苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种苯基苄基醚类衍生物及其制备方法，其部分化合物被放射性核素标记后作为Aβ斑块显像剂，以及所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式（I）所示；本发明研发出一类全新的与AD病人脑内Aβ斑块具有高亲和力的苯基苄基醚衍生物，化学结构不同于现有技术所公开的化合物，属于诊断和治疗阿尔茨海默症的全新的化合物；得到的Aβ斑块显像剂，体内稳定性好，脂溶性低、脑清除速度快，并且不存在体内脱放射性核素的问题，具有巨大的应用前景和市场价值；
【专利说明】苯基苄基醚类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化合物领域，具体地，涉及苯基苄基醚类衍生物及其制备方法，其部分化合物被放射性核素标记后作为Aβ斑块显像剂，以及所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
【背景技术】
[0002]阿尔茨海默症(Alzheimer, s Disease,AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力减退，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。AD多发于老年人群，统计资料显示，我国AD的患病率在65岁以上人群中平均为6.6%，已成为继肿瘤、心脏病和中风之后，严重威胁老年人身心健康的主要疾病之一。目前我国正在快速步入老龄化社会，预计到2030年，我国65岁以上人口占比将超过日本，成为全球人口老龄化程度最高的国家。目前全球每7秒钟便新增一名AD患者，每年新发病例460万例；预计到2050年，这一数字将过亿。可见，AD的防治工作任务艰巨，研究AD的早期诊断方法及治疗药物具有极其重要的意义。 [0003]研究表明，AD脑内沉积在神经细胞外的老年斑(SPs)和神经细胞内的神经纤维缠结(NFTs)是AD的两大主要病理特征。且脑内的A β斑块沉积在AD发病前的10~20年就已经开始(Braak，H et al.Acta Neuropathol.，1991，82:239-259)。因此，利用脑内的 Αβ斑块为靶点，开发与之具有高亲和性和选择性的分子探针，通过单光子计算机扫描(SPECT)或正电子发射断层扫描(PET)等核医学影像技术，可以无创伤的从分子水平上早期诊断AD(Cai L S et al.Curr Med Chem.，2007，14:19-52)。
[0004]在过去的研究里，用于核医学PET显像的Αβ斑块显像剂发展迅速，通过对硫磺素-T (ThT)和刚果红(CR)这两种染料进行修饰，已经有不少分子进入了临床试验阶段。如2-苯基苯并噻唑类的代表化合物[nC]PIB (匹茨堡化合物B)是目前使用最为广泛的A β 斑块显像剂(Klunk W E et al.Annals of Neurology.，2004，55:306-319),它的类似物[18F]GE-067由于采用了 18F标记，临床应用前景可能更大(Koole M et al.J.Nucl.Med.，2009, 50:818-22) ;二苯乙烯衍生物[18F]BAY94_9172正在积极的开展三期临床试验(Rowe C C et al.Lancet Neurol.，2008，7:129-35)，[18F]AV-45 已经获得美国 FDA 批准(Wong D F et al.J.Nucl.Med.，2010，51:913-20)。
[0005]然而，用于SPECT显像的A β斑块显像剂还没有获得突破性进展，其中123I标记的2-苯基咪唑并吡啶衍生物[123I] IMPY是第一个进入临床阶段的SPECT显像剂(Newberg，A Bet al.J.Nucl.Med.2006, 47:748-754)，但由于其体内稳定性差而很快被淘汰。其他放射性碘标记的Αβ斑块显像剂也普遍存在脂溶性高、脑清除缓慢、体内脱放射性碘的缺点。
[0006]因此，若能开发出一类全新的与脑内Αβ斑块具有高亲和力的化合物，并对其进行放射性核素标记，从而得到一种能够用于AD的早期诊断的Αβ斑块显像剂，势必将会有巨大的应用前景和经济价值。
【发明内容】
[0007]为了解决上述技术问题，本发明的目的之一在于，提供苯基苄基醚类衍生物。该类化合物与AD病人脑内Αβ斑块具有高亲和力，属于诊断和治疗AD的全新化合物。
[0008]本发明的另一目的在于，提供所述苯基苄基醚类衍生物的制备方法。
[0009]本发明的另一目的在于，提供一种利用所述苯基苄基醚类衍生物制备得到的Αβ斑块显像剂。
[0010]本发明的另一目的在于，提供所述Αβ斑块显像剂在制备诊断淀粉样病变疾病的药物中的应用，包括AD的早期诊断。
[0011]本发明的另一目的在于，提供所述苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗AD的药物中的应用。
[0012]为了实现上述目的，本发明提供的苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式(I)所示:
[0013]
【权利要求】
1.一种苯基苄基醚类衍生物，其结构式如式(I)所示:
2.根据权利要求1所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，R1和R2均为邻位、间位或对位取代基。
3.根据权利要求1或2所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或鹏；所述烷氧基为C1~C12烷氧基，优选为C1~C6烷氧基；所述烷基为C1~C12烷基，优选SC1NC6烷基；所述碳环烷基为3~6元碳环烷基，优选为环丙烷基、环戊烷基或环己烷基；所述杂环烷基为3~6元杂环烷基，优选为哌啶基、哌嗪基或吗啉环基；所述烷氨基为C1~C12烷氨基，优选为C1~C6烷氨基，更优选为N-甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基或二异丙氨基；所述芳基为苯基或萘基；所述杂芳基为吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并恶唑基；所述芳基烷氧基为C5~C7芳基C1~C12烷氧基，优选为苯基甲氧基或苯基乙氧基；所述取代芳基烷氧基为取代C5~C7芳基C1~C12烷氧基，优选为取代苯基甲氧基或取代苯基乙氧基；所述芳基氧基为C5~C7芳基氧基，优选为环戊二烯基氧基或苯基氧基；所述取代芳基氧基为取代C5~C7芳基氧基，优选为取代环戍二烯基氧基或取代苯基氧基；所述芳基烯基为C5~C7芳基C2~C6烯基，优选为苯基乙烯基；所述取代芳基烯基为取代C5~C7芳基C2~C6烯基，优选为取代苯基乙烯基。
4.根据权利要求1~3任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，其结构式如式(1-1)所示:
5.根据权利要求1~3任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，其结构式如式(1-2)所不:
6.根据权利要求1~3任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，其结构式如式(1-3)所不:
7.根据权利要求1~6任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物，其特征在于，当其中含有氟原子时，F取18F或19F;当其中含有碘原子时，I取123Ι、124Ι、125Ι、127Ι或131I ;当其中含有甲基、甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基时，-CH3取-北成、-OCH3取-OnCH3、-NHCH3取-NH11CH3、-N(CH3)2 取-N(11CH3)2 或-N(CH3) (11CH3)。
8.权利要求1~3任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为:
9.权利要求4所述的苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为:
10.权利要求5所述的苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为:
11.权利要求6所述的苯基苄基醚类衍生物的制备方法，其反应方程式为:
12.利用权利要求1~7任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物制备得到的Aβ斑块显像剂； 其中，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有氟原子时，制备得到含有F-18的化合物，作为A β斑块显像剂，尤其作为PET类A β斑块显像剂； 或者，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有碘原子时，制备得到含有1-124的化合物，作为A β斑块显像剂，尤其作为PET类A β斑块显像剂； 或者，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有甲基、甲氧基、N-甲氨基或二甲氨基时，制备得到含有C-1l的化合物，作为A β斑块显像剂，尤其作为PET类A β斑块显像剂；或者，当所述任意一项苯基苄基醚类衍生物中含有碘原子时，制备得到含有1-123、1-125或1-131的化合物，作为Aβ斑块显像剂，尤其作为SPECT类Αβ斑块显像剂。
13.根据权利要求12所述的Αβ斑块显像剂，其特征在于，其为单光子或正电子Αβ斑块显像剂。
14.权利要求12或13所述的Αβ斑块显像剂在制备诊断淀粉样病变疾病的药物中的应用。
15.权利要求1~7任意一项所述的苯基苄基醚类衍生物在制备诊断和治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。
【文档编号】A61K51/04GK103724207SQ201310714057
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2013年12月20日 优先权日:2013年12月20日
【发明者】崔孟超, 林春平, 刘伯里, 国毓智, 张志勇 申请人:北京智博高科生物技术有限公司, 张志勇