专利名称：一种维生素c前体脂质体及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药及化妆品技术领域，是一种维生素c前体脂质体及其 制备方法，维生素c前体脂质体可用于制备皮肤给药制剂或化妆品。
背景技术：
维生素c是人体必需的营养素之一，它在体内参与多种反应。维生素
C可以促进骨胶原的合成，利于组织创伤口的更快愈合；是一种主要的抗 氧剂，防止自由基对人体的损害，用于防止皮肤癌。另外，维生素C能有 效地增加皮肤细胞的活性，增加皮肤的弹性和柔软度，防止皮肤的衰老；抑 制酪胺酸酶及还原黑色素，并淡化已形成的斑点，抑制黑色素形成，具有 美白祛斑效果。因此，维生素C在各种皮肤疾病的防治和化妆品中都有应 用。但由于维生素C结构中含有较多的不饱和双键、稳定性较差；维生素 C分子量较大，水溶性较强，不易透过皮肤。这些因素限制了维生素C在 皮肤给药制剂或化妆品中的应用。
脂质体是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡，由于脂质体具有提高被 包封药物的稳定性、促进药物透皮吸收、延长药物的作用时间、对局部病 变部位的靶向作用、降低药物毒副作用等特点，因此，脂质体作为药物载 体已广泛应用于皮肤给药制剂和化妆品的工艺配方中。但维生素C脂质体
是一种脂质体混悬液，在稳定性方面还存在明显的不足。这是由于
1. 脂质体作为胶体微粒是一种热力学不稳定系统，在水溶液中易发生聚 集、融合、沉降、磷脂的氧化分解以及包封药物的渗漏等，从而导致脂
质体的不稳定；
2. 维生素C结构的不稳定性使其在水溶液中显得更不稳定；
3. 维生素C脂质体在混悬液状态下含量往往受到限制，对某些透皮给药 制剂或化妆品而言，需要的维生素C含量较高，但配方中又不能掺入 过多的维生素C脂质体混悬液，否则太稀，这就很难提高维生素C的
4剂量，剂量的不足会直接影响皮肤给药制剂或化妆品的效果。
发明内容
本发明提供一种维生素c前体脂质体，其是一种颗粒状固体制剂，不 仅能提高维生素c和脂质体的稳定性，并且在临用前只需加少量水或水溶 液水合，就能回复成维生素c脂质体，从而可以根据需要在皮肤给药制剂 或化妆品中加入足够量的维生素c前体脂质体，使皮肤给药制剂或化妆品 内的维生素c含量达到所需剂量，提高疗效。
本发明维生素C前体脂质体的组分及配比如下
组分 百分比(W/V)
维生素C 0.1%-80%
脂质体骨架材料 1%-20%
稳定剂 0-20%
支撑剂 0.1%-50%
所说的脂质体骨架材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂
酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、神经酰胺、节泽
类非离子型表面活性剂中的1-3种；
所说的稳定剂选自胆固醇、豆甾醇、谷甾醇、泊洛沙姆、十二烷基硫
酸钠、聚山梨酯、胆酸钠、去氧胆酸钠中的l-3种；
所说的支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、
氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮中的l-2种。
本发明维生素C前体脂质体的制备方法如下
1. 制备脂质溶液
按配比将脂质体骨架材料与稳定剂加热熔融或用有机溶剂溶解，制成脂 质溶液；所说有机溶剂选自氯仿、乙醇、二氯甲烷、乙醚中的l-2种；
2. 制备前体脂质体，方法有如下两种
1)先按配比将维生素C与支撑剂充分混合，再将上述脂质溶液通过流化 床在常规的喷雾干燥过程中与混合后的维生素C和支撑剂混合，得维生素
5C前体脂质体；
2)先按常规将上述脂质溶液通过薄膜分散法或熔融法与溶有维生素C 和支撑剂的水溶液制成维生素C脂质体，再将维生素C脂质体经过冷冻干 燥或喷雾干燥，得维生素C前体脂质体。
本发明先将维生素C制备成前体脂质体，在掺入皮肤给药制剂或化妆 品时再使其水合回复成维生素C脂质体，具有以下优点
1. 维生素C前体脂质体是固体制剂，稳定性好，保存期长，用前只需加 水或水溶液水合振荡即成普通脂质体。从而解决了维生素C脂质体在 混悬液中的聚集、沉降、融合、渗漏等不稳定性问题。
