本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种微丸型缓释片及其制备方法。
背景技术：
：高血压是一种以动脉压升高为特征，可伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变的全身性疾病，它有原发性高血压和继发性高血压之分。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。美托洛尔，属于2A类即无部分激动活性的β1-受体阻断药(心脏选择性β-受体阻断药)。它对β1-受体有选择性阻断作用，无PAA(部分激动活性)，无膜稳定作用。其阻断β-受体的作用约与普萘洛尔(PP)相等，对β1-受体的选择性稍逊于阿替洛尔。对心脏的作用如减慢心率、抑制心收缩力、降低自律性和延缓房室传导时间等与普萘洛尔、阿替洛尔(AT)相似，其降低运动试验时升高的血压和心率的作用也与PP、AT相似。其对血管和支气管平滑肌的收缩作用较PP为弱，因此对呼吸道的影响也较小，但仍强于AT。美托洛尔也能降低血浆肾素活性，用于治疗心绞痛、心律失常、高血压、甲状腺机能亢进、嗜铬细胞瘤、心肌梗塞，适用于轻、中型高血压，其降压效果至少与拉贝洛尔、地尔硫卓、硝苯地平和氯噻酮一样有效。非洛地平，为选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，对静脉无此作用，不引起体位性低血压；对心肌亦无明显抑制作用。其在降低肾血管阻力的同时，不影响肾小球滤过率和肌酐廓清率，肾血流量无变化甚至稍有增加，有促尿钠排泄和利尿作用。本品可增加输出量和心脏指数，显著降低后负荷，而对心脏收缩功能、前负荷及心率无明显影响。上述两种药物均对高血压有较好的治疗作用。但目前将两种药物制备成微丸型缓释片，具有包衣膜容易破裂、释放度较低、无法同步缓释的问题。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供一种微丸型缓释片及其制备方法。该含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片能够有效降低压片时琥珀酸美托洛尔缓释微丸的包衣膜发生破裂的概率，还能够实现美托洛尔释放度的良好重现性。同时能够实现美托洛尔和非洛地平的同步24小时缓释效果。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：本发明提供了一种微丸型缓释片，包括：组分1)、缓释微丸；所述缓释微丸由丸芯、美托洛尔或其盐、粘合剂、缓释包衣层组成；组分2)、缓释颗粒；所述缓释颗粒由非洛地平、表面活性剂、缓释骨架材料、减压缓冲材料、填充剂组成；组分3)、润滑剂和薄膜包衣；其中：组分1)中所述粘合剂自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物(PVA-PEG共聚物)；优选聚乙烯醇；所述粘合剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为8.0％～15.0％；组分1)中所述缓释包衣层由缓释包衣材料、增塑剂、致孔剂中的一种或两者以上的混合物组成；组分1)中所述缓释包衣材料选自EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D、乙基纤维素、醋酸纤维素、KllicoatSR30D、Surelease；优选EudragitNE30D；所述缓释包衣材料在所述缓释微丸中的重量百分含量为15.0％～25.0％。多单元型制剂(如微丸、微球、微囊等)和单单元型制剂(如片剂、胶囊等)，是口服缓、控释制剂的两大分类。虽然两种剂型都可以达到相似的释药特性，但是口服缓、控释多单元型制剂不仅具有缓、控释制剂的优点，而且有着其独特的优势。单单元型缓释制剂属于整体释药型缓释系统，例如亲水凝胶骨架片，药物分散在缓释载体材料中间，随着缓释材料的吸水膨胀，缓释片彭胀成亲水凝胶骨架系统，药物分子先溶解，再通过高分子材料之间的空隙向外扩散，缓慢释放，单单元型缓释制剂出现局部破坏时会影响整体释药行为。多单元型制剂属于剂量分散型制剂，口服后在胃肠道形成均匀分 散的微粒系统，避免了局部药物浓度过高而引起的对胃黏膜的刺激，同时多个小单元的释药行为组合成整体释药行为，某一两个小单元释药发生异常并不影响整体释药行为，降低了单单元型缓释制剂可能出现药物突释的风险。本发明是将多单元型缓释制剂与单单元型缓释制剂合二为一，将琥珀酸美托洛尔缓释微丸与非洛地平缓释颗粒混合后压片，得到微丸型缓释片。琥珀酸美托洛尔通过膜控型扩散和骨架型扩散两种机制向介质中释放药物，非洛地平通过骨架型扩散向介质中释放药物，实现两种药物的同步缓释效果。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分1)中丸芯为水不溶性丸芯，所述水不溶性丸芯选自玻璃丸芯、二氧化硅丸芯、微晶纤维素丸芯；优选二氧化硅丸芯丸芯。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述水不溶性丸芯在所述缓释微丸中的重量百分含量为6.0％～15.0％。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述水不溶性丸芯的粒径为50～350μm；优选100～250μm。