一种中药组合物在制备抗耐药菌的药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种中药组合物在制备抗耐药菌的药物中的应用。该中药组合物是由连翘、金银花、麻黄、苦杏仁等药味组成，实验证实，使用对非耐药菌敏感的药物浓度即可产生对耐药菌株的抗菌作用，临床上可以在不改变使用剂量的情况下即可治疗耐药菌所致疾病。
【专利说明】一种中药组合物在制备抗耐药菌的药物中的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备抗耐药菌的药物中的应用，属中药应用领域。
【背景技术】
[0002]在长期的抗生素选择之后出现的对相应抗生素产生耐受能力的微生物，统称耐药菌。所谓细菌的耐药性，是指细菌多次与药物接触后，对药物的敏感性减小甚至消失，致使药物对耐药菌的疗效降低甚至无效。耐药菌的出现增加了感染性疾病治愈的难度，并迫使人类寻找新的对抗微生物感染的方法。
[0003]耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)有一种与甲氧西林耐药有关的辅助基因，这些基因与mec基因协同作用产生对β -内酰胺类抗生素的高度耐药性。MRSA的耐药机理非常复杂，至今尚有许多问题不清楚，需要深入研究。MRSA是导致感染的真正原凶，正常情况下会存活在皮肤上，尤其在手上，也可以在鼻、大肠及阴道粘膜上，20%的正常人可以长期检出，而60%则可偶然发现。诸如PRSA、VRE等机会性致病菌，一般不会致病，但当宿主抵抗能力下降时，由于免疫系统的破坏，即可致病，甚至可将该细菌传染给他人。当细菌带来症状及体征时，即感染出现。尽管感染性疾病必须加以治疗，并得到控制，但杀灭所有病原菌是不可能的，除非有流行病学证据支持该菌株确实具有传染性及扩散性。对于MRSA引起的重度感染，应首选万古霉素并可依据药敏试验结果加用利福平等。MRSA无论体外药敏试验结果如何，所有的β_内酰胺类抗生素(如青霉素、头孢菌素类)体内应用无效。MRSA呈多重耐药时，氨基糖甙类、大环内酯类等抗生素临床不得选用。
[0004]肺炎链球菌耐药从1967年开始，青霉素是1940年发现，才被用于临床，到1967年青霉素就有肺炎链球菌产生耐药了，当然有是由一些疾病疗效不好而发现的细菌耐药。到了 90年代或者90年代以前，它不仅仅对青霉素耐药，它对多种抗生素耐药，就叫多重耐药，这个也已经发生了。而且在90年代以后，对多种抗生素耐药已经成为全球性的问题。所以耐的抗生素越多，治疗就越困难。
[0005]化脓性链球菌是一种致病力很强的链球菌，可引起化脓性感染、中毒性疾病及一些变态反应性疾病。其致病性主要来自细菌体内的毒素和蛋白酶类，可以引起化脓性疾病。国内外研究资料显示，化脓性链球菌对不同抗菌药物的耐药性存在着地区差异，但对红霉素及克林霉素耐药率均较高。国内报道的化脓性链球菌对红霉素和克林霉素的耐药率分别为43.30%~66.70%和15.80%~34.00% ;而国外文献报道化脓性链球菌对红霉素的耐药率意大利为38.00%，加拿大为19.50%~36.30%，韩国报道咽炎患儿分离到化脓性链球菌对红霉素的耐药率为44.80%，对克林霉素的耐药率为7.50%~11.10%，且有逐年升高趋势。
[0006]流感嗜血杆菌(Hi)是儿童呼吸道感染的常见致病菌，治疗Hi感染，氨苄西林是历史沿袭的首选药物。流感嗜血杆菌首例耐药菌报道于1974年，世界各国也均有报道，并有逐年上升的趋势。
[0007]卡他莫拉菌(MC)首次发现于1896年，当时称之为卡他微球菌,尔后又称为卡他奈瑟菌和卡他布兰汉菌，为革兰氏阴性菌。该菌不仅可以引起儿童和老年人的上呼吸道感染，而且还是引起成人下呼吸道感染的重要病原菌，卡他莫拉菌对第一代头孢类抗生素如头孢唑林、头孢噻吩的耐药率为20%左右，对于大环内酯类抗生素普遍敏感，如红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素的耐药率分别为6%、2%、3%，但也有报道红霉素的耐药率达50%。
[0008]中国专利03143211.5公开了该中药组合物具有抗病毒的作用，可应用于流行性感冒，但该专利未提及该中药组合物抗耐药菌的作用。
[0009]本发明是在第03143211.5号的基础上进行的改进发明，在此全文引用该专利文件记载的内容。
【发明内容】
[0010]本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备抗耐药菌的药物中的应用。
[0011]本发明所述中药可以被有相同或相似功效的中药代替，并且这些药材均可按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》进行炮制。
[0012]本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗抗耐药菌的药物中的应用，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成:
连翘210-280，金银花210-280，板蓝根210-280，大黄45-55，广藿香75-100，绵马贯众210-280,红景天75-100，薄荷脑5.5-8.5，麻黄75-100，苦杏仁75-100，鱼腥草210-280,甘草 75-100，石膏 210-28 0。
[0013]优选地，该中药组合物由如下重量份的原料药制成:
连翘210，金银花280，板蓝根210，大黄55，广藿香75，绵马贯众280，红景天75，薄荷脑
8.5，麻黄75，苦杏仁100，鱼腥草210，甘草100，石膏210。
[0014]或:
连翘280，金银花210，板蓝根280，大黄45，广藿香100，绵马贯众210，红景天75，薄荷脑5.5，麻黄100，苦杏仁75，鱼腥草280，甘草75，石膏280。
[0015]或:
连翘258，金银花258，板蓝根258，大黄50，广藿香88，绵马贯众258，红景天88，薄荷脑
7.8，麻黄88，苦杏仁88，鱼腥草258，甘草88，石膏258。
[0016]优先地，所述中药组合物所用原料药中，麻黄可以为蜜麻黄，苦杏仁可以为炒苦杏仁。
[0017]本发明还提供了所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成:
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5-10倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残洛弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1_3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
步骤(5)所得干膏粉、步骤(2)所得挥发油与薄荷脑共同构成该中药组合物的活性成分。
