本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种由对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物组成的药物组合物。
背景技术：
众所周知，肝脏是药物聚集、转化、代谢的主要器官，尤其是口服药物经胃肠吸收后即进入肝脏，通常肝内的药物浓度较血液及其他器官中更高。因此，当药物的用量过大或用药时间过长，就会对肝脏造成损害，特别是不恰当地合用两种或多种药物时，损害更甚，会造成部分肝细胞坏死，表现为黄疸、血清谷丙转氨酶升高等肝功能指标异常。一般而言，由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害，引起肝组织炎症，造成肝细胞坏死，即为药物性肝损伤。目前已知可引起药物性肝损伤的药物主要有解热镇痛类非甾体抗炎药(如对乙酰氨基酚)、镇静催眠药、抗结核药、抗寄生虫药以及某些抗生素和激素类药物等。
根据目前的研究证实，药物导致肝细胞损伤的机制主要包括：
1、药物代谢产物形成氧自由基使脂质过氧化引起肝细胞损伤；
2、由于遗传背景不同使P450表型不同，部分药物经代谢产生亲电子产物，通过共价结合损伤肝细胞膜和肝线粒体、微粒体膜引起肝细胞损伤；
3、药物代谢产生超氧化离子促使脂质过氧化，导致肝细胞损伤等。
无论出于何种机制，药物性肝损伤的广泛发生都大大限制了药物的使用、增加了治疗风险、提高了治疗成本，已成为现代医疗实践中的一个巨大障碍。
对乙酰氨基酚(Acetaminophen，又称扑热息痛)是一种最常见的非甾体类解热镇痛药，常用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经等，应用极为广泛。然而，经过长期的临床观察和实验室研究发现，大剂量或长期应用对乙酰氨基酚， 可引起动物和人类严重的肝肾损伤(James LP，Mayeux PR，Hinson JA.Acetaminophen—induced Hepato-toxicity[J].Drug metabolism and dispositkm，2003，31(12)：1499.)，甚至死亡。对乙酰氨基酚在体内经肝细胞色素P450代谢，在治疗剂量范围内使用时，绝大部分产物与硫酸、葡葡糖醛酸结合，仅很少一部分生成毒性中间产物N-乙酰-对-苯醌亚胺(NAPQI)，NAPQI通过还原型谷胱甘肽(GSH)结合反应而解毒。但服用大剂量对乙酰氨基酚可耗竭肝细胞内的谷胱甘肽，同时生成大量的NAPQI，此时过多的NAPQI便与肝细胞内大分子共价结合，导致肝细胞溶解，引起急性肝损伤。此外，NAPQI还可诱发氧化应激反应造成过氧化损伤，并与线粒体结合干扰细胞内的能量代谢(Knight R，Fariss MW，Farhood A，et a1.Role of lipid peroxidation as a mechanism of liver injury after acetaminophen overdose in mice[J].Toxicol Sci，2003，76(1)：229.)。鉴于此，如何更加安全、有效的使用对乙酰氨基酚，在确保其使用便利性的同时，降低使用过程中的肝损伤风险已成为一个急需解决的医学问题。
甘草(Glycyrrhiza uralensis Fisch，别名：国老)是一种常用的传统中药，在中医古方中多作为用于调和诸药的“使药”来使用。药用甘草为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草Glycyrrhiza inflate Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎。甘草中含有多种化学成分，如甘草酸、甘草次酸、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素等，其中甘草酸和甘草次酸为其主要有效成分。目前，临床研究已证实，甘草酸及其盐和衍生物具有许多药理作用，如抗炎、抗溃疡、肾上腺皮质激素样作用等，同时具有一定的保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。然而，现有的甘草提取物制剂大多以单药品制剂形式用于临床，复方制剂较少，使用中的复方制剂也都采用作用相似的同类药品组成复方，获取药物协同作用以增强疗效。
截至目前，尚未见到有关对乙酰氨基酚和甘草酸或甘草酸盐或甘草酸衍生物组成药物组合物的相关报道。
技术实现要素：
(一)解决的技术问题
本发明旨在针对大剂量或长期应用对乙酰氨基酚的过程中，易引起动物和人 类严重的肝损伤从而限制了对乙酰氨基酚的广泛使用、增加了治疗风险、提高了治疗成本的医疗问题，提供了一种由对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物组成药物组合物，从而在很大程度上减少了对乙酰氨基酚所致肝损伤的发生。
(二)技术方案
