专利名称:含有青霉烯或碳代青霉烯抗菌素的组合物和它们的应用的制作方法
本发明是关于含有青霉烯或碳代青霉素抗菌素及氨基酸衍生物的新组合物。本发明还提供了治疗细菌感染的方法，该方法是同时地或先后地给与病人服用青霉烯或碳代青霉烯抗菌素和至少一种N-酰化的氨基酸。
当然，称为“青霉烯和碳代青霉烯抗菌素”的一类化合物是人们熟知的，并且治疗细菌感染可能是十分有价值的。作为一类而言，虽然青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素具有很好的抗菌作用和许多其它适合药用的性质，但是它们也有许多缺点。一般来说，该类抗菌素的缺点之一是对肾脏具有一定程度的毒性，并且应用中经常会引起一定程度的肾损伤副作用;因此，该青霉烯和碳代青霉烯类抗菌素不能用于治疗患有实际的或可疑的肾功能损伤的病人。其结果是该青霉烯和碳代青霉烯类抗菌素不能用于许多病人，换句话说，这些病人将要选用其它抗菌素。当该类抗菌素以大剂量由静脉或肌内注射时，对肾毒性的问题尤其严重。
现在我们惊奇地发现，在使用青霉烯或碳代青霉烯抗菌素时，并用或同时使用一种或多种酰化的氨基酸衍生物，可以显著地减少上述对肾的毒性。
欧洲专利公开号7614公开了二肽酶抑制剂与类似于本发明叙述的上述抗菌素合并使用的情况。但是，所用的二肽酶抑制剂在结构上不同于本发明的氨基酸衍生物，并且使用目的完全不同。本发明中应用的氨基酸衍生物具有很小的或者没有二肽酶抑制作用。
因此，本发明提供了包含下述成分的组合物(a)青霉烯或碳代青霉烯抗菌素;
(b)药学上可以接受氨基酸N-酰化衍生物或它的盐，其中氨基和羧基连接在饱和脂肪族碳链或碳原子上，条件是氨基酸不只是鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸或苯基甘氨酸。
欧洲专利申请85307427、6公开了其中氨基酸是鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸或苯基甘氨酸的组合物。
对应用于本发明的青霉烯或碳代青霉烯的种类没有特殊的限制，而且可以相信，可以不必考虑选择特定的抗菌素，便可合并使用N-酰化氨基酸衍生物。然而，通常最有效或可能有利的青霉烯和碳代青霉烯类抗菌素可用通式Ⅰ表示
其中，y代表硫原子，亚甲基，具有1或2个甲基和/或甲氧基取代基的亚甲基;
R1代表C1～C6烷基，至少有1个取代基(ⅰ)的C1～C6烷基，或为有4～14个环原子的杂环基，其中有1～5个氮和/或氧和/或硫杂原子，该杂环基是未被取代的或至少有1个取代基(ⅱ);
取代基(ⅰ)
卤原子，氨基，至少有1个取代基(ⅲ)的氨基，C1～C4亚烷基氨基，C1～C4氨基亚烷基氨基，脒基，有1～3个取代基(ⅲ)的脒基，有4～14个环原子的杂环基，其中有1～5个氮和/或氧和/或硫杂原子，该杂环基是未被取代的或至少有1个取代基(ⅱ)，亚氨基，氰基，氨基甲酰基和至少有1个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代基的氨基甲酰基;
取代基(ⅱ)C1～C6烷基亚氨酰基(alkanimidoyl)，C1～C6烷基，烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各为C1～C4，氨基甲酰基，至少有1个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代的氨基甲酰基，C1～C4卤代烷基，杂环亚氨代酰基(杂环部分有5～9个环原子，其中有1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子)，脒基，有1～3个取代基(ⅲ)的脒基，亚氨基，氧原子，C1～C6链烷酰基，C1～C6烷基磺酰基，C1～C6烷基亚磺酰基，肟基，C1～C4烷氧基亚氨基(alkoximino)，氨基甲酰氧基，至少含有1个C1～C6烷基和/或C1～C4烷氧基取代基的氨基甲酰氧基，氨基甲酰氧基烷基(其中烷基部分为C1～C4，氨基甲酰基部分为未被取代的或至少含有1个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代基)和C1～C4亚氨基烷基;
取代基(ⅲ)C1～C6烷基，C2～C6链烯基，C2～C6炔基，氧原子，至少有1个取代基的上述烷基，链烷基和炔基，该取代基可以选自卤原子、氨基甲酰氧基和至少有1个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代的氨基甲酰氧基。
y最好为硫原子，亚甲基或者基团
