制备β-氨基丁酰基取代的5,6,7,8-四氢[1,4]二唑并[4,3-α]吡嗪-7-基化合物的新合成路线的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于制备β-氨基丁酰基取代的5,6,7,8-四氢[1,4]二唑并[4,3-α]吡嗪-7-基化合物的方法。
【专利说明】制备β -氨基丁酰基取代的5, 6, 7, 8-四氢[1,4]二唑并[4, 3- α]吡嗪-7-基化合物的新合成路线 发明领域
[0001] 本发明涉及有机化学领域，更具体而言，涉及制备β-氨基丁酰基取代的 5, 6, 7, 8-四氢[1，4]二唑并[4, 3-α]吡嗪-7-基化合物的方法。所述化合物可用作现代 药物化学的关键结构框架，尤其是抗糖尿病药物。
[0002] 发明背景
[0003] β-氨基酸在活性药物成分（API)的制备中是有价值的。通常情况下，在有价值的 API中的β-氨基酸部分是复杂的整体结构的一部分。当考虑到β-氨基丁酰基基团的β 位的手性中心以及一般需要获得对映异构体纯的化合物时，通常更增加了复杂性。
[0004] 包含β-氨基酸结构部分的特别有价值的API类是用作抗糖尿病药物的二肽基肽 酶-4 (DPP-4)抑制剂。DPP-4抑制剂是口服抗糖尿病药物，其通过新的作用机制降低血液葡 萄糖水平，其中DPP-4抑制剂（"列汀类（gliptins)"）抑制刺激胰岛素分泌的胰高血糖素 样肽（GLP)的失活。这些药物的优点在于它们在控制血糖值方面的较低的副作用（例如较 少的低血糖、较少的体重增加）。其可以用于治疗2型糖尿病。
[0005] 该新的药理学组中的第一个成员是西他列汀，其化学命名是（R)-3-氨 基-1- (3-(三氟甲基）-5, 6-二氢-[1，2, 4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基）-4- (2, 4, 5-三 氟苯基）丁烷-1-酮，其具有下式的结构：
[0006]
【权利要求】
1. 制备式IV化合物的方法，
其中Ar表示未取代或取代的C6-C12-芳基，Q表示N、CH或被未取代或取代的C1-C6-烷 基、C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基取代的碳，R是H或未取代或取代的C1-C6-烷基、 C6-C12-芳基或C7-C12-烷基芳基， 该方法包括以下步骤：在催化剂的存在下，在有机溶剂中将式II的化合物
其中Ar如上文所定义， 与式III的化合物或其盐偶联 其中R和Q如上文所定义。
2. 根据权利要求1的方法，其中式II、III和/或IV的化合物具有下列特征i)-vi)中 的一个或其组合： i) 式IV化合物和式II化合物的手性中心是R构型； ii) 在式II和式IV的化合物中，Ar是取代的苯基，优选为氟取代的苯基，尤其是 2, 4, 5-三氟苯基； iii) 在式II和式IV的化合物中，R是取代的C1-C3-烷基，优选卤素取代的C1-C3-烷 基，更优选氟取代的C1-C3-烷基，尤其是三氟甲基； iv) 在式II和式IV的化合物中，Q是N ; V) Ar是2, 4, 5_二氣苯基，R是二氣甲基，Q是N，并且手性中心是R构型； vi)式III化合物以其酸加成盐的形式提供，优选其盐酸盐的形式。
3. 根据权利要求1或2的方法，其特征在于下列方法特征I)-III)中的一个或其组合： I)所述溶剂选自C2-C8脂肪族醚类、C4-C6环醚类、C1-C4-链烷酸C1-C4-烷基酯类、 脂肪族腈类、C1-C2-烷酰胺类、二甲基亚砜和C1-C4-醇类，优选地，所述溶剂选自对称的 二-(C2-C4-烷基）醚类或不对称的二-(C1-C4-烷基）醚类、四氢呋喃、甲醇、甲苯、己烷或 乙酸异丙基酯，特别地，溶剂是乙腈或四氢呋喃； II) 所述催化剂选自布朗斯台德酸或路易斯酸，其中布朗斯台德酸选自水或无机酸，例 如HCl、HBr、硫酸、磷酸、硼酸，或有机酸，选自C1-C12-烷羧酸，最优选乙酸，或C7-C9-烷羧 酸，尤其是2-乙基己酸（2-EHA)，和/或未取代或氟取代的C1-C4-烷基磺酸，最优选三氟 甲磺酸，或芳基磺酸，最优选对甲苯磺酸，并且其中路易斯酸选自铁、锌或铜盐，例如ZnCl 2、 FeClJP CuCl 2; III) 任选地，当式III的化合物以其酸加成盐的形式提供时，布朗斯台德酸以与式III 化合物加成盐的形式使用，优选是盐酸盐，其中HCl用作催化剂。
