专利名称：一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途。
背景技术：
紫杉醇(Paclitaxel)是一种天然植物类抗肿瘤新药，于20世纪60年代末由美 国国立癌症研究所(NCI)从太平洋红豆杉的树皮中提取的单体双萜类化合物，被誉为20 世纪90年代抗肿瘤药的三大成就之一，广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、直肠癌、非小细胞肺 癌、或卡波络式恶性肿瘤等癌症的治疗(Anil K. Singla，et al. (2002) Int. J. Pharm. 235 179-192)。紫杉醇是典型的疏水分子，其酯水分配比(Ko/w)高达311。近年来，乳剂体系，包 括油包水型(W/0)和水包油型(0/W)乳剂，在疏水性药物给药系统中受到广泛关注，成功地 解决了多种药物的给药难题，如环孢霉素A、Ritonavir等药物。其根本思路是将疏水药物， “溶解”于油(再加入适宜的乳化剂形成乳剂)，或“增溶”于由乳化剂和助溶剂(例如乙醇、 聚乙二醇、丙二醇、甘油等)中。但是，油、乳化剂混合物对紫杉醇的溶解性极其有限(Kan， P.，et al. (1999)J Control Release. 58 :271-8)。将乳剂体系用于紫杉醇的研究，也受到人们的广泛关注，如专利CN1568178、 CN1771932XN1602854XN1883466.US 7030155B2所公开的发明，均是通过乳剂实现紫杉醇 的“增溶”效果。但限于注射制剂对辅料的苛刻要求，用现有的注射级辅料制备的紫杉醇乳 剂，遇水稀释后，“溶解”或“增溶”于其中的紫杉醇会析出、沉淀，限制了这些制剂在临床中 的应用。由于紫杉醇水溶性极低，无法满足注射的要求，需要采用增溶/助溶等制剂学手 段增加其溶解性能。在目前上市的紫杉醇制剂中，包括Taxol ,均含有大量的聚氧乙烯 蓖麻油，以增加其溶解度。例如，1992年获得FDA批准上市的商品名为Taxol 紫杉醇制 剂，其主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌和卡波络式恶性肿瘤，并且目前在全球 销售量和销售额逐年攀升(J Liu.，et al. (2007)Biomaterials. 28 :3236-44.)。但是上述紫杉醇制剂(包括Taxol )中含有的乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油，其 具有强致敏等毒副作用，为降低聚氧乙烯蓖麻油的致敏性，临床中在使用紫杉醇注射液时， 治疗前12小时需要口服给予地塞米松，治疗前6小时需要再次口服给予地塞米松，治疗 前30-60分钟需要肌注给予苯海拉明、静注西咪替丁或雷尼替丁，并且在给药的第一个小 时需要进行临床监护，使整个给药过程十分复杂，顺应性极差。而且紫杉醇稀释液仅能保 持M小时的稳定性，为临床中的使用带来诸多不便(WN ffaugh, et al. (1991)Am J Hosp Pharm. 48 :1520-1524.)。但是，使用聚氧乙烯蓖麻油之外的其它符合注射要求的乳化剂，紫杉醇的载药量 又往往比较低。因此，开发一种不含或只含有少量聚氧乙烯蓖麻油并且载药量比较高的紫杉醇注 射剂，能够降低毒副作用，提高用药的安全性，同时明显降低临床用药时操作的复杂性，大大提高用药的顺应性，对紫杉醇的临床应用具有十分重要的意义。此外，鉴于紫杉醇疏水性极强，为了保持长期稳定性，紫杉醇制剂通常不含水， 如TaXOl ;制备过程中所加入的水，也会通过冻干过程加以去除(Peltier，S.，et al. (2006)Pharm Res. 23 :1243-50 ；Xiaohong Lin, et al. (2007)Colloids and Surfaces A:Physicochem. Eng.Aspects 311 106-111 ；Xiaowei Dong, et al. (2009)EurJPharm Biopharm 72 :9-17 ；Heurtault, B. et al. (2002)Pharm Resl9 :875-80)。
发明内容
本发明人惊奇地发现，在油、乳化剂混合物中加入一定量的水后，在不使用或者减 少使用聚氧乙烯蓖麻油的情况下，紫杉醇的溶解性得到显著增加，整个体系能够保持长期 的稳定性，并且体系在遇水稀释后，稀释液中紫杉醇的稳定性远远优于Taxol 的稀释液。 由此提供了下述发明本发明的一个方面涉及一种紫杉醇乳剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其特征在于， 所述紫杉醇乳剂含有水。本发明人惊奇地发现，通过加入适量的水，增加紫杉醇在油-乳化剂体系中的溶 解度和体系的稳定性，由此可以避免使用聚氧乙烯蓖麻油或者大幅度地降低聚氧乙烯蓖麻 油的用量，从而减少聚氧乙烯蓖麻油所带来的毒副作用。对于水的加入，而导致的紫杉醇“增溶”的效果，本发明人推测一方面可能是水诱 发的乳化剂和油相的规则排列，从而让紫杉醇更好的被油相和乳化剂的疏水端所包裹；另 一方面，这种规则排列可能形成液晶相(liquid crystal)，从而能够束缚紫杉醇分子的迁 移，因此避免了紫杉醇分子间的聚合、结晶。