2. 进一步提高维生素C的稳定性。由于维生素C前体脂质体是一种固体
制剂，不稳定性药物在固体状态下比液体状态稳定。
3. 制备皮肤给药制剂和化妆品时，在掺入维生素C前体脂质体时只需加
入少量水或水溶液就能使其水合回复成维生素c脂质体，从而可以根
据需要在皮肤给药制剂和化妆品中加入足够量的维生素C前体脂质体， 即皮肤给药制剂或化妆品中的维生素C脂质体的含量可按需调配，从 而满足不同制剂的需求，并使操作更为方便。
具体实施例方式
现结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1 :
取维生素C 10g，大豆卵磷脂30g，胆固醇30g，泊洛沙姆40g,葡萄 糖200g，氯仿200mL。
将脂质体骨架材料大豆卵磷脂、泊洛沙姆、胆固醇加到1000mL的圆 底烧瓶中，用氯仿将脂质体骨架材料溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄 膜蒸发，使在圆底烧瓶底部成一层脂质薄膜，备用；将葡萄糖和维生素C 溶于800mL的水中，过滤，将滤液倒入上述圆底烧瓶中，水合，振荡，加 水至混合液体总体积为1000mL，经均质处理(8000psi， 3次)，得到脂质 体混悬液，经冷冻干燥(温度-5(TC，真空度100mtorr)，即得维生素C前 体脂质体。 .
6实施例2:
维生素C100g，蛋黄卵磷脂50g，胆固醇50g，蔗糖40g。 将蛋黄卵磷脂、胆固醇置三角烧瓶中，加热熔融，置于8(TC恒温水浴 中备用；用800mL水将蔗糖和维生素C溶解，过滤，将滤液水浴加热至与 脂质溶液相同温度，将水溶液与脂质溶液振荡混合，冷却，加水至混合液 体总体积为1000mL，经均质处理(12000psi， 2次)，得到脂质体混悬液， 按常规经喷雾干燥，即得维生素C前体脂质体。 实施例3:
维生素C 50g，聚二氧乙烯十六烷基醚60g，豆甾醇40g，泊洛沙姆50g， 海藻糖80g,乙醚200mL。
将聚二氧乙烯十六垸基醚、胆固醇加到500mL三角烧瓶中，加入乙醚 将它们溶解备用；用800mL的水将海藻糖、泊洛沙姆和维生素C溶解，过 滤，将滤液倒入三角烧瓶中，置45。C恒温水浴中，磁力搅拌，搅拌速度 500rpm，挥发有机溶剂，得到脂质体混悬液，经冷冻干燥(温度-5(TC，真 空度80mtorr)，即得维生素C前体脂质体。 实施例4:
维生素C150g，大豆卵磷脂75g，乳糖50g，葡萄糖50g，胆固醇15g， 氯仿200ml。
将大豆卵磷脂、胆固醇加到1000mL的圆底烧瓶中，加入氯仿将它们 溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使在圆底烧瓶底部成一层脂 质薄膜，备用。用800ml的水将维生素C、乳糖、葡萄糖溶解，过滤，将 滤液倒入上述烧瓶中，水合，振荡，加水至混合液体总体积为1000mL，经 均质处理(20000psi， 4次)，得脂质体混悬液，经喷雾干燥，即得维生素 C前体脂质体。 实施例5:
维生素C120g，大豆卵磷脂75g，胆固醇15g，聚山梨酯50g，海藻糖 40g，氯仿200ml。
将大豆卵磷脂、胆固醇、聚山梨酯置1000mL圆底烧瓶中，加入200mL 氯仿使其全部溶解，制成脂质溶液，直接喷雾到放有混合维生素C的海藻 糖流化床中，即得维生素C前体脂质体。
7实施例6: '
维生素C 200g,蛋黄卵磷脂100g，甘露醇100g,乳糖100g，十二垸基 硫酸钠50g。
将蛋黄卵磷脂和十二烷基硫酸钠在75"C水浴中分散于300ml的水中， 备用；用500ml水将甘露醇、乳糖和维生素C溶解，加热至75"C;将两者 混合，振荡，冷却，补水至lOOOmL,经均质处理(6000psi， 5次)，得到脂质 体混悬液，经冷冻干燥(温度-5(TC，真空度60mtorr)，即得维生素C前体 脂质体。 实施例7:
维生素C 100g，大豆卵磷脂50g,甘露醇100g，神经酰胺10g，泊洛沙姆
50g。
