去乙基胺碘酮组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体，以及所述药物组合物用于心房颤动的治疗和预防，比其母体化合物具有更少的副作用。
【专利说明】去乙基胺碘酮组合物
[0001] 本发明涉及一种选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物 组成的群组的化合物，以及包括所述化合物和药学上可接受的赋形剂、介质或载体的药物 组合物，用于心房颤动的治疗和预防。
[0002] 包括心脏性猝死和中风的心血管疾病是工业化国家死亡率的主要原因。最严重的 室性心律失常--心室颤动（VF)--每年在美国导致300000多人死亡。心房颤动（AF)是 最常见的一种心律失常实体，在老年（60-65岁）人口中发病率为2-5%。此外，AF经常引 起危险的或威胁生命的包括VF的室性心律失常并且也有助于中风的发病机理。目前，包括 AF的心律失常的药物治疗并不令人满意，因为可用的药物要么不能很好地控制心律失常， 要么引发严重的副作用。因此，对于安全且有效的新药以治疗AF和一般性心律失常的需求 日益上升。
[0003] 慢性（chronic)的胺碘酮（AMIO)应用是抗争AF和心律失常的最有效的药物治 疗，具有比其他当前使用的抗心律失常药更小的致心律失常风险（寒川（Shinagawa)等， 2003 ;瑞文（Ravens)，2010)。然而，AMIO--具有非常复杂的抑制心脏钠、钙、钾电流和β 肾上腺素能受体的行动模式--也产生如肺纤维化、肝毒性、光照性皮肤病、角膜沉积等严 重的心外副作用，这极大地限制了它的临床使用（蒂斯代尔（Tisdale)等，1995)。AMIO的 缓慢消除（血浆半衰期：40-80天）导致药物累积在身体的不同组织，这支持了 AMIO的毒 理作用。众所周知，在慢性的AMIO治疗期间，电生理活性胺碘酮代谢物去乙基胺碘酮（DEA) 出现在血楽和包括心脏的组织中（弗拉纳根（Flanagan)等，1982;奈特尔（Nattel)等， 1986)。因为AMIO和DEA都含有碘，他们很可能抑制和干扰（史（Shi)等，2008 ;范贝维伦 (van Beeren)等，1995 ;范贝维伦等，1999 ;莱瑟姆（Latham)等，1987)心脏甲状腺受体并部 分地通过这种机制发挥其抗心律失常的作用。早先有报道称DEA比AMIO具有更高的结合 至心脏甲状腺受体的亲和力（vanBeeren等，1995 ;莱瑟姆等，1987)。
[0004] 由先前发表的作品已知的是，DEA在单次急性应用之后具有与AMIO相似的心脏的 电生理学作用和心室的抗心律失常作用（奈特尔等，1986;塔吉克（Talajic)等，1987;沃 尔（Varr0)等，1987 ;奈特尔等，1988)。
[0005] 明显的是，对于心房颤动的更安全、有效的治疗具有长期需求。
[0006] 本发明的发明人出人意料地发现了 DEA的慢性给药能够被用于预防和/或废止心 房颤动（AF)。现有技术没有公开慢性DEA治疗会被用于AF;在目前技术阶段最接近的发 现可能被认为是加藤（Kato) (1998)的研究，显示了慢性DEA给药引发了在兔子心房中相比 于其母体化合物AMIO相似的电生理活动。然而，这一发现与本发明没有实际关联，因为兔 子的心脏动作电位与狗和人类的心脏动作电位相比，由截然不同的跨膜离子通道控制（王 (Wang)等，1995 ;王等，1999)，因此，本领域技术人员不会有合理地期望成功地仅仅遵循这 些结果并得出本发明。此外，这一研究没有报道或暗示这一相似的电生理行为将导致任何 显著的包括AF的心脏心律失常的慢性作用，这是本发明的必要特征。另一方面，本领域技 术人员不能基于他的尝试根据DEA的急性作用在现有技术之上创建本发明，因为它只在室 性心律失常而没有在AF中被报道（周（Zhou)等，1998)。
[0007] 相应地，本发明提供一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接 受的盐、水合物、溶剂合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载 体。
[0008] 在进一步的实施例中，本发明提供了所述药物组合物用于心房颤动的治疗和预 防。
