本发明涉及中药制剂制备工艺，具体涉及一种咽炎片制剂及其包衣工艺。
背景技术：
咽炎是导致人类亚健康的主要疾病之一，其症状表现为咽喉疼痛，干燥，有异物感。据不完全统计，咽炎主要是由感冒引起，其次是由咽喉炎、用嗓过度等原因。在研制开发治疗咽炎安全有效的药物，是治疗咽喉疾病研究的重要任务之一，也是社会和医学界关注的热点。西医治疗咽炎常使用抗生素，虽有作用快速、改善炎症的特点，但其治标不治本的不足及易引起耐药性时常困扰着临床医生和患者。咽炎片在临床应用多年，组方严谨，配伍合理，纯中药组方制剂，为国家甲类非处方药物。产品包装精美，市场容量大，用材好，用量精，经传统中药煎煮提取，疗效显著，治愈率极高。临床应用得到广大患者的认同和欢迎，具有坚实的临床基础，无明显毒副作用，疗效确切。
咽炎片是治疗咽炎的重要中药之一，咽炎片处方来源于中华人民共和国卫生部药品标准(中药成方制剂)第2册161页收载的“咽炎片”(标准号：WS3-B-0331-90)，由玄参、百部(制)、天冬、牡丹皮、麦冬、款冬花(制)、木蝴蝶、地黄、板蓝根、青果、蝉锐、薄荷油组成，具有养阴润肺、清热解毒、清利咽喉、镇咳止痒之功能。
迄今为止，国内生产片剂的绝大部分药企采用传统的糖包衣技术。但是糖包衣工艺存在片衣增重大、生产工艺复杂、易吸潮、对车间操作工的依赖性较大等缺点，且储存过程中易出现色斑、霉点等问题，这严重影响了片剂的质量。咽炎片在生产和储存过程中，其原有生产工艺虽然成熟稳定，但由于原材料质量、批次不同等原因，所生产出的糖衣片成品在储存过程中有时会产生色斑。加上咽炎片原有包衣工艺为包糖衣，工序较复杂，耗时耗能，人力成本也较高，为了提高咽炎片质量并减少生产成本，提高本产品的竞争力，因此“咽炎片”包衣工艺改进迫在眉睫。
技术实现要素：
针对现有技术的不足，本发明旨在不改变提取工艺、成型工艺的原则，提供一种咽炎片制剂的包衣工艺，其工序简单，易于实现，成本低，包衣后片剂增重少，平整均匀，光泽和色泽好，稳定性好，适于长期保存。
一方面，本发明提供一种咽炎片制剂，所述咽炎片制剂通过将咽炎片进行薄膜包衣制备而成。
进一步地，所述薄膜包衣包括薄膜材料、掩盖剂、增塑剂和色素。
进一步地，所述薄膜材料包括5％Ⅳ号丙烯酸树脂、2％HPMC(羟丙基甲基纤维素)、体积比为1:4的2％HPMC、5％Ⅳ号丙烯酸树脂混合物或其组合。
进一步地，所述掩盖剂包括质量比例为1:l:0.5的二氧化钛、滑石粉和硬脂酸镁混合物、质量比为1:1的二氧化钛和滑石粉混合物、质量比为1:0.5的二氧化钛和硬脂酸镁混合物或其组合。
进一步地，所述增塑剂为甘油、吐温-80、体积比为1:1的甘油和吐温-80混合物或其组合。
进一步地，所述色素不存在，或包括柠檬黄色素、胭脂红、或其组合。
进一步地，所述薄膜包衣包括体积比为1:4的2％HPMC和5％Ⅳ号丙烯酸树脂混合物、质量比为1:1的二氧化钛和滑石粉混合物、甘油和柠檬黄色素。
本发明所述的5％Ⅳ号丙烯酸树脂是指将Ⅳ号丙烯酸树脂浸泡溶解在95％乙醇。
本发明所述的2％HPMC是指将HPMC浸泡溶解在70％乙醇。
本发明所述70％乙醇的配置过程为：量取适量无水乙醇置烧杯中，将酒精计放入溶液中，缓慢加入纯净水，摇匀，待水平面与酒精计70刻度平行的时候，停止加入纯净水，即得。
另一方面，本发明提供一种薄膜包衣液的制备方法，具体步骤如下：将本发明所述的掩盖剂、增塑剂和色素过100目筛后与薄膜材料溶液充分研磨，置于恒温磁力搅拌器中进行搅拌，使溶液充分混匀。进一步地，所述搅拌速度为60r/min。进一步地，所述搅拌时间为40分钟。进一步地，所述薄膜材料溶液是指将薄膜材料浸泡于乙醇溶剂中12小时，使其充分溶胀后，得到薄膜材料溶液。
另一方面，本发明提供一种咽炎片制剂的包衣工艺，具体步骤如下：
1)将咽炎片放于包衣锅内，启动包衣机与热风机，预热至40～60℃，预热时包衣锅转速为5～15r/min；
2)调节旋钮使包衣机转动速度达到5～15r/min，进筒风温为40～60℃，将盛有包衣液的喷枪移至包衣锅内；
3)启动空气压缩机和喷枪，调节包衣液喷速为5～15g/min，雾化压力为0.2～0.4M pa，使包衣液喷速与包衣的干燥速度维持动态平衡；
4)开始包衣，在包衣同时搅拌包衣液，待所有的包衣液喷完后，继续干燥5min；
