一种芬苯哒唑微球的制备方法
【专利摘要】一种芬苯哒唑微球的制备方法，制备方法如下：①制备水相：取明胶和水，制成明胶溶液，加热至45-55℃，再加入芬苯达唑，使明胶的浓度为0.02-0.4g/ml，芬苯达唑的浓度为0.01~0.5g/ml；②制备油相：取液体石蜡和质量百分含量为1.0-2.0%的司盘80，按照4-6:1的体积比混合；③将①中的水相加入到②中的油相，两者体积比为1:5-7；搅拌，冷却至5℃以下，加入戊二醛进行交联固化；戊二醛的量与③中水相的体积比为1:1~10；④用异丙醇洗涤后，再用石油醚洗涤后，进行真空干燥。本发明的制备方法操作简单，所采用的试剂廉价易得，简洁安全、绿色环保、制备成本较低，易于推广应用。
【专利说明】
【技术领域】
[0001] 本发明涉及兽药【技术领域】，具体涉及一种芬苯哒唑微球的制备方法。
【背景技术】
[0002] 当今球虫病治疗的一个瓶颈即球虫耐药性非常严重，药效不断下降，驱虫药的大 量使用，促使耐药虫株不断产生。西方大型制药公司由于药残及绿色养殖的理念，已很少开 发新的驱虫药物，而许多优秀的驱虫药由于其水溶性问题在临床上的使用不能满足现代规 模化生产的要求而遭淘汰，这些均导致中国市场上可使用的球虫药物越来越少，同一批鸡 的球虫爆发次数增多，球虫控制费用越来越高。
[0003] 芬苯哒唑是新一代的化工合成的苯并咪唑类驱虫药，其主要结构与其他驱虫药物 不同，与其他驱虫药无交叉耐药性。实验室研宄证实，芬苯哒唑具有广谱抗球虫活性，其不 仅对胃肠道线虫成虫及幼虫有高度驱虫活性，对各种小肠球虫都有抑制和杀灭作用，而且 对网尾线虫、片形吸虫和绦虫有良好效果，还有极强的杀虫卵作用，是一种高效、广谱、低毒 的驱虫药。市售的芬苯达唑多为普通口服药剂或者注射液，我们希望得到一种具有药物缓 释作用的芬苯达唑微粉。
【发明内容】
[0004] 本发明要提供一种载药量大、包封率高、消除半衰期较长的芬苯哒唑微球的制备 方法，解决目前的芬苯达唑类药物药效不持久的问题。
[0005] 本发明的目的是以下述方式实现的： 一种芬苯哒唑微球的制备方法，制备步骤如下：①制备水相：取明胶和水，制成明胶 溶液，加热至45-55°C，再加入芬苯达唑，使明胶的浓度为0. 02-0. 4g/ml，芬苯达唑的浓度 为0. 01~0. 5g/ml;②制备油相：取液体石蜡和质量百分含量为1. 0-2. 0%的司盘80,按照 4-6:1的体积比混合；③将①中的水相加入到②中的油相，两者体积比为1:5-7 ;搅拌，冷 却至5°C以下，加入戊二醛进行交联固化；戊二醛的量与③中水相的体积比为1:1~10 ;④ 用异丙醇洗涤后，再用石油醚洗涤后，进行真空干燥。
[0006] 搅拌速度为500-800r/min，交联固化时间为20-50分钟。
[0007] 相对于现有技术，本发明采用明胶为载体，以液体石蜡和司盘80为油相，采用戊 二醛为交联剂制备芬苯哒唑微球。本发明采用明胶作载体材料，无不良反应，无免疫原性， 具生物可降解性，应用广泛，可口服亦可注射。采用液体石蜡和司盘80为油相，能够提高微 球的载药量和包封率，而且有助于戊二醛的交联固化，从而延长微球药物的消除半衰期，在 动物体内起到药物缓释的作用。另外，本发明的制备方法操作简单，所采用的试剂廉价易 得，简洁安全、绿色环保、制备成本较低，易于推广应用。
【具体实施方式】