[0009] 显然的是，没有现有技术文件公开包括任何形式DEA的药物组合物。相似地，也没 有暗示它用于心房颤动的治疗。
[0010] 包德曼（Bolderman)等通过局部心外膜应用抵制术后房性心律失常，研究了 AMIO 的作用。在这一研究中，作者声称胺碘酮在活性位点具有相对较高的浓度，例如，在心房而 不是在包括心脏心室的其他身体部分中具有相对较高的浓度。这一调整的原因是为了减少 AMIO的系统副作用，但结果是生成非常少（少于3个数量级）的代谢物（DEA)。这一关系 和目标本身明显地示出包德曼等甚至没有考虑DEA可能/可以在心房或身体中具有作用的 可能性，因为它在心房和身体中的浓度是微不足道的。因此，包德曼等的发现没有预料到当 DEA或其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物被慢性给药时，可用于心房颤动的治疗和预 防，并且显然地教导远离本发明。
[0011] 泰尔曼（Tieleman)等研究了 AMIO在承受心房颤动或扑动的患者中的慢性应用， 所述患者耐受其他传统的抗心律失常药物。没有证据表明DEA具有对心房的抗心律失常作 用。事实上，它的作用甚至没有被研究或被提议研究。尽管作者发表了含糊的声明"目前的 研究表明，去乙基胺碘酮的心房颤动血浆浓度的转换要比母体化合物心房颤动血浆浓度的 转换更重要"（56页，第二段），这没有提供关于如下的任何细节：含有代谢物DEA的药剂将 如何比现有技术的包括AMIO的那些药剂是更有效的。
[0012] 与这一现有技术公开相反的是，本发明显然是首次证实：当DEA被系统给药时，除 了显著地更为有效外，还示出了显著降低的副作用。事实上，与AMIO相比，一半剂量的DEA 需要被给药以获得同样的临床作用。这些作用伴随着相似的心脏组织DEA水平，也就是说， DEA的生物利用度也是上好的。更重要的是，DEA的给药导致降低的肺和肝的病理学改变， 也即，相似的抗心律失常作用伴随更温和的毒理作用和副作用。
[0013] 在进一步的具体实施例中，本发明所述组合物口服给药、舌下给药、颊给药或非肠 道给药。
[0014] 在另一具体实施例中，本发明所述组合物慢性给药。
[0015] 在另一具体实施例中，本发明所述组合物每天给药一次。
[0016] 在进一步的方面，本发明提供一种治疗和预防心房颤动的方法，包括将有效量的 药物组合物给药至有需求的患者，所述药物组合物包括去乙基胺碘酮及其药学上可接受的 盐、水合物和溶剂合物，药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体。
[0017] 详细描述
[0018] 在本发明中，我们提出了关于DEA的急性给药和慢性给药的这两种作用的新颖 的、之前不可用的且未被公开的数据。
[0019] 作为首次发现，我们确定在离体的兔心脏心房准备中，5μ M的DEA的急性应用与 10 μ M的AMIO相比，导致相似的抵制AF的保护作用。尽管现有技术研究了 DEA的急性作 用，但没有公开用于影响心房颤动。
[0020] 在冠状动脉结扎的清醒大鼠中，慢性、3周口服（25mg/kg/天）DEA治疗导致与双倍 剂量（50mg/kg/天）的慢性AMIO治疗相似的心脏组织浓度和抗心律失常作用。此外，现有 技术没有教导DEA的慢性应用。
[0021] 在慢性心房起搏诱发的狗AF模型中，慢性、3周口服（25mg/kg/天）DEA治疗导致 与在以更高的50mg/kg/天口服的AMIO治疗之后测量的相似的心脏组织浓度和保护性抗心 律失常作用。在这些狗中，对比于接受慢性DEA治疗的动物，慢性AMIO治疗的狗的慢性DEA 的肝和肺组织浓度要高出3倍。这些结果与示出了在AMIO治疗后DEA累积在人类肺泡上 皮细胞系的数据具有很好的一致性（Seki等，2008)。基于这一观察结果可以推断，对比于 DEA单独治疗，慢性AMIO治疗将极大地提高肝和肺的毒性并发症。
[0022] 用30mg/kg去乙基胺碘酮慢性治疗的非仪器化狗（uninstrumented dogs)产生了 与45mg/kg慢性胺碘酮治疗相似的心脏的心房和心室组织的抗心律失常的细胞电生理学 改变。在心脏的心房和心室组织中，胺碘酮的组织水平都是相似的。对肝、肺和肾组织水平 进行了同样的观察，这对器官毒性问题可以非常重要。重要的是要强调，在慢性胺碘酮治疗 期间，除了代谢物（去乙基胺碘酮）沉积，在心脏、肺、肝和肾中观察到甚至更高的组织胺碘 酮沉积。在大鼠中，慢性28天口服DEA治疗（100mg/kg/天）导致比200mg/kg/天AMIO治 疗更低的肺和肝毒性。此外，在这一研究中，所述DEA的消除要显著地快于AMIO的消除。