5)将粗品取出，继续干燥24h，即得咽炎片制剂。
进一步地，所述包衣液的制备具体步骤如下：将本发明所述的掩盖剂、增塑剂和色素过100目筛后与薄膜材料溶液充分研磨，并将研磨后的混合物置于恒温磁力搅拌器中进行搅拌，使溶液充分混匀，制得包衣液。
进一步地，所述包衣液的制备具体步骤中，所述搅拌速度为60r/min。
进一步地，所述包衣液的制备具体步骤中，所述搅拌时间为40分钟。
进一步地，所述薄膜材料溶液是指将薄膜材料在实验前12小时提前浸泡于乙醇溶剂中，使其充分溶胀后，得到薄膜材料溶液。
进一步地，所述喷枪与水平面成60度角进行喷液，所述喷枪与片床距离为30cm。进一步地，本发明中所述在包衣同时搅拌包衣液是为了避免包衣液中的各成分沉淀。
进一步地，本发明所述一种咽炎片制剂的包衣工艺中，所述包衣液以咽炎片片重增重5％计算。
进一步地，本发明所述一种咽炎片制剂的包衣工艺中，所述包衣液喷速为10g/min。
进一步地，本发明所述一种咽炎片制剂的包衣工艺中，所述雾化压力为0.2Mpa。
进一步地，本发明所述一种咽炎片制剂的包衣工艺中，所述包衣锅转速为15r/min。
进一步地，本发明所述一种咽炎片制剂的包衣工艺中，所述包衣机转速为15r/min。
进一步地，本发明所述一种咽炎片制剂的包衣工艺中，所述进筒风温为50℃。
有益效果
本发明提供的包衣工艺制备的咽炎片制剂，其片衣增重少，生产工艺简单，不易吸潮，对车间操作工的依赖性低，适合大规模生产，且咽炎片制剂在储存过程中片剂质量稳定性好，不同批次产品在储存过程中稳定，无色斑产生。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
咽炎片制剂的具体过程如下：
第一步，薄膜包衣液的制备具体步骤如下：将表1中实施例1～9的薄膜材料在实验前12小时提前浸泡于乙醇溶剂中，使其充分溶胀后，得到薄膜材料溶液。按照表1中实施例1～9提及的掩盖剂、增塑剂和色素过100目筛后与薄膜材料溶液充分研磨，并将研磨后的各组分置于恒温磁力搅拌器中进行搅拌，搅拌速度为60r/min，搅拌时间为40分钟，使溶液充分混匀，制得薄膜包衣液。
第二步，制剂的包衣工艺具体步骤如下：将咽炎片放于包衣锅内，启动包衣机与热风机，预热至40～60℃，预热时包衣锅转速为5～15r/min；调节旋钮使包衣机转动速度达到5～15r/min，进筒风温为40～60℃，将装有包衣液的喷枪移至包衣锅内，所述包衣液重量以咽炎片片重增重5％计算；启动空气压缩机和喷枪，调节包衣液喷速为5～15g/min，雾化压力为0.2～0.4M pa，使包衣液喷速与包衣的干燥速度维持动态平衡；开始包衣，在包衣同时搅拌包衣液，待所有的包衣液喷完后，继续干燥5min；将粗品取出，继续干燥24h，即得咽炎片制剂。
实施例1～9
将其他参数不变，对薄膜包衣液的各成分进行实验，具体实验安排如下表1：
表1薄膜包衣液的各成分实验安排
表1中，I-1表示薄膜材料中的5％Ⅳ号丙烯酸树脂(95％乙醇)，用量为50mL。I-2表示薄膜材料中的2％HPMC(70％乙醇)，用量为50mL。I-3表示薄膜材料中的2％HPMC(70％乙醇)：5％Ⅳ号丙烯酸树脂(95％乙醇)＝10mL:40mL。J-1表示掩盖剂中的二氧化钛：滑石粉：硬脂酸镁＝1g:l g:0.5g。J-2表示掩盖剂中的二氧化钛：滑石粉＝1g:1g。J-3表示掩盖剂中的二氧化钛：硬脂酸镁＝1g:0.5g。K-1表示增塑剂中甘油，用量为1mL。K-2表示增塑剂中吐温-80，用量为l mL。K-3表示增塑剂中甘油：吐温-80＝0.5mL:0.5mL。L-1表示色素中柠檬黄色素，用量为0.05g。L-2表示色素中胭脂红，用量为0.05g。L-3表示不用色素。
通过实施例1～9中薄膜包衣液各成分的得到的咽炎片制剂，对其进行外观、偏重差异、崩解时限、硬度和抗磨损评价，
具体评价方法如下：
(1)外观：各实施例制备的咽炎片制剂外观效果不一致，主要体现在片面完整度、衣膜均匀度、粘连度、衣膜遮盖强度等方面的差异。
(2)片重差异：按照2010版中国药典一部附录ID片剂项下检查方法，取咽炎片制剂20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片片重与平均片重相比较。