R1所代表的基团中，优先选用的实例包括乙基，2-氟乙基，2-(氨基亚甲基氨基)乙基，N1，N1-二甲基脒基甲基，N1，N1，N2-三甲基脒基甲基，3-吡咯烷基，1-亚胺甲基-3-吡咯烷基，1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代丙酰基-3-吡咯烷基，2-甲基-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶基，2-甲氧基甲基-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶基，3-氮杂环丁基1-亚氨代乙酰基-3-氮杂环丁基，N1-甲基-N1-(2-丙炔基)脒基甲基，N1-(2-氟乙基)-N1-甲基脒基甲基，N1-(3-氟丙基)-N1-甲基脒基甲基，N1-甲基-N1-(2，2，2-三氟乙基)脒基甲基，1-(3-氮杂环丁基)乙基，1-(1-亚氨代乙酰基-3-氮杂环丁基)乙基，1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基甲基，1-(4，5-二氢-2-噻唑基)乙基，5-氨基甲酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代乙酰基-5-氨基甲酰基-3-吡咯烷基，2-氯甲基-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶基，
1-亚氨代丁酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代烟酰基-3-吡咯烷基，N1，N1-二烯丙基脒基甲基，N1-甲基-N1-(2-丙炔基)脒基，N1-(2-氟乙基)-N1-甲基脒基，N1-(3-氟丙基)-N1-甲基脒基，N1-甲基-N1-(2，2，2-三氟乙基)脒基，N1-烯丙基-N1-甲基脒基甲基，氰甲基，2-氰乙基，1-氰乙基，2-氰基-1-甲基乙基，2-氨基乙基，1-氨基甲酰基乙基，2-(1-氨基亚乙基氨基)乙基，1-脒基-3-吡咯烷基，2-甲基-1，3-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯-7-基，2-甲氧基甲基-1，3-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯-7-基，5-亚氨基-2-吡咯烷基，2-亚氨基-5-哌啶基，1-亚氨代乙酰基-5-甲基氨基甲酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代乙酰基-5-甲氧基氨基甲酰基-3-吡咯烷基，2-亚氨基-2-(S-氧代硫代吗啉代)乙基，2-亚氨基-2-(1，1-二氧-1，3-噻唑烷-3-基)乙基，2-亚氨基-2-(S，S-二氧硫代吗啉代)乙基，2-亚氨基-2-(3，5-二氧-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-甲基-3，5-二氧-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(3-氧代-1-哌嗪基)乙基，
2-亚氨基-2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-乙醚基-3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-甲磺酰基-3-氧代-1-哌嗪基)乙基，N1-(2-氨基甲酰氧基乙基)-N1-甲基脒基甲基，2-(3-肟基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-亚氨基-2-(3-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基)乙基，2-(4-肟基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-亚氨基-2-(4-甲氧基亚氨基哌啶子基)乙基，2-(3-氨基甲酰氧基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-亚氨基-2-(3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-(3-氨基甲酰基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-(3-氨基甲酰氧基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-(2-氨基甲酰氧基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-(2-氨基甲酰氧基甲基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-(4-氨基甲酰氧基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-2-亚氨基乙基，2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-亚氨基乙基，1-甲酰基-3-氮杂环丁基，1-亚氨基甲基-3-氮杂环丁基，1-甲基-4-哌啶基，1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基和1-乙酰基-3-吡咯烷基。
