本发明涉及一种质子泵抑制剂的粉针剂及其制备方法和用途，具体涉及了一种右旋艾普拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法和用途。
背景技术：
艾普拉唑钠(ilaprazolesodium)，化学名称为：5-(1氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(ilaprazole，iy-81149，依立拉唑)是于1988年发明的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获得专利授权。由于艾普拉唑的毒副反应、安全性和疗效均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(5mg艾普拉唑的疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。
中国200680001258.7公开了右旋艾普拉唑及其盐。大鼠急性胃溃疡模型药理实验表明右旋艾普拉唑跟艾普拉唑消旋体相比更加有效地抑制胃酸分泌和溃疡，但是后续没有继续研究右旋艾普拉唑运用于临床的消息，也没有右旋艾普拉唑制剂相关信息披露。
cn102038648b公开了一种艾普拉唑钠粉针剂及其制备方法，其应用于不能口服的重症患者，如消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等情况。然而，在长期的实践中发现，cn102038648b公开的艾普拉唑钠粉针剂：(1)在长期储存中式1的杂质(以下称为杂质a)会增加；(2)临床使用中会出现过敏反应，影响临床使用。
针对cn102038648b长期储存出现杂质a增加的缺陷，zl201610217743.3调整了辅料的种类和含量，配方包含艾普拉唑钠和edta-2na，获得了杂质a不会显著增加的艾普拉唑钠粉针剂。
针对cn102038648b临床使用出现过敏反应的缺陷，zl201610217745.2调整甘露醇和edta-2na的含量，配方包含艾普拉唑钠、甘露醇和edta-2na，获得了一种过敏反应显著减少的艾普拉唑钠粉针剂。
专利cn105982866a、cn105769777a、cn105769778a也分别公开了质量稳定的艾普拉唑钠粉针剂。
经长期研究发现，右旋艾普拉唑钠降解的式2的杂质(以下称为杂质b)会随着保存时间增加而含量增大从而影响粉针剂稳定性，而消旋体艾普拉唑钠中虽然有上述杂质但是经过高温高湿实验证明其含量没有出现大幅度增长。而上述专利中涉及的粉针剂配方并没有解决上述问题，因此需要重新设计一个不良反应少、性质稳定、适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针制配方。
技术实现要素：
由于右旋艾普拉唑钠中的降解杂质包括杂质a、b以及其他杂质，含量会随着保存时间的增长而大幅增长，研发人员发现通过现有文献并不能给出有效控制该种杂质含量的技术启示，经过研究人员通过对不同辅料种类、不同辅料用量进行大量摸索实验，从不同含量的甘露醇、edta-2na、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸等辅料中进行筛选，最终确定右旋艾普拉唑钠粉针剂配方。
本发明的目的在于提供一种右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。本发明所述的右旋艾普拉唑钠并不是直接从消旋艾普拉唑钠中分离获得，其合成步骤和合成的起始原料与消旋艾普拉唑钠合成步骤和合成的起始原料存在差异，导致右旋艾普拉唑钠原料杂质种类和含量与消旋艾普拉唑钠杂质存在差异，从而导致右旋艾普拉唑钠制备冻干粉针剂时会遭遇与消旋体不同的技术难题。
本发明的另一个目的在于，提供一种性质稳定、具有良好治疗效果，能够适应临床需求的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂。
本发明的上述目的是通过采用以下技术方案来实现的：
一种右旋艾普拉唑钠盐的冻干粉针剂，所述冻干粉针剂包括下述组分：右旋艾普拉唑钠、依地酸二钠；其中，右旋艾普拉唑钠1份，依地酸二钠0.05-0.30份。
优选地，依地酸二钠为0.20-0.30份。
更优选地，依地酸二钠为0.24-0.30份。
最优选地，依地酸二钠为0.24份。
优选地，所述冻干粉针剂还包括2.4-18份的甘露醇。
优选地，所述冻干粉针剂还包括无机碱。
在上述的粉针剂中，无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是用来调整ph值的，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液ph值维持在9.1-12.0即可。优选地，ph值维持在11.5-12.0，更有利于达到本发明的技术效果。
无机碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸氢二钠等中的一种或多种。优选地，无机碱为氢氧化钠。无机酸可选择盐酸等。
在上述粉针剂中，还可以包括：木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种。
具体地，木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐、海藻糖、蔗糖、山梨醇、甘氨酸在上述的粉针剂中的重量体积份数比(g/ml)可以为：木糖醇1.0％－2.0％；葡萄糖0.5％－3.0％；右旋糖酐1.0％－2.0％；乳糖1.0％－1.8％；蔗糖0.8％－1.2％；山梨醇0.8％－1.2％；甘氨酸1.0％－1.5％。
本发明的另一个目的在于，提供制备上述粉针剂的方法，该方法包括以下步骤：
(1)将注射用水预冷至25℃以下；
(2)加入配方量的依地酸二钠，用无机碱，例如氢氧化钠调节ph至9.1-12.0，优选为11.5－12.0；