上述推测并不拘于理论的约束，也不构成对本 发明的任何限制。水的加入比例，可能是形成的液晶相的关键。本发明人还发现，水的加入比例直接 关系着紫杉醇的载药量、制剂的稳定性，以及制剂稀释液的稳定性。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，水的含量为3% -20% (w/w)；优 选地，为5% -16% (w/w)；更优选地，为5% (w/w)左右、8% (w/w)左右、10% (w/w)左 右、或 16% 左右(w/w)，例如为 4. 5%-5. 5% (w/w), 5% -6% (w/w), 7. 5% -8. 5% (w/w)、 9. 5% -10. 5% (w/w) ,15. 5% -16. 5% (w/w)、或 15%-16% (w/w)；特别优选地，为 5% (w/ w),8% (w/w) ,10% (w/w)、或16% (w/w) 0当选用优选、更优选、或者特别优选含量的水时， 得到的紫杉醇乳剂的稳定性更好。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，紫杉醇的含量为0.6% -3% (w/ w)；具体地，为 0. 6% -2% (w/w)；更具体地，为 -1. 5% (w/w)。由于水的使用，紫杉醇具有理想的载药量，因此可以不使用或者减少使用聚氧乙 烯蓖麻油。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，所述紫杉醇乳剂不含有聚氧乙烯蓖麻油。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，所述紫杉醇乳剂中聚氧乙烯蓖麻油的含 量小于50% (w/w)，优选小于25% (w/w)。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，所述油相为选自大豆油、麻油、茶油、玉米油、红花油、花生油、以及中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种；具体地，所述油相为 中链脂肪酸甘油酯。所述中链脂肪酸甘油酯可以为中链脂肪酸甘油一酯、中链脂肪酸甘油二酯、以及 中链脂肪酸甘油三酯中的一种或多种。所述中链脂肪酸甘油酯中的中链脂肪酸可以结合在 甘油分子中的任何一个或多个羟基位置，当形成中链脂肪酸甘油二酯或中链脂肪酸甘油三 酯时，甘油分子中的羟基上结合的中链脂肪酸分子可以相同或者不同。在本发明中，中链脂 肪酸是指碳原子数6-12的脂肪酸，其可以是饱和的，也可以是不饱和的，可以是直链的，也 可以是支链的。具体地，所述中链脂肪酸为辛酸和/或癸酸。在本发明的一个实施方案中，所述中链脂肪酸酯为碳原子数6-12的脂肪酸的甘 油一酯、甘油二酯、和/或甘油三酯；更具体地，所述中链脂肪酸甘油酯为选自辛酸甘油三 酯、辛酸/癸酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、月桂酸甘油酯以及 辛酸/月桂酸甘油二酯中的一种或多种。这些中链脂肪酸甘油酯之间的比例并不特别限 定，另外也可以选用市售的中链脂肪酸甘油酯，例如法国fettefosse公司生产的产品名为 LABRAFACTM LIPOPHILE WL1349的商品化的中链脂肪酸甘油酯。所述大豆油优选注射级大豆油。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，所述油相的含量为10% -60% ；具 体地，为 20% -50% (w/w)；更具体地，为 30% -40% (w/w)。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，所述乳化剂为选自卵磷脂、泊洛萨 姆188、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、以及生育酚琥珀酸聚乙二 醇酯中的一种或多种。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，所述乳化剂的含量为10% -60% (w/w)；具体地，为 15% -60% (w/w)；更具体地，为 25% -55% (w/w)。为了增加紫杉醇的载药量或缩短制剂的水化时间，优选地，向紫杉醇乳剂中加入
一定量的稳定剂。根据本发明的任一项所述的紫杉醇乳剂，其中，所述紫杉醇乳剂还含有稳定剂，所 述稳定剂为选自选自乙醇、聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的一种或多种；所述稳定剂的含 量为 0-50% (w/w)；具体地，为 10% -45% (w/w)；更具体地，为 15% -30% (w/w)。在本发明具体的实施方案中，所述的紫杉醇乳剂，其组分及含量如下面的(1)-(4) 组中的任一组所示(1)
权利要求
