专利名称：：4-(1-苯乙基)-1,3-二羟基苯脂质体及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药及化妆品
技术领域：
，是4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯的脂质体剂型及其制备方法。
背景技术：
：4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯为一种酪氨酸酶抑制剂，具有增亮皮肤和毛发以及抗老年斑的功效，目前已经有4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯的作为酪氨酸酶抑制剂用于化妆品或祛斑药物的报道(《二苯基甲烷衍生物作为酪氨酸酶抑制剂的用途》，专利申请号200480014939.8)。但由于4-(1-苯乙基)-l,3-二羟基苯为酚类化合物，水溶性和脂溶性都较差，皮肤透过率较低，且易被氧化，具有一定的刺激性，故限制了4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯在经皮给药制剂和化妆品领域中的应用。脂质体是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡，具有提高被包封药物的稳定性、促进药物透皮吸收、延长药物的作用时间、降低药物刺激性等优点，但至今未见将4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯制成脂质体剂型的报道。
发明内容本发明提供一种4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯的脂质体剂型及其制备方法，以克服现有4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯在经皮给药制剂和化妆品应用中的不足，提高4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯的稳定性、透皮性能，降低4-(1-苯乙基)-l,3-二羟基苯对皮肤的刺激性，使其更好地发挥疗效。本发明4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯的脂质体组分及配比如下:组分_百分比％(W/V)4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯0.1—10脂质材料0.5—15稳定剂0_70蒸馏水余量其中，所说的脂质材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、神经酰胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆酸钠、泊洛沙姆188、胆固醇中的l-3种；稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙醇中的1-3种。本发明4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体制备方法如下1)制备脂质溶液按配比将4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯与脂质材料和稳定剂溶于有机溶剂，在5(TC—8(TC下溶解，制成脂质溶液，所说的有机溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的1-2种；2)制备脂质水分散液将上述脂质溶液置旋转蒸发仪中，按常规旋转薄膜蒸发有机溶剂，形成脂质薄膜，再按常规将脂质薄膜水合、振荡，制成脂质水分散液；或直接将脂质溶液注入水溶液中，振荡混合，制成脂质水分散液；3)制备脂质体将上述脂质水分散液进行二次乳化，即得4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体，所说二次乳化方法可采用高压均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化。经马尔文粒径仪检测，本发明脂质体的平均粒径为85.2nm。本发明4-(1-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体主要有以下几方面优点1)提高了4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯的稳定性。脂质体将药物包裹在脂质双分子中间，可避免光线、氧气、酸、碱等不稳定因素对药物的破坏，从而提高药物的稳定性。脂质体不仅提高药物体外的稳定性，而且可提高药物在体内的稳定性，从而延长药物体内作用时间。2)降低4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯的刺激性。4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯本身带有很强的剌激性，脂质体将药物包裹在双分子中间，可避免在使用过程中产生的刺激性。3)提高4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯的透皮性能。脂质体是由类脂双分子层构成的药物载体，与生物组织具有较大的相似性和组织相容性，能提高药物的皮肤穿透性。脂质体不仅能提高药物的皮肤穿透性，而且能使更多的药物滞留在表皮和真皮之间，而进入血液系统的药量减少，从而可有效避免全身性不良反应。脂质体促进药物皮肤穿透性主要通过水合作用、融合作用、穿透作用等作用机制。4对于大部分化妆品配方，其基质为亲水性或乳剂型基质，这就要求配方中的组分为亲水性或亲脂性的成分，4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯亲水性和亲脂性均不强，这对含有4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯化妆品的配制带来困难。脂质体是一种高度亲水性的药物载体，将4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯用脂质体包封，能明显提高药物的亲水性，使含有4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯的药物制剂和化妆品的配制更为简单、方便。具体实施方式现结合实施例对本发明作详细描述。实施例1:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯lg,大豆卵磷脂3.8g,胆固醇1.2g，置于1000ml的圆底烧瓶中，加入50ml氯仿和甲醇混合溶液(氯仿:甲醇=1:1)，在55"C下溶解，置55。C恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；然后加入预热至55。C的蒸馏水994ml，水合，振荡，得初乳；将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体lOOOg。实施例2:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯80g，大豆卵磷脂20g，用乙醇100ml在75。C水浴加热下将其溶解，得脂质溶液；取甘油700g、蒸馏水100ml，混合均匀，水浴加热至75"C，得水相。将脂质溶液在75'C下注入水相中，振摇均匀，得初乳。将初乳置高压均质机中进行二次乳化，即可得4-(l-苯乙基)-U-二羟基苯脂质体1000g。实施例3:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯100g，蛋黄卵磷脂50g，胆固醇50g，神经酰胺20g置旋转瓶中，加200ml二氯甲垸，在5(TC加热下将其溶解，置5(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；然后加入预热至65"C的蒸馏水780ml，水合，振荡，得初乳；将初乳用超声波乳化法进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体1000g。实例施4:制备4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯30g、二硬脂酰磷脂酰胆碱30g、二棕榈酰磷脂酰胆碱50g、胆固醇10g，用乙醇200ml在70。C水浴加热下将其溶解，得脂质溶液；取丙二醇300g、聚乙二醇400g、蒸馏水180ml，混合均匀，水浴加热至7(TC，得水相。将脂质溶液在7(TC下注入水相中，振摇均匀，得初乳。再将初乳置高压均质机中进行二次乳化，即可得4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体1000g。实施例5:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯10g、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱80g，置于1000ml的圆底烧瓶中，加入200ml氯仿，在6(TC下将上述脂质成分溶解，置6(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；然后加入预热至60'C的蒸馏水910ml，水合，振荡，得初乳；将初乳用胶体磨进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体1000g。