Toll 样受体调节剂的制作方法
【专利摘要】提供作为TLRs调节剂的式II、其药学上可接受的盐，含有这类化合物的组合物，和包括给予这类化合物的治疗方法。
【专利说明】TOLL样受体调节剂
[0001]本申请是申请日为2009年12月7日、申请号为200980154285.1 (PCT/US2009/067002)、发明名称为“TOLL样受体调节剂”的中国专利申请的分案申请。
【技术领域】
[0002]本申请总体上涉及选择性调节Toll样受体(例如TLR7)的蝶啶酮和嘧啶并二氮杂輩酮衍生物和其药物组合物，以及制备和使用此类化合物的方法。
【背景技术】
[0003]先天的免疫系统为机体提供了对抗入侵病原体的第一道防护。在先天免疫系统反应中，入侵的病原体是由生殖系编码(germline-encoded)的受体识别出的,该受体的活化启动了导致诱发细胞因子表达的信号级联放大。先天免疫系统受体具有广泛的特异性，能识别出不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLRs)，是由于它们与最早在果蝇中被鉴定和命名的受体同源，并且出现在例如巨噬细胞、树突细胞和上皮细胞的细胞中。
[0004]在哺乳动物中至少有10种不同的TLRs。一些此类受体的配体和相应的信号级联放大已经被鉴定出。例如，TLR2是由细菌(例如，E.col1.)的脂蛋白所活化的，TLR3是由双螺旋RNA所活化的，TLR4是由革兰氏阴性细菌(例如，沙门氏菌属和E.coli 0157:H7)的脂多糖(即，LPS或内毒素)所活化的，TLR5是由活菌(例如，利斯特菌属(Listeria))的鞭毛蛋白所活化的，TLR7识别出和响应于咪喹莫特，TLR9是由病原体DNA的未甲基化CpG序列所活化的。对于这些受体中的每一种受体的刺激导致转录因子NF-K B的活化，以及其它涉及调节细胞因子基因(包括编码肿瘤坏死因子-α 0'即-0)、白细胞介素-1(几_1)和某些趋化因子)表达的信号分子的活化。TLR-7的激动剂是免疫刺激物和在体内诱发内源性干扰素_a的产生。
[0005]存在许多与TLRs相关的疾病、障碍和病况以致于使采用TLR激动剂的治疗被认为是有希望的，所述疾病、障碍和病况，包括但不限于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌(basal cell carcinoma)、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺炎(C0PD)、溃疡性结肠炎、肝纤维化，和例如HBV、黄病毒科(Flaviviridae)病毒、HCV、HPV,RSV, SARS, HIV或流行性感冒的病毒感染。
[0006]使用TLR激动剂治疗黄病毒科病毒感染是特别有希望的。黄病毒科的病毒包括至少3个可分辨的属，包括痕疫病毒属、黄病毒属和肝炎病毒属(Calisher等人，J.Gen.Virol.，1993，70，37-43)。尽管瘟疫病毒造成许多经济上重要的动物的疾病，例如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、经典的猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和羊边境病(BDV)，它们在人疾病中的重要性尚未被明确的表征(Moennig, V.等人，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属是引起重要人类疾病的原因，例如登革热和黄热病，而丙型肝炎病毒会造成人的丙型肝炎病毒感染。由黄病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼罗病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、昆津病毒(Junjin virus)、墨累山谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒和济卡病毒。来自黄病毒科病毒家族的混合感染，在世界范围内造成显著的死亡率、发病率和经济损失。因此，需要为黄病毒科病毒感染开发有效的治疗。
[0007]丙型肝炎病毒(HCV)是造成全球性慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人，JHepatol.32:98-112，2000)，因此目前抗病毒研究的主要焦点指向开发人慢性HCV感染的改良的治疗方法(Di Besceglie, A.M.和 Bacon,B.R., Scientific American, Oct.:80-85,(1999) ；Gordon, C.P.等人，J.Med.Chem.2005,48,1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat.Rev.Micr0.2007, 5 (6), 453-463) aBymock等人在Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2；79-95(2000)中，综述了多种HCV的治疗方法。目前，主要有两类抗病毒化合物，利巴韦林(一种核苷类似物)和干扰素-a (a)(IFN)，用于治疗人的慢性HCV感染。单独的利巴韦林不能有效地降低病毒RNA水平，具有显著的毒性，且已知会诱发贫血。已有报道，IFN和利巴韦林的组合可以有效地治疗慢性丙型肝炎(Scott，L.J.等人.Drugs2002，62，507-556)，但是少于半数接受该治疗的患者表现出持续的益处。
[0008]HCV是由先天的病毒-感应(virus-sensing)机制所认别的,该机制诱发快速的IFN 响应(Dustin 等人.，Annu.Rev.1mmunol.2007, 25, 71-99)。该 IFN 的来源很可能至少是感染的肝细胞和特别是浆细胞样树突状细胞(PDC)，它们高度地表达TLR7受体和分泌出大量的IFN。Horsmans等人Ofepatology，2005，42，724-731)证实使用TLR7激动剂艾沙托立宾进行每日一次的7天治疗，会降低HCV感染患者血浆病毒浓度。Lee等人(Pioc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2006,103，1828-1833)，证实TLR7刺激可以通过IFN和与IFN无关的机制诱发HCV免疫。这些研究人员也揭示了 TLR7在正常的和HCV感染的肝细胞内表达。这些组合的结果支持如下结论，TLR7受体的刺激，例如通过给予TLR7激动剂，是有效治疗天然HCV感染的可行机制。鉴于对HCV感染更有效的治疗方法的需求，有必要研发出安全的和治疗上有效的TLR7激动剂。