[0023] 相应地，在上述事实和下述更多的详情及实施例部分中的讨论中，慢性DEA治疗 能够被有利地用于预防和/或废除心房颤动（AF)。特别地，DEA以AMIO剂量的一半剂量给 药导致相似的显著组织DEA水平并具有与其母体化合物AMIO相似的AF的保护性作用。如 果患者用代谢物--即用DEA--治疗，我们能够从不同的其他类型的组织中除去母体化 合物ΑΜΙ0。这将是有利的，因为AMIO能够促进不同的器官毒性，但如果治疗直接仅用DEA 执行，则不是这一情况。根据本发明所述，DEA的消除要快于ΑΜΙ0。此外，如果AMIO不存在 于组织中，则DEA的消除更快。
[0024] 据建议，在慢性AMIO治疗期间，大部分在治疗上有用的作用主要是与DEA有关，并 且不同组织中的AMIO的相对高浓度的存在对于治疗上有用的活动是不必要的，只是促进 了在慢性AMIO治疗期间观察到的严重的副作用。因此，通过以慢性DEA治疗取代慢性AMIO 治疗，获得仍旧足够强大的抗心律失常作用，并且副作用显著减少。此外，由于AMIO治疗经 常导致其他药物，如洋地黄、他汀类药物、华法林等的交互作用，慢性DEA治疗还将限制这 些可能的药物交互作用。AMIO和DEA降解的第一步通过相同的酶系统发生，下一步通过不 同的酶系统发生，这也使DEA治疗优于它的母体化合物ΑΜΙ0。
[0025] 我们提出的新的、先前未公开的结果表明，对比于慢性AMIO治疗，DEA的慢性口服 治疗导致相似的心脏组织水平，并示出在大鼠中同等程度的抵制冠状动脉结扎诱发的室性 心律失常的抗心律失常作用。这是一个重要因素，因为AF经常启动包括AF在内的室性心 律失常，这也应该尽可能有效地被治疗或预防。
[0026] 因此，简而言之，能够预测到慢性DEA治疗将会比慢性AMIO治疗更有效或至少近 似有效，具有更好的药物动力学、和--非常重要地--更少的副作用及降低的预料之外 的药物交互作用。
[0027] 相应地，本发明提供一种选自由根据化学式（I )所述的去乙基胺碘酮、根据化学 式（II )所述的去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂合物组成的群组的混 合物，用于心律失常的治疗和预防。
[0028] DEA，[ (2-丁基苯并呋喃-3-基）-[4-(2-乙氨基乙氧基）-3,5-二碘苯基]甲酮； C23H25I2N03 ;CAS登录号：83409-32-9]是胺碘酮的代谢物，具有下述化学结构：
[0029]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，包括选自由去乙基胺碘酮及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂 合物组成的群组的化合物，和药学上可接受的赋形剂、介质和/或载体。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，用于心房颤动的治疗和预防。
3. 根据权利要求2所述而使用的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物口服 给药、舌下给药、颊给药或非肠道给药。
4. 根据权利要求2或3所述而使用的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物 慢性给药。
5. 根据权利要求2至4任一项所述而使用的根据权利要求1所述的组合物，其中，所述 组合物每天给药一次。
【文档编号】A61K9/06GK104363906SQ201380031630
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2013年6月14日 优先权日:2012年6月14日
【发明者】安德拉什·瓦罗, 彼得·马久什, 伊什特万·巴泽科, 乔治·菲尔克, 诺伯特·约斯特, 伊什特万·莱普兰, 安妮塔·兹特科夫-伊万诺夫, 拉斯洛·维莱格, 诺伯特·布札斯 申请人:赛格德大学