专利名称：一种西洛他唑脂质体固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种西洛他唑的新制剂，具体涉及一种西洛他唑脂质体固体制剂及其 制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
西洛他唑是典型的细胞内cAMP PDE (环AMP磷酸二酯酶)抑制剂，并且已经公知 其通过抑制PDE活性抑制血小板凝结并且扩张动脉，在血液凝固的抑制、中枢血液循环的 促进、抗炎和抗溃疡作用、降低血压、哮喘和脑梗塞的预防和治疗、以及脑循环的改善中起 重要的作用。西洛他唑为白色晶体或粉末，微溶于甲醇和乙醇中，不溶于水，其化学名称为 6- [4-(1-环己-IH-四唑-5-基)-丁氧]-3，4 二氢-2 (IH)喹诺啉酮，分子式C20H27N502， 分子量369. 47，结构式为西洛他唑是一种磷酸二酯酸抑制剂，由日本大冢株式会社研发，1988年以 Pletaal为商品名在日本首次上市，主要用于改善由慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、发 冷及间歇性跛行等缺血性症状。西洛他唑是喹啉类衍生物，通过抑制细胞的磷酸二酯酶来治疗稳定性间歇性跛 行。西洛他唑和它的代谢产物是Camp-PDEIII抑制剂，抑制磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降 解(和转化)导致cAMP在血小板和血管内上升，抑制了血小板聚集和使血管扩张，防止血 栓形成和血管阻塞，从而有效的达到治疗目的。经过实践的检验，该药确实在缓解和改善患 者间歇性跛行的症状和减轻患者的痛苦方面有显著的疗效。西洛他唑具有差的水溶解度(1 μ g/ml或更小)，以及已经证明口服给药西洛他唑 主要在上胃肠道(GI)吸收并且其吸收在其移向下胃肠道时减少。因为西洛他唑的常规控 释剂型对在所需吸收部位的吸收时间具有限制，因此，现行的西洛他唑制剂为速释片剂的 形式。然而，当口服给药时这种西洛他唑速释剂型可以导致血液中药物浓度的突然的升高， 导致副作用如头痛，并且由于为了将其药理学活性维持在恒定水平，所述速释剂型应该以 50至IOOmg的量每天两次给药，因此其剂量是不方便的。因此，一直有很多尝试以研制没有上述问题的西洛他唑的固体制剂。目前，西洛他唑的上市销售制剂主要有片剂和胶囊，由于在水中的溶解度较低，导 致其口服制剂的生物利用度低。专利文献CN101612137A公开了一种西洛他唑胶囊及其制备方法，组份包括西洛他唑、填充剂为乳糖和微晶纤维素、粘合剂为羟丙甲纤维素、崩解 剂为羟丙纤维素、助流剂为微粉硅胶和润滑剂为硬脂酸镁。该专利并没有从一定程度上改 善西洛他唑的溶解性，导致溶出度低，生物利用度低。专利文献CN1241566C公开了一种西 洛他唑固体分散体及其片剂制备方法，西洛他唑固体分散体包括活性成分西洛他唑和载体 材料，载体材料选自交联聚维酮、聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、环糊精及其衍生 物、乳糖、微晶纤维素中之一种或其中几种的混合物。采用研磨法制备西洛他唑固体分散 体，然后采用直接压片法、湿法制粒压片法、干法制粒压片法制备西洛他唑片剂。该专利采 用固体分散体技术，提高了西洛他唑的溶解性，但制备过程较为复杂，收率低。专利文献 CN101006990A公开了一种西洛他唑缓释制剂，以西洛他唑为原料，按照一定的比例，加入缓 释骨架材料，与药物原料制成固体分散剂，从而达到缓释的而目的。该专利通过加入缓释 骨架材料，提高了西洛他唑的溶解性，也到了缓释的目的，但是缓释片的缺点就是药物起效 慢。
发明内容
本发明的目的在于提供一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑制成脂质 体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得脂质体固体制剂。通过脂质体技术大大提高了 西洛他唑的溶解性和稳定性，提高了生物利用度，而且药效起效快，制备过程简单，收率高。制备脂质体常用的膜材料为磷脂和附加剂，其中磷脂通常可选用天然磷脂和合成 磷脂，所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄磷脂、蛋黄磷脂酰甘油、蛋黄磷脂酰丝氨酸、蛋 黄磷脂酰肌醇、大豆卵磷脂、氢化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、大豆磷脂 酰肌醇中的一种或几种；所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、二硬脂酸磷脂酰胆碱、二棕榈 酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂 酸磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一 种或几种。附加剂选自胆固醇、十八胺、磷脂酸等。本发明人经过长期认真地研究，经过大量的筛选实验，发现采用一般的磷脂和胆 固醇为膜材料制备的脂质体在高温40°c、相对湿度75% 士5%加速试验下，稳定性和包封 率不佳。本发明人最终筛选到二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188这两种材料的组合，出 乎意料地发现上述两种赋形剂的组合制备的西洛他唑的脂质体，不仅解决了脂质体的稳定 性和包封率不佳的技术问题，还获得了意想不到的制剂效果，从而提供了质量优良的脂质 体。虽然不想受到理论限制，本发明的效果可能是的共同和/或协同作用的结果。本发明解决的技术方案包括本发明的目的之一是提供一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑、二月桂 酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛 他唑脂质体固体制剂。其中制备脂质体的主要成分的重量分数比为西洛他唑1份，二月桂 酰磷脂酰甘油2-10份和0. 5-6份泊洛沙姆188。作为本发明一优选实施方案，其中制备脂质体的主要成分的重量分数比为西洛 他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油3-8份，0. 8-5份泊洛沙姆188。本发明所述的脂质体固体制剂包括片剂和胶囊剂。本发明所述的脂质体固体制剂规格可以为50mg和lOOmg。