本发明也应用上述抗菌素的药学上可以接受的盐类和酯类，在该领域这是人们所熟知的。
应用于本发明的式Ⅰ化合物的具体实例是其中R1和y具有如下定义的化合物
上面所列化合物中，我们特别优先选用与硫霉素具有相同构型的化合物，即(5R，6S)-6-〔1(R)-羟乙基〕构型的化合物。尤其优先选用下述化合物(5R，6S)-2-｛2-〔(氨基亚甲基)氨基〕乙硫基｝-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物1的异构体)(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物6的异构体)(5R，6S)-2-〔(3R)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物7的异构体)(5R，6S)-2-〔(3R)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-1(S)-甲基-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物23的异构体)(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)羟乙基〕-1(R)-甲基-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物24的异构体)(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-1(S)-甲基-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物27的异构体)(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基-5(S)-氨基甲酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸(化合物28的异构体)
也可以使用上述化合物的药学上可以接受的盐或酯的形式，盐或酯的实例对于精于本项技术的人员是熟知的，并且在美国专利4，552，873号中已有叙述。
似乎各种各样的氨基酸类均能保护肾脏，使之免受毒害，氨基酸中氨基和羧基均连接到饱和脂肪族碳链或碳原子上。但是我们发现，当应用下述氨基酸(式Ⅱ)的N-酰化衍生物时，能够得到最好的结果H2N-X-COOH (Ⅱ)其中X代表C1～C10亚烷基或至少有1个取代基的C1～C10亚烷基，该取代基可以选自羟基，C1～C4烷氧基，C6～C14芳氧基，取代的C6～C14芳氧基，C7～C9芳烷氧基，取代的C7～C9芳烷氧基，巯基，C1～C4烷硫基，C6～C14芳硫基，取代的C6～C14芳硫基，C7～C9芳烷硫基，取代的C7～C9芳烷硫基，C2～C5羧基烷硫基，氨基，有1个或2个选自C1～C4烷基、C6～C14芳基、取代的C6～C14芳基、C7～C9芳烷基、取代的C7～C9芳烷基和羧酰基等取代基的氨基，C6～C14芳基，取代的C6～C14芳基，羧基，脒基，磺基，C1～C4烷基亚磺酰基，C1～C4烷基磺酰基和有5～14个环原子的杂环基(其中有1～5个氮和/或氧和/或硫杂原子)，至少有1个选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基等取代基的上述取代的芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基和芳烷基。
一般地说，上述氨基酸的N-酰化衍生物可用式(Ⅲ)表示R2HN-X-COOH (Ⅲ)其中R2代表羧酰基，X的定义同上。
R2代表的羧酰基的实例包括链烷酰基，并且优先选用有1～18碳原子的链烷酰基，有1～10个碳原子的链烷酰基较好，有1～8个(例如2～5或5～8个)碳原子的链烷酰基更好，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基和癸酰基;当氨基酸中有较大的和亲脂性基团时，优先选用较低级的(如C2～C5)链烷酰基;其它的情况(如甘氨酸)，则优先选用较高级的(如C5～C8)链烷酰基;
