App特异性bace抑制剂(asbi)及其用途
【专利摘要】在某些实施方案中提供APP-特异性BACE抑制剂(ASBI)及其用途。在某些实施方案中提供预防或延迟早发性阿尔茨海默氏病患和/或认知功能障碍的发作，和/或改善早发性阿尔茨海默氏病患和/或认知功能障碍的一种或多种症状，或预防或延迟早发性阿尔茨海默氏病患或认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的方法，其中所述方法包括向有需要的受试者施用足以预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的量的APP特异性BACE抑制剂(ASBI)。在某些实施方案中所述ASBI为类黄酮(如高良姜精)或类黄酮前药(如，高良姜精前药)。
【专利说明】APP特异性BACE抑制剂（ASBI)及其用途
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2012年11月20日提交的USSN 61/728, 688和2012年3月19日提 交的USSN 61/612, 848的权益和优先权，所述两者均出于所有目的以引用的方式整体并入 本文。
[0003] 政府支持陈述
[0004] 本工作部分由国立卫生研究院的国家老化研究所的资助号R01AG034427支持。政 府享有本发明的某些权利。
[0005] 发明背景
[0006] β淀粉样多肽（Αβ)为β淀粉样纤维和斑块的主要组分，所述β淀粉样纤维 和斑块被认为在越来越多的病理学中发挥作用。此类病理学的实例包括但不限于阿尔茨 海默氏病、唐氏综合征、帕金森病、记忆丧失（包括与阿尔茨海默氏病和帕金森病相关的记 忆丧失）、注意力缺陷症（包括与阿尔茨海默氏病、帕金森病和唐氏综合征相关的注意力缺 陷症）、痴呆（包括老年前期痴呆，老年性痴呆，与阿尔茨海默氏病、帕金森病和唐氏综合征 相关的痴呆）、进行性核上麻痹、皮质基底变性、神经变性、嗅觉障碍（包括与阿尔茨海默氏 病、帕金森病和唐氏综合征相关的嗅觉障碍）、淀粉样脑血管病（包括大脑淀粉样脑血 管病）、遗传性脑出血、轻度认知障碍（〃MCI〃）、青光眼、淀粉样变性、II型糖尿病、血液透 析（β 2微球蛋白和由其产生的并发症）、神经变性疾病诸如痒病、牛海绵状脑炎、克雅氏病 (Creutzfeld Jakob disease)、外伤性脑损伤等。
[0007] Αβ多肽为由被称为淀粉样前体蛋白（"APP")的跨膜蛋白的蛋白质水解产生的短 的多肽。Αβ多肽由在接近Αβ的N-末端位置处通过β-分泌酶活性和在接近Αβ的C-末 端位置处通过Y分泌酶活性的APP切割制备。（ΑΡΡ也由α-分泌酶活性切割，产生称为 可溶性APPa的分泌的、非淀粉样片段）。β位点APP切割酶（"BACE-Γ)被认为是负责通 过β-分泌酶活性产生Αβ的主要的天冬氨酰蛋白酶。已示出BACE-I的抑制抑制Αβ的 产生。
[0008] 估计阿尔茨海默氏病（AD)使全世界多于2千万人受到折磨并且据信为痴呆的最 常见原因。随着世界人口的老龄化，患有阿尔茨海默氏病的人口数目（AD，在美国当前约为 540万，将继续升高。阿尔茨海默氏病为与进行性痴呆和记忆丧失相关的神经退行性疾病。 AD的两个关键特性为特定大脑区域中含有聚合的A β肽的细胞外沉积物的积聚和AD中神 经元突触丢失。虽然AD发病机理复杂，但是有力的遗传和生化证据表明A β的过度产生或 未能清除该肽为主要通过淀粉样沉积物导致AD的淀粉样级联反应中最早的事件，推测它 参与表征受AD影响的脑组织的神经元纤维缠结形成、神经元功能障碍和小胶质细胞活化。
[0009] Αβ的积聚被认为是在导致神经变性的复杂的级联反应中的最早事件，如从有力 的遗传和生化证据辨别。淀粉样级联反应假说（Hardy和Allsop (1991) Trends Pharmacol. Sci. ,12:383-388 ；Selkoe (1996)J. Biol. Chem. ,271:18295-18298 ；Hardy (1997)Trends Neurosci. ,20:154-159 ;Hardy 和 Selkoe (2002) Science，297:353-356)陈述 A β 的过度产 生或未能清除此肽主要通过淀粉样沉积物导致AD，推测它参与神经元纤维缠结形成、神经 元功能障碍和小胶质细胞活化，这些是受AD影响的脑组织的标志（Busciglio等，（1995) Neuron, 14:879-888 ;Gotz 等，（1995)EMB0 J. ,14:1304-1313 ;Lewis 等，（2001)Science， 293:1487-1491 ;Hardy 等，（1985)Nat Neurosci. ,1:355-358)。
[0010] 考虑到Αβ在AD病原学中的发病原因，降低Αβ水平或防止毒害神经的Αβ物质 形成的新型治疗策略已被建议成防止或减慢疾病进展的方法。事实上，过去十年的主要焦 点已经抑制脑Αβ的产生和聚合、增加薄壁组织的Αβ清除以及干扰Αβ-诱导的细胞死 亡。
[0011] 通过膜结合的蛋白酶分泌酶和Y-分泌酶的APP的相继切割导致Αβ的形 成。β-分泌酶途径、α-分泌酶途径的竞争性蛋白水解途径导致Αβ结构域内APP的切割， 从而排除 Αβ 的生成（Selkoe(2001)Physiol. Rev. ,81:741-766 ;Hussain 等，（1999)Μο1· Cell. Neurosci·，14:419-427 ;Sinha 等，（1999)Nature，402:537-540;Vassar 等，（1999) Science，286:735-741)。β -位点APP切割酶-I (BACEl)被鉴定为在β -淀粉样途径中介 导APP的第一切割的主要的β -分泌酶活性（同上）。
[0012] BACEl为501个氨基酸的蛋白质，其与真核生物的天冬氨酸蛋白酶（特别是来自胃 蛋白酶家族的）具有同源性（Yan等，（1999)Nature，402:533-537)。与其它天冬氨酸蛋白酶 相似，BACEl被合成为具有被弗林蛋白酶切割以释放成熟蛋白质的原结构域的酶原。BACEl 为具有切割APP以将胞外域（sAPPii)释放至细胞外间隙的腔活性位点的I型跨膜蛋白。剩 余的C-末端片段（CTF)通过γ -分泌酶经历进一步切割，导致A β和APP细胞内C-末端 结构域（AICD)的释放。
[0013] 已提出早老蛋白为Y-分泌酶的主要酶组分，Y-分泌酶的APP的不精确切割 在C-末端处产生长度变化若干氨基酸的连续的Αβ多肽。大部分Αβ通常在氨基酸 40 (Αβ 40)处结束，但是已示出42-氨基酸变体（Αβ 42)更易受聚合的影响，并且已假设成 核老年斑形成。Y-分泌酶的调节也可导致38-氨基酸变体（Αβ 38)的增加。竞争α-分泌 酶途径为α-分泌酶和Υ-分泌酶相继切割的结果。已提出将解离素和金属蛋白酶家族的 三种金属蛋白酶（ADAM 9、10和17)作为用于α-分泌酶活性的候选物，所述α-分泌酶活 性切割A β序列内位置16处的ΑΡΡ。使用过表达实验，已示出ADAM-10可能为用于APP切 割的 α_ 分泌酶（Vassar(2002)Adv.Drug Deliv.Rev. ,54:1589-1602 ;Buxbaum 等，（1998) J. Biol. Chem.，273:27765-27767 ;Koike 等，（1999) Biochem. J.，343 (Pt2) : 371-375)。该切 割还释放胞外域（sAPP α )，所述胞外域显示神经保护功能（Lammich等，（1999)Proc. Natl. Acad. Sci. USA，96:3922-3927)。83-氨基酸CTF (C83)的随后切割释放p3(其为非淀粉样 的）和 AICD (Furukawa 等，（1996) J. Neurochem.，67:1882-1896)。虽然假设 AICD 介导细胞 内信号传导，但是这些片段的功能并未完全阐明。