实施例6:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯40g、大豆卵磷脂80g，用乙醇200ml在8(TC水浴加热下将其溶解，得脂质溶液；将该脂质溶液分散在加热至80°C的680ml蒸馏水中，搅拌，混合，得初乳；将初乳用机械搅拌乳化仪进行二次乳化，即可得4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体1000g。实施例7:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体'取4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯80g、大豆卵磷脂20g，用200ml二氯甲烷和乙醇混合溶液(二氯甲烷:乙醇=1:2)65°C下水浴溶解，置旋转烧瓶中，65t:恒温水浴下旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；称取130g泊洛沙姆188，溶解于770ml的蒸馏水中，得水相。将水相65"C水浴下溶解、水合所制得的脂质薄膜，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体1000g。实施例8:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯80g、大豆卵磷脂12g、蛋黄卵磷脂10g，用200ml氯仿和乙醇混合溶液(氯仿:乙醇^:2)7(TC下水浴溶解，置旋转烧瓶中，55'C恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；取丙二醇500g、乙醇100g，溶解于298ml蒸馏水中，得水相。将水相溶解、水合所制得的脂质薄膜，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基H,3-二羟基苯脂质体1000g。实施例9:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯50g、大豆卵磷脂20g、胆固醇2g，用200ml乙醇7(TC下水浴溶解，得脂质溶液；称取丙二醇600g，溶解于328ml的蒸馏水中，得水相。将脂质溶液6(TC下注入水相中，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体1000g。8实施例10:制备4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体取4-(l-苯乙基)-U-二羟基苯50g、大豆卵磷脂12g、胆固醇lg，用100ml氯仿和乙醇混合溶液(氯仿:乙醇-2:l)65"C下水浴溶解，得脂质溶液，置60。C恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使形成脂质薄膜；取丙二醇200g、胆酸钠80g，溶解于657ml的蒸馏水中，得水相。将水相70。C水浴下溶解、水合所制得的脂质薄膜，经搅拌后得初乳。将初乳用高压均质机进行二次乳化，即可得到4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体1000g。4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体稳定性实验实验分两组，即4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯乙醇溶液组和4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体组，4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体由实施例6制备，每组重复3批，将4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体和4-(1-苯乙基)-1,3-二羟基苯乙醇溶液于温度25。C、相对湿度75%条件下放置。放置后每个月分别用高效液相色谱法测定其中的4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯含量1次，以30天为1个月，检测3个月，依次用1、2、3表示，第一天的4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯含量为100%，用0月表示，3个月依次用1、2、3表示，1、2、3月检测的药物含量与0月检测的药物含量之比，可得出药物含暈变化百分率，结果见表l。表h4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯乙醇溶液、4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表1可见，4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体稳定性明显高于4-(1-苯乙基)-1,3-二羟基苯乙醇溶液。权利要求1.一种4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的脂质体，其组分及配比如下组分百分比％(W/V)4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯0.1—10脂质材料0.5—15稳定剂0—70蒸馏水余量所说的脂质材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、神经酰胺、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆酸钠、泊洛沙姆188、胆固醇中的1-3种；所说的稳定剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙醇中的1-3种。2.按权利要求1所述的4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体，其特征在于所说的脂质材料为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂，含量为1%—%5;稳定剂为甘油或乙醇，含量为40%-70%。3.按权利要求2所述的4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体,其特征在于所说的脂质材料为蛋黄卵磷脂，含量为2%;稳定剂为甘油，含量为65%。4.权利要求1或2或3所述的4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯脂质体的制备方法，步骤如下1)制备脂质溶液按配比将4-(l-苯乙基)-l，3-二羟基苯、脂质材料和稳定剂在5(TC—8(TC下溶于有机溶剂，制成脂质溶液，所说有机溶剂选自氯仿、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的l-2种；2)制备脂质水分散液将上述脂质溶液置旋转蒸发仪旋转薄膜蒸发有机溶剂，形成脂质薄膜；将脂质薄膜水合、振荡，制成脂质水分散液；或直接将脂质溶液注入水溶液中，振荡混合，制成脂质水分散液；3)脂质体的制备将上述脂质水分散液进行二次乳化，制得4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体，所说的二次乳化方法选自高压均质乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化。5.按权利要求4所述的4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体的制备方法，其特征在于所说的有机溶剂为氯仿、乙醇的混合液，配比为l:10-10:1，温度控制在60°C_75°C;所说的二次乳化方法为高压均质乳化或超声乳化。6.按权利要求5所述的4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体的制备方法，其特征在于所说的有机溶剂为乙醇，温度控制在70。C一75。C之间；二次乳化方法为高压均质乳化。7.权利要求1或2或3所述的4-(l-苯乙基)-l,3-二羟基苯脂质体在制备经皮给药制剂或化妆品中的应用。全文摘要本发明涉及医药及化妆品
技术领域：
，是4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的脂质体剂型及其制备方法。本发明将4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯制备成脂质体，克服了现有4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯在经皮给药制剂和化妆品应用中的不足，提高4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯的稳定性、透皮性能，降低4-(1-苯乙基)-1，3-二羟基苯对皮肤的刺激性，使其更好地发挥疗效。文档编号A61K9/127GK101474154SQ20091004551公开日2009年7月8日申请日期2009年1月19日优先权日2009年1月19日发明者李成亮,郁柳,高保安申请人:上海莱浦森生物科技有限公司