(3)加入配方量的右旋艾普拉唑钠，充分溶解后，继续加入注射用水，用无机碱，例如氢氧化钠调节ph至9.1-12.0，优选为11.5－12.0；
(4)溶液经过滤膜过滤后冻干。
在上述方法的步骤(4)中，优选地，溶液经过0.2μm的滤膜过滤两次后冻干。
本发明的另一个目的在于，提供上述右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂在制备用于治疗溃疡的药物组合物中用途。
优选地，溃疡可以是胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血或急性胃黏膜损害。更优选的，所述溃疡为胃溃疡。
本发明的另一个目的在于，提供上述右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂在制备杂质b稳定的包含艾普拉唑钠的药物组合物中的用途。
经过高温高湿实验证明，辅料种类及加入量可以显著影响稳定性实验中右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的降解性杂质b的含量，使用该配方能够解决右旋艾普拉唑中式b杂质大幅增长的技术难题。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步说明，但这些实施例并不是对本发明的限制。
实施例1：右旋艾普拉唑钠的制备
将1g右旋艾普拉唑、5ml异丙醇加入50ml单口瓶，搅拌，然后加入0.33g氢氧化钠水溶液(40％)，固体逐渐溶解。减压浓缩除去溶剂，搅拌加入6ml异丙醚，析出大量白色固体，抽滤，减压干燥得0.7g白色粉末。
实施例2：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.2份依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.0g依地酸二钠，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy001。
实施例3：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.15份依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入1.5g依地酸二钠，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy002。
实施例4：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.10份依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入1.0g依地酸二钠，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b的实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy003。
实施例5：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.05依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入0.5g依地酸二钠，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy004。
实施例6：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.24份依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.4g依地酸二钠，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy005。
实施例7：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.30份依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入3.0g依地酸二钠，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖，记录为批号iy006。
实施例8：冻干粉针剂稳定性试验中的杂质含量对比
批号iy001、iy002、iy003、iy005、iy006冻干粉针剂稳定性试验中杂质含量对比
批号iy001：来自实施例2；含1份右旋艾普拉唑钠，0.20份依地酸二钠
批号iy002；来自实施例3；含1份右旋艾普拉唑钠，0.15份依地酸二钠
批号iy003；来自实施例4；含1份右旋艾普拉唑钠，0.10份依地酸二钠
批号iy005：来自实施例6；含1份右旋艾普拉唑钠，0.24份依地酸二钠
批号iy006：来自实施例7；含1份右旋艾普拉唑钠，0.30份依地酸二钠
规格：10mg
考察条件：40℃±2℃，rh75％±5％
包装：中性硼硅管制注射剂瓶，注射用冷冻干燥无菌粉末用覆聚四氟乙烯/乙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞。
实验结果见表1。
结论：从上表1所示，iy001、iy002、iy003、iy005和iy006中杂质b的含量随着稳定性实验进行而增加，其中iy002和iy003的杂质b增加幅度较大，而iy001、iy005和iy006的杂质b的增加幅度比iy002和iy003的小。
在0个月时，上述批次的杂质含量差异不大，都在0.04％左右；1个月后，各批次杂质b含量出现细微差异，iy002和iy003略低于0.20％，而iy001、iy005和iy006在0.10％左右；3个月后，iy002和iy003的杂质b含量增长快，远超过iy001、iy005和iy006；6个月后，iy002和iy003的杂质b含量都超过0.4％，iy003的更是高于0.50％，iy001、iy005和iy006的杂质b含量都低于0.30％，iy005和iy006在0.2％左右。
