含有奥司他韦的口服固体制剂及其制备方法与流程

文档序号:13426157
本发明涉及一种包含奥司他韦或其药学上可接受的盐的固体制剂,更详细而言,涉及一种在与现有的奥司他韦制剂相比初始溶出度高且溶出偏差低的同时还能够确保活性成分的稳定性的含有奥司他韦的口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
:通常用作被称为新型流感或新型流行性感冒的A型流感(H1N1)的治疗剂的含有作为主成分的磷酸奥司他韦(oseltamivirphosphate),并且被制剂化为悬浮剂或胶囊剂。但是,在磷酸奥司他韦被制剂化为胶囊剂时,每粒胶囊内应含有的活性成分的含量较多(30mg、45mg或75mg)。此外,已知磷酸奥司他韦与奥司他韦游离碱相比其储存稳定性高,但即使为了增加溶出度而将粒度调节为较小,也无法容易地获得所需的初始溶出度,并且由于溶出度的偏差较高而难以进行质量管理。与此相反地,由于奥司他韦游离碱具有显著优异的初始溶出度且溶出度的偏差较低,因此奥司他韦游离碱在制剂学方面有利。此外,由于奥司他韦游离碱与磷酸奥司他韦相比其分子量低而需要填充到胶囊中的活性成分的含量相对少,因此用于制备胶囊的生产率比磷酸奥司他韦高。技术实现要素:技术问题本发明的目的在于提供一种含有奥司他韦游离碱的口服固体制剂,其通过使含有奥司他韦游离碱的制剂的活性成分的稳定性增加为与含有磷酸奥司他韦的制剂相同的等级以上,从而与市场上销售的制剂相比其初始溶出度更高、溶出偏差更低且生产率高的同时,还能够确保活性成分的稳定性。本发明的另一目的在于提供一种含有奥司他韦游离碱的口服固体制剂的制备方法。技术方案本发明的一方面提供一种口服固体制剂,包含:奥司他韦或其药学上可接受的盐;以及有机酸。本发明的另一方面提供一种制备上述本发明所涉及的口服固体制剂的方法,该方法包括:制备包含奥司他韦或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和粘合剂的颗粒的制粒步骤;对上述颗粒进行整粒的整粒步骤;将上述整粒后的颗粒与崩解剂和润滑剂混合的后混合步骤;以及选择性地对上述经后混合而得到的混合物进行制剂化的步骤,其中,在上述制粒步骤或后混合步骤中添加有机酸。有益效果本发明所涉及的含有奥司他韦游离碱的固体制剂包含作为稳定剂的有机酸,因此与含有磷酸奥司他韦的制剂相比具有相同等级以上的稳定性。因此,根据本发明,可提供一种含有奥司他韦的固体制剂,其与现有的达菲胶囊剂相比初始溶出度优异且溶出偏差小而有效的同时,在制备胶囊时还具有生产率高的优点,并且还能确保活性成分的稳定性。具体实施方式下面,对本发明进行更详细说明。本发明中使用的所有技术术语以与本领域的普通技术人员所普遍理解的含义相同的含义来使用,除非另有定义。此外,本说明书记载了优选的方法或样品,但与此类似或等同的方法或样品也包含在本发明的范围中。在本说明书中以参考文献记载的所有出版物的内容通过引用整体并入本文。本发明的一方面提供一种口服固体制剂,包含:奥司他韦或其药学上可接受的盐;以及有机酸。在本说明书中,“有机酸”是指显示酸性的有机化合物的总称,具体而言,“有机酸”为羧酸、磺酸、亚磺酸、次磺酸、苯酚、烯醇、硫醇、膦酸、磷酸、硼酸、亚氨酸、腙酸、羟肟酸、异羟肟酸等的、具有显示酸性的官能团(以下,将其适当略称为“酸性官能团”)的化合物。上述有机酸可发挥作为增加活性成分即奥司他韦的稳定性的稳定剂的作用。上述有机酸可以使用一种有机酸,并且还可以通过组合多种有机酸来使用。在本发明的一具体例中,上述有机酸为具有1至5个碳原子的有机酸,并且包含具有羧酸的有机酸。上述具有羧酸的有机酸可以是具有1至5个碳原子且具有两个羧酸官能团的有机酸,例如具有丙二酸、丁二酸、酒石酸、富马酸、戊二酸、其任意组合等,但并不限定于此。优选上述有机酸为酒石酸、富马酸或它们的组合。