一种头孢菌素的制备方法及另一用途
【专利摘要】本发明涉及一种头孢菌素的制备方法及另一用途，它适合头孢类化学药物生产企业。它公开了在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体，所述中间体经用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶即得到（6R,7R）-7-[（Z）-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸粗品，精制后得到精品。本发明解决了标的物制法及另一用途，且该标的物优于或等于头孢拉定，避开当今耐药性的干扰。
【专利说明】一种头孢菌素的制备方法及另一用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学制药合成领域，特别适合头孢类化学药物生产企业。
【背景技术】
[0002]7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，简称7-ADCA，是头孢菌素半合成的重要中间体之一，由青霉素扩环而成。结构式为:
【权利要求】
1.一种头孢菌素的制备方法，其特征是在溶剂与碱的存在下，7-ADCA与侧链硫酯在一定的温度下进行缩合反应，反应完毕进行萃取分层去杂、活性炭脱色，即生成中间体，所述中间体经用碱水解脱保护基，活性炭脱色，再使用酸析晶即得到(6R，7R)-7-[ (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]羊-2-烯-2-羧酸粗品，精制后得到精品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是在制备方法的反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂、精制溶剂选自四氢呋喃、DMF、DMA、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇乙酯、乙腈、异丙醇中任何一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是在制备粗品的反应步骤中，所述反应溶剂是四氢呋喃与丙酮的混合溶液，该7-ADCA与所述混合溶液重量比为1:6~1:20，优选1:11，所述四氢呋喃和丙酮之间的重量比为4.6:1。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征是所述生成粗品的中间体反应的碱为有机碱，所述有机碱为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺或异辛酸钠，优选三乙胺，且7-ADCA和碱的重量比为1:0.47~1:0.7，优选1:0.58。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是7-ADCA和侧链硫酯之间的重量比为1:1.9~1:4，优选1:2.3，反应温度是10~37°C，优选15±2°C。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是所述中间体进行水解脱保护剂的反应步骤中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，优选氢氧化钠。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是水解反应步骤中，使用水和乙醇作为溶剂，水的用量是7-ADCA与水的重量比为1:5~1:100，优选1:50，且水和乙醇的重量比为1250:1 ~6.3:1，优选 37:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是水解反应步骤中，水解温度为-1(T2(TC，优选-5~I (TC。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是在粗品精制的反应步骤中，所述精制溶剂是水、乙酸乙酯与异丙醇的混合溶液，粗品与所述混合溶液重量比为1:10~1:126，优选为1:42，水、乙酸乙酯和异丙醇之间的重量比为100: 4:1。
10.头孢菌素的另一用途，其特征是将(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸溶于溶剂与碱的混合液中，析晶得到(6R、7R)-7- [(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧羰基甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-3-甲基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠、钾或氨盐。
【文档编号】A61P31/04GK103665000SQ201310545634
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2013年11月7日 优先权日:2013年11月7日
【发明者】傅海燕, 刘学斌, 王长军, 冒佳军, 周志聪 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山化学制药厂