本发明属于医药制剂领域，涉及一种盐酸氨基葡萄糖药品中使用的粘合剂、应用该粘合剂制成的片剂及相应的制备方法。
背景技术：
盐酸氨基葡萄糖能促进人体粘多糖的合成，提高关节滑液的粘性，改善关节软骨的代谢，有利于关节软骨的修复，可缓解和消除骨性关节炎的疼痛、肿胀等症状，还能改善关节活动功能，主要用于治疗和预防全身各种关节的骨性关节炎，包括膝关节、肩关节、髋关节、手腕关节、颈及脊椎关节和踝关节等，目前市售药品有片剂、胶囊剂等。
盐酸氨基葡萄糖具有高度引湿性、其氨基极易氧化变色，在室温放置一定时间，尤其是在碱性的溶液状态下，会出现降解，形成多种杂质，因此盐酸氨基葡萄糖对制剂的要求较高，成药需要隔离水分和氧气。然而，仅通过片剂包衣或对胶囊剂的胶囊壳进行密封处理，并不能显著隔离水分，所以还需寻找令片芯本身稳定、不易降解的方法。
为此，我们着重研究了粘合剂。已上市的750mg规格的盐酸氨基葡萄糖片采用淀粉作为粘合剂进行制粒压片，而淀粉发挥粘合作用时需要水作为溶剂配制成淀粉浆，在制粒、干燥、储存过程中易致使制剂变色，产生降解杂质。香港澳美制药生产的奥泰灵，为750mg规格的胶囊剂，制备工艺采取干法制粒，囊体囊帽均装有内容物，填充工序需要特别的胶囊填充设备，且制粒工艺复杂，不适应大规模生产。专利cn02103620.9公开了一种盐酸氨基葡萄糖的组合物，采用3％的聚维酮乙醇溶液作为粘合剂，并与微晶纤维素进行物理混合，为了降低引湿性，选择无水乙醇作溶剂，对溶剂的选择单一而苛刻。
技术实现要素：
为了解决盐酸氨基葡萄糖药品中粘合剂存在的上述问题，发明人发明了一种新的粘合剂，即将微晶纤维素和聚维酮制备成复合物，该复合物体现出微晶纤维素和聚维酮的协同优势，可以保护盐酸氨基葡萄糖的氨基，防止降解产生杂质。具体地，本发明中粘合剂的技术方案是这样实现的：
本发明的粘合剂为微晶纤维素-聚维酮复合物，将聚维酮溶解于水中，加入微晶纤维素使其全部分散，经过喷雾干燥、冷冻干燥、流化干燥等任意干燥方式得到固体粉末，粉碎后过筛网而得。
复合物中，微晶纤维素和聚维酮的重量比为40:1～80:1，优选重量比为50:1～60:1，复合物粒径d90范围为150～250μm，干燥失重为2％～5％，所述的微晶纤维素可以是任意的微晶纤维素，例如ph-101、ph-102、ph-103、ph-105、ph-112中的一种或几种混合物，所述的聚维酮可以是任意的聚维酮，例如聚维酮k12、聚维酮k15、聚维酮k25、聚维酮k30和聚维酮k45中一种或几种混合物，优选为聚维酮k30。
微晶纤维素-聚维酮复合物分散于水或者乙醇中后，溶液的ph范围为3.0～5.0，提供的酸性环境可以对盐酸氨基葡萄糖的氨基起到保护作用，显著改善药物在碱性环境下易降解的特性，使盐酸氨基葡萄糖具有更好的稳定性，以复合物作为粘合剂制成的片剂甚至无需包衣即有很好的稳定性，为制备工艺提供了更多的选择。本发明的微晶纤维素-聚维酮复合物作为粘合剂可以应用于需要添加粘合剂的任意剂型中，如片剂、胶囊剂、微丸等。
以片剂为例，发明人考察了采用不同类型的粘合剂制粒在加速条件(40℃±2℃，75％±5％rh)下放置6个月的片剂杂质水平(详见表2)，结果表明当采用微晶纤维素-聚维酮复合物时，盐酸氨基葡萄糖的降解杂质b、杂质e均未检出，杂质c含量较低，由此可见与将微晶纤维素和聚维酮采用物理混合相比，复合物具有更好的流动性和可压性，大大改善了药物在碱性、高湿、高温环境下的稳定性；并且采用复合物作为粘合剂，不管是采用乙醇还是水作溶剂，片芯均不易降解变色，克服了现有技术只能干法制粒或者湿法制粒只能采用无水乙醇为润湿剂的工艺局限性。
表1杂质b、c和e结构及降解来源
表2采用不同粘合剂制粒在加速条件(40℃±2℃，75％±5％rh)下放置3个月结果比较
发明人还考察了采用不同类型的粘合剂制成片剂的硬度。由于盐酸氨基葡萄糖临床常规用药规格是750mg，规格较大，为了保证患者服用时的顺应性，需要采用异形冲模进行压片，异形片在包衣时对片剂的硬度要求高于常见的圆形片，需要在15kgf以上。发明人将采用微晶纤维素-聚维酮复合物、微晶纤维素和聚维酮直接进行物理混合或配制成聚维酮的粘合剂溶液，以及淀粉等粘合剂的制粒分别进行可压性，片剂的崩解时限以及在水中的15min溶出度的比较(详见表3)，结果表明当采用微晶纤维素-聚维酮复合物时，颗粒具有非常好的可压性，片剂硬度很容易达到20kgf，无需添加颗粒外粘合剂，即可增大药片的拉伸强度，同时不影响药物的崩解时限和溶出释放，粘合剂用量少、服药顺应性好。
表3采用不同粘合剂制粒可压性、崩解时限及溶出度比较
本发明还发明了一种盐酸氨基葡萄糖片，包括盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素-聚维酮复合物、其它可添加的药物辅料。其中，微晶纤维素-聚维酮复合物作为粘合剂，药物辅料可以包括润湿剂，崩解剂，润滑剂，助流剂等。本盐酸氨基葡萄糖片的规格可以为任意规格，优选规格为盐酸氨基葡萄糖含量为600-800mg/片，特别优选规格为盐酸氨基葡萄糖含量为750mg/片。