(3)崩解时限：按照2010版中国药典一部附录ⅦA崩解时限项下检查方法，以盐酸(9—1000)为介质，测定崩解时限。
(4)硬度：测定咽炎片制剂的硬度，每试验组测四片，取其平均值，即得。
(5)抗磨损实验：取一定量的咽炎片制剂在脆碎度仪中转动20分钟，测定重量变化，观察衣膜剥落情况。
实验结果如表2：
表2薄膜包衣液的各成分实验结果
从外观效果，观测片面完整度、衣膜均匀度、粘连度、衣膜遮盖强度等方面分析得出，薄膜材料对包衣效果的有显著性差异，增塑剂其次，掩盖剂和色素对结果影响不大。由表2结果可知，包衣效果最佳的为实施例7。
实施例8～10
以实施例7所得的包衣成分进行增重实验，其中所述包衣液的量以咽炎片片重增重2％、5％和8％计算，具体结果如下表3：
表3咽炎片制剂增重实验结果
从表3的实验结果直观分析得到，增重5％是最优条件。
实施例11～19
以实施例9实验条件对包衣液喷速、雾化压力、包衣锅转速、进筒风温进行4个因素3个水平正交实验安排，具体实验因素与水平安排如下表4：
表4咽炎片制剂工艺实验安排
实施例11～19得到的咽炎片制剂，对其进行外观、偏重差异、崩解时限、硬度和抗磨损评价，具体评价方法如实施例1～9所列。具体实验结果如下表5：
表5咽炎片制剂工艺实验结果
从表5的结果可以直观分析得出，包衣液喷液速度和包衣锅转速对薄膜包衣效果有显著性差异。最佳实验条件为：包衣喷液速度是10g/min，雾化压力是0.2Mpa，包衣锅转速是15r/min，进筒风温是50℃。
实施例20～22稳定性实验
将二氧化钛:滑石粉(1g:1g)、甘油1mL和柠檬黄色素0.05g过100目筛后与薄膜材料溶液(将2％HPMC:5％Ⅳ号丙烯酸树脂(10mL:40mL)在实验前12小时提前浸泡于乙醇溶剂中，使其充分溶胀)充分研磨后，置于恒温磁力搅拌器中以60r/min搅拌速度进行搅拌40分钟，使溶液充分混匀。
将咽炎片放于包衣锅内，启动包衣机与热风机，预热至40℃，预热时包衣锅转速为5r/min；调节旋钮使包衣机转动速度达到15r/min，进筒风温为50℃，将装满包衣液的喷枪移至包衣锅内；喷枪与水平面成60度角进行喷液，所述喷枪与片床距离为30cm；启动空气压缩机和喷枪，所述包衣液以咽炎片片重增重5％计算，调节包衣液喷速为10g/min，雾化压力为0.2M pa，使包衣液喷速与包衣的干燥速度维持动态平衡；开始包衣，在包衣同时搅拌包衣液，待所有的包衣液喷完后，继续干燥5min；将粗品取出，继续干燥24h，即得咽炎片制剂。
按照上述实验过程，在工厂制备实施例20～22的咽炎片制剂，并将其进行稳定性实验，具体过程如下：按照常规的贮藏条件，在正常室温下，将实施例20～22的制剂，在0～36个月进行考察。
1)性状：按照贮藏条件，在正常室温下，实施例20～22的制剂每隔一定时间检查，未见变色、吸潮、软化等现象。具体如表6～8所示。
2)鉴别：参照咽炎片质量标准草案中的鉴别项下的方法进行鉴别试验，实施例20～22的制剂都显示正反应。
具体过程为：
a)取实施例20～22的制剂粉末置显微镜下观察：花粉粒球形，直径约至32μm；外壁刺较长。
b)取实施例20～22的制剂10片，除去薄膜衣，研细。加乙醚20mL振摇提取30分钟，滤过，滤液挥干，加硫酸2～3滴及香草醛少许，显橙红色，再加水1滴，即变紫色。
c)玄参的薄层鉴别:取实施例20～22的咽炎片各10片，去除薄膜衣，研细，加甲醇30mL，超声提取1h，提取2次，合并滤液并蒸干，加水20mL溶解，用30mL水饱和正丁醇分别萃取两次，每次萃取12h，合并正丁醇萃取液，蒸干，加甲醇2mL使溶解，即得供试品溶液，备用。阴性对照品(缺玄参药材)制备：参照咽炎片供试品溶液制备方法。阳性对照溶液制备：取玄参对照药材1g，同法制得。根据薄层色谱法试验，采用0.1mm毛细管将各样品溶液点于硅胶G板，以氯仿—甲醇—冰醋酸(8∶1∶0.1)为展开剂，展开(预饱和15min)，吹干，喷5％香草醛硫酸乙醇溶液，105℃下显色。TLC检测供试品与对照品结果显示：特征成分点斑点(紫红色)清晰，且Rf值相同。