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG6000、PEG3350、PEG1500、甘油、1,2-丙二醇。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述增塑剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为0～5.0％。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述致孔剂选自PEG3350、PEG1500、羟丙甲纤维素(HPMC6cp)、羟丙基纤维素(JF)。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述致孔剂在所述缓释微丸中的质量百分含量为0％～5.0％。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述美托洛尔盐选自酒石酸美托洛尔、琥珀酸美托洛尔、富马酸美托洛尔、柠檬酸美托洛尔；优选琥珀酸美托洛尔。在本发明的一些具体实施方案中，组分1)中所述美托洛尔盐在所述缓释微丸中的质量百分含量为40.0％～60.0％。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分2)中所述非洛地平在所述缓释颗粒中的质量百分含量为1.5％～5.0％；在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油，优选十二烷基硫酸钠。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述表面活性剂在所述缓释颗粒中的质量百分含量为1.0％～3.0％。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述缓释骨架材料选自乙基纤维素、羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、海藻酸钠；优选羟丙甲纤维素。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述缓释骨架材料在所述缓释颗粒中的质量百分含量为30.0％～50.0％。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述减压缓冲材料选自PEG3350、PEG6000、氢化蓖麻油；优选PEG6000。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述减压缓冲材料在所述缓释颗粒中的质量百分含量为5.0％～15.0％。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、微晶纤维素KG-802、玉米淀粉、甘露醇；优选微晶纤维素PH101和玉米淀粉的组合物。在本发明的一些具体实施方案中，组分2)中所述填充剂在所述缓释颗粒中的质量百分含量为25.0％～40.0％。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的所述缓释微丸与所述缓释颗粒的质量比为1:2～1:3。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、胶态二氧化硅；所述缓释微丸与所述缓释颗粒组成的片芯与所述润滑剂的质量比为100：(0.5～2.0)。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中薄膜包衣选自成膜材料、增塑剂、抗黏剂、着色剂。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中所述薄膜包衣的成膜材料选自PVA、HPMC、聚乙烯吡咯烷酮(PVPK29/32)。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中所述增塑剂选自选自柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、PEG3350、PEG1500。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁、气相二氧化硅、高岭土。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中所述着色剂选自氧化铁红、氧化铁黑、铝色靛。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的组分3)中所述薄膜包衣增重为本发明所述微丸型缓释片芯的1.0％～3.0％。本发明还提供了所述微丸型缓释片的制备方法，将含有美托洛尔盐的缓释微丸、含有非洛地平的缓释颗粒以及润滑剂混合均匀后压片，再薄膜包衣，得到含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的制备方法具体为含有美托洛尔盐的缓释微丸、含有非洛地平的缓释颗粒按照质量比为1:2～1:3进行混合，并加入片芯总重0.5～2.0％的润滑剂总混后压片，薄膜包衣的增重为1.0％～3.0％。