可根据上述有机酸的具体成分来确定适合稳定化的量,例如,相对于上述固体制剂总含量可存在约0.3~6重量%的有机酸,更具体而言,相对于上述固体制剂总含量可存在约0.5~5重量%的有机酸。上述奥司他韦或其药学上可接受的盐可包含奥司他韦游离碱(freebase)或磷酸奥司他韦(phosphate),除此之外,还可以包含任意其他药学上可接受的盐。在本发明的一具体例中,上述固体制剂的活性成分可以是奥司他韦游离碱,奥司他韦游离碱可具有粒子中低等级90%的粒子的平均粒度大小(d(0.9))为200μm以下的粒子大小,更具体而言,可具有10μm~200μm的粒子大小。在本说明书中,“低等级90%的粒子的平均粒度大小(d(0.9))”是指在利用粒度测量装置测量粒度时,从最小的粒子到相当于总粒子数90%的粒子的平均粒度大小。已知奥司他韦游离碱与磷酸奥司他韦相比其稳定性较低,但奥司他韦游离碱具有如下优点:通过调节粒度来获得比磷酸奥司他韦高的初始溶出度,并且溶出度的偏差较小(PCT/KR2015/006128)。此外,奥司他韦游离碱具有如下药剂学上的优点:与磷酸奥司他韦相比其分子量较低,在制备成胶囊剂时,需要填充到胶囊中的含活性成分的混合物量较少,从而可以以更高的生产率制备奥司他韦游离碱。上述本发明所涉及的口服固体制剂因使用上述有机酸而能够使奥司他韦游离碱成分稳定化(参照试验例3)。因此,上述口服固体制剂可具有与包含奥司他韦游离碱作为活性成分的同时包含磷酸奥司他韦的情况类似的活性成分的稳定性,因此上述固体制剂具有如下优点:也可以将与磷酸奥司他韦相比在上述初始溶出度及胶囊生产率方面具有药剂学上优异性的奥司他韦游离碱作为活性成分使用。上述口服固体制剂可以是本
技术领域
公知的任意固体制剂。在本发明的一具体例中,上述口服固体制剂为含有颗粒的口服固体制剂,上述颗粒包含奥司他韦或其药学上可接受的盐及药学上可接受的添加剂。在上述颗粒的制备过程中可含有上述有机酸。在上述颗粒的制备过程中可含有上述有机酸是指可以在颗粒的制备工艺中的任意步骤中添加上述有机酸并进行制备,具体而言,包括如下情况:在包含活性成分、稀释剂和崩解剂的混合物中添加并含有上述有机酸,或者在含有粘合剂的粘合液中添加并含有上述有机酸,或者制粒后与崩解剂和润滑剂混合时添加并含有上述有机酸,或者可以是这些情况的组合。此外,本领域技术人员可根据颗粒的具体制备方法来适当选择有机酸的添加步骤。关于上述有机酸,可根据有机酸的具体成分来确定适合稳定化的量,例如,在含有上述颗粒的口服固体制剂中可存在约0.3~6重量%的上述有机酸,更具体而言,在上述固体制剂中可存在约0.5~5重量%的上述有机酸。在本发明的一具体例中,上述有机酸为酒石酸,酒石酸在固体制剂中的含量为约0.3~6重量%。在本发明的另一具体例中,上述有机酸为富马酸,富马酸在固体制剂中的含量为约0.3~6重量%(试验例4)。在本发明的一具体例中,上述颗粒的水分含量为约3.5重量%以下。如果水分含量增高,则活性成分的稳定性有可能降低(参照试验例5)。上述药学上可接受的添加剂可选自由稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂及其任意组合组成的组,在一具体例中包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。上述稀释剂可使用能够用于颗粒制备的同时不会对活性成分的作用带来影响的任意稀释剂,例如可使用选自预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、微晶纤维素及其任意组合组成的组中的稀释剂,但并不限定于此。上述崩解剂可使用能够用于颗粒制备的同时不会对活性成分的作用带来影响的任意崩解剂,例如可使用选自由交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其任意组合组成的组中的崩解剂,但并不限定于此。上述粘合剂可使用能够用于颗粒制备的同时不会对活性成分的作用带来影响的任意粘合剂。