d)牡丹皮的薄层鉴别:取实施例20～22的咽炎片各10片，去除薄膜衣，研细，加50mL乙醚，超声提取1h，过滤，蒸干，2mL丙酮溶解，即得供试品溶液，备用。阴性对照品(缺牡丹皮药材)：参照咽炎片供试品溶液制备方法。阳性对照溶液制备：取牡丹皮对照药材1g，加20mL乙醚，同法制得。根据薄层色谱法要求试验，采用0.1mm毛细管将各样品溶液点于硅胶G板，以环己烷—乙酸乙酯—冰醋酸(4∶0.5∶0.1)为展开剂，展开，吹干，喷以10％硫酸乙醇溶液，105℃下显色。TLC检测供试品与对照品结果显示：特征成分点斑点(黄色)清晰，且Rf值相同。
e)麦冬的薄层鉴别:取实施例20～22的咽炎片各10片，去包衣，研细，加经水饱和正丁醇50mL，超声提取1h，过滤，蒸干，加20mL水使溶解，再加入3mL盐酸，回流提取1h，放冷，20mL氯仿萃取2次，每次12h，合并氯仿萃取液，浓缩至2mL，即得供试品溶液，备用。同法制备不含麦冬的阴性对照溶液。对照药材溶液：另取麦冬对照药材1g，同法制得。依据薄层色谱法进行试验，采用0.1mm毛细管将各样品溶液点于硅胶G254板，以石油醚-丙酮-乙酸乙酯(3∶1∶1)为展开剂，展开，吹干，在三用紫外仪下检视。TLC检测供试品与对照品结果显示：特征成分点斑点清晰，且Rf值相同。
3)崩解时限：按照中国药典2015年版一部附录Ⅶ崩解时限检查法检查，以盐酸(9→1000)为介质，测定崩解时限，结果均达到要求。测得实施例20～22的咽炎片的崩解时间为25min、24min、26min。
4)含量测定：没食子酸、肉桂酸含量按照以下的方法进行测定，均符合要求。
a)没食子酸含量测定：
色谱条件与系统适用性试验填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为甲醇-0.1％磷酸水溶液(3:97)；检测波长为273nm；理论塔板数按没食子酸峰计算应不低于3000；进样量10μL；柱温为40℃；流速1.0mL/min。
对照品溶液的制备取没食子酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取实施例20～22的咽炎片20片，除去薄膜包衣，研细，取约1g，精密称定，加甲醇25mL，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定质量，用甲醇补足重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。测得实施例20～22的咽炎片没食子酸含量为0.1924mg/片、0.1828mg/片和0.1627mg/片。
b)肉桂酸含量测定：
色谱条件与系统适用性试验填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶；流动相为甲醇-2％冰醋酸水溶液(40:60)；检测波长为278nm；理论塔板数按没食子酸峰计算应不低于3000；进样量10μL；柱温为40℃；流速1.0mL/min。
对照品溶液的制备取肉桂酸对照品适量，精密称定，置棕色量瓶中，加甲醇制成每1mL含10μg的溶液。
供试品溶液的制备:取实施例20～22的咽炎片20片，除去薄膜衣，研细，取约1g，精密称定，加甲醇25mL，称定重量，超声处理30min，放冷，再称定重量用甲醇补足重量，摇匀，用0.45μm微孔滤膜过滤，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。测得实施例20～22的咽炎片肉桂酸含量为21.1μg/片、20.9μg/片和21.0μg/片。
5)卫生学检查：都符合规定。
结果表明实施例20～22的制剂的性状、鉴别、崩解时限、没食子酸含量、肉桂酸含量、微生物检查等各项指标均无明显变化，并符合规定，说明实施例20～22的制剂基本稳定，为咽炎片制剂的有效期的制定提供依据。
表6实施例20制备的咽炎片稳定性试验结果
表7实施例21制备的咽炎片稳定性试验结果
表8实施例22制备的咽炎片稳定性试验结果
以上所述仅为本发明的优选实施例，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的相关技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。