[0014] 阐释调节由淀粉样前体蛋白（APP)产生Αβ的代谢途径的研究指示产生Αβ的分 泌酶为良好的治疗靶标，因为β-分泌酶或Y-分泌酶的抑制限制Αβ产生。事实为β-分 泌酶引发APP加工，因此作为产生Αβ的限速步骤，它的抑制已吸引许多研究组的努力。 专利文献的实例正在增长并且包括，例如，W02006009653、W02007005404、W02007005366、 W02007038271、 W02007016012、 US2005/0282826、 US2007072925、 W02007149033、 W02007145568, W02007145569, W02007 145570, W0200714557U W0200711477U US20070299087, W02005/016876, W02005/014540, W02005/05831U W02006/065277, W02006/014762, W02006/014944, W02006/138195, W02006/138264, W02006/138192, W02006/138217, W02007/050721, W02007/053506, W02007/146225, W02006/138230, W02006/138265, W02006/138266, W02007/053506, W02007/146225, W02008/073365, W02008/073370、W02008/103351、US2009/041201、US2009/041202 和 W02010/047372。
[0015] 蛋白酶抑制策略的限制为抑制给定靶向蛋白酶，诸如BACE或Y-分泌酶复合体切 割所有底物。就Y-分泌酶而言，除了 APP之外的底物，诸如Notch，引起对Y-分泌酶抑制 的潜在副作用的关注，以及Y-分泌酶抑制剂司马西特（Semagacestat)的最近失败用来加 强这些关注。
[0016] BACE为涉及导致产生A β 42和阿尔茨海默氏病（AD)病理的APP加工的关键酶。 BACE-U也称为BACE)自从其发现以来已成为热门研究，并且可能已超过Y-分泌酶成为 用于药学研究的最有前途的靶标。Y -分泌酶作为靶标的一个问题为其已知的Notch切 害I]，所述Notch在神经元发育中起重要功能。早老蛋白敲除小鼠证明异常的体节发生和具 有缩短体长的中轴骨骼的发育以及脑出血（Shen等，（1997)Cell，89 :629-639;W〇ng等， (1997) Nature，387:288-292)。相比之下，若干组报道BACEl敲除小鼠为健康的并且未示 出副作用的迹象（Luo 等，（2001)Nat. Neurosci.，4:231_232;Roberds 等，（2001)Hum. Mol. Genet.，10:1317-1324)，而一组在另外能养活的且能生育的小鼠中注意到轻微的神经化学 缺陷和行为变化（Harrison 等，（2003)M〇1. Cell Neurosci. ,24:646-655)。虽然最近的 研究已示出BACEl敲除小鼠显示出外周神经的低髓鞘形成（Willem等，（2006) Science, 314:664-666)，但是成年动物中BACEl抑制的后果不清楚，其中已发生髓鞘形成。最近已 报道BACEl切割多个底物，包括ST6Gal I、PSGL-I、电压门控钠通道的亚基、APP-类似蛋白 (APLP)、LDL受体相关蛋白（LRP)和最近III型神经调节蛋白I (NRGl) (Willem等，（2006) Science，314:664-666 ;Hu 等（2006)，Nat. Neurosci. ,9:1520-1525)。直接抑制 BACEl 的后 果因此还未充分理解。
[0017] 与过渡态抑制剂复合的BACE-I活性位点的分子模型（Sauder等（2000) J. Mol. Biol.，300:241-248)和随后的 X-射线结晶学（Hong 等，（2000) Science，290:150-153 ; Maillard等，（2007) J. Med. Chem. ,50:776-781)提供关于BACE-I-底物相互作用的重要信 息。在结构上，BACE-I活性位点比其它天冬氨酰蛋白酶更开放并且疏水性更小，使得难以 有效形成体内BACE抑制剂候选物。尽管存在大量集中于形成直接的BACE抑制剂的药物发 现，然而目前没有一个在临床试验中取得显著进步。
[0018] 一些BACE抑制剂诸如LY2811376和CTS21166进入临床试验，但是由于安全原因 未进入1期。BACE的其它生理学底物的发现在BACE抑制剂或BACE调节剂的临床发展中引 发了主要关注并且可能是作为用于疾病治疗的这些抑制剂的发展中的显著路障。
[0019] 概述
[0020] 在某些实施方案中，鉴定被认为充当APP-特异性（或APP-选择性）BACE抑制剂 (ASBI)的类黄酮及其衍生物或类似物（及其前药）。在各个实施方案中，类黄酮可由下式 表征：
[0021]
【权利要求】
1. 一种预防或延迟早发性阿尔茨海默氏病患和/或认知功能障碍的发作和/或改善早 发性阿尔茨海默氏病患和/或认知功能障碍的一种或多种症状或预防或延迟早发性阿尔 茨海默氏病患或认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的方法，所述方法包括： 向有需要的受试者施用足W预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作， 和/或改善早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或预防或延迟早发 性阿尔茨海默氏认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的量的APP特异性BACE抑制剂 (ASBI)，其中所述APP特异性BACE抑制剂是由下式表征的类黄丽：
其中： Ri选自0H、O-糖、O-焼基、O- H氣甲基、O-芳基、O-杂芳基和氨基甲酸醋； R4和R5独立地选自H、0H、畑2、0-焼基、0- H氣甲基、S-焼基、S-芳基、駿酸醋、团素、 NH-焼基、N，N-二焼基、NHCO-焼基和杂芳基、焼基脈W及氨基甲酸醋；并且 R2和R3独立地选自H、0H、畑2、0-焼基、0- H氣甲基、S-焼基、S-芳基、駿酸醋、团素、 NH-焼基、N，N-二焼基、NHCO-焼基、杂芳基、焼基脈W及氨基甲酸醋。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中R2和/或R3为0H。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中R2为OH并且R3为0H。
4. 根据权利要求1-2中任一项所述的方法，其中R2和/或R3独立地选自0-焼基、S-焼 基、NH-焼基和NHCO-焼基。
5. 根据权利要求4所述的方法，其中R2和R3独立地选自0-焼基、S-焼基、NH-焼基和 畑CO-焼基。
6. 根据权利要求4-5中任一项所述的方法，其中所述0-焼基、S-焼基、NH-焼基和 NHCO-焼基的所述焼基组分为焼基或Cw焼基或Cw焼基或焼基。
7. 根据权利要求1-2和4中任一项所述的方法，其中R2和/或R3为团素。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中R2为团素并且R3为团素。
9. 根据权利要求7-8中任一项所述的方法，其中R2和/或R3独立地选自Cl、Br、Fl和 Io
10. 根据权利要求1、2、4、6或7中任一项所述的方法，其中R2和/或R3选自S-芳基 和杂芳基。
11. 根据权利要求10所述的方法，其中R2和R3独立地选自S-芳基。
12. 根据权利要求10所述的方法，其中R2和R3独立地选自杂芳基。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为0H。