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的制备方法中所述含有美托洛尔盐的缓释微丸的制备方法包括如下步骤：步骤1：将所述粘合剂、所述美托洛尔盐与水混合得到药物溶液，采用流化床底喷法将所述药物溶液喷洒在空白丸芯表面，得到含有美托洛尔盐的载药丸芯；步骤2：制备获得含有缓释材料的缓释包衣溶液，含有或不含增塑剂、致孔剂；步骤3：将所述含有缓释材料的缓释包衣溶液喷洒在所述含有美托洛尔盐的载药丸芯表面，得到所述含有美托洛尔盐的缓释微丸。在本发明的一些具体实施方案中，微丸型缓释片的制备方法中所述含有非洛地平的缓释颗粒的制备方法为：含有表面活性剂和微粉化非洛地平的混悬液喷洒在含有缓释材料的空白辅料表面制备获得所述含有非洛地平的缓释颗粒；所述缓释材料为缓释骨架材料；所述空白辅料包括填充剂和减压缓冲材料。具体的，微丸型缓释片的制备方法采用流化床液相层积上药法、流化床底喷包衣法制备含有美托洛尔盐的缓释微丸，采用流化床顶喷制粒法将含有 表面活性剂和微粉化非洛地平的混悬液喷洒在含有缓释材料的空白辅料表面制备含有非洛地平的缓释颗粒，将含有美托洛尔盐的缓释微丸、含有非洛地平的缓释颗粒与润滑剂总混后压片，包衣，得到含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片。本发明提供一种含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片及其制备方法，其特征在于：本发明所述含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片中美托洛尔盐存在于膜控型缓释微丸中，非洛地平存在于微丸型缓释片的缓释骨架材料中，美托洛尔盐和非洛地平能够实现体外24小时的同步缓释效果。本发明所述含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片的制备方法是，通过流化床液相层积上药法、缓释薄膜包衣法制备含有美托洛尔盐的缓释微丸，通过湿法制粒制备含有非洛地平的缓释颗粒，最后将含有美托洛尔盐的缓释微丸和含有非洛地平的缓释颗粒混合压片，得到含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片。本发明的优点在于：(1)含有美托洛尔盐的缓释微丸具有很好的韧性，从而保护含有美托洛尔盐的缓释微丸在压片前后不容易出现破裂从而造成压片前后释放度发生明显变化。在含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片处方中，使用具有韧性的粘合剂制备载药微丸、使用高韧性的缓释包衣材料进行缓释包衣，都能够显著降低含有美托洛尔盐的缓释微丸在压片前后出现破裂的概率，从而实现美托洛尔盐从微丸型缓释片中释放的重现性。其中用作流化床上药的药物溶液中的粘合剂有多种，如聚乙烯吡咯烷酮类、聚乙烯醇类、纤维素类、淀粉类、天然凝胶类等，但本发明采用聚乙烯醇类这种具有韧性的粘合剂作为上药溶液的粘合剂，可以使微丸压片时含有美托洛尔盐的缓释微丸具有更强的弹性形变能力，减少微丸的脆性破裂。(2)非洛地平为难溶性药物，制备成缓释片的难度在于难溶性药物从骨架型缓释片释放的速率很慢，为解决这一技术难题，我们采用流化床顶喷制粒法，将微粉化的非洛地平分散在含有表面活性剂的水溶液中，然后采用流化床顶喷法将含有非洛地平和表面活性剂的混悬液喷洒在含有缓释材料的空白辅料表面，制备含有非洛地平的缓释颗粒。其中空白辅料中含有减压缓冲材料(如PEG类)，制备成的含有非洛地平 的缓释颗粒与含有美托洛尔盐的缓释微丸、润滑剂总混后压片时，减压缓冲材料能够进一步保护含有美托洛尔盐的缓释微丸包衣膜不发生破裂。本发明对比了压片前后美托洛尔盐从缓释微丸中的释放情况，可以发现压片前后美托洛尔盐在PH6.8介质中的体外释放度曲线几乎不变，且能够与非洛地平实现体外24小时的同步缓释。综合上述分析，本发明提供的一种含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片及其制备方法，能够有效降低压片时琥珀酸美托洛尔缓释微丸的包衣膜发生破裂的概率，因此能够提供压片前后非常接近的美托洛尔释放度，与市售制剂相比，还能够实现美托洛尔释放度的良好重现性。同时能够实现美托洛尔和非洛地平的同步24小时缓释效果。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示实施例1中压片前后美托洛尔的释放曲线；图2示实施例4中压片前后美托洛尔的释放曲线；图3示实施例5中压片前后美托洛尔的释放曲线；图4示实施例6中压片前后美托洛尔的释放曲线；图5示按照实施例1的处方和制备方法连续制备三批含有美托洛尔盐的释放度；图6示市售美托洛尔盐制剂三批的释放度。具体实施方式本发明公开了一种微丸型缓释片及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本