本发明公开了一种药物组合物，由对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物组成，所述对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物的重量比为40:1～1:1。
在另一优选例中，所述甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物在体内的代谢产物为甘草次酸。
在另一优选例中，所述甘草酸可药用盐或甘草酸可药用衍生物选自甘草酸单铵盐、甘草酸二铵、甘草酸单钾、甘草酸二钾、甘草酸二钠、甘草酸三钠、异甘草酸镁、甘草次酸或甘草酸苷。
进一步地，所述甘草酸可药用盐为甘草酸二铵。
进一步地，所述甘草酸可药用衍生物为甘草次酸。
在另一优选例中，所述对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物的重量比为15:1～1:1。
进一步地，所述对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物的重量比为10:1～2.5:1。
进一步地，所述对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物的重量比为10:1。
进一步地，所述对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物的重量比为5:1。
进一步地，所述对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物的重量比为2.5:1。
本发明同时还公开了一种由上述药物组合物制成的口服药物，包括治疗有效量的所述药物组合物、药用载体和药用辅料。
进一步地，所述口服药物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
(三)有益技术效果
本发明提供的由对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物组成的药物组合物，可以在很大程度上减少对乙酰氨基酚所致肝损伤的发生，同时又确保了其使用的便利性，从而为更加安全、有效的使用对乙酰氨基酚提供了解决方案，本发明的推广使用，将会为医生提供更加安全可靠的医疗选择，同时增加患者的依从性和耐受性，在实现社会效益的同时也将产生可观的经济效益，具有良好的发展前景。
具体实施方式
对乙酰氨基酚作为一种常见的非甾体类解热镇痛药，广泛用于治疗普通感冒或流行性感冒引起的发热以及缓解轻至中度疼痛。然而，经过长期的临床观察和实验室研究发现，大剂量或长期应用对乙酰氨基酚，可引起动物和人类严重的肝损伤，甚至死亡。
甘草作为一种常用的传统中药，含有多种化学成分，如甘草酸、甘草次酸、甘草苷、异甘草苷、甘草素、异甘草素等，其中甘草酸和甘草次酸为其主要有效成分。目前，临床研究已证实，甘草酸及其盐和衍生物具有许多药理作用，如抗炎、抗溃疡、肾上腺皮质激素样作用等，同时具有一定的保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。
本发明在配伍设计和药理实验基础上，制备出由对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物组成的药物组合物，经实验证实：利用甘草酸或其盐或其衍生物对肝细胞膜及肝功能的保护作用，本发明药物组合物能够在实现对乙酰氨基酚治疗目的的情况下，最大限度的减少其所致肝损伤的发生，同时，药物组合物的形式又确保了对乙酰氨基酚使用的便利性，从而为更加安全、有效的使用对乙酰氨基酚提供了解决方案，本发明在为医生提供更加可靠的医疗选择的同时，也将增加患者的依从性和耐受性。
本发明药物组合物中的对乙酰氨基酚、甘草酸、甘草酸盐及甘草酸衍生物可通过商业途径获得或者使用本领域常规的提取纯化法、化学合成法或生物转化法制备获得。
本发明的甘草酸可药用盐包括各种无机或有机酸盐如铵盐、钾盐、钠盐、镁盐等。
本发明的甘草酸可药用衍生物包括甘草酸苷、甘草次酸等。
本发明的甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物在体内的代谢产物或活性成分为甘草次酸。
本发明的药物组合物可与其他原料药物、药用载体、药用辅料结合使用，通过本领域常规的制剂技术，制备成包含本发明药物组合物的其他各种复方药物，在新的复方药物中，本发明药物组合物仍然能够在实现对乙酰氨基酚治疗目的的情况下，最大限度的降低其所致肝损伤的发生。
治疗有效量的本发明药物组合物可按本领域常规方法制备成口服制剂或与其他原料药物、药用载体、药用辅料共同制成复方制剂，也可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括片剂、颗粒剂、混悬剂、胶囊剂、溶液剂等；非肠道给药制剂包括注射液；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。“治疗有效量”是指能够达到治疗效果的药物组合物的量。本领域的专业人员能够理解，“治疗有效量”可以随着疾病种类、治疗对象、药物剂型、给药途径、载体种类以及和其他药物联用等而有所不同。