14. 根据权利要求13所述的方法，其中R4为H并且R5为0H。
15. 根据权利要求13所述的方法，其中R4为OH并且R5为H。
16. 根据权利要求13所述的方法，其中R4为OH并且R5为OH。
17. 根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为H。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中R4为H并且R5为H。
19. 根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中当R4和/或R5为OH时，Ri为0-糖。
20. 根据权利要求1-13或17中任一项所述的方法，其中R4和/或R5独立地选自0-焼 基、S-焼基、NH-焼基和NHCO-焼基。
21. 根据权利要求20所述的方法，其中R4和R5独立地选自0-焼基、S-焼基、NH-焼基 和畑CO-焼基。
22. 根据权利要求20-21中任一项所述的方法，其中所述0-焼基、S-焼基、NH-焼基和 NHCO-焼基的所述焼基组分为焼基或Cw焼基或Cw焼基或焼基。
23. 根据权利要求1-13、17、20或22中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为团素。
24. 根据权利要求13所述的方法，其中R4为团素并且R5为团素。
25. 根据权利要求23-24中任一项所述的方法，其中R4和/或R5独立地选自Cl、Br、Fl 和I。
26. 根据权利要求1-13、17、20或22中任一项所述的方法，其中R4和/或R5选自S-芳 基和杂芳基。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中R4和R5独立地选自S-芳基。
28. 根据权利要求26所述的方法，其中R4和R5独立地选自杂芳基。
29. 根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中Ri为0-糖。
30. 根据权利要求29所述的方法，其中Ri为0-单糖。
31. 根据权利要求29所述的方法，其中Ri为0-二糖。
32. 根据权利要求29所述的方法，其中Ri为0- H糖。
33. 根据权利要求29所述的方法，其中Ri为0-焼基、0- H氣甲基、0-芳基或0-杂芳 基。
34. 根据权利要求1所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜精或其衍 生物。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜精。
36. 根据权利要求1所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为芸香巧或其衍生 物。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为芸香巧。
38. 根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物 制剂施用，其中所述ASBI为主要活性组分。
39. 根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物 制剂施用，其中所述ASBI为唯一的药物活性组分。
40. 根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物 制剂施用，未提供用于神经药理学或神经精神病学活性的其它组分。
41. 根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述方法为预防或延迟从认知无症 状的早发性阿尔茨海默氏病患过渡至早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的方法。
42. 根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述方法为预防或延迟早发性阿尔 茨海默氏认知功能障碍发作的方法。
43. 根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述方法包括改善早发性阿尔茨海 默氏认知功能障碍的一种或多种症状。
44. 根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述方法包括预防或延迟早发性阿 尔茨海默氏认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展。
45. 根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述受试者在年龄为50岁或W上的 临床上正常的人受试者中显示出A目的生物标记阳性。
46. 根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出无症状的大脑淀 粉样变性。
47. 根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出与下游神经变性 组合的大脑淀粉样变性。
48. 根据权利要求1-44中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出与下游神经变性 和轻微的认知/行为退化组合的大脑淀粉样变性。
49. 根据权利要求47-48中任一项所述的方法，其中所述下游神经变性由一个或多个 选自tau和抑G吸收的神经元损伤的升高的标记确定。
50. 根据权利要求46-49中任一项所述的方法，其中所述大脑淀粉样变性由PET或CSF 分析和结构MRUsMRU确定。
51. 根据权利要求1-50中任一项所述的方法，其中所述受试者为被诊断患有轻度认知 功能障碍的受试者。
52. 根据权利要求1-51中任一项所述的方法，其中所述受试者示出大于零并且小于约 1. 5的临床痴呆评定。
53. 根据权利要求1-52中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
54. 根据权利要求1-53中任一项所述的方法，其中所述受试者处于患有阿尔茨海默氏 病的风险中。
55. 根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患有阿尔茨海默氏 病的家族风险。
56. 根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海默氏 病（FAD)突变。
57. 根据权利要求1-54中任一项所述的方法，其中所述受试者具有APOE e 4等位基因。
58. 根据权利要求1-57中任一项所述的方法，其中所述ASBI的施用延迟或防止MCI至 阿尔茨海默氏病的进展。
59. 根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者无帕金森病或精神分裂 症并且不具有帕金森病或精神分裂症的遗传风险因素。
60. 根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕金森 病或精神分裂症或处于帕金森病或精神分裂症的风险中。
61. 根据权利要求1-58中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断成具有除了阿 尔茨海默氏病之外的神经疾病或病症的风险。