在一具体例中,上述粘合剂可以是亲水性粘合剂。在使用亲水性粘合剂时,能够进一步增加活性成分的稳定性。上述亲水性粘合剂可以是选自由聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙和它们的组合组成的组,但并不限定于此。在本发明的一具体例中,上述亲水性粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素或它们的组合。上述含有颗粒的口服固体制剂可以是颗粒剂、片剂、胶囊剂或干糖浆剂。在本发明的一具体例中,上述口服固体制剂为胶囊剂,包含作为活性成分的奥司他韦游离碱。由于上述固体制剂包含奥司他韦游离碱,因此与磷酸奥司他韦相比其分子量较低而需要填充到空胶囊中的混合物量相对少。因此,不仅能够将上述固体制剂的活性成分的稳定性确保为现有的市场上销售的制剂程度,还能够以高生产率制备上述固体制剂,而且可具有高初始溶出度和低溶出偏差,因此优选。在本发明的一具体例中,上述口服固体制剂为胶囊剂,包含作为活性成分的奥司他韦游离碱,奥司他韦游离碱可具有粒子中低等级90%的粒子的平均粒度大小(d(0.9))为约200μm以下的粒子大小,更具体而言,可具有约10μm至200μm的粒子大小。上述胶囊剂的胶囊可使用本领域众所周知的任意胶囊,例如具有明胶胶囊、明胶-PEG胶囊或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊等。在一具体例中,所述胶囊是水分含量为约3-7重量%的胶囊,这种胶囊具体为HPMC胶囊,但并不限定于此。本发明的另一方面提供一种制备上述本发明所涉及的口服固体制剂的方法,该方法包括:制备包含奥司他韦或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和粘合剂的颗粒的制粒步骤;对上述颗粒进行整粒的整粒步骤;将上述整粒后的颗粒与崩解剂和润滑剂混合的后混合步骤;以及选择性地对上述经后混合而得到的混合物进行制剂化的步骤,其中,在上述制粒步骤或后混合步骤中添加有机酸。关于上述固体制剂制备方法的详细说明,可直接应用对上述本发明的一方面所涉及的口服固体制剂的说明。上述颗粒制备步骤可根据本领域公知的任意颗粒制备方法来制备颗粒,可通过湿式颗粒法或干式颗粒法来制备颗粒。上述湿式颗粒法在将包含奥司他韦或其药学上可接受的盐、稀释剂和崩解剂的混合物与粘合液结合来制粒之后可执行干燥过程。在上述混合物、粘合液或混合物和粘合液中均可添加并混合上述有机酸。用于制备上述粘合液的溶剂可以是水、乙醇、异丙醇、丙酮或它们的组合。可通过除粘合剂以外在上述溶剂中进一步添加制药领域中可普遍使用的添加剂例如表面活性剂、缓冲剂或它们的组合来制备上述粘合液。根据一具体例,可通过在乙醇中溶解亲水性粘合剂来制备上述粘合液。由于考虑活性成分的稳定性,因此在不超过约60℃的温度、优选在不超过约50℃的温度、更优选在不超过40℃的温度、最优选在不超过约20℃至40℃的温度下,可通过空气干燥、流动层干燥、烘箱干燥或微波干燥来执行上述干燥过程。上述干式颗粒法可对包含奥司他韦或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和粘合剂的混合物使用碾压法(rollercompacting)或压片法(slugging)。在本发明的一具体例中可使用碾压法。详细而言,碾压是指通过在使粉末经过两个辊之间的同时用规定的压力按压的方法来制备颗粒的方法。可利用碾压机来执行上述碾压法。之后,为了得到适当大小的颗粒,碾压后的混合物可根据需要进一步经过使用粉碎器(fitz-mill)或振荡器(oscillator)等进行粉碎和整粒的过程。在上述干式颗粒法中,在包含奥司他韦或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和粘合剂的混合物中添加并含有上述有机酸。