一种药物组合物作为制备静脉血栓药物的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了药物组合物作为制备静脉血栓药物的应用，所述组合物包括4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1,5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷，所述4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1,5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-8-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的摩尔比为2:1~1:2。本发明从现有技术中，筛选了2种特定的吡喃木糖苷复配，得到的组合物对静脉血栓具有更好的疗效。
【专利说明】一种药物组合物作为制备静脉血栓药物的应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种药物的应用，具体涉及一种药物组合物作为制备静脉血栓药物的应用。
【背景技术】
[0002]静脉血栓(venous thrombosis)是指在静脉血流迟缓,血液高凝状态及血管内膜损伤条件下，静脉发生急性非化脓性炎症，并继发血栓形成的疾病。绝大多数静脉血栓形成发生在盆腔及下肢的深静脉。多见于产后、骨折及创伤、手术后的病人。若出现肢体疼痛、肿胀、浅静脉怒张并沿静脉可触之索条状物，应考虑本病的可能性。超声多普勒、放射性核素静脉造影可助诊断。血栓形成早期易于脱落，可造成大片肺梗塞，常是猝死原因之一。
[0003]静脉血栓形成的病因较为多样，其中静脉血流滞缓和血液高凝状态是两个主要因素。研究表明，单一因素不能独立引发静脉血栓，常常是两个或3个因素的综合作用造成深静脉血栓形成。例如，孕妇产后子宫内胎盘剥离能在短期内迅速止血，不致发生产后大出血，与血液的高凝状态有密切关系。妊娠时胎盘产生大量雌激素，足月时达最高峰，其雌三醇的量可增加到非孕时的1000倍。雌激素促进肝脏产生各种凝血因子，同时妊娠末期体内纤维蛋白原也大量增加，致使血液呈高凝状态，产后再加卧床休息，使下肢血流滞缓，从而有发生深静脉血栓的倾向。单纯血流滞缓不足以产生本病,有时伴有血管壁的损伤,如直接损伤、慢性疾病或远处组织损伤，产生白细胞趋向性因子，使白细胞移向血管壁。同样，内皮细胞层出现裂隙，基底 膜的内膜下胶的显露，均可使血小板移向血管内膜，导致凝集过程的发生。
[0004]WO 2003/063881A公开了 2.5毫克剂量的戊五糖0-(2，3，4_三氧-甲基-6-氧-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基)_(1 — 4)-0-(2, 3- 二氧-甲基_β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(I — 4) -O- (2，3，6-三氧-磺基-a -D-吡喃葡萄糖基)_ (I — 4) -O- (2，3- 二氧-甲基-a -L-吡喃艾杜糖醛酸)-(I — 4) -2，3，6_三氧-磺基-a -D-吡喃葡萄糖甲苷或其药学上可接受的盐在治疗，特别是治疗和/或二级预防深静脉血栓患者静脉血栓栓塞中的应用。
【发明内容】
[0005]一种药物组合物作为制备静脉血栓药物的应用，其特征在于，所述组合物包括4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5- 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β -D-吡喃木糖苷，所述4-甲基-2氧代-2Η-1-苯并吡喃-7-基1,5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_8_基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的摩尔比为2:广1:2。
[0006]本领域技术人员均知，单独的4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃_7_基1，5_ 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β -D-吡喃木糖苷均对静脉血栓具有治疗或者缓解作用，但本发明证明，当二者联合使用时，其可以有效提高药物的治疗效果，相较于二者均单独使用，二者联合使用，治疗效果可以提高至少10%。因此可以或者，所述两种特定化合物的联合使用，产生了协同效用。
[0007]本发明的4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃_7_基1，5_ 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β -D-吡喃木糖苷均是已知化合物，其可以制备得到或从市场购买得到，本发明不再就其制备方法进行限定。
[0008]本发明从现有技术中，筛选了 2种特定的吡喃木糖苷复配，得到的组合物对静脉血栓具有更好的疗效。
【具体实施方式】
[0009]为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
[0010]实施例1
[0011]一种制备静脉血栓的药物组合物，所述组合物包括4-甲基-2氧代-2Η-1-苯并吡喃-7-基1，5- 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β -D-吡喃木糖苷，所述4-甲基-2氧代-2Η-1-苯并吡喃-7-基1，5- 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的摩尔比为1:1。
[0012]用重250~280g、每8~10只分成一组的未禁食Wistar雄性大鼠进行实验。被测产品通过溶解于或悬浮于甲基纤维素溶液(0.5%，水溶液)中口服给予(管饲)。计算这些化合物的浓度， 以使口服给予的溶液吸收量为10ml/kg。在产品给予后的时间T(2小时至8小时)诱发血栓形成，取出所形成的血栓并称重。为了引起血栓形成，按照WESSLER(J.Applied Physiol.1959,943-946)记载的技术，使用由 Biogenic 公司(Montpellier)供应的浓度为7.5nKat/kg的活化的因子X(Xa)的溶液作为高凝固试剂，形成高凝固的静脉郁积。在注射高凝固试剂后，正好10秒钟形成静脉郁积。在给予被测化合物后，检测它们在不同剂量下的活性。在给予化合物后的2小时至8小时诱发血栓。举例来说，本发明的一些化合物的上述检验结果显示在下表中(活性表示为在本发明的化合物存在下观察到的血栓形成的抑制百分比，该百分比是相对于在没有所述化合物存在下形成的血栓重量而言的)。
[0013]同样剂量的条件下，单独的4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃_7_基1，5_ 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β -D-吡喃木糖苷的活性均在60%左右，而二者联合使用后，尽管二者的总用量与单独使用时相同，但活性却保持在87%左右，由此可知二者产生协同效应。
[0014] 申请人:声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺配方和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺配方和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺配方和工艺流程才能实施。所属【技术领域】的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
【权利要求】
1.一种药物组合物作为制备静脉血栓药物的应用，其特征在于，所述组合物包括4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1，5- 二硫代-β -D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶-8-基5-硫代-β-D-批喃木糖苷，所述4-甲基-2氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基1,5-二硫代-β-D-吡喃木糖苷和[1，2，4]三唑并[l，5-a]吡啶_8_基5-硫代-β-D-吡喃木糖苷的摩尔比为`2:广1:2。
【文档编号】A61P7/02GK103784467SQ201210433586
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2012年11月2日 优先权日:2012年11月2日
【发明者】廖秀高 申请人:无锡蕾明视康科技有限公司