62. 根据权利要求1-61中任一项所述的方法，其中所述施用产生CSF中一个或多个 选自总-Tau (tTau)、磯酸化-Tau (pTau)、APF*neo、可溶性 A 目 40、pTau/A 目 42 比率和 tTau/ A目42比率的组分的水平的减少和/或CSF中一个或多个选自A目42/A目40比率、A目42/ A目38比率、sAPP a、sAPP a /sAPP目比率、sAPP a /A目40比率和sAPP a /A目42比率的组分 的水平的增加。
63. 根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑中斑 块负载的减少。
64. 根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑中斑 块形成率的减少。
65. 根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的认知能 力的改善。
66. 根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的临床痴 呆评定（CDR)的下降率的改善、稳定或减少。
67. 根据权利要求1-62中任一项所述的方法，其中所述受试者为人并且所述施用产生 人感知到的生活质量的改善。
68. 根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述ASBI经由选自口服递送、等电 渗递送、透皮递送、胃肠外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的途径 施用。
69. 根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用。
70. 根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述施用在至少H周的时段内。
71. 根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述施用在至少6个月的时段内。
72. 根据权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述ASBI被配制成用于经由选自等 电渗递送、透皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用的途径 施用。
73. 根据权利要求1-71中任一项所述的方法，其中所述ASBI经由选自等电渗递送、透 皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
74. 根据权利要求1-73中任一项所述的方法，其中己醜胆碱醋酶抑制剂不与所述化合 物结合施用。
75. 根据权利要求74所述的方法，其中所述己醜胆碱醋酶抑制剂选自他克林伊匹达克 林、加兰他敏、多奈脈齐、艾考脈齐、扎那脈齐、卡己拉汀、盐酸美金刚、石杉碱甲、非色林、毒 扁豆碱、新斯的明、化斯的明、安贝氯馈、地美卡林、腾喜龙、拉多替吉和恩其明W及美曲麟 醋。
76. -种APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜 精前药，当施用于哺乳动物时，所述高良姜精前药被加工成高良姜精，其中所述高良姜精前 药由下式表征：
其中： Ri、R2和R3为H或在哺乳动物体内去除的保护基团，其中Ri、R2和R 3中的至少一者不为 H ;并且其中当施用于哺乳动物时所述前药部分或全部地抑制APP的BACE加工。
77. 根据权利要求76所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中Ri、R2和R3中的至 少一者独立地选自
78. 根据权利要求76-77中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中Ri为 H。
79. 根据权利要求76-78中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和/ 或R3为
80. 根据权利要求79所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和R3均为
81. 根据权利要求76-78中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和/
或R3为
82. 根据权利要求81所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和R3均为
83. 根据权利要求76-78中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和/ 或R3为
84. 根据权利要求83所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和R3均为
85. 根据权利要求76-78中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和/ 或R3为
86. 根据权利要求76-78中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和 R3均为
87. 根据权利要求76-78中任一项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和/
或R3为
88. 根据权利要求87所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其中R2和R3均为
89. -种预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和/或改善早发性阿 尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，或预防或延迟早发性阿尔茨海默氏病患或认 知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的方法，所述方法包括： 向有需要的受试者施用足W预防或延迟早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的发作，和 /或改善早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的一种或多种症状，和/或预防或延迟早发性 阿尔茨海默氏认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展的量的根据权利要求76-78中任一 项所述的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)。
90. 根据权利要求89所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物制剂施用， 其中所述ASBI为主要活性组分。
91. 根据权利要求89所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物制剂施用， 其中所述ASBI为唯一的药物活性组分。
92. 根据权利要求89所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物制剂施用， 未提供用于神经药理学或神经精神病学活性的其它组分。
93. 根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述方法为预防或延迟从认知无 症状的早发性阿尔茨海默氏病患过渡至早发性阿尔茨海默氏认知功能障碍的方法。
94. 根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述方法为预防或延迟早发性阿 尔茨海默氏认知功能障碍发作的方法。
95. 根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述方法包括改善早发性阿尔茨 海默氏认知功能障碍的一种或多种症状。