4.根据上述权利要求任一项的方法，其中式II的化合物以基本上对映体纯的形式提 供，
其中Ar表示未取代或取代的芳基；优选具有以下结构式的基本上对映体纯的式II'或 II"化合物，
其中Ar如上文所定义， 其通过在有机溶剂存在下使用水解酶对外消旋的或对映体富集的式II化合物进行动 力学拆分而制备，
其中Ar如上文所定义， 其中式II化合物的一种对映体被转化为式I的化合物， 其中Ar如上文所定义，
而式II化合物的另一种对映体基本上不反应。
5. 根据权利要求4的方法，其中式II化合物的S对映体被转化为式I的化合物，而式 II化合物的R对映体基本上不反应。
6. 制备基本上对映体纯的式Ila"的化合物的方法 其中手性中心是R构型，
该方法通过在有机溶剂存在下使用水解酶对外消旋的或对映体富集的式IIa化合物 进行动力学拆分，
其中，式Ila'化合物的S对映体被转化为式la'的化合物
而式Ila"化合物的R对映体基本上不反应。
7. 根据权利要求4-6任一项的方法，其特征在于下列特征a)_g)中的一个或其组合： a) 作为原料提供的式II化合物是外消旋形式； b) 水解酶选自脂肪酶，优选南极假丝酵母脂肪酶A和南极假丝酵母脂肪酶B，最优选南 极假丝酵母脂肪酶B ; c) 该方法在温度25°C -70°C进行，优选30°C -60°C，尤其是40°C -55°C ; d) 所述酶固定在聚合物树脂上，优选在聚丙烯酸树脂上； e) 酶促外消旋拆分后，所得式II"或IIa"的化合物的对映体过量（ee)为至少80%， 优选至少90 %，更优选至少95 %，尤其是至少98 % ; f) 有机溶剂选自C5-C7烷烃、C2-C8脂肪族醚、C4-C6环醚、C1-C4-羧酸C1-C4-烷 基酯和C1-C4-醇和甲苯，优选地，所述溶剂选自对称的二-(C2-C4-烷基）醚或不对称的 二-(C1-C4-烷基）醚，尤其是二异丙基醚（i-Pr20)或甲基叔丁基醚； g)在除去水解酶后，通过分离方法将式I的化合物从所得反应混合物中分离出来，优 选的分离方法选自过滤、离心或倾析，更优选过滤。
8. 制备外消旋形式的式I化合物的方法 该方法包括步骤：
i) 使用氧化剂将对映体富集或对映体纯形式的式I化合物氧化至其C-N双键中间体， 以及 ii) 使用还原剂还原步骤i)中获得的C-N双键中间体，以获得外消旋形式的式I化合 物。
9. 根据权利要求8的方法，其特征在于下列特征A)-D)中的一个或其组合： A) 式I的化合物以（基本上）对映体纯的形式提供，优选基本上对映体纯的式I'化合 物
其中手性中心为S构型； B) 在步骤i)和ii)中，反应混合物的pH分别根据所用的氧化剂和还原剂进行适当调 -K- T ； C) 在步骤i)之后和步骤ii)之前，从反应混合物中除去水和/或有机溶剂； D) 氧化剂是过氧硫酸氢钾（KHSO5)，和/或还原剂是元素锌（Zn)。
10. 根据权利要求8或9的方法，其中式I的化合物通过权利要求4-7任一项的方法制 备。
11. 根据上述权利要求任一项的方法，其中式II的化合物 是从式I的化合物
通过环化脱水反应制备。
12. 根据权利要求11的方法，其中使用C1-C6-烷基磺酰氯或芳基磺酰氯和质子受体作 为反应物来进行环化脱水反应，优选甲磺酰氯（MeSO 2Cl)和NaHCO3作为反应物。
13. 根据权利要求1-5任一项的方法，其用于制备（R)构型的式IV化合物，其中式II 的化合物通过如下步骤制备： 1) 提供式I化合物的S对映体， 2) 根据权利要求8或9使步骤1)的化合物外消旋化， 3) 将步骤2)的化合物用于权利要求11或12的环化脱水反应，以形成式II的化合物。
14. 制备药物组合物的方法，该组合物包含式IV化合物或其可药用盐作为药物活性成 分，所述方法包括下列步骤： a) 根据权利要求1_5、7、11和12任一项的方法制备式IV化合物或其盐，以及 b) 将制备的式IV化合物或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
15. 根据权利要求13的方法，其中式IV化合物是具有如下结构式的西他列汀，
优选地，西他列汀是以其磷酸盐的形式。
【文档编号】A61P3/10GK104520299SQ201380031570
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年6月13日 优先权日:2012年6月14日
【发明者】S·斯塔科维奇, P·姆拉克, G·科皮塔尔 申请人:力奇制药公司