[0018]本发明药物的剂型为胶囊剂、片剂、散剂、口服液、软胶囊、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓
剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
[0019]为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如:填充齐?、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括:淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括:淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括:硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括:聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括:糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括:甜味剂及各种香精；防腐剂包括:尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括:PEG6000，PEG4000，虫蜡等(范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社.1997年12月第I版.各剂型记载的辅料)。
[0020]其中胶囊剂的制备方法，是由以下步骤制成:
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选；
(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残洛弃去，滤液备用；` (3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1_3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入胶囊，即得。
[0021]其中颗粒剂的制备方法，是由以下步骤制成:
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残洛弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1_3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用；
(5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用；
(6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
[0022]优选的颗粒剂的制备方法为:
(1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断；
(2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用；
(3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用；
(4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次I小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的水滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95%乙醇，调节至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏滤液；
(5)将步骤(4)所得清膏滤液与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.25-1.35的稠膏 ，备用；
(6)将步骤(5)所得稠膏加入适当药学上可接受的辅料制粒；
(7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
[0023]本发明药物的其他剂型按比例称取原料药后，采用常规的制备方法制备，例如，范碧亭《中药药剂学》(上海科学出版社1997年12月第I版)记载的制备工艺，制成药剂学可接受的常规剂型。
[0024]为证实本发明药物组合物抗耐药菌的作用效果，用按实施例1制得的胶囊剂(以下称本发明药物)，进行了如下实验:
实验例:本发明药物抗耐药菌的作用 1、实验材料
本发明药物(按照实施例1的方法制备)内容物，由石家庄以岭药业股份有限公司提供。
[0025]对照药左氧氟沙星(Levofloxacin)含量为97.3%，批号130455-200604，由中国药品生物制品检定所购进。
[0026]培养基:MH琼脂培养基(Mueller Hinton Agar)，批号1073002，购自中国药品生物制品检定所；MH肉汤(Mueller Hinton Broth)培养基,批号8140421 ;脑心浸液(BrainHeart Infusion)培养基，批号6194909，均为美国BD公司产品。
[0027]细菌:试验菌株为实验室保存标准菌株和临床分离菌，质控菌选用金黄色葡萄球菌 ATCC29213，肺炎链球菌 ATCC49619。
[0028]2、实验方法最低抑菌浓度(MIC)测定:参照美国临床实验室标准化协会(CLSI)标准，采用平皿二倍稀释法和Denlay多点接种器进行药敏实验，试验菌用MH肉汤或脑心浸液增菌，药物用MH肉汤二倍稀释成各种所需浓度，分别加适量到平皿中，MH琼脂培养基熔化后，定量注入含药液的平皿内混匀，肺炎链球菌和化脓链球菌的培养基内含5%脱纤维的羊血。样品终浓度分别为:10,5,2.5……0.04,0.02,0.01 mg/ml，接种试验菌(接种量为104 cfu/点)后置35°C恒温培养18 h后观察结果，无菌生长的平皿中所含药物最小的浓度即为最低抑菌浓度(MIC)。
[0029]3、实验结果
本发明药物对于耐药菌株的抑制作用结果见表1。
[0030]表1本发明药物及对照药的体外抗菌作用
【权利要求】
1.一种中药组合物在制备抗耐药菌的药物中的应用，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成: 连翘210-280，金银花210-280，板蓝根210-280，大黄45-55，广藿香75-100，绵马贯众210-280,红景天75-100，薄荷脑5.5-8.5，麻黄75-100，苦杏仁75-100，鱼腥草210-280,甘草 75-100，石膏 210-280。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成: 连翘210，金银花280，板蓝根210，大黄55，广藿香75，绵马贯众280，红景天75，薄荷脑8.5，麻黄75，苦杏仁100，鱼腥草210，甘草100，石膏210。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成: 连翘280，金银花210，板蓝根280，大黄45，广藿香100，绵马贯众210，红景天75，薄荷脑5.5，麻黄100，苦杏仁75，鱼腥草280，甘草75，石膏280。