1.一种紫杉醇乳剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其特征在于，所述紫杉醇乳剂含有水。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其中，水的含量为3%-20%(w/w)；优选地，为 5% -16% (w/w)；更优选地，为 5% -6% (w/w)、7· 5% _8· 5% (w/w)、9· 5% -10. 5% (w/w)、 或 15%-16% (w/w)；特别优选地，为 5% (w/w), 8% (w/w) ,10% (w/w)或 16% (w/w)。
3.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其中，紫杉醇的含量为0.6%-3%；具体地，为 0. 6% -2% (w/w)；更具体地，为 -1. 5% (w/w)。
4.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其中，所述紫杉醇乳剂不含有聚氧乙烯蓖麻油， 或者聚氧乙烯蓖麻油的含量低于50% (w/w)或者低于25% (w/w) 0
5.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其中，所述油相为选自大豆油、麻油、茶油、玉 米油、红花油、花生油、以及中链脂肪酸甘油酯中的一种或多种；并且所述油相的含量为 10%-60%、20%-50%、或 30%-40% (w/w)。
6.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其中，所述乳化剂为选自卵磷脂、泊洛萨姆188、 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、以及生育酚琥珀酸聚乙二醇酯中的 一种或多种，并且所述乳化剂的含量为10%-60% (w/w) ,15%-60% (w/w)、或25%-55 (w/W) O
7.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其还含有稳定剂，所述稳定剂为选自选自乙 醇、聚乙二醇400、甘油、丙二醇中的一种或多种；所述稳定剂的含量为0-50% (w/w), 10% -45% (w/w)、或 15% -30% (w/w)。
8.根据权利要求1所述的紫杉醇乳剂，其组分及含量如下面的(1)-(4)组中的任一组 所示(1) 紫杉醇中链脂肪酸甘油酯 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 大豆卵磷脂 水聚乙二醇400 (2)紫杉醇中链脂肪酸甘油酯 注射级大豆油聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯 大豆卵磷脂 水 (3)紫杉醇辛酸癸酸甘油酯 精制玉米油 泊洛萨姆188 大豆卵磷脂 水丙二醇0.036重量份 1.2重量份 3重量份 0.6重量份 0.6重量份 0.6重量份；0. 12重量份 0.9重量份 0. 38重量份 1.8重量份 0.6重量份 0.7重量份；0.06重量份 2.8重量份 0.8重量份 0.2重量份 1重量份 0. 3重量份 0.96重量份;(4)紫杉醇0.07重量份辛酸癸酸甘油酯2重量份聚氧乙烯蓖麻油0.5重量份泊洛萨姆1880.5重量份大豆卵磷脂1重量份水0. 85重量份甘油1.2重量份聚乙二醇4001.9重量份丙二醇1.9重量份。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的紫杉醇乳剂，其为注射剂。
10.一种紫杉醇微乳制剂，其由权利要求1至9中任一项所述的紫杉醇乳剂加水或生理 盐水或葡萄糖水溶液稀释2-100倍、2-30倍、或者2-10倍制成。
11.权利要求1至9中任一项所述的紫杉醇乳剂的制备方法，包括下述步骤1)在40-90°C的温度条件下，将权利要求1至7中任一项所述的紫杉醇，油相，乳化剂、 水，和任选的稳定剂相混合；2)将步骤1)中得到的混合物在200-800rmp的搅拌条件下持续搅拌，直至整个体系呈 透明清亮状；具体地，所述搅拌条件为250-700rmp ；更具体地，为300-500rmp ；可选地，还包括步骤3)3)将步骤幻得到的产物进行灭菌处理，得到紫杉醇乳剂。
12.权利要求1至9中任一项所述的紫杉醇乳剂或者权利要求10所述的紫杉醇微乳制 剂在制备治疗癌症的药物中的用途；具体地，所述癌症为治疗卵巢癌、乳腺癌、直肠癌、非小 细胞肺癌、或卡波络式恶性肿瘤。
全文摘要
本发明属于药物学和制剂学领域，涉及一种紫杉醇乳剂、其制备方法及用途。具体地，所述紫杉醇乳剂，包含紫杉醇、油相、乳化剂，其特征在于，所述紫杉醇乳剂含有水。本发明提供的紫杉醇注射剂，仅含有少量、甚至不含聚氧乙烯蓖麻油，具有安全、稳定、载药量高的优点。
文档编号A61K47/44GK102125521SQ20111005412
公开日2011年7月20日 申请日期2011年3月8日 优先权日2011年3月8日
发明者郑昌学, 马二利 申请人:美迪思生物科技(北京)有限公司