[0008] 实施例1 : 本实施例的芬苯哒唑微球的制备方法，按照如下步骤制成芬苯哒唑微球： 1) 取Ig明胶，加入蒸馏水制成5mL明胶溶液，在50°C温水浴中完全溶胀，然后加入2g 芬苯哒唑，搅拌均匀，得到水相； 2) 取液体石蜡24mL和1. 0-2. 0%的司盘-80 6mL将其混合，得到30mL的油相； 3) 将步骤1)得到的水相加入到步骤2)得到的油相中，并在500r/min的转速下搅拌 均匀，冷却至5°C，加入2mL戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为20分钟； 4) 用异丙醇洗去多余的交联剂，然后再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 得到芬苯哒唑微球。经测定，该粉末圆整度好，在水溶液中分散性好，平均载药量为43. 75%， 包封率为87. 52%。
[0009] 实施例2 : 本实施例的芬苯哒唑微球的制备方法，按照如下步骤制成芬苯哒唑微球： 1) 取〇. 8g明胶，加入蒸馏水制成5mL明胶溶液，在45°C温水浴中完全溶胀，然后加入 I. 5g芬苯挫，搅拌均勾，得到水相； 2) 取液体石蜡25mL和1. 0-2. 0%的司盘-80 5mL将其混合，得到30mL的油相； 3) 将步骤1)得到的水相加入到步骤2)得到的油相中，并在600r/min的转速下搅拌 均匀，冷却至4°C，加入3mL戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为30分钟； 4) 用异丙醇洗去多余的交联剂，然后再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 得到芬苯哒唑微球。
[0010] 制得圆整度好的微球粉末，平均载药量为45. 68%，包封率为89. 52%。
[0011] 实施例3: 本实施例的芬苯哒唑微球的制备方法，按照如下步骤制成芬苯哒唑微球： 1) 取I. 5g明胶，加入蒸馏水制成5mL明胶溶液，在55°C温水浴中完全溶胀，然后加入 Ig芬苯哒唑，搅拌均匀，得到水相； 2) 取液体石蜡30mL和1. 0-2. 0%的司盘-80 5mL将其混合，得到35mL的油相； 3) 将步骤1)得到的水相加入到步骤2)得到的油相中，并在800r/min的转速下搅拌 均匀，冷却至3°C，加入4mL戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为40分钟； 4) 用异丙醇洗去多余的交联剂，然后再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 得到芬苯哒唑微球。
[0012] 其圆整度良好，分散性好，平均载药量为39. 68%，包封率为86. 52%。
[0013] 实施例4: 本实施例的芬苯哒唑微球的制备方法，按照如下步骤制成芬苯哒唑微球： 1) 取2g明胶，加入蒸馏水制成5mL明胶溶液，在52°C温水浴中完全溶胀，然后加入 0. 5g芬苯挫，搅拌均勾，得到水相； 2) 取液体石蜡25mL和1. 0-2. 0%的司盘-80 5mL将其混合，得到30mL的油相； 3) 将步骤1)得到的水相加入到步骤2)得到的油相中，并在800r/min的转速下搅拌 均匀，冷却至2°C，加入5mL戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为50分钟； 4) 用异丙醇洗去多余的交联剂，然后再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 得到芬苯哒唑微球。
[0014] 经测定，该微球粉末，在水溶液中分散性好，圆整度好，平均载药量为41. 02%，包封 率为 79. 03%。