本发明所述的脂质体固体制剂，其中其他固体制剂常用的辅料包括填充剂、崩解 剂、粘合剂、助流剂，其用量可根据各自在固体制剂中的常规用量进行选择。本发明的目的之一是提供一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑、二月桂 酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛 他唑脂质体固体制剂。其中，其他固体制剂常用的辅料优选包括填充剂1-2. 5份、崩解剂0. 1-1份、粘合 剂0. 05-0. 3份、助流剂0. 1-0. 6份。作为优选，填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、甘露醇、 磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖和微晶纤维素。作为优选，崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟 丙纤维素中的一种，优选为交联聚维酮。作为优选，粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠中的一种，优选 为聚维酮K30。助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、PEG6000中的一种，优选为滑 石粉和硬脂酸镁。本发明还提供了一种西洛他唑脂质体固体制剂的制备方法，包括如下步骤(1)将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1 1 的甲醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶 剂，形成均勻的类脂膜；(3)配制pH值5. 2的缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质 溶解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均勻后，用0. 45 μ m的微孔滤膜过滤，然 后喷雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均勻，加 入粘合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；(6)干颗粒加入助流剂，混合均勻；(7)压片或分装，制得西洛他唑脂质体固体制剂。上述所述的制备方法，其中pH值为5. 2的缓冲液选自磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓 冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种，优选为醋酸-醋酸钠缓冲 液。上述所述的制备方法，其中步骤(5)中过60-100目筛混合均勻，加入粘合剂溶液 制备软材，过20-30目筛制湿颗粒，50-60°C干燥，18目筛整粒。本发明提供的西洛他唑脂质体固体制剂及其制备方法，优点表现在以下几个方 面(1)通过脂质体技术提高了西洛他唑的溶解性，从而提高了药物制剂的溶出度，进 一步提高了生物利用度；(2)通过脂质体技术提高了西洛他唑的稳定性，从而提高了药物制剂的稳定性，保 证了药品质量；
(3)本发明脂质体技术制备过程简单，收率高；(4)提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。
具体实施例方式实施例1西洛他唑脂质体片的制备处方(1000片)
权利要求
1.一种西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于先将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和 泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体 制剂，其中制备脂质体的主要成分的重量分数比为西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油 2-10份和0. 5-6份泊洛沙姆188。
2.根据权利要求1的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于，其中制备脂质体的主要 组分的重量分数比为西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油3-8份，0. 8-5份泊洛沙姆188。
3.根据权利要求1的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于，所述其他固体制剂常用 的辅料包括填充剂1-2. 5份、崩解剂0. 1-1份、粘合剂0. 0. 5-0. 3份、助流剂0. 1-0. 6份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于该脂质体固 体制剂包括片剂和胶囊剂。
5.根据权利要求4所述的西洛他唑脂质体固体制剂，其特征在于填充剂选自淀粉、预 胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、糊精、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或几种，优选为乳糖和 微晶纤维素；崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙纤维 素中的一种，优选为交联聚维酮；粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮K30、羧甲基纤维素钠 中的一种，优选为聚维酮K30 ；助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸锌、微粉硅胶、PEG6000 中的一种，优选为滑石粉和硬脂酸镁。
6.一种西洛他唑脂质体固体制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188溶于适量的体积比为1 1的甲 醇和丙酮的混合溶剂中，得类脂溶液；(2)将上述类脂溶液置于梨形瓶中，于45-55°C恒温水浴中旋转蒸发除去混合溶剂，形 成均勻的类脂膜；(3)配制PH值5.2的缓冲液，加入梨形瓶中轻摇，使类脂膜洗脱并分散到水合介质溶 解，即得脂质体混悬液；(4)将上述混悬液倒入高速搅拌机中搅拌均勻后，用0.45 μ m的微孔滤膜过滤，然后喷 雾干燥，得到西洛他唑脂质体粉末；(5)将上述制备的西洛他唑脂质体粉末和填充剂、崩解剂混合，过筛混合均勻，加入粘 合剂溶液制备软材，过筛制粒，干燥，整粒；(6)干颗粒加入助流剂，混合均勻；(7)压片或分装，制得西洛他唑脂质体固体制剂。
7.根据权利要求6的制备方法，其特征在于，其中pH值为5.2的缓冲液选自磷酸二氢 钠-磷酸氢二钠缓冲液、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液、醋酸-醋酸钠缓冲液中的一种，优选为 醋酸-醋酸钠缓冲液。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于，其中步骤( 中过60-100目筛混合均勻， 加入粘合剂溶液制备软材，过20-30目筛制湿颗粒，50-60°C干燥，18目筛整粒。
9.根据上述权利要求任一项所述的西洛他唑脂质体固体制剂在制备抑制血液凝固、促 进中枢血液循环、抗炎和抗溃疡、降低血压、预防或治疗哮喘和脑梗塞、以及改善脑循环的 药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了一种西洛他唑脂质体固体制剂，先将西洛他唑、二月桂酰磷脂酰甘油和泊洛沙姆188制成脂质体，再和其他固体制剂常用的辅料混合，制得西洛他唑脂质体固体制剂；其中制备脂质体的主要组分的重量分数比为西洛他唑1份，二月桂酰磷脂酰甘油2-10份和0.5-6份泊洛沙姆188。通过脂质体技术大大提高了西洛他唑的溶解性和稳定性，提高了生物利用度，而且药效起效快，制备过程简单，收率高。本发明提高了制剂产品质量，减少了毒副作用。
文档编号A61K47/34GK102133188SQ20111006582
公开日2011年7月27日 申请日期2011年3月18日 优先权日2011年3月18日
发明者杨明贵 申请人:海南美兰史克制药有限公司