在与崩解剂和润滑剂混合的后混合步骤中,上述崩解剂可使用在制备含有颗粒的胶囊中使用的任意崩解剂,例如可使用选自由交联羧甲基纤维素纳、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、低取代羟丙基纤维素及其任意组合组成的组。在一具体例中,上述崩解剂为交联羧甲基纤维素纳。上述润滑剂为选自由硬脂酸镁、滑石、硬脂酰醇富马酸钠及其任意组合组成的组,在一具体例中,上述润滑剂为滑石和硬脂酰醇富马酸钠的组合。在这种后混合步骤中也可以添加并混合上述有机酸。上述制剂化步骤可根据利用颗粒而制剂化为固体制剂的本
技术领域
公知的任意方法来执行,例如可根据制剂化为片剂、胶囊剂或干糖浆剂的任意公知方法来执行上述制剂化步骤。下面,根据下述实施例对本发明进行详细说明。但是,下述实施例仅用于举例说明本发明,本发明的范围并不限定于此。试验例1:奥司他韦游离碱的强制分解试验准确秤取奥司他韦(INISTST公司,韩国)游离碱100mg并放入到体积为100mL的烧瓶中,在该烧瓶中添加蒸馏水10mL之后使其溶解。接着,根据利用下述记载的强酸、弱酸、强碱基和弱碱基进行的强制分解实验方式将奥司他韦强制分解。1)对照:添加蒸馏水10mL之后在60℃的烘箱中放置两小时而使其进行反应,然后冷却至常温之后滴加蒸馏水10mL。2)强酸:添加0.1N氯化氢(HCl)10mL之后在60℃的烘箱中放置两小时而使其进行反应,然后冷却至常温之后滴加0.1N氢氧化钠(NaOH)10mL(中和)。3)弱酸:添加0.001N氯化氢10mL之后在60℃的烘箱中放置两小时而使其进行反应,然后冷却至常温之后滴加0.001N氢氧化钠10mL(中和)。4)强碱基:添加0.1N氢氧化钠10mL之后在60℃的烘箱中放置两小时而使其进行反应,然后冷却至常温之后滴加0.1N氯化氢10mL(中和)。5)弱碱基:添加0.001N氢氧化钠10mL之后在60℃的烘箱中放置两小时而使其进行反应,然后冷却至常温之后滴加0.001N氯化氢10mL(中和)。接着,在通过上述分解实验获取的各个样品中添加提取液(将甲醇245mL、乙腈135mL和0.01N磷酸620mL混合后的液体),并准确量取100mL的药品以作为检液。根据收录在美国药典(USP)的医药品各论“磷酸奥司他韦胶囊(OseltamivirphosphateCapsule)”中的杂质分析法来测量获取到的检液的杂质,并计算总杂质的含量。在下述表1中示出该结果。[表1]总杂质(%)对照64.8强酸8.9弱酸2.6强碱基98.1弱碱基80.9从上述表1可知,奥司他韦在酸性条件下比较稳定,在中性至碱性的pH条件下不稳定而分解。即,可确认奥司他韦在弱酸性的pH条件下最稳定。试验例2:奥司他韦游离碱的水分稳定性试验秤取适当量的奥司他韦(INISTST公司)主成分并放入到HDPE(高密度聚乙烯)瓶和培养皿(Petridish)中,在25℃、90%相对湿度的条件下使该奥司他韦主成分暴露一日及三日之后取出,分别准确秤取100mg并加入到体积为100mL的烧瓶中,在该烧瓶中添加提取液(将甲醇245mL、乙腈135mL和0.01N磷酸620mL混合后的液体),并准确量取100mL的液体以作为检液。根据收录在美国药典(USP)的医药品各论“磷酸奥司他韦胶囊(OseltamivirphosphateCapsule)”中的杂质分析法来测量获取到的检液的杂质,并计算总杂质的含量。在下述表2中示出该结果。[表2]总杂质(%)初始检液0.21在25℃、90%相对湿度下HDPE瓶中暴露一日后的检液0.21在25℃、90%相对湿度下HDPE瓶中暴露三日后的检液0.22在25℃、90%相对湿度下培养皿中暴露一日后的检液3.59在25℃、90%相对湿度下培养皿中暴露三日后的检液18.31从上述表2可知,如果奥司他韦暴露到水分中则不稳定。