本发明药物组合物制成的制剂或与其他原料药物、药用载体、药用辅料共同制成的复方制剂，其给药途径可以为口服、舌下、经皮、经肌肉、皮下、皮肤粘膜、静脉、尿道、阴道等。
所述药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。
所述药用辅料包括但不限于：粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖、乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。
本发明药物组合物制成的制剂或与其他原料药物、药用载体、药用辅料共同制成的复方制剂的用量可根据疾病种类和严重程度、给药途径、患者的年龄和体重、患者的肝肾功能等具体情况并参照相关的医疗实践指南来确定，可以一次或多次给药。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明，但并不意味着本发明仅限于此。
实施例1 不同剂量对乙酰氨基酚重复灌胃给予SD大鼠的致肝脏毒性试验
本试验目的是探索不同剂量的对乙酰氨基酚重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性，为该药和甘草酸或其盐或其衍生物组成的药物组合物的肝毒性减轻试验提供适宜的对乙酰氨基酚剂量设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
3.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物：
动物种属：Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)
动物等级：SPF级
动物周龄：方案要求给药开始时6～8周龄，实际给药开始时动物6～8周龄。
动物体重：给药开始时动物体重为183～206g(♂)，161～190g(♀)；动物体重在该性别动物平均体重的80％～120％之间。
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司；实验动物生产许可证号：SCXK(京)2012-0001；实验动物质量合格证编号：11400700103783；生产许可证签发单位：北京市科学技术委员会。
实验动物选择的理由：本试验选用SD大鼠是药物非临床研究中使用的标准动物，具有大量的背景数据。遗传背景清楚，对药物的反应比较稳定，个体差异较小，饲养方便，体形较小，便于试验操作，节省供试品。并且在研究相同或类似供试品时发现是合适的动物模型，没有其他已知可替代活体动物实验的方法。
供试品配制：
配制时间和频率：给药当天进行供试品的配制，溶媒和阴性对照品1周配制1次。
配制方法：阴性对照品和溶媒，称量一定量的羧甲基纤维素钠，加入灭菌注射用水定容至相应体积，配制浓度成为0.5％羧甲基纤维素钠溶液，于磁力搅拌器上搅拌至溶液澄清为止。
供试品混悬液配制方法：称取一定量对乙酰氨基酚，加入一定体积0.5％CMC-Na，乳化机乳化3-5min，至无可见颗粒物，以0.5％CMC-Na定容至50mg/ml、100mg/ml、150mg/ml和200mg/ml。
供试品分析：首次配制的供试品混悬液(50～200mg/ml)，在配制后分别从上、中、下三层留样，每层留2份，每份约0.5mL，用于供试品浓度、均一性及稳定性分析。留样的供试品溶液，一份于阴凉避光保存，在配制后2天分析；另一份留样于2～8℃避光保存8天后分析。供试品实测浓度应在理论浓度的85％～115％范围内，上中下三层的相对标准偏差在10％内可接受。
配制溶液保存与处置：供试品及对照品给药前2～8℃或冰盒保存运输，给药结束后剩余供试品按照医疗垃圾处理，阴性对照品按照普通垃圾处理。
试验设计：
临床拟用有关资料：主要适应症：解热镇痛；临床拟用剂量：12岁以上儿童及成人1-4g/天；给药途径：口服。
试验分组与给药剂量：
根据分组前测定的动物体重，选择检疫合格、体重相近的动物50只，使用计算机系统将动物按性别区段随机分为5组(1～5组)，即阴性对照组、供试品剂量组1、供试品剂量组2、供试品剂量组3、供试品剂量组4。
试验分组情况详见下表：
注：阴性对照组每天给予0.5％CMC-Na。
给药：
给药途径：灌胃。
给药频次和周期：每天给药1次，连续给药7天。
给药方法：根据给药前最近称量的体重，使用合适规格的注射器抽取相应体积的供试品或阴性对照品，使用合适规格的灌胃管进行灌胃给药。
给药途径的选择理由：选择灌胃给药，与临床拟用途径相似。
给药剂量、频次和周期的选择理由：根据本实验室的前期研究资料和文献报道，选择本试验中的给药剂量。
动物活体检测指标：