4.根据权利要求1 所述的应用，其特征在于该中药组合物由下列重量份的原料药制成: 连翘258，金银花258，板蓝根258，大黄50，广藿香88，绵马贯众258，红景天88，薄荷脑7.8，麻黄88，苦杏仁88，鱼腥草258，甘草88，石膏258。
5.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述中药组合物的活性成分由以下步骤制成: (1)按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2)广藿香碎断，加5-10倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残洛弃去，滤液备用； (3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1_3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用； (4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用； (5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用； 步骤(5)所得干膏粉、步骤(2)所得挥发油与薄荷脑共同构成该中药组合物的活性成分。
6.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述药物剂型为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、口服液、丸剂、酊剂、糖浆剂、栓剂、凝胶剂、喷雾剂或注射剂。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述胶囊剂是由以下步骤制成: (1)按照原料药重量比例称取中药材，净选； (2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残洛弃去，滤液备用； (3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1_3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用； (4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为.70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用； (5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用； (6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒； (7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装入胶囊，即得。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述颗粒剂是由以下步骤制成: (1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断； (2)广藿香碎断，加5-8倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残洛弃去，滤液备用； (3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用6-10倍量50-90%的乙醇提取2次，每次1_3小时，提取液合并过滤，回收乙醇，滤液备用； (4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加7-11倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁，煎煮2次，每次0.5-2.5小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加入乙醇，调解至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏备用； (5)将步骤(4)所得所得清膏与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.15-1.20的清膏，干燥，得干膏粉，备用； (6)将步骤(5)所得干膏粉加入适当药学上可接受的辅料制粒； (7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于所述颗粒剂是由以下步骤制成: (1)按照原料药重量比例称取中药材，净选，酌情碎断； (2)广藿香碎断，加6倍量水提取挥发油，提油时间4小时，收集挥发油，备用；提取液过滤后，残渣弃去，滤液备用； (3)连翘、麻黄、鱼腥草、大黄，用8倍量70%的乙醇提取2次，第一次2小时，第二次.1.5小时，提取液合并过滤，回收乙醇,滤液备用； (4)金银花、石膏、板蓝根、绵马贯众、甘草、红景天，加9倍量水煎煮至沸，加入苦杏仁、煎煮2次，第一次1.5小时，第二次I小时，提取液合并过滤，所得滤液与步骤(2)广藿香提油后的水滤液合并，浓缩成在60°C时测定相对密度为1.10-1.15的清膏，加95%乙醇，调节至醇浓度为70%，冷藏放置，过滤，回收乙醇至无醇味，得清膏滤液； (5)将步骤(4)所得清膏滤液与步骤(3)所得醇提液合并，浓缩至在60°C时测定相对密度为1.25-1.35的稠膏，备用； (6)将步骤(5)所得稠膏加入适当药学上可接受的辅料制粒； (7)将薄荷脑、步骤(2)所得挥发油加入乙醇溶解，喷入步骤(6)所得颗粒，密闭，混匀，装袋，即得。
10.根据权利要求1-4任一项所述的应用，其特征在于所述耐药菌为金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、流感嗜血杆菌或者卡他莫拉菌的耐药菌。
【文档编号】A61K31/045GK103566007SQ201210267112
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月31日 优先权日:2012年7月31日
【发明者】王宏涛, 魏聪, 张会欣, 安军永, 秦拢, 李向军 申请人:北京以岭药业有限公司