实施例1:奥司他韦颗粒剂的制备(1)以与下述表3相同的组成将奥司他韦(INISTST公司,韩国)、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素纳和酒石酸混合之后,利用将聚维酮溶解到70%乙醇中而形成的粘合液进行粘合,并且以水分含量为约2重量%的方式进行干燥之后用20目筛筛取而制备湿式颗粒。在制备出的颗粒中添加交联羧甲基纤维素纳、滑石和硬脂酰醇富马酸钠并进行后混合,以制备颗粒剂。实施例2:奥司他韦颗粒剂的制备(2)除代替上述酒石酸使用富马酸作为稳定剂之外,利用与实施例1相同的组成及方法制备颗粒剂。实施例3:奥司他韦颗粒剂的制备(3)以与下述表3相同的组成将奥司他韦(INISTST公司,韩国)、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素纳混合之后,利用将聚维酮和酒石酸溶解到70%乙醇中而形成的粘合液进行粘合,并且以水分含量为约2重量%的方式进行干燥之后用20目筛筛取而制备湿式颗粒。在制备出的颗粒中添加并混合交联羧甲基纤维素纳、滑石和硬脂酰醇富马酸钠而制备奥司他韦颗粒剂。实施例4:奥司他韦颗粒剂的制备(4)除代替酒石酸使用富马酸作为稳定剂之外,利用与实施例3相同的组成及方法制备颗粒剂。实施例5:奥司他韦颗粒剂的制备(5)以与下述表3相同的组成将奥司他韦(INISTST公司,韩国)、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素纳混合之后,利用将聚维酮溶解到70%乙醇中而形成的粘合液进行粘合,并且以水分含量为约2重量%的方式进行干燥之后用20目筛筛取而制备湿式颗粒。在制备出的颗粒中添加并混合酒石酸、交联羧甲基纤维素纳、滑石和硬脂酰醇富马酸钠而制备奥司他韦颗粒剂。实施例6:奥司他韦颗粒剂的制备(6)除代替酒石酸使用富马酸作为稳定剂之外,利用与实施例5相同的组成及方法制备颗粒剂。比较例1:奥司他韦颗粒剂的制备(7)从市场上销售的胶囊75mg中分离出填充物而得到奥司他韦颗粒剂。比较例2:奥司他韦颗粒剂的制备(8)以与下述表4相同的组成将奥司他韦(INISTST公司,韩国)、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素纳混合之后,利用将聚维酮溶解到70%乙醇中而形成的粘合液进行粘合,并且以水分含量为约2重量%的方式进行干燥之后用20目筛筛取而制备湿式颗粒。在制备出的颗粒中添加并混合交联羧甲基纤维素纳、滑石和硬脂酰醇富马酸钠而制备奥司他韦颗粒剂。在下述表3至表4中示出实施例和比较例的成分、含量和工艺。[表3][表4]试验例3:按有机酸种类评价颗粒剂的稳定性秤取适当量的由上述实施例1至6和比较例1及2得到的奥司他韦颗粒剂并放入到HDPE瓶中,在40℃、75%相对湿度的加速条件下放置六个月之后,根据收录在美国药典(USP)的医药品各论“磷酸奥司他韦胶囊(OseltamivirphosphateCapsule)”中的杂质分析法来测量杂质,并计算杂质C及总杂质的含量。在下述表5中示出该结果。[表5]杂质C(%)总杂质(%)实施例10.180.34实施例20.120.23实施例30.210.43实施例40.140.30实施例50.080.19实施例60.130.30比较例10.120.27比较例20.270.55从上述表5的结果可知,在湿式颗粒中使用作为稳定剂的酒石酸和富马酸的实施例1至6均为0.25%以下,与未加入稳定剂的比较例2相比较稳定性得到改善,与市场上销售的使用磷酸奥司他韦的达菲(比较例1)的稳定性类似。根据上述结果,将使用作为稳定剂的有机酸的情况与未使用有机酸的情况相比较其稳定性显著增加,显示出与作为市场上销售的制剂的达菲(比较例1)类似的稳定地。此外,可知在将有机酸作为稳定剂使用时,因湿式颗粒工艺中投入有机酸的步骤的差异而产生的稳定性差异不会太大。