一般临床观察：包括但不限于死亡情况、精神状态、行为活动、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮食和饮水情况等。
详细临床观察：包括但不限于精神状态、行为活动、皮肤、被毛、眼睛、耳朵、鼻、腹部、外生殖器、肛门、四肢、足和呼吸。
体重：所有动物在接收后和分组前测定体重，并在动物濒死安乐死前或发现死亡时测定体重。
血生化指标：
检测时间：首次给药后6h、首次给药后24h、D4(给药前)、D7。
取血方法：给药期间采血，将动物用异氟烷麻醉，于眼眶静脉丛取血约1mL；动物安乐死时，麻醉后腹主动脉取血，每只动物取血量约1.5mL。
血样处理和测定：血样不抗凝，取血后2小时之内分离血清，进行生化指标的测定，剩余血清-20℃以下保存。
使用仪器：TBA-120FR型全自动生化分析仪。
检测参数指标：丙氨酸氨基转换酶(ALT)。
检测方法：IFCC改良速率法。
试验结果：试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，1000、1500、2000mg/kg剂量组动物ALT明显升高，并随着给药次数的增加，升高幅度降低，提示主要为急性期肝损伤。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与阴性对照组相比，首次给药后24h，1000、1500、2000mg/kg剂量组动物ALT急剧升高，表明上述三个剂量组的药物对实验动物造成了显著地急性肝损伤，可用作药物组合物减轻损伤试验的模型组，进一步对比可以看出，1500mg/kg剂量组所造成的肝损伤最为显著，因此我们选定该剂量组为后续药物组合物减轻损伤试验的阳性对照组，在该剂量的基础上测定不同配比的药物组合物对急性肝损伤的预防治疗效果。
实施例2 不同配比对乙酰氨基酚和甘草酸二铵的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草酸二铵(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草酸二铵，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：20150501，性状及理化性质：白色结晶性粉末、无臭、味甜。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物：
动物种属：Sprague-Dawley大鼠(SD大鼠)
动物等级：SPF级
动物周龄：方案要求给药开始时6～8周龄，实际给药开始时动物6～8周龄。
动物体重：给药开始时动物体重为183～206g(♂)，161～190g(♀)；动物体重在该性别动物平均体重的80％～120％之间。
实验动物来源：北京维通利华实验动物技术有限公司；实验动物生产许可证号：SCXK(京)2012-0001；实验动物质量合格证编号：11400700103783；生产许可证签发单位：北京市科学技术委员会。
实验动物选择的理由：本试验选用SD大鼠是药物非临床研究中使用的标准动物，具有大量的背景数据。遗传背景清楚，对药物的反应比较稳定，个体差异较小，饲养方便，体形较小，便于试验操作，节省供试品。并且在研究相同或类似供试品时发现是合适的动物模型，没有其他已知可替代活体动物实验的方法。
供试品配制：
配制时间和频率：供试品和阴性对照品给药前1天配制，分装后放于2～8℃保存备用。
配制方法：阴性对照品和溶媒，称量一定量的羧甲基纤维素钠，加入灭菌注射用水定容至相应体积，配制浓度成为0.5％羧甲基纤维素钠溶液，于磁力搅拌器上搅拌至溶液澄清为止。
供试品混悬液配制方法：称取一定量对乙酰氨基酚，加入一定体积0.5％CMC-Na，乳化机乳化3-5min，至无可见颗粒物，之后加入一定量的甘草酸二铵(对乙酰氨基酚单药混悬液不加入甘草酸二铵)，搅拌3～5min，以0.5％CMC-Na定容，配成供试品配比1溶液：对乙酰氨基酚浓度为150mg/ml，甘草酸二铵浓度为3.75mg/ml(制剂A:B＝40:1)；供试品配比2溶液：对乙酰氨基酚浓度为150mg/ml，甘草酸二铵浓度为10.0mg/ml(制剂A:B＝15:1)；供试品配比3溶液：对乙酰氨基酚浓度为150mg/ml，甘草酸二铵浓度为15.0mg/ml(制剂A:B＝10:1)；供试品配比4溶液：对乙酰氨基酚浓度为150mg/ml，甘草酸二铵浓度为30mg/ml(制剂A:B＝5:1)；供试品配比5溶液：对乙酰氨基酚浓度为150mg/ml，甘草酸二铵浓度为60mg/ml(制剂A:B＝2.5:1)；供试品配比6溶液：对乙酰氨基酚浓度为150mg/ml，甘草酸二铵浓度为150mg/ml(制剂A:B＝1:1)；对乙酰氨基酚单药混悬液浓度为150mg/ml。以上各溶液定容后，使用磁力搅拌仪搅拌约10min。
