专利名称：Toll样受体调节剂和疾病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明部分地涉及调节Toll样受体功能的分子，和通过将这样的分子给予需要它的受试者从而治疗疾病的方法。
背景技术：
Toll样受体(TLR)是存在于各种细胞类型上的模式识别受体，其识别存在于微生物(例如细菌、病毒或真菌)中的特定分子模式(1)。TLR识别脂蛋白(TLR2)、双链 RNA(TLR3)、脂多糖(LPS，TLR4)、鞭毛蛋白(TLR5)、单链RNA(TLR7/8)以及细菌或病毒未甲基化的Cp⑶NA(TLR9)。除了 TLR3之外的所有TLR，通过被称作MyD88的衔接蛋白发送信号， 引起NFkappaB和相关细胞因子基因活化(2)。TLR7和8，位于细胞内的内体组件中，识别单链RNA和宿主细胞的不同的合成鸟苷类似物(3，4)。富含鸟嘌呤和尿苷的单链RNA被鉴定为是TLR7的天然配体(5)。此外，已经鉴定了 TLR7的一些低分子量激活剂，包括咪唑并喹啉和嘌呤样分子(3，6，7)。在所述嘌呤样分子中，9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)腺嘌呤(〃 SM")已经被鉴定为强效并且特异的TLR7激动剂(8)。已经通过以下方法合成了 SM的衍生物在所述苄基部分上引入醛官能团，并且通过包含胼和N-羟基琥珀酰亚胺的双官能连接分子将该中间体连接至不同的辅助化学实体(9)。与小鼠血清白蛋白(MSA)的缀合使其效能比游离药物提高了 10至100倍，并且提高了体内药效动力学。所述MSA缀合物可通过鼻内或气管内给药而递送至呼吸系统。鼻内药物递送在两种传染病的小鼠模型——细菌感染和病毒感染——中被证明是有效的(9)。所述SM中间体还被缀合至一种脂质，二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)，并且确定所述缀合物具有加强的TLR7激动剂活性(例如，基于2008年2月7日提交的国际专利申请 PCT/US2008/001631 的，2008 年 9 月 25 日公布的 WO 2008/115319)。
发明内容
本文提供可调节一个或多个toll样受体活性的小分子缀合物(例如，所述缀合物是激动剂和/或拮抗剂)。术语“toll样受体”(TLR)是指结合至病原体相关分子模式 (PAMP)并且促进哺乳动物中的免疫应答的受体家族的成员。已知10种哺乳动物TLR，例如 TLRl-IO0术语“toll样受体激动剂”(TLR激动剂)是指与TLR相互作用并刺激所述受体活性的分子。合成的TLR激动剂是设计为与TLR相互作用并刺激所述受体活性的化合物。 TLR激动剂的实例包括TLR-7激动剂、TLR-3激动剂或TLR-9激动剂。术语“toll样受体拮抗剂”(TLR拮抗剂)是指与TLR相互作用并抑制或中和所述受体的信号转导活性的分子。 合成的TLR拮抗剂是设计为与TLR相互作用并妨碍所述受体活性的化合物。TLR拮抗剂的实例包括TLR-7拮抗剂、TLR-3拮抗剂或TLR-9拮抗剂。因此，在一个实施方案中，本文提供具有式I结构的化合物
权利要求
1 一种具有式I结构的化合物
2.权利要求1的化合物，其中X1是氧。
3.权利要求1或2的化合物，R1是取代的C1-C6烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R1是Cl-ClO烷基Cl-ClO烷氧基部分。
5.权利要求4的化合物，其中R1是-CH2CH2OCH3。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其中X2是酰氨基连接基团。
7.权利要求6 的化合物，其中 X2 是-C (0) NH-、-NH (0) C-,-Cl-C6 烷基-C (0) NH-、-C 1-C6 烷基-NH (0) C-、-C (0) NH-C1-C6 烧基-、-NH (0) C-C1-C6 烷基-、-C 1-C6 烷基一NH (0) C-C1-C6 烷基 _、-C1-C6 烷基-C(0)NH-C1-C6 烷基-或-C(0)NH-(CH2) t-，其中 t 是 1、2、3 或 4。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中在每种情况下η是4而R2是氢。
9.权利要求1至8任一项的化合物，其中所述PEG部分包括约1至约1，000个PGE单元。
10.权利要求9的化合物，其中每个PEG单元是-O-CH2-CH2-或-CH2_CH2-0-。
11.权利要求1至10任一项的化合物，其中r是约5至约100。
12.权利要求11的化合物，其中r是约5至约50。
13.权利要求12的化合物，其中r是约5至约25。
14.权利要求13的化合物，其中r是约5至约15。
15.权利要求14的化合物，其中r是约10。
16.权利要求1至15任一项的化合物，其中s是约5至约100。
17.权利要求16的化合物，其中s是约5至约50。
18.权利要求17的化合物，其中s是约5至约25。
19.权利要求18的化合物，其中s是约5至约15。
20.权利要求19的化合物，其中s是约10。
21.权利要求1至20任一项的化合物，其中一个或多个所述PEG部分是直链的。
22.权利要求1至21任一项的化合物，其中一个或多个所述PEG部分是支链的。
23.权利要求1至22任一项的化合物，其中每个R4取代基独立地是H、C1-C2烷基、-Cl-C2 烷氧基(例如，-OCH3)、-NRaRb、-0H、-CN、-C00H、-COOR^-Cl-C2 烷基 _NRaRb、Cl-C2 烷基-OH、C1-C2 烷基-CN、C1-C2 烷基-COOH 或 C1-C2 烷基-COOR1。
24.权利要求1至23任一项的化合物，其中m是1。
25.权利要求M的化合物，其中R2是氢、η是4、q是1、ρ是1、r是约10而s是1。
26.—种药物组合物，包含权利要求1至25任一项的化合物的可药用盐。
27.权利要求沈的药物组合物，其中所述可药用盐是使用选自以下的酸制备的盐酸、 氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
28.权利要求沈的药物组合物，其中所述可药用盐是使用选自以下的酸制备的乙酸、 丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸。
29.权利要求沈的药物组合物，其中所述可药用盐是使用选自以下的碱制备的氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铵、咖啡碱和胺。
30.一种预防、抑制或治疗哺乳动物的自身免疫性病症的方法，其包括将权利要求1至 25任一项的化合物或权利要求沈至四任一项的药物组合物以可有效预防、抑制或治疗所述自身免疫病症的量给予需要其的哺乳动物。
31.一种预防、抑制或治疗哺乳动物的炎性病症的方法，其包括将权利要求1至25任一项的化合物或权利要求26至四任一项的药物组合物以可有效预防、抑制或治疗所述炎性病症的量给予需要其的哺乳动物。
32.权利要求30或31的方法，其中所述哺乳动物是人。
33.一种化合物用于自身免疫障碍或疾病或者炎性障碍或疾病的医学疗法的用途，所述化合物包含通过聚乙二醇部分缀合至磷脂的TLR7激动剂。
34.权利要求33的用途，其中所述化合物是权利要求1至25任一项的化合物，或者在权利要求26至四任一项的药物组合物中。
全文摘要
本发明提供作为一种或多种toll样受体的激动剂或拮抗剂的小分子缀合物。
文档编号C07D473/02GK102439011SQ201080016320
公开日2012年5月2日 申请日期2010年2月11日 优先权日2009年2月11日
发明者D·A·卡森, H·B·科塔姆, M·陈, 林公子 申请人:加利福尼亚大学校务委员会