96. 根据权利要求89-92中任一项所述的方法，其中所述方法包括预防或延迟早发性 阿尔茨海默氏认知功能障碍至阿尔茨海默氏病的进展。
97. 根据权利要求89-96中任一项所述的方法，其中所述受试者在年龄为50岁或W上 临床上正常的人受试者中显示出A目的生物标记阳性。
98. 根据权利要求89-96中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出无症状的大脑 淀粉样变性。
99. 根据权利要求89-96中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出与下游神经变 性组合的大脑淀粉样变性。
100. 根据权利要求89-96中任一项所述的方法，其中所述受试者显示出与下游神经变 性和轻微的认知/行为退化组合的大脑淀粉样变性。
101. 根据权利要求99-100中任一项所述的方法，其中所述下游神经变性由一个或多 个选自tau的神经元损伤的升高的标记确定。
102. 根据权利要求98-101中任一项所述的方法，其中所述大脑淀粉样变性由PET、 CSF、抑G和sMRI确定。
103. 根据权利要求89-102中任一项所述的方法，其中所述受试者为被诊断患有轻度 认知功能障碍的受试者。
104. 根据权利要求89-103中任一项所述的方法，其中所述受试者示出大于零并且小 于约1. 5的临床痴呆评定。
105. 根据权利要求89-104中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物为人。
106. 根据权利要求89-105中任一项所述的方法，其中所述受试者处于患有阿尔茨海 默氏病的风险中。
107. 根据权利要求89-106中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患有阿尔茨海 默氏病的家族风险。
108. 根据权利要求89-106中任一项所述的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海 默氏病（FAD)突变。
109. 根据权利要求89-106中任一项所述的方法，其中所述受试者具有所述APOE e 4等 位基因。
110. 根据权利要求89-109中任一项所述的方法，其中所述ASBI的施用延迟或防止 MCI至阿尔茨海默氏病的进展。
111. 根据权利要求89-109中任一项所述的方法，其中所述ASBI的施用延迟或防止 MCI至阿尔茨海默氏病的进展。
112. 根据权利要求89-110中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断成具有除 了阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或病症的风险。
113. 根据权利要求89-112中任一项所述的方法，其中所述施用产生CSF中一个或多个 选自总-Tau (tTau)、磯酸化-Tau (pTau)、APF*neo、可溶性 A 目 40、pTau/A 目 42 比率和 tTau/ A目42比率的组分的水平的减少和/或CSF中一个或多个选自A目42/A目40比率、A目42/ A目38比率、sAPP a、sAPP a /sAPP目比率、sAPP a /A目40比率和sAPP a /A目42比率的组分 的水平的增加。
114. 根据权利要求89-113中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑 中斑块负载的减少。
115. 根据权利要求89-113中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑 中斑块形成率的减少。
116. 根据权利要求89-113中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的认 知能力的改善。
117. 根据权利要求89-113中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的临 床痴呆评定（CDR)的下降率的改善、稳定或减少。
118. 根据权利要求89-113中任一项所述的方法，其中所述受试者为人并且所述施用 产生人感知到的生活质量的改善。
119. 根据权利要求89-118中任一项所述的方法，其中所述ASBI经由选自口服递送、等 电渗递送、透皮递送、胃肠外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、眼睛或眼睛内施用、静脉内 施用和直肠施用的途径施用。
120. 根据权利要求89-118中任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用。
121. 根据权利要求89-120中任一项所述的方法，其中所述施用在至少H周的时段内。
122. 根据权利要求89-120中任一项所述的方法，其中所述施用在至少6个月的时段 内。
123. 根据权利要求89-122中任一项所述的方法，其中所述ASBI被配制成用于经由选 自等电渗递送、透皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用的 途径施用。
124. 根据权利要求89-122中任一项所述的方法，其中所述ASBI经由选自等电渗递送、 透皮递送、气溶胶施用、经由吸入施用、口服施用、静脉内施用和直肠施用的途径施用。
125. 根据权利要求89-124中任一项所述的方法，其中己醜胆碱醋酶抑制剂不与所述 化合物结合施用。
126. 根据权利要求125所述的方法，其中所述己醜胆碱醋酶抑制剂选自他克林伊匹达 克林、加兰他敏、多奈脈齐、艾考脈齐、扎那脈齐、卡己拉汀、盐酸美金刚、石杉碱甲、非色林、 毒扁豆碱、新斯的明、化斯的明、安贝氯馈、地美卡林、腾喜龙、拉多替吉和恩其明W及美曲 麟醋。
127. -种改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状和/或逆转阿尔茨海默氏病和/或减 少阿尔茨海默氏病的进展率的方法，所述方法包括： 向有需要的受试者施用足W改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状和/或逆转阿尔 茨海默氏病和/或降低阿尔茨海默氏病的进展率的量的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)，其 中所述APP特异性BACE抑制剂是由下式表征的类黄丽：
其中： Ri选自OH和O-糖； R4和R5独立地选自H、0H、畑2、0-焼基、0- H氣甲基、S-焼基、S-芳基、駿酸醋、团素、 NH-焼基、N，N-二焼基、NHCO-焼基和杂芳基、焼基脈W及氨基甲酸醋；并且 R2和R3独立地选自H、0H、畑2、0-焼基、0- H氣甲基、S-焼基、S-芳基、駿酸醋、团素、 NH-焼基、N，N-二焼基、NHCO-焼基、杂芳基、焼基脈W及氨基甲酸醋。
128. 根据权利要求127所述的方法，其中R2和/或R3为0H。
129. 根据权利要求128所述的方法，其中R2为OH并且R3为0H。
130. 根据权利要求127-128中任一项所述的方法，其中R2和/或R3独立地选自0-焼 基、S-焼基、NH-焼基和NHCO-焼基。
131. 根据权利要求130所述的方法，其中R2和R3独立地选自O-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基。
132. 根据权利要求130-131中任一项所述的方法，其中所述0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基的所述焼基组分为焼基或Ci_g焼基或Ci_e焼基或焼基。