iy001、iy002、iy003、iy005和iy006的区别在于edta-2na的含量不同，根据表格1的结果，随着edta-2na含量的增加，杂质b在稳定性实验中的增加幅度会减少。右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂配方中edta-2na含量为不低于0.20份时，杂质b增加幅度会较好；当edta-2na含量为0.24份，杂质b增加幅度会最小，且edta-2na用量少。根据合理性原则，优选的右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂配方中edta-2na含量为0.20份-0.30份，而edta-2na含量为0.24份时最优。
表1：5批右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的稳定性试验结果
实施例9：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.26份依地酸二钠，2.4份甘露醇)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.6g依地酸二钠和24g甘露醇，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.015g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例10：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.4份硫代硫酸钠，0.26份依地酸二钠)，具体过程包括以下步骤：
1)按下述重量取料：硫代硫酸钠4.0g，依地酸二钠2.6g，右旋艾普拉唑钠10.0g；
2)将硫代硫酸钠、依地酸二钠用1300g，4℃注射用水溶解，用2mol/l氢氧化钠溶液调ph值至10.5，加入右旋艾普拉唑钠，充分溶解后再用2mol/l氢氧化钠溶液调ph值至10.5，最后补加4℃注射用水至1500g；
3)用孔径为0.2μm的滤膜过滤2次除菌；
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与cn102038648b实施例2-4相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例11：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.28依地酸二钠份，3.2份甘露醇，1.6份木糖醇)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.8g依地酸二钠、32g甘露醇、16g木糖醇，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与本发明实施例1相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例12：右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备
本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：10mg右旋艾普拉唑钠，含1份右旋艾普拉唑钠，0.26份依地酸二钠，3.2份甘露醇，1份葡萄糖)，具体过程包括以下步骤：
1)将900ml注射用水预冷至25℃以下。
2)先称取约800ml的注射用水，加入2.6g依地酸二钠、32g甘露醇、10g葡萄糖，然后用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。加入10g右旋艾普拉唑钠原料药，充分溶解后补加注射用水至1000g，然后再用5mol/l的氢氧化钠调节ph至11.5－12.0。溶解结束后盖上配料罐的盖子。
3)溶液经过两道0.2μm的滤膜过滤至配料间。
4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司kfg～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10ml)的西林瓶中，半落塞；
5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司glz～10型冻干机)冻干，冻干程序与本发明实施例1相同，得到右旋艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。
实施例13：冻干粉针剂的药理活性实验
sd大白鼠60只。试验前禁食24h。在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向管腔内加入冰醋酸0.2ml，1.5min后用棉签蘸出冰醋酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第二天将动物随机分为6组，每组10只sd大白鼠：对照组(蒸馏水)，治疗组1(实施例2)、治疗组2(实施例3)、治疗组3(实施例4)、治疗组4(实施例6)、治疗组5(实施例7)；连续腹腔注射给药15d。解剖取出胃，并用甲醛固定，沿胃大弯剖开胃，平展在玻璃板上，测量溃疡横竖径d1、d2。用公式s＝π×(d1/2)×(d2/2)计算溃疡面积s(mm2)，数据均以
表2
通过试验资料表明，治疗组1-5对溃疡有治疗效果，并且能修复溃疡面积。但是治疗组1、4和5对溃疡的治疗效果略好与治疗组2和3，表明实施例2、6和7对溃疡均有良好的治疗作用。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。