优选地，微晶纤维素-聚维酮复合物和盐酸氨基葡萄糖的重量比为1:2～1:3；润湿剂可以为乙醇或水或任意比的乙醇-水溶液；崩解剂可选用但不限于羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，在片剂中所占的重量分数优选为3～5％，所述的崩解剂的加入方式可以为全部内加或者全部外加或者部分内加和部分外加。润滑剂可选用但不限于硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉，其在片剂中所占的重量分数优选为0.1～1％。
片剂的制粒方法可以为湿法制粒，干法制粒，挤压过筛制粒，高速搅拌制粒，流化制粒等任一常规制粒法。
本发明所述的盐酸氨基葡萄糖片，其选用湿法制粒的制备方法如下：
步骤a：混合。将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素-聚维酮复合物混合均匀；
步骤b：湿法制粒。混合物料中加入润湿剂制粒，40～60℃干燥，至干燥失重范围为2.0～5.0％；
步骤c：18～30目筛网整粒，总混，压片即得。
本发明所述的盐酸氨基葡萄糖片，必要时可以进行薄膜包衣。薄膜包衣材料可为胃溶型包衣材料，水溶型或者醇溶型包衣材料均可，优选醇溶型包衣材料。
本发明采用微晶纤维素-聚维酮复合物作为粘合剂，提高了盐酸氨基葡萄糖的药物稳定性，减少降解和杂质的产生；用其制成的片剂不仅稳定性好，还能克服现有技术只能干法制粒或者湿法制粒只能采用无水乙醇为润湿剂的工艺局限性，湿法制粒可以选择水作溶剂，还可以选择挤压过筛制粒，高速搅拌制粒，流化制粒等制粒方法，大大增加了盐酸氨基葡萄糖产品的工艺选择性，同时能够满足大规格片剂的硬度要求，提高患者的临床顺应性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
实施例1
微晶纤维素-聚维酮复合物的制备：
配方：微晶纤维素360g，聚维酮k306g。
工艺：将聚维酮溶解于水中，加入微晶纤维素使其全部分散，经过喷雾干燥得到的固体粉末，测得干燥失重为3.0％，粉碎后过100目筛网。
盐酸氨基葡萄糖片的制备：
处方：盐酸氨基葡萄糖750g，微晶纤维素-聚维酮复合物307g，交联聚维酮(内加)20g，交联聚维酮(外加)10g，硬脂酸镁10g，90％乙醇水溶液适量。
制备方法：将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素-聚维酮复合物、内加交联聚维酮混合均匀，将混粉压块后粉碎。24目筛网整粒，加入外加交联聚维酮，硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。
实施例2
微晶纤维素-聚维酮复合物的制备：
处方：微晶纤维素400g，聚维酮k3010g。
工艺：将聚维酮溶解于水中，加入微晶纤维素使其全部分散，经过喷雾干燥得到的固体粉末，测得干燥失重为3.3％，粉碎后过80目筛网。
盐酸氨基葡萄糖片的制备：
处方：盐酸氨基葡萄糖750g，微晶纤维素-聚维酮复合物264g，羧甲基淀粉钠(内加)10g，羧甲基淀粉钠(外加)20g，硬脂酸镁11g，90％乙醇水溶液适量。
制备方法：将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素-聚维酮复合物和内加羧甲基淀粉钠混合均匀；加入90％乙醇，采用流化制粒法进行制粒，40℃干燥，至干燥失重范围为2.0～5.0％；30目筛网整粒，加入外加羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁，混合均匀，压制素片；采用胃溶型包衣材料进行薄膜包衣，即得。
实施例3
微晶纤维素-聚维酮复合物的制备：
配方：微晶纤维素400g，聚维酮k305g。
工艺：将聚维酮溶解于水中，加入微晶纤维素使其全部分散，经过喷雾干燥得到的固体粉末，测得干燥失重为2.9％，粉碎后过60目筛网。
盐酸氨基葡萄糖片的制备：
处方：盐酸氨基葡萄糖750g，微晶纤维素-聚维酮复合物339g，交联羧甲基纤维素钠(内加)15g，交联羧甲基纤维素钠(外加)20g，硬脂酸镁6g，90％乙醇水溶液适量。
制备方法：将盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素-聚维酮复合物和内加羧甲基淀粉钠混合均匀；加入水作为润湿剂，采用流化制粒法进行制粒，45℃干燥，至干燥失重范围为2.0～5.0％；24目筛网整粒，加入外加交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，混合均匀，压制素片；采用胃溶型包衣材料进行薄膜包衣，即得。
对上述实施例的片剂稳定性进行试验：
1、片剂稳定性加速试验：
将样品置于加速条件(40℃±2℃，75％±5％rh)放置6个月，分别于0月、1月、2月、3月、6月取样，比较外观(色泽、性状)，杂质含量、溶出度等物质变化，结果见表4。
表4盐酸氨基葡萄糖片在加速条件下放置6个月的稳定性结果
2、片剂稳定性长期试验：
将样品置于长期条件(25℃5±2℃，60％±5％rh)放置12个月，分别于0月、3月、6月、9月、12月取样，比较外观(色泽、性状)、含量、溶出度、有关物质变化，结果见表5。
表5盐酸氨基葡萄糖片在长期条件下放置12个月的稳定性结果