供试品分析：配制的6个配比的供试品混悬液和对乙酰氨基酚单药混悬液， 在配制后分别从上、中、下三层留样，每层留2份，每份约0.5ml，用于供试品浓度、均一性及稳定性分析。留样的供试品溶液，一份于阴凉避光保存，在配制当天或次日分析；另一份留样2～8℃避光保存8天后分析。供试品实测浓度应在理论浓度的85％～115％范围内，上中下三层的相对标准偏差在10％内可接受。
配制溶液保存与处置：供试品及对照品给药前2～8℃或冰盒保存运输，给药结束后剩余供试品按照医疗垃圾处理，阴性对照品按照普通垃圾处理。
试验设计：
临床拟用有关资料：
对乙酰氨基酚：主要适应症：解热镇痛；临床拟用剂量：12岁以上儿童及成人1-4g/天；给药途径：口服。
甘草酸二铵：主要适应症：本品适用于伴有谷丙氨基转移酶升高的急、慢性肝炎的治疗；临床拟用剂量：450mg/人/天；给药途径：口服。
试验分组与给药剂量：
根据分组前测定的动物体重，选择检疫合格、体重相近的动物80只，使用计算机系统将动物随机分为8组(1～8组)，即阴性对照组、对乙酰氨基酚单用组、供试品配比1组(40:1组)、供试品配比2组(15:1组)、供试品配比3组(10:1组)、供试品配比4组(5:1组)、供试品配比5组(2.5:1组)、供试品配比6组(1:1组)。
试验分组情况详见下表：
注：第2组组别名称在下文中用“模型对照组”代替，第3～8组组别名称在下文中用“配 比40:1组”、“配比15:1组”、“配比10:1组”、“配比5:1组”、“配比2.5:1组”、“配比1:1组”代替。
给药：
给药途径：灌胃。
给药频次和周期：每天给药1次，连续给药7天。
给药方法：根据给药前最近称量的体重，使用合适规格的注射器抽取相应体积的供试品或阴性对照品，使用合适规格的灌胃管进行灌胃给药。给药前至少15分钟及给药过程，2～8组溶液处于磁力搅拌状态。
给药途径的选择理由：选择灌胃给药，与临床拟用途径相似。
给药剂量、频次和周期的选择理由：在前期肝毒性剂量探索试验的基础上，为探索适宜的药物组合物配比，本试验设定6个制剂配比(40:1，15:1，10:1，5:1，2.5:1，1:1)，观察肝毒性的减弱情况。
动物活体检测指标：
一般临床观察：包括但不限于死亡情况、精神状态、行为活动、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮食和饮水情况等。
详细临床观察：包括但不限于精神状态、行为活动、皮肤、被毛、眼睛、耳朵、鼻、腹部、外生殖器、肛门、四肢、足和呼吸。
体重：所有动物在接收后和分组前测定体重，并在动物濒死安乐死前或发现死亡时测定体重。
血生化指标：
检测时间：首次给药后6h、首次给药后24h、D4(给药前)、D7。
取血方法：给药期间采血，将动物用异氟烷麻醉，于眼眶静脉丛取血约1mL；动物安乐死时，麻醉后腹主动脉取血，每只动物取血量约1.5mL。
血样处理和测定：血样不抗凝，取血后2小时之内分离血清，进行生化指标的测定，剩余血清-20℃以下保存。
使用仪器：TBA-120FR型全自动生化分析仪。
检测参数指标：丙氨酸氨基转换酶(ALT)。
检测方法：IFCC改良速率法。
试验结果：试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明 显回落至接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述5个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例3 不同配比对乙酰氨基酚和甘草酸单铵盐的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草酸单铵盐(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草酸单铵盐，生产单位：江苏天晟药业有限公司，批号：20150302，性状及理化性质：白色或淡黄色结晶型粉末。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，除个别组外其余组均接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比40:1组、配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述6个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性 肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比10:1组、配比5:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例4 不同配比对乙酰氨基酚和甘草酸的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草酸(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草酸，生产单位：湖北盛天恒创生物科技有限公司，批号：20150202，性状及理化性质：白色结晶性粉末，无臭，有特殊甜味。