133. 根据权利要求127-128和130中任一项所述的方法，其中R2和/或R3为团素。
134. 根据权利要求133所述的方法，其中R2为团素并且R3为团素。
135. 根据权利要求133-134中任一项所述的方法，其中R2和/或R3独立地选自C1、 化、Fl和I。
136. 根据127、128、130、132或133所述的方法，其中R2和/或R3选自S-芳基和杂芳 基。
137. 根据权利要求136所述的方法，其中R2和R3独立地选自S-芳基。
138. 根据权利要求136所述的方法，其中R2和R3独立地选自杂芳基。
139. 根据权利要求127-138中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为0H。
140. 根据权利要求139所述的方法，其中R4为H并且R5为0H。
141. 根据权利要求139所述的方法，其中R4为OH并且R5为H。
142. 根据权利要求139所述的方法，其中R4为OH并且R5为0H。
143. 根据权利要求127-138中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为H。
144. 根据权利要求143所述的方法，其中R4为H并且R5为H。
145. 根据权利要求127-143中任一项所述的方法，其中当R4和/或R5为OH时，Ri为 0-糖。
146. 根据权利要求127-139或143中任一项所述的方法，其中R4和/或R5独立地选 自0-焼基、S-焼基、NH-焼基和NHCO-焼基。
147. 根据权利要求146所述的方法，其中R4和R5独立地选自0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基。
148. 根据权利要求146-147中任一项所述的方法，其中所述0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基的所述焼基组分为焼基或Ci_g焼基或Ci_e焼基或焼基。
149. 根据权利要求127-139、143、146或148中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为 团素。
150. 根据权利要求149所述的方法，其中R4为团素并且R5为团素。
151. 根据权利要求149-150中任一项所述的方法，其中R4和/或R5独立地选自C1、 化、Fl和I。
152. 根据权利要求127-139、143、146或148中任一项所述的方法，其中R4和/或R5选 自S-芳基和杂芳基。
153. 根据权利要求152所述的方法，其中R4和R5独立地选自S-芳基。
154. 根据权利要求152所述的方法，其中R4和R5独立地选自杂芳基。
155. 根据权利要求127-154中任一项所述的方法，其中Ri为0-糖。
156. 根据权利要求155所述的方法，其中Ri为0-单糖。
157. 根据权利要求155所述的方法，其中Ri为0-二糖。
158. 根据权利要求155所述的方法，其中Ri为0- H糖。
159. 根据权利要求127所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜精或其 衍生物。
160. 根据权利要求159所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜精。
161. 根据权利要求127所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为芸香巧或其衍 生物。
162. 根据权利要求161所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为芸香巧。
163. 根据权利要求127-162中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W 药物制剂施用，其中所述ASBI为所述主要活性组分。
164. 根据权利要求127-162中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W 药物制剂施用，其中所述ASBI为所述唯一的药物活性组分。
165. 根据权利要求127-162中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W 药物制剂施用，未提供用于神经药理学或神经精神病学活性的其它组分。
166. 根据权利要求127-165中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
167. 根据权利要求166所述的方法，其中所述受试者是年龄为至少50岁的人。
168. 根据权利要求127-167中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有早期阿 尔茨海默氏病。
169. 根据权利要求127-167中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有中期阿 尔茨海默氏病。
170. 根据权利要求127-167中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有晚期阿 尔茨海默氏病。
171. 根据权利要求127-170中任一项所述的方法，其中所述施用降低阿尔茨海默氏病 的所述严重度。
172. 根据权利要求127-170中任一项所述的方法，其中所述施用改善阿尔茨海默氏病 的一种或多种症状。
173. 根据权利要求127-170中任一项所述的方法，其中所述施用降低阿尔茨海默氏病 的进展率。
174. 根据权利要求127-173中任一项所述的方法，其中所述施用导致CSF中一个或多 个选自总-Tau(tTau)、磯酸化-Tau(pTau)、APF*neo、可溶性 A 目 40、pTau/A 目 42 比率和 tTau/ A目42比率的组分的水平的减少和/或CSF中一个或多个选自A目42/A目40比率、A目42/ A目38比率、sAPP a、sAPP a /sAPP目比率、sAPP a /A目40比率和sAPP a /A目42比率的组分 的水平的增加。为预防或延迟从认知无症状的早发性阿尔茨海默氏病患过渡至早发性阿尔 茨海默氏认知功能障碍的方法。
175. 根据权利要求127-174中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑 中斑块负载的减少。
176. 根据权利要求127-174中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑 中斑块形成率的减少。
177. 根据权利要求127-174中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的认 知能力的改善。
178. 根据权利要求127-174中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的临 床痴呆评定（CDR)的下降率的改善、稳定或减少。
179. 根据权利要求127-174中任一项所述的方法，其中所述受试者为人并且所述施用 产生人感知到的生活质量的改善。
180. 根据权利要求127-174中任一项所述的方法，其中所述施用导致减少的大脑淀粉 样变性和/或下游神经变性。
181. 根据权利要求180所述的方法，其中所述下游神经变性由选自tau、FDG吸收、 sAPP a的减少、sAPP目的增加和A目的神经元损伤的一个或多个标记确定。
182. 根据权利要求180-181中任一项所述的方法，其中所述大脑淀粉样变性由PET、 CSF分析和结构MRI (sMRU确定。