链烯酰基和炔酰基，并且优先选用有3～8个碳原子的，有3～4个碳原子的最好，如丙烯酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基或丙炔酰基;芳香酰基，其中芳环有6～14个(最好有6～10个)碳原子的碳环，并且选择性地有1～5个(最好为1～3个)取代基，取代基优先选自C1～C4烷基、羟基、C1～C4烷氧基、氨基、磺基和卤原子，如苯甲酰基和萘酰基(1-或2-萘酰基)，有1个或多个上述取代基的苯甲酰基和萘酰基(1-或2-萘酰基)的例子有对-甲苯甲酰基、间-甲苯甲酰基、邻-甲苯甲酰基、4-丁基苯甲酰基、4-羟基苯甲酰基、3-羟基苯甲酰基、2-羟基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、4-丁氧基苯甲酰基、4-氨基苯甲酰基、3-氨基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、3-磺基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3-羟基-2-萘酰基和1-羟基-2-萘酰基;脂环酰基，其中碳环有3～8个碳原子，最好有3～6个碳原子，并且其中环烷环是未被取代的或至少有1个C1～C4烷基和/或苯基取代基，例如环丙烷碳酰、环丁烷碳酰、环戊烷碳酰、环己烷碳酰、1-苯基-1-环丙烷碳酰、1-苯基-1-环戊烷碳酰、1-甲基-1-环己烷碳酰和1-苯基-1-环己烷碳酰;
芳脂酰基，其中芳环为6～14个(最好6～10个)碳原子的碳环，并且选择性地有1～5个(最好1～3个)取代基，取代基最好选自C1～C4烷基、羟基、C1～C4烷氧基、氨基、磺基和卤原子，并且其中烷基部分有1～4个碳原子，如苯基乙酰基、α-苯基-α-甲基乙酰基、α-苯基-α-乙基乙酰基、α，α-二苯基乙酰基、α-苯基-α-环戊基乙酰基、3-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基、4-甲苯基乙酰基、4-羟基苯基乙酰基、4-氨基苯基乙酰基、4-甲氧基苯基乙酰基、3-磺基苯基乙酰基和4-氯苯基乙酰基;
有5或6个环原子的饱和或不饱和的杂环酰基，其中1～3个环原子是氮和/或硫和/或氧杂原子，并且该环可以是未被取代的或有1～3个C1～C4烷基和/或羟基取代基，如烟酰基、2-噻吩碳酰、2-糠酰基、2-吡嗪碳酰、2-哌啶碳酰、N-甲基烟酰和6-羟基烟酰;
有2～7个碳原子的烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔-丁氧基羰基和戊氧基羰基;以及芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分有7～9个碳原子并且是未被取代的或有1～5个，(最好1～3个)取代基，取代基系选自氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和羟基，如苄氧基羰基、α-甲基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、3-苯基丙氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、4-羟基苄氧基羰基、对-甲苯氧基羰基和4-氨基苄氧基羰基。
除上述酰基之外，R2还可以代表由氨基酸衍生来的酰基，衍生的方法是从氨基酸的羧酸基团中脱去OH，并且用至少1个上述酰基使氨基N-酰化。因此，R2也可以代表经过1个或多个(优先选用0～5个，通过0～3个较好，最好通过0～2个)氨基酸残基连接到氨基酸母体上的酰基。因此，R2可以代表由氨基酸N-酰化而得到的基团，例如N-苯甲酰基甘氨酰或N-苯甲酰基甘氨酰甘氨酰基。式(Ⅰ)化合物也可包括寡肽化合物，如N-苯甲酰基甘氨酰甘氨酸、N-苯甲酰基甘氨酰甘氨酸和类似化合物。
优先选用的由R2代表的基团实例有有1～8个碳原子的饱和的脂肪族酰基;
芳香族酰基，其中芳基部分有6～10个环碳原子，并且是未被取代的或有1～3个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代基;
脂环族酰基，其中环烷环有3～6个碳原子;
芳基脂肪酰基，其中芳环有6～10个环碳原子，并且烷基有1～4个碳原子，芳环未被取代或有1～3个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代基;
杂环酰基，其中杂环为饱和的或不饱和的，并且有5～6个环原子，其中1个环原子为氮、硫或氧杂原子;
碳原子总数为2～7的烷氧基羰基;和芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分有7～9个碳原子，并且芳环未被取代或有1～3个C1～C4烷基和/或C1～C4烷氧基取代基。
特别优先选用的由R2代表的基团有芳酰基，其中芳环有6～10个环原子，并且该芳酰基是未被取代的或有单个取代基，取代基系选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基和氨基;脂环酰基，其中环烷基部分有3～6个碳原子;
苯基脂肪族酰基，其中苯基为未被取代的或有单个的C1～C4烷基取代基，并且其中烷基部分有1～4个碳原子;碳原子总数为4～6的烷氧基羰基;和芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分有7～9个碳原子，并且有0或1个C1～C4烷基或C1～C4烷氧基取代基。
此外，以至少经过1个另外的氨基酸残基而连接到氨基酸上的酰基较佳。