试验例4:按有机酸量评价颗粒稳定性[表6]秤取适当量的具有上述表6的组成且利用实施例5的方法制备颗粒剂而得到的奥司他韦颗粒剂并放入到HDPE瓶中,在40℃、75%相对湿度的加速条件下放置六个月之后,根据收录在美国药典(USP)的医药品各论“磷酸奥司他韦胶囊(OseltamivirphosphateCapsule)”中的杂质分析法来测量杂质,并计算杂质C及总未知杂质的含量。在下述表7中示出该结果。[表7]杂质C(重量%)总杂质(重量%)实施例70.200.40实施例80.160.33实施例90.150.33实施例100.210.39实施例110.260.53实施例120.320.59从上述表7的结果可知,在酒石酸的重量比率为约0.25%(实施例11)时显示出与上述比较例2(负对照组)相似的稳定性而没有效果,并且可知在如实施例12那样酒石酸的重量比率约为7.5%时反而稳定性降低。当考虑如上述试验例1那样在弱酸性的pH条件下奥司他韦的稳定性最优异,并且如试验例4那样有机酸的重量比率范围也很重要这一点时,可知优选在奥司他韦的颗粒剂中有机酸的比率为约0.3~6重量%。试验例5:按颗粒水分评价稳定性(干燥减量)以与下述表8相同的组成将奥司他韦(INISTST公司,韩国)、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素纳混合之后,用将聚维酮溶解到70%乙醇中而形成的粘合液进行粘合,并且按时间进行干燥而按水分得到颗粒之后,利用20目筛筛取而制备湿式颗粒。通过收录在KP一般试验方法中的干燥减量试验法来测量水分。在制备出的各个颗粒中添加并混合酒石酸、交联羧甲基纤维素纳、滑石和硬脂酰醇富马酸钠而制备奥司他韦颗粒剂。[表8]秤取适当量的利用上述表8的组成而制备的奥司他韦颗粒剂并放入到HDPE瓶中,在60℃条件下放置四周之后,根据收录在美国药典(USP)的医药品各论“磷酸奥司他韦胶囊(OseltamivirphosphateCapsule)”中的杂质分析法来测量杂质,并计算杂质C及总未知杂质的含量。在下述表9中示出该结果。[表9]杂质C(%)总杂质(%)实施例130.220.59实施例140.250.68实施例150.460.86实施例161.131.64从上述表9可知,奥司他韦颗粒的水分对稳定性带来影响。可知如实施例16那样颗粒水分为约4.5%以上则生成杂质而不稳定,并且可知如实施例13至15那样颗粒水分为约3.5以下则比较稳定。试验例6:按剂型评价溶出从上述实施例13的颗粒剂中取约75mg的相当量以作为奥司他韦,并填充到二号明胶胶囊(suheung胶囊)中而制备胶囊剂。另外,从上述实施例13的颗粒剂中取约75mg相当量以作为奥司他韦,并利用旋转式压片机(SEJONG公司,MRC-18)在硬度约10的条件下进行压片而制备片剂。利用下述试验条件对作为如此得到的实施例13的颗粒剂、胶囊剂、片剂及对照产品的约75mg胶囊进行溶出试验,并计算平均溶出度(重量%)。在下述表10中示出该结果。<溶出试验条件>溶出试验法:韩国药典的溶出第二法(浆法)溶出液:0.1N-盐酸溶液溶出液量:900mL溶出液温度:37.5℃浆速度:50rpm试验样品数:6样品提取时间:5分钟、10分钟、15分钟及20分钟[表10]从上述表10的结果可确认,在所有剂型中显示出奥司他韦的溶出度在20分钟为90重量%以上,显示出与作为对照产品的达菲类似的溶出状态。目前为止以优选实施例为中心说明了本发明。本领域的普通技术人员应能理解,在不脱离本发明的本质特性的范围内可以以经变形的方式实施本发明。因此,上述已公开的实施例不应从限定性的观点来考虑,而是应从说明性的观点来考虑。本发明的范围呈现于权利要求书而不是前述的说明,应解释为与该权利要求书同等的范围内存在的所有区别点包含在本发明中。当前第1页1 2 3 
再多了解一些
当前第1页1 2 3 
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1