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，除个别组外其余组均接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比40:1组、配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述6个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比15:1组、配比5:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例5 不同配比对乙酰氨基酚和甘草酸单钾盐的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草酸单钾盐(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草酸单钾盐，生产单位：南通久和药业有限公司，批号：2014801522，性状及理化性质：白色结晶性粉末，无臭。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，给药7天后除个别组外其余组均接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比40:1组、配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述6个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比10:1组、配比2.5:1组、配比1:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究 和开发的参考剂量组。
实施例6 不同配比对乙酰氨基酚和甘草酸二钠的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草酸二钠(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草酸二钠，生产单位：甘肃天域生物制药有限责任公司，批号：2015010225，性状及理化性质：白色或淡黄色粉末，无臭。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，给药7天后除个别组外其余组均接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述5个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例7 不同配比对乙酰氨基酚和异甘草酸镁的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和异甘草酸镁(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.异甘草酸镁，生产单位：连云港润众制药有限公司，批号：2015010516，性状及理化性质：白色结晶性粉末，无臭。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，给药7天后除个别组外其余组均接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比40:1组、配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述6个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例8 不同配比对乙酰氨基酚和甘草次酸的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草次酸(制剂B) 组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草次酸，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：2015196402，性状及理化性质：白色结晶性粉末，无臭。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，给药7天后除个别组外其余组均接近阴性对照组水平，提示损伤类型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比40:1组、配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述6个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例9 不同配比对乙酰氨基酚和甘草酸苷的药物组合物对药物性肝损伤的预防效果