[0009]Breault,等人，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter2008, 18, 6100-6103已经公开了结构上相关的蝶啶-6，7- 二酮。EP1930201A1，，W02006/117670A1和W02008/101867A1已经公开了结构上相关的嘌呤酮。
[0010]发明概述
[0011]本发明提供式11化合物:
[0012]
【权利要求】
1.式II的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，其中Y-Z是-CR4R5-或-CR4R5-CR4R5-O
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Y-Z是-CH2-或-C(O) _。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中L1是-NH-或-O-。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是烷基、经取代的烷基、杂烷基、经取代的杂烷基、杂环基烷基、经取代的杂环基烷基、碳环基烷基或经取代的碳环基烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X1是C1-C6亚烷基、C1-C6亚杂烷基或C1-C6经取代的亚杂烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X1是-CH2-。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合`物，其中D是3至12元碳环基或3至12元杂环基，其中所述碳环基或杂环基是经-L2-NR6R7取代的。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D是苯基、联苯基或吡啶基。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中L2是C1-C6亚烷基或共价键。
11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中L2是-CH2-。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R6和R7独立地是H、烷基、杂烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成经取代的或未经取代的杂环基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成4至10元单-或双环的、饱和的、部分饱和的或不饱和的环，所述环含有O至3个选自N、O或S的额外杂原子。
14.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D是杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基，其中所述杂环基、经取代的杂环基、杂芳基或经取代的杂芳基包含I至4个氮原子。
15.如权利要求1-7或14中任一项所述的化合物，其中D是任选地经取代的吡啶基、任选地经取代的哌啶基、任选地经取代的哌嗪基或任选地经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基。
16.如权利要求1所述的化合物，如式Ia所示:
17.如权利要求1所述的化合物,如式IIa所示:
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中L1是-O-。
19.如权利要求1所述的化合物，选自:
20.根据权利要求1的化合物，它是具有下式的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐:
21.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
22.权利要求21的药物组合物，进一步包括至少一种额外的治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α -葡萄糖苷酶I抑制剂、保肝药、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物或它们的混合物。
23.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染、黄热病毒感染、或用于治疗或预防黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV或流行性感冒的药物中的用途。
24.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物在制备用于治疗由病毒引起的病毒感染的药物中的用途，所述病毒选自:登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒和丙型肝炎病毒。
25.如权利要求24所述的用途，其中病毒感染是由丙型肝炎病毒引起的。
26.权利要求24或25所述的用途，其中所述药物中进一步包括至少一种额外的治疗剂，所述治疗剂选自干扰素、利巴韦林或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、α-葡萄糖苷酶I抑制剂、保肝药、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCVNS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和其它用于治疗HCV的药物或它们的混合物。
27.根据权利要求23的用途，其中所述药物用于治疗乙型肝炎病毒感染，并且所述药物中进一步包括至少一种额外的治疗剂。
28.根据权利要求27所述的用途，其中额外的治疗剂选自拉米夫定、阿德福韦、替诺福韦、替比夫定、恩替卡韦、干扰素α _2b、聚乙二醇干扰素a-2a、干扰素a 2a、干扰素αΝΙ、泼尼松、氢化泼尼松、胸腺法新⑩、视黄酸受体激动剂、4-甲基伞形酮、阿拉氟韦⑩、美他卡韦馨、白蛋白-干扰素α ?、细胞因子和TLRs激动剂。
【文档编号】A61P31/14GK103497192SQ201310465647
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2009年12月7日 优先权日:2008年12月9日
【发明者】M·C·德赛, R·L·哈克布, P·哈巴丁, H·C·许, R·麦克法登, P·A·罗伊德勒, 杨红 申请人:吉里德科学公司