183. 根据权利要求127-182中任一项所述的方法，其中所述受试者示出表明阿尔茨海 默氏病的临床痴呆评定。
184. 根据权利要求127-183中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患有阿尔茨海 默氏病的家族风险。
185. 根据权利要求127-184中任一项所述的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海 默氏病（FAD)突变。
186. 根据权利要求127-184中任一项所述的方法，其中所述受试者具有所述APOE e 4 等位基因。
187. 根据权利要求127-186中任一项所述的方法，其中所述受试者无帕金森病或精神 分裂症并且不具有帕金森病或精神分裂症的遗传风险因素。
188. 根据权利要求127-186中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕 金森病或精神分裂症或处于帕金森病或精神分裂症的风险中。
189. 根据权利要求127-188中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有除了阿尔茨 海默氏病之外的神经疾病或病症。
190. 根据权利要求127-189中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断成具有除 了阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或病症或处于除了阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或 病症的风险中。
191. 根据权利要求127-190中任一项所述的方法，其中所述ASBI经由选自口服递送、 等电渗递送、透皮递送、胃肠外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的 途径施用。
192. 根据权利要求127-191中任一项所述的方法，其中所述ASBI被配制成用于经由选 自口服递送、等电渗递送、透皮递送、胃肠外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用 和直肠施用的途径施用。
193. 根据权利要求127-192中任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用。
194. 根据权利要求127-193中任一项所述的方法，其中所述施用在至少H周的时段 内。
195. 根据权利要求127-193中任一项所述的方法，其中所述施用在至少6个月的时段 内。
196. 根据权利要求127-195中任一项所述的方法，其中己醜胆碱醋酶抑制剂不与所述 化合物结合施用。
197. 根据权利要求196所述的方法，其中所述己醜胆碱醋酶抑制剂选自他克林伊匹达 克林、加兰他敏、多奈脈齐、艾考脈齐、扎那脈齐、卡己拉汀、盐酸美金刚、石杉碱甲、非色林、 毒扁豆碱、新斯的明、化斯的明、安贝氯馈、地美卡林、腾喜龙、拉多替吉和恩其明W及美曲 麟醋。
198. -种改善阿尔茨海默氏病的一种或多种症状，和/或逆转阿尔茨海默氏病，和/或 减少阿尔茨海默氏病的进展率的方法，所述方法包括： 向有需要的受试者施用根据权利要求76-88中任一项所述的足W改善阿尔茨海默氏 病的一种或多种症状，和/或逆转阿尔茨海默氏病，和/或降低阿尔茨海默氏病的进展率的 量的APP特异性BACE抑制剂（ASBI)。
199. 根据权利要求198所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物制剂施 用，其中所述ASBI为主要活性组分。
200. 根据权利要求198所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W药物制剂施 用，其中所述ASBI为所述唯一的药物活性组分。
201. 根据权利要求198-200中任一项所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂W 药物制剂施用，未提供用于神经药理学或神经精神病学活性的其它组分。
202. 根据权利要求198-201中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
203. 根据权利要求202所述的方法，其中所述受试者是年龄为至少50岁的人。
204. 根据权利要求198-203中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有早期阿 尔茨海默氏病。
205. 根据权利要求198-203中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有中期阿 尔茨海默氏病。
206. 根据权利要求198-203中任一项所述的方法，其中所述受试者被诊断患有晚期阿 尔茨海默氏病。
207. 根据权利要求198-206中任一项所述的方法，其中所述施用降低阿尔茨海默氏病 的严重度。
208. 根据权利要求198-206中任一项所述的方法，其中所述施用改善阿尔茨海默氏病 的一种或多种症状。
209. 根据权利要求198-206中任一项所述的方法，其中所述施用降低阿尔茨海默氏病 的进展率。
210. 根据权利要求198-206中任一项所述的方法，其中所述施用导致CSF中一个或多 个选自总-Tau (tTau)、磯酸化-Tau (pTau)、APF*neo、可溶性 A 目 40、pTau/A 目 42 比率和 tTau/ A目42比率的组分的水平的减少和/或CSF中一个或多个选自A目42/A目40比率、A目42/ A目38比率、sAPP a、sAPP a /sAPP目比率、sAPP a /A目40比率和sAPP a /A目42比率的组分 的水平的增加。为预防或延迟从认知无症状的早发性阿尔茨海默氏病患过渡至早发性阿尔 茨海默氏认知功能障碍的方法。
211. 根据权利要求198-210中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑 中斑块负载的减少。
212. 根据权利要求198-210中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的脑 中斑块形成率的减少。
213. 根据权利要求198-210中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的认 知能力的改善。
214. 根据权利要求198-210中任一项所述的方法，其中所述施用产生所述受试者的临 床痴呆评定（CDR)的下降率的改善、稳定或减少。
215. 根据权利要求198-210中任一项所述的方法，其中所述受试者为人并且所述施用 产生人感知到的生活质量的改善。
216. 根据权利要求198-210中任一项所述的方法，其中所述施用导致减少的大脑淀粉 样变性和/或下游神经变性。
217. 根据权利要求216所述的方法，其中所述下游神经变性由一个或多个选自tau和 抑G吸收的神经元损伤的升高的标记确定。
218. 根据权利要求216-217中任一项所述的方法，其中所述大脑淀粉样变性由PET、 CSF分析或MRI确定。
219. 根据权利要求198-218中任一项所述的方法，其中所述受试者示出表明阿尔茨海 默氏病的临床痴呆评定。
220. 根据权利要求198-219中任一项所述的方法，其中所述受试者具有患有阿尔茨海 默氏病的家族风险。
221. 根据权利要求198-220中任一项所述的方法，其中所述受试者具有家族阿尔茨海 默氏病（FAD)突变。
222. 根据权利要求198-220中任一项所述的方法，其中所述受试者具有所述APOE e 4 等位基因。
