专利名称：杂环化合物及p27<sup>Kip1</sup>分解抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物，其特异性结合泛素蛋白激酶(SCFskp2)的组成蛋白 Skp2，例如抑制从SCFskp2复合物中的p27Kipl解离，结果，抑制p27Kipl的泛素化的进行，同时抑制由蛋白酶体引起的p27Kipl的分解，本发明还涉及含有该化合物的p27Kipl泛素化抑制剂 (或p27Kipl分解抑制剂)、以及细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂(例如，抗癌剂)。
p27Kipl是作为负面调节细胞周期进行的因子的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDK抑制因子)。根据临床研究可知，在恶性度高的癌细胞中由于p27Kipl的分解亢进使 p27Kipl的表达量下降。另外启示，癌症的发展、复发、转移和癌症患者的生存率下降与p27Kipl 的表达量下降密切相关。
p27Kipl主要通过遍在蛋白-蛋白酶体系被分解而造成表达量下降。更详细地说， p27Kipl的第187个苏氨酸被磷酸化时，p27Kipl从细胞周期调节蛋白-CDK复合物中游离出来， 与包括SCF (Skpl/Cullinl/Fbox)复合物的泛素蛋白激酶的Fbox蛋白质(Skp2)特异性结合。另一方面，通过泛素蛋白激酶复合物中的Rbxl，遍在蛋白结合酶(E2)与泛素蛋白激酶复合物结合，通过该酶，与Skp2结合的p27Kipl被泛素化。通过重复该泛素化反应，泛素化的 p27Kipl被蛋白酶体识别而分解。
因此，对于P27Kipl的分解机制，虽然已经明了了分子生物学，但还不知道有效的 p27Kipl分解抑制剂。
予以说明，在W02005/012269(专利文献I)中公开了作为细胞间信使起作用的LPA 的生理活性抑制剂，即下述式表示的化合物等。
[化I]
权利要求
1.下述式(I)表示的化合物或其盐，
2.权利要求I所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，连接基L包含氨酯键。
3.权利要求I或2所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，连接基L为下述式 (
4.权利要求I 3任一项所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，基团A为具有选自齒原子、烧基、轻基、烧氧基、疏基、和烧硫基的至少I种取代基的芳基或杂环基。
5.权利要求4所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，基团A为在2-位和/或 4-位具有取代基的苯基。
6.权利要求I 5任一项所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，环B为含有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少I种杂原子作为环构成原子的芳香族杂环。
7.权利要求I 6任一项所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，环B为选自吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、批唑环、噻唑环、异噻唑环、邊唑环、异邊唑环、噻二唑环、批唆环、B密唳环、和喹啉环的一种芳香族杂环。
8.权利要求I 7任一项所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，环B为噻唑环、 异噻唑环或吡唑环。
9.权利要求I 8任一项所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，环C为选自具有取代基的单环式芳烃环、可具有取代基的稠合芳烃环、和可具有取代基的单环式或稠合杂环中的一种。
10.权利要求I 9任一项所述的化合物或其盐，其中在上述式(I)中，环C为下述式 (4-a) (4_c)的任一种，
11.下述式(6-a) (6-c)的任一个表示的化合物或其盐，
12.药物组合物，含有权利要求I 11任一项所述的化合物或其药学可接受的盐和载体。
13.p27Kipl泛素化抑制剂，含有下述式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分，
14.p27Kipl分解抑制剂，含有权利要求13所述的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分。
15.细胞增殖性疾病的预防和/或治疗剂，含有下述式(I)表示的化合物或其药学可接受的盐作为有效成分，
16.权利要求15所述的预防和/或治疗剂，其中，细胞增殖性疾病为选自癌症、风湿病、 糖尿病、肥胖症、子宫内膜异位症、前列腺肥大症和炎症的至少一种。
全文摘要
本发明提供用于选择性抑制p27Kip1的分解的新的杂环化合物或其盐。该化合物或其盐由下述式(1)表示(式中，A表示烷基、环烷基、芳基或杂环基，基团A可具有取代基；环B表示5～8元单环式杂环或含有该单环式杂环的稠环，环B可具有取代基；环C表示芳香性环，环C可具有取代基；L表示其主链具有选自碳原子、氮原子、氧原子和硫原子的3～5个原子且具有选自氮原子、氧原子和硫原子的至少1个杂原子的连接基，连接基L可具有取代基；n为0或1)。
文档编号A61K31/341GK102985405SQ201180032088
公开日2013年3月20日 申请日期2011年7月1日 优先权日2010年7月2日
发明者内田裕, 朝乌章, 松井照明 申请人:Aska制药株式会社