将大豆卵磷脂、神经酰胺和泊洛沙姆置三角烧瓶中，加热熔融，置于 8(TC恒温水浴中备用；用800mL水将甘露醇和维生素C溶解，过滤，将滤 液水浴加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液与脂质溶液振荡混合，冷却， 补水将混合液体积至1000mL，经均质处理(12000psi， 3次)，得到脂质体 混悬液，经喷雾干燥，即得维生素C前体脂质体。 实施例8:
维生素C 50g,大豆卵磷脂30g,甘露醇100g，神经酰胺10g，十二烷基 硫酸钠10g，氯仿100ml。
将大豆卵磷脂、神经酰胺加到1000mL的圆底烧瓶中，加入氯仿将其 溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一 层薄膜，备用；用800ml的水将维生素C、甘露醇和十二烷基硫酸钠溶解， 过滤，将滤液倒入上述烧瓶中，水合，振荡，补水将混合液体积至1000mL， 经均质处理(15000psi， 2次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥，即得维生 素C前体脂质体。 实施例9:
维生素C100g，大豆卵磷脂25g，苄泽52 25g，甘露醇50g，海藻糖50g， 十二烷基硫酸钠10g。
将大豆卵磷脂、苄泽52加到三角烧瓶中，加入50mL氯仿溶解，置于 8(TC恒温水浴中备用；用800mL水将甘露醇、海藻糖、十二烷基硫酸钠和维生素C溶解，过滤，将滤液水浴加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液
与脂质溶液振荡混合，冷却，补水将混合液体积至1000mL，经均质处理 (12000psi， l次)，得到脂质体混悬液，经喷雾干燥，即得维生素C前体 脂质体。
实施例10:
维生素C 200g，蛋黄卵磷脂50g，泊洛沙姆50g，山梨醇100g，氯仿 200ml。
将蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆加到1000mL的圆底烧瓶中，加入氯仿将其 溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一 层薄膜，备用；用800ml的水将处方量维生素C、山梨醇溶解，过滤，将 滤液倒入上述烧瓶中，水合，振荡，补水将混合液体积至1000mL，经均质 处理(15000psi， 4次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥， 即得维生素C前体脂质体。 实施例11:
维生素C 50g，,神经酰胺30g，蔗糖10g,甘露醇10g,十二烷基硫酸钠10g， 氯仿100ml。
将神经酰胺加到1000mL的圆底烧瓶中，加入氯仿将其溶解，置25~40 'C恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一层薄膜，备用； 用800ml的水将维生素C、十二烷基硫酸钠、蔗糖和甘露醇溶解，过滤， 将滤液倒入上述烧瓶中，水合，振荡，补水将混合液体积至1000mL，经均 质处理(16000psi， 3次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥，即得维生素C 前体脂质体。 实施例12:
维生素C 100g,大豆卵磷脂50g,苄泽52 50g,甘露醇50g。 将大豆卵磷脂、苄泽52加到三角烧瓶中，加入氯仿和乙醇的混合溶液 (氯仿:乙醇=1:1)溶解，置于80。C恒温水浴中备用；用800mL水将甘露醇、 维生素C溶解，过滤，将滤液水浴加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液 与脂质溶液振荡混合，冷却，补水将混合液体积至1000mL，经均质处理 (14000psi， 5次)，得到脂质体混悬液，经喷雾干燥，即得维生素C前体 脂质体。
9实施例13:
维生素C 100g,大豆卵磷脂50g,胆酸钠25g，蔗糖10g。 将大豆卵磷脂和胆酸钠在75'C水浴中分散于300ml的水中，备用；用 500ml水将蔗糖和维生素C溶解，加热至75。C;将两者混合，振荡，冷却， 用水补至1000mL，经均质处理(画Opsi， 3次),得到脂质体混悬液,经 冷冻干燥(温度-5(TC，真空度70mtorr)，得维生素C前体脂质体。 实施例14:
维生素C 100g,神经酰胺25g，苄泽52 50g,胆酸钠25g蔗糖20g。 将神经酰胺、苄泽52加到三角烧瓶中，加热熔融，置于8(TC恒温水 浴中备用；用800mL水将蔗糖、维生素C和胆酸钠溶解，过滤，将滤液水 浴加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液与脂质溶液振荡混合，冷却，用 水将混合液体积补至1000mL，经均质处理(10000psi， 2次)，得到脂质体 混悬液，经喷雾干燥，得维生素C前体脂质体。 实施例15:
维生素C 200g，神经酰胺50g，苄泽52 50g,胆固醇25g,甘露醇25g,氯仿
将神经酰胺、苄泽52和胆固醇加到1000mL圆底烧瓶中，加入氯仿将 其溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成 一层薄膜，备用；用800ml的水将维生素C、甘露醇溶解，过滤，将滤液 倒入上述烧瓶中，水合，振荡，用水将混合液体积补至lOOOmL，经均质处 理(10000psi， 4次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥，得维生素C前体脂 质体。 实施例16:
维生素C O.lg，大豆卵磷脂25g,胆固醇15g,神经酰胺10g,蔗糖50g， 200mL氯仿。
将大豆卵磷脂、神经酰胺和胆固醇加到1000mL圆底烧瓶中，加入氯 仿将其溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底 部成一层薄膜，备用；用800ml的水将维生素C、蔗糖溶解，过滤，将滤 液倒入上述烧瓶中，水合，振荡，用水将混合液体积补至1000mL，经均质 处理(13000psi， 4次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥，得维生素C前体
200mL。
10脂质体。 实施例17:
维生素C lg，蛋黄卵磷脂25g,去氧胆固钠15g,谷甾醇10g，乳糖50g, 100mL氯仿。
将蛋黄卵磷脂、去氧胆酸钠和谷甾醇加到1000mL圆底烧瓶中，加入 氯仿将其溶解，置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶 底部成一层薄膜，备用；用800ml的水将维生素C、乳糖溶解，过滤，将 滤液倒入上述烧瓶中，水合，振荡，用水将混合液体积补至1000mL，经均 质处理(15000psi， 2次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥，得维生素C前 体脂质体。
实施例18:
维生素C 10g,大豆卵磷脂25g，苄泽52 15g，豆甾醇10g,甘露醇40g。 将大豆卵磷脂、苄泽52和豆甾醇加到三角烧瓶中，加适量乙醇加热溶 解，置于8(TC恒温水浴中备用。用800mL水将甘露醇、维生素C溶解， 过滤，将滤液水浴加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液与脂质溶液振荡 混合，冷却，用水将混合液体积补至1000mL，经均质处理(12000psi， 5 次)，得到脂质体混悬液，经喷雾干燥，即得维生素C前体脂质体。 实施例19:
维生素C 50g,神经酰胺15g,苄泽52 15g,葡萄糖20g。 将处方量的神经酰胺、苄泽52加到三角烧瓶中，加热熔融，置于80 'C恒温水浴中备用。用800mL水将处方量的葡萄糖、维生素C溶解，过滤， 将滤液水浴加热至与脂质溶液相同温度，将水溶液与脂质溶液振荡混合， 冷却，用水将混合液体积补至1000mL，经均质处理(10000psi， 3次)，得 到脂质体混悬液，经喷雾干燥，即得维生素C前体脂质体。 实施例20:
维生素C 80g,大豆卵磷脂15g,胆固醇3g,甘露醇2g，氯仿50mL。 将大豆卵磷脂、胆固醇加到1000mL圆底烧瓶中，加入氯仿将其溶解， 置25 4(TC恒温水浴中旋转薄膜蒸发，使脂质在圆底烧瓶底部成一层薄膜， 备用；用800ml的水将维生素C、甘露醇溶解，过滤，将滤液倒入上述烧 瓶中，水合，振荡，用水将混合液体积补至1000mL，经均质处理(15000psi，