223. 根据权利要求198-222中任一项所述的方法，其中所述受试者无帕金森病或精神 分裂症并且不具有帕金森病或精神分裂症的遗传风险因素。
224. 根据权利要求198-222中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断为患有帕 金森病或精神分裂症或处于帕金森病或精神分裂症的风险中。
225. 根据权利要求198-224中任一项所述的方法，其中所述受试者不具有除了阿尔茨 海默氏病之外的神经疾病或病症。
226. 根据权利要求198-225中任一项所述的方法，其中所述受试者未被诊断成具有除 了阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或病症或处于除了阿尔茨海默氏病之外的神经疾病或 病症的风险中。
227. 根据权利要求198-226中任一项所述的方法，其中所述ASBI经由选自口服递送、 等电渗递送、透皮递送、胃肠外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用和直肠施用的 途径施用。
228. 根据权利要求198-227中任一项所述的方法，其中所述ASBI被配制成用于经由选 自口服递送、等电渗递送、透皮递送、胃肠外递送、气溶胶施用、经由吸入施用、静脉内施用 和直肠施用的途径施用。
229. 根据权利要求198-228中任一项所述的方法，其中所述化合物口服施用。
230. 根据权利要求198-229中任一项所述的方法，其中所述施用在至少H周的时段 内。
231. 根据权利要求198-229中任一项所述的方法，其中所述施用在至少6个月的时段 内。
232. 根据权利要求198-231中任一项所述的方法，其中己醜胆碱醋酶抑制剂不与所述 化合物结合施用。
233. 根据权利要求232所述的方法，其中所述己醜胆碱醋酶抑制剂选自他克林伊匹达 克林、加兰他敏、多奈脈齐、艾考脈齐、扎那脈齐、卡己拉汀、盐酸美金刚、石杉碱甲、非色林、 毒扁豆碱、新斯的明、化斯的明、安贝氯馈、地美卡林、腾喜龙、拉多替吉和恩其明W及美曲 麟醋。
234. -种减缓哺乳动物中老年性黄斑变性（AMD)进展、停止或逆转老年性黄斑变性 (AMD)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用APP特异性BACE抑制剂，其中所述抑制剂 是由下式表征的类黄丽：
其中： Ri选自0H、O-糖、O-焼基、O-H氣甲基、O-芳基、O-杂芳基； R4和R5独立地选自H、0H、畑2、0-焼基、0- H氣甲基、S-焼基、S-芳基、駿酸醋、团素、 NH-焼基、N，N-二焼基、NHCO-焼基和杂芳基、焼基脈W及氨基甲酸醋；并且 R2和R3独立地选自H、0H、畑2、0-焼基、0- H氣甲基、S-焼基、S-芳基、駿酸醋、团素、 NH-焼基、N，N-二焼基、NHCO-焼基、杂芳基、焼基脈W及氨基甲酸醋；和/或 一种根据权利要求76-88中任一项所述的ASBI前药。
235. 根据权利要求234所述的方法，其中所述方法包括施用有效量的所述APP特异性 BACE抑制剂。
236. 根据权利要求235所述的方法，其中R2和/或R3为0H。
237. 根据权利要求236所述的方法，其中R2为OH并且R3为0H。
238. 根据权利要求235-236中任一项所述的方法，其中R2和/或R3独立地选自0-焼 基、S-焼基、NH-焼基和NHCO-焼基。
239. 根据权利要求238所述的方法，其中R2和R3独立地选自0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基。
240. 根据权利要求238-239中任一项所述的方法，其中所述0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基的所述焼基组分为焼基或Cw焼基或Cw焼基或焼基。
241. 根据权利要求235-236和238中任一项所述的方法，其中R2和/或R3为团素。
242. 根据权利要求240所述的方法，其中R2为团素并且R3为团素。
243. 根据权利要求240-241中任一项所述的方法，其中R2和/或R3独立地选自C1、 化、Fl和I。
244. 根据权利要求235、236、238、240或241中任一项所述的方法，其中R2和/或R3选
自S-芳基和杂芳基。
245. 根据权利要求244所述的方法，其中R2和R3独立地选自S-芳基。
246. 根据权利要求244所述的方法，其中R2和R3独立地选自杂芳基。
247. 根据权利要求235-246中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为0H。
248. 根据权利要求247所述的方法，其中R4为H并且R5为0H。
249. 根据权利要求247所述的方法，其中R4为OH并且R5为H。
250. 根据权利要求247所述的方法，其中R4为OH并且R5为0H。
251. 根据权利要求235-246中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为H。
252. 根据权利要求251所述的方法，其中R4为H并且R5为H。
253. 根据权利要求235-251中任一项所述的方法，其中当R4和/或R5为OH时，Ri为 0-糖。
254. 根据权利要求235-247或251中任一项所述的方法，其中R4和/或R5独立地选 自0-焼基、S-焼基、NH-焼基和NHCO-焼基。
255. 根据权利要求254所述的方法，其中R4和R5独立地选自0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基。
256. 根据权利要求254-255中任一项所述的方法，其中所述0-焼基、S-焼基、NH-焼 基和NHCO-焼基的所述焼基组分为焼基或Cw焼基或Cw焼基或焼基。
257. 根据权利要求235-247、251、254或256中任一项所述的方法，其中R4和/或R5为 团素。
258. 根据权利要求247所述的方法，其中R4为团素并且R5为团素。
259. 根据权利要求257-258中任一项所述的方法，其中R4和/或R5独立地选自C1、 化、Fl和I。
260. 根据权利要求235-247、251、254或256中任一项所述的方法，其中R4和/或R5选 自S-芳基和杂芳基。
261. 根据权利要求260所述的方法，其中R4和R5独立地选自S-芳基。
262. 根据权利要求260所述的方法，其中R4和R5独立地选自杂芳基。
263. 根据权利要求235-262中任一项所述的方法，其中Ri为0-糖。
264. 根据权利要求263所述的方法，其中Ri为0-单糖。
265. 根据权利要求263所述的方法，其中Ri为0-二糖。
266. 根据权利要求263所述的方法，其中Ri为0- H糖。
267. 根据权利要求263所述的方法，其中Ri为0-焼基、0- H氣甲基、0-芳基或0-杂 芳基。
268. 根据权利要求235所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜精或其 衍生物。
269. 根据权利要求268所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为高良姜精。
270. 根据权利要求235所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为芸香巧或其衍 生物。
271. 根据权利要求270所述的方法，其中所述APP特异性BACE抑制剂为芸香巧。
【文档编号】A61K31/35GK104270945SQ201380023606
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2013年3月15日 优先权日:2012年3月19日
【发明者】瓦尔盖斯·约翰, 戴尔·E·布雷德森 申请人:巴克老龄化研究所