[0015] 实施例5 : 本实施例的芬苯哒唑微球的制备方法，按照如下步骤制成芬苯哒唑微球： 1) 取Ig明胶，加入蒸馏水制成5mL明胶溶液，在48°C温水浴中完全溶胀，然后加入 2. 5g芬苯哒唑，搅拌均匀，得到水相； 2) 取液体石蜡20mL和1. 0-2. 0%的司盘-80 5mL将其混合，得到25mL的油相； 3) 将步骤1)得到的水相加入到步骤2)得到的油相中，并在700r/min的转速下搅拌 均匀，冷却至2°C，加入0. 5mL戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为40分钟； 4) 用异丙醇洗去多余的交联剂，然后再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 得到芬苯哒唑微球。
[0016] 制得圆整度好的微球粉末，平均载药量为39. 71%，包封率为62. 39%。
[0017] 实施例6: 本实施例的芬苯哒唑微球的制备方法，按照如下步骤制成芬苯哒唑微球： 1) 取〇.Ig明胶，加入蒸馏水制成5mL明胶溶液，在46°C温水浴中完全溶胀，然后加入 0. 05g芬苯哒唑，搅拌均匀，得到水相； 2) 取液体石蜡25mL和1. 0-2. 0%的司盘-80 5mL将其混合，得到30mL的油相； 3) 将步骤1)得到的水相加入到步骤2)得到的油相中，并在700r/min的转速下搅拌 均匀，冷却至3°C，加入ImL戊二醛交联剂进行交联固化，固化时间为20分钟； 4) 用异丙醇洗去多余的交联剂，然后再用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥， 得到芬苯哒唑微球。
[0018] 经测定，该粉末圆整度好，在水溶液中分散性好，平均载药量为42. 45%，包封率为 85. 24%〇
[0019] 实施例7 : 本实验例对实施例1?4所得抗球虫芬苯哒唑微球对鸡球虫病的疗效进行检测，试验 方法如下： 供试卵囊：柔嫩艾美球虫卵囊，每只感染剂量为2.OX105个混合卵囊。
[0020] 实验对象：15日龄无球虫囊卵的商品肉雏鸡180只，体重280±1.8克，共分为6 组，每组30只； 原料药组：芬苯哒唑原料药物，为普通市售口服药剂 对照组，混饲，0. 08g拌料lkg，感染后第1天开始给药，连用7天。
[0021] 试验组1 :实施例1样品，混饮，0. 5ml兑水1L，感染后一天开始用药，连用7天。
[0022] 试验组2 :实施例2样品，混饮，0. 5ml兑水1L，感染后一天开始用药，连用7天。
[0023] 试验组3 :实施例3样品，混饮，0. 5ml兑水1L，感染后一天开始用药，连用7天。
[0024] 试验组4 :实施例4样品，混饮，0. 5ml兑水1L，感染后一天开始用药，连用7天。
[0025] 阳性对照组：感染后不添加任何驱虫药物。
[0026]实验结果见下表1 : 表1实施例1?3所得抗球虫芬苯哒唑微球疗效检测结果
【权利要求】
1. 一种芬苯哒唑微球的制备方法，其特征在于有如下制备步骤：①制备水相：取明 胶和水，制成明胶溶液，加热至45-55°C，再加入芬苯达唑，使明胶的浓度为0. 02-0. 4g/ml， 芬苯达唑的浓度为0. 〇l~〇. 5g/ml ;②制备油相：取液体石蜡和质量百分含量为1. 0-2. 0% 的司盘80,按照4-6:1的体积比混合；③将①中的水相加入到②中的油相，两者体积比为 1:5-7 ;搅拌，冷却至5°C以下，加入戊二醛进行交联固化；戊二醛的量与③中水相的体积比 为1:1~10 ;④用异丙醇洗涤后，再用石油醚洗涤后，进行真空干燥。
2. 根据权利要求1所述的芬苯哒唑微球的制备方法，其特征在于：搅拌速度为 500-800r/min，交联固化时间为20-50分钟。
【文档编号】A61K47/44GK104473880SQ201410702395
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月29日 优先权日:2014年11月29日
【发明者】李亚娥, 张听盼, 王广霞 申请人:郑州后羿制药有限公司