本试验目的是探索不同配比的对乙酰氨基酚(制剂A)和甘草酸苷(制剂B)组成的药物组合物重复灌胃给予SD大鼠的肝脏毒性减轻情况，判定该药物组合物对药物性肝损伤的预防效果，为该药物组合物的后续研究和开发提供剂量配比设计依据。
本试验所用试剂如下：
1.对乙酰氨基酚，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：1311379，性状及理化性质：白色结晶或结晶性粉末。
2.甘草酸苷，提供单位：北京科信必成医药科技发展有限公司，批号：2015020116，性状及理化性质：白色粉末，无臭。
3.羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，生产单位：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20110523，性状及理化性状：白色或微黄色纤维状粉末，粘度：800～1200mPa.s。
4.灭菌注射用水，生产单位：山东齐都药业有限公司，批号：2A14110503。
实验动物、供试品配制、试验设计、试验分组与给药剂量、给药方法、动物活体检测指标、血生化检测指标等条件和方法同实施例2。
试验结果：与实施例2类似，试验期间，各组动物血生化的改变主要表现为首次给药后24h，模型对照组和试验药物组动物ALT明显升高，在给药4天后，各组的ALT值明显回落，给药7天后各组均接近阴性对照组水平，提示损伤类 型主要为急性肝损伤，此结果与实施例1中的试验结果相吻合。
各试验组动物给药后血生化指标
注：表中所示值为Mean±SD，n＝10；
“*”表示与同期阴性对照组比较P≤0.05；
“**”表示与同期模型对照组比较P≤0.05。
从各试验组的ALT结果看，与模型对照组相比，首次给药后24h，配比15:1组、配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组动物ALT升高水平明显较低，表明上述5个剂量组的药物组合物对实验动物造成急性肝损伤的程度显著低于模型组，换言之，上述各个剂量组的药物组合物对实验动物急性肝损伤具有良好的预防效果，可明显减轻或避免单用对乙酰氨基酚所造成的肝脏损害，从而提高对乙酰氨基酚的用药安全性。进一步对比可以看出，配比10:1组、配比5:1组、配比2.5:1组、配比1:1组的肝脏保护作用最为显著，可作为后续研究和开发的参考剂量组。
实施例10 本发明药物组合物片剂的制备
片剂配方组成：
第一步 按照配方给出的比例，准确称取各原辅料；
第二步 将对乙酰氨基酚和甘草酸二铵药物原料混合均匀得到药物组合物；
第三步 将所得药物组合物与微晶纤维素、淀粉充分混合均匀后，加入适量10％PVP乙醇溶液，制粒，在40～60℃温度条件下干燥后，得到干燥的药物组合物备用；
第四步 将干燥后的药物组合物用整粒机整粒，并加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，充分混合均匀，用常规的压片机压成片剂1000片，硬度控制在80牛顿左右，用浦力膜包衣粉包薄膜衣，分装，灭菌，即得。
实施例11 本发明药物组合物胶囊剂的制备
胶囊剂配方组成：
第一步 按照配方给出的比例，准确称取各原辅料；
第二步 将对乙酰氨基酚和甘草次酸药物原料混合均匀得到药物组合物；
第三步 将所得药物组合物与微晶纤维素、淀粉充分混合均匀后，加入适量10％PVP乙醇溶液，制粒，在40～60℃温度条件下干燥后，得到干燥的药物组合物颗粒备用；
第四步 将干燥后的药物组合物颗粒用整粒机整粒，并加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，充分混合均匀，用常规的胶囊机填装胶囊1000粒，分装，灭菌，即得。
实施例12 本发明药物组合物颗粒剂的制备
颗粒剂配方组成：
第一步 按照配方给出的比例，准确称取各原辅料；
第二步 将对乙酰氨基酚和异甘草酸镁药物原料混合均匀得到药物组合物；
第三步 将所得药物组合物与微晶纤维素、淀粉、乳糖充分混合均匀后，加入枸橼酸、苯甲酸钠混合制成软材，再加入适量10％PVP乙醇溶液，制粒，在40～60℃温度条件下干燥后，得到干燥的药物组合物颗粒备用；
第四步 将干燥后的药物组合物颗粒用整粒机整粒，过五号筛除去粉末后，加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，充分混合均匀，得到颗粒剂1000克，分装，灭菌，即得。
综上所述，通过不同配比各剂量组的药理实验证明，本发明由对乙酰氨基酚和甘草酸或其可药用盐或其可药用衍生物组成的药物组合物，可以在很大程度上减轻对乙酰氨基酚所致的肝损伤，同时又确保了其使用的便利性，从而为更加安全、有效的使用对乙酰氨基酚提供了解决方案，可以预期，本发明药物组合物在新型复方药物的研究方面具有良好的开发前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。