发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。缩写及英文含义：PVA：聚乙烯醇；PVA-PEG共聚物：聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物；EudragitNE30D、EudragitRS30D、EudragitRL30D：为不同型号的聚丙烯酸树脂的水分散体；KllicoatSR30D：聚醋酸乙烯酯的水分散体；Surelease：乙基纤维素水分散体；微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH302、微晶纤维素KG-802：为不同型号的微晶纤维素。本发明提供的含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片及其制备方法中所用原辅料及试剂均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：实施例1微丸型缓释片的制备制备方法：将酒石酸美托洛尔、PVA溶解在纯化水中，配制成药物溶液，在流化床中将该药物溶液喷洒在SiO2丸芯表面，制备成载药丸芯；然后将处方量的EudragitNE30D、PEG3350配制成15％的溶液，对载药丸芯进行包衣，得到酒石酸美托洛尔缓释包衣微丸。将非洛地平微粉化处理，得到小于50μm的粉末，分散在十二烷基硫酸钠的水溶液中，作为流化床顶喷制粒的粘合剂。将该粘合剂喷洒在HPMCK4M、PEG6000、微晶纤维素PH101、玉米淀粉混合物的表面，进行顶喷制粒，得到非洛地平缓释颗粒。将酒石酸美托洛尔缓释包衣微丸、非洛地平缓释颗粒、硬脂酸镁混合均匀，压片，得到复方微丸型缓释片，使用OpadryⅠ对该复方微丸型缓释片包衣，即得。实施例1的释放度结果见表1。表1实施例1制备的微丸型缓释片的释放度时间(h)024812162024压片前美托洛尔释放(％)0514.840.160.385.594.099.0压片后美托洛尔释放(％)05.315.141.162.186.795.099.2非洛地平释放度(％)011.325.559.280.193.295.198.8实施例1中，压片前后美托洛尔的释放曲线如图1所示，可以看出压片前后美托洛尔的释放度无显著差异(P＞0.05)。实施例2微丸型缓释片的制备制备方法与实施例1相同。实施例3微丸型缓释片的制备制备方法与实施例1相同。实施例4微丸型缓释片的制备制备方法与实施例1相同。实施例4的释放度结果如图2、表2所示：表2实施例4制备的微丸型缓释片的释放度时间(h)024812162024压片前美托洛尔释放(％)06.715.643.161.388.594.697.9压片后美托洛尔释放(％)013.624.151.167.194.797.099.2非洛地平释放度(％)012.326.558.281.192.294.199.8将实施例4与实施例1可以看出，含有非洛地平的缓释颗粒中不加减压缓冲材料(PEG6000)时，压片后美托洛尔的释放度显著快于压片前美托洛尔的释放度。可见，含有非洛地平的缓释颗粒中加入减压缓冲材料在压片过程中(PEG6000)对含有美托洛尔盐缓释微丸的包衣膜具有较好的保护作用，不加减压缓冲材料对包衣膜的保护作用较差。实施例5微丸型缓释片的制备制备方法与具体实施例1相同。实施例5的释放度结果见图3、表3。表3实施例5制备的微丸型缓释片的释放度实施例5中，压片前后美托洛尔的释放曲线如下：与实施例1中美托洛尔的释放度相比，可以看出将上药溶液中的粘合剂PVA更换为HPMC(5cp)后，压片后美托洛尔的释放度明显快于压片前美托洛尔的释放度。因此可以说明上药溶液中具有韧性的粘合剂PVA可以增强微丸本身的弹性形变能力，在微 丸压片时可以降低微丸的破碎率，从而使压片前后美托洛尔的释放度变化很小，达到美托洛尔释放度的批间均一性。而不具备韧性的粘合剂HPMC(5cp)则起不到这样的作用。实施例6微丸型缓释片的制备制备方法与具体实施例1相同。对比实施例6的释放度结果见图4、表4。表4实施例6制备的微丸型缓释片的释放度时间(h)024812162024压片前美托洛尔释放(％)05.215.843.161.385.995.399.3压片后美托洛尔释放(％)01227.153.174.196.797.299.2非洛地平释放度(％)011.726.561.283.193.995.798.9实施例6中，压片前后美托洛尔的释放曲线如图4所示：与实施例1中美托洛尔的释放度相比，可以看出将缓释包衣材料EudragitNE30D更换为乙基纤维素后，压片后美托洛尔的释放度明显快于压片前美托洛尔的释放度。因此可以说明具有韧性的缓释包衣材料EudragitNE30D可以增强含有美托洛尔盐的缓释包衣微丸本身的弹性形变能力，在微丸压片时可以降低微丸的破碎率，从而使压片前后美托洛尔的释放度变化很小，达到美托洛尔释放度的批间均一性。而具有脆性的缓释包衣材料乙基纤维素(20cp)则起不到这样的作用。实施例7制备方法：同实施例1。实施例8制备方法：同实施例1。实施例9制备方法：同实施例1。实施例10制备方法：同实施例1。实施例11按照实施例1的处方和制备方法连续制备三批含有美托洛尔盐和非洛地平的微丸型缓释片，其中美托洛尔的释放度(图5)与市售制剂三批的释放度(图6)比较。将实施例1的三批释放度结果与市售制剂的三批释放度结果对比可以看出，实施例1的三批释放度均一性明显优于市售制剂的三批释放度结果。由此可见，本发明使用具有韧性的粘合剂制备载药微丸、使用高韧性的缓释包衣材料进行缓释包衣，压片时使用减压缓冲材料，均有利于增加释放的均一性。将实施例2～实施例11制备的微丸型缓释片进行上述试验，结果与实施例1制备的微丸型缓释片的结果相近，无显著差异。综合上述试验表明，本发明提供的微丸型缓释片使用具有韧性的粘合剂制备载药微丸、使用高韧性的缓释包衣材料进行缓释包衣，压片时使用减压缓冲材料，均有利于增加释放的均一性。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页1 2 3