ii2次)，得到脂质体混悬液，喷雾干燥，即得维生素C前体脂质体。
维生素c前体脂质体稳定性实验
维生素C前体脂质体由实施例13制备，实验分三组，分别为维生素C 前体脂质体组、维生素C脂质体组和维生素C水溶液组，于温度25X:、相 对湿度75%条件下放置。放置的当天至第6天，每天分别用高效液相色谱 法测定各组维生素C的含量，以第1天维生素C含量为100%，将其它各 时间药物含量与之相比，得出药物含量变化百分率，每组重复三批次，平 均结果见表h
表l.维生素C在水溶液、前体脂质体和脂质体中稳定性比较,n二3
维生素c变化百分率(％)时 间(天) 12 3 4 56
水溶液 100.0054.12 15,63 0.35 00
脂质体 100.0091.05 70.57 54.25 39.4522.88
前体脂质体 100.0099,29102.0099.58 101.52100.15
由表1可见，三种样品中维生素c的稳定性顺序为前体脂质体>脂质 体>水溶液,而且维生素c含量在水溶液和脂质体中随时间明显降低，而在 维生素c前体脂质体中变化不大，说明维生素c前体脂质体能明显提高维 生素c的稳定性。
1权利要求
1. 一种维生素C前体脂质体，其组分及配比为组分百分比(W/V)维生素C 0.1％-80％脂质体骨架材料 1％-20％稳定剂 0-20％支撑剂 0.1％-50％所说的脂质体骨架材料选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、神经酰胺、苄泽类非离子型表面活性剂中的1-3种；所说的稳定剂选自胆固醇、豆甾醇、谷甾醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯、胆酸钠、去氧胆酸钠中的1-3种；所说的支撑剂选自甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、海藻糖、氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮中的1-2种。
2. 按权利要求1所述的维生素C前体脂质体，其特征在于所说的脂质体骨 架材料为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或神经酰胺,含量为2%-10%;稳定剂 为胆固醇、胆酸钠或十二垸基硫酸钠,含量为0-5%;支撑剂为甘露醇或 蔗糖，含量为5%-10% 。
3. 按权利要求2所说的维生素C前体脂质体，其特征在于所说的骨架材 料为大豆卵磷脂,含量为4%;稳定剂为十二烷基硫酸钠,含量为1%;支撑 剂为甘露醇，含量为10% 。
4. 权利要求1或2或3所述的维生素C前体脂质体的制备方法，步骤如 下1) 制备脂质溶液按配比将脂质体骨架材料与稳定剂加热熔融或用有 机溶剂溶解，制成脂质溶液;所说的有机溶剂选自氯仿、乙醇、二氯 甲烷、乙醚中的l-2种；2) 制备前体脂质体，方法有如下两种(1)先按配比将维生素C与支撑剂充分混合，再将上述脂质溶液通 过流化床在常规的喷雾干燥过程中与混合后的维生素C和支撑剂混合，得维生素C前体脂质体；(2)先按常规将上述脂质溶液通过薄膜分散法或熔融法与溶有维生素c和支撑剂的水溶液制成维生素c脂质体，再将维生素c脂质 体经过冷冻干燥或喷雾干燥，得维生素c前体脂质体。
5.权利要求1或2或3所述的维生素C前体脂质体在制备经皮给药制剂 或化妆品中的应用。
全文摘要
本发明涉及医药及化妆品技术领域，是一种维生素C前体脂质体及其制备方法，维生素C前体脂质体可用于制备皮肤给药制剂和化妆品。维生素C前体脂质体是一种颗粒状固体制剂，不仅能提高维生素C和脂质体的稳定性，并且在临用前只需加少量水或水溶液水合，就能回复成维生素C脂质体，从而可以根据需要在皮肤给药制剂和化妆品中加入足够量的维生素C脂质体，使皮肤给药制剂或化妆品内的维生素C含量达到所需剂量，提高疗效。
文档编号A61K9/16GK101474156SQ20091004551
公开日2009年7月8日 申请日期2009年1月19日 优先权日2009年1月19日
发明者李成亮, 郁 柳, 高保安 申请人:上海莱浦森生物科技有限公司