上面列举的基团中，以下述基团最好乙酰基、苯甲酰基、环己烷碳酰、环丙烷碳酰、己酰基、异丁酰基、巴豆酰基、乙氧基碳酰、4-羟基苯甲酰基、茴香酰基、4-氨基苯甲酰基、萘酰基、甲苯酰基、苄氧基碳酰和4-甲氧基苄氧基碳酰，其中又以乙酰基和苯甲酰基(尤其是苯甲酰基)更好。与前面的解释一样，较低级的链烷酰基(特别有乙酰基)，只是与具有较大的和亲脂性基团的氨基酸一起应用时才是最好的。
在式(Ⅱ)化合物中，X代表有1～10个，优先选用1～8个，最好为1～5每碳原子的亚烷基。该基团可以“自由”价连接到不同的碳原子上或连接到相同的碳原子上。在后一种情况下，该基团往往称为是“亚烷基”(“alkylidene”)。实例有亚甲基，亚乙基，1，2-亚乙基，亚丙基，1-甲基亚乙基，1-甲基-1，2-亚乙基，三亚甲基，亚丁基，2-甲基亚丙基，1-甲基亚丙基，1，2-二甲基-1，2-亚乙基，1-乙基-1，2-亚乙基，1-甲基三亚甲基，2-甲基三亚甲基，四亚甲基，亚戊基，3-甲基亚丁基，2-甲基亚丁基，2，2-二甲基亚丙基，1-乙基亚丙基，1，2-二甲基亚丙基，1-丙基-1，2-亚乙基，1-(1-甲基乙基)-1，2-亚乙基，1-乙基-2-甲基-1，2-亚乙基，1-乙基三亚甲基，2-乙基三亚甲基，1，3-二甲基三亚甲基，1-甲基四亚甲基，2-甲基四亚甲基，1，5-亚戊基，亚己基，4-甲基亚戊基，3-甲基亚戊基，2-甲基亚戊基，1-甲基亚戊基，2-乙基亚丁基，1-乙基亚丁基，1，3-二甲基亚丁基，1，2-二甲基亚丁基，3，3-二甲基亚丁基，2，3-二甲基亚丁基，1-丁基-1，2-亚乙基，1-甲基-2-丙基-1，2-亚乙基，1，2-二乙基-1，2-亚乙基，1-甲基-1-丙基-1，2-亚乙基，2-丙基三亚甲基，1-乙基-3-甲基三亚甲基，1-乙基四亚甲基，2-乙基四亚甲基，1，3-二甲基四亚甲基，1-甲基-1，5-亚戊基，2-甲基-1，5-亚戊基，3-甲基-1，5-亚戊基，1，6-亚己基，亚庚基，5-甲基亚己基，4-甲基亚己基，3-甲基亚己基，1-甲基亚己基，3-乙基亚戊基，1-乙基亚戊基，4，4-二甲基亚戊基，2，4-二甲基亚戊基，1，2-二甲基亚戊基，1-丙基亚丁基，2-乙基-1-甲基亚丁基，1-乙基-2-甲基亚丁基，1，2，2-三甲基亚丁基，1，2，3-三甲基亚丁基，1-戊基-1，2-亚乙基，1-丁基-2-甲基-1，2-亚乙基，1-乙基-2-丙基-1，2-亚乙基，1-丁基-1-甲基-1，2-亚乙基，1-乙基-1-丙基-1，2-亚乙基，1-丁基三亚甲基，2-丁基三亚甲基，1，3-二乙基三亚甲基，1-甲基-3-丙基三亚甲基，1-丙基四亚甲基，2-丙基四亚甲基，1-乙基-4-甲基四亚甲基，3-乙基-1-甲基四亚甲基，1-乙基-1，5-亚戊基，3-乙基-1，5-亚戊基，1，3-二甲基-1，5-亚戊基，1-甲基-1，6-亚己基，3-甲基-1，6-亚己基，七亚甲基，亚辛基，6-甲基亚庚基，4-甲基亚庚基，2-甲基亚庚基，1-甲基亚庚基，4-乙基亚己基，3-乙基亚己基，2-乙基亚己基，1-乙基亚己基，3，5-二甲基亚己基，4，5-二甲基亚己基，2，4-二甲基亚己基，1，5-二甲基亚己基，1，4-二甲基亚己基，2-丙基亚戊基，1-丙基亚戊基，2-乙基-4-甲基亚戊基，3-乙基-2-甲基亚戊基，3-乙基-1-甲基亚戊基，1-乙基-3-甲基亚戊基，3-甲基-1-丙基亚丁基，2-甲基-1-丙基亚丁基，1-乙基-2，3-二甲基亚丁基，1，2-二乙基亚丁基，1-己基-1，2-亚乙基，1-甲基-2-戊基-1，2-亚乙基，1-丁基-2-乙基-1，2-亚乙基，1，2-二丙基-1，2-亚乙基，1-戊基三亚甲基，2-戊基三亚甲基，1-丁基-3-甲基三亚甲基，1-丁基-2-甲基三亚甲基，1-乙基-3-丙基三亚甲基，1，2-二甲基-3-丙基三亚甲基，1-丁基四亚甲基，1-甲基-4-丙基四亚甲基，1-丙基-1，5-亚戊基，3-丙基-1，5-亚戊基，2-乙基-4-甲基-1，5-亚戊基，1-乙基-1，6-亚己基，3-乙基-1，6-亚己基，1，3-二甲基-1，6-亚己基，1-甲基七亚甲基，4-甲基七亚甲基，1，8-亚辛基。
以X表示的亚烷基，包括上面列举的亚烷基在内，可以是未被取代的，或者至少含有1个，1～4个更好，最好1或2个，取代基，取代基系选自下述基团羟基;
C1～C4烷氧基，如甲氧基或乙氧基;
芳氧基，其中芳环有6～14个，最好6～10环碳原子，并且该芳环可以是未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基，如苯氧基、对-甲苯氧基、4-羟基苯氧基、4-氨基苯氧基和4-甲氧基苯氧基;
C7～C9芳烷氧基，其中芳环是未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基，例如苄氧基、4-甲基苄氧基、4-羟基苄氧基、4-氨基苄氧基和4-甲氧基苄氧基;
巯基;
C1～C4烷硫基，例如甲硫基或乙硫基;
芳硫基，其中芳环有6～14个，最好有6～10个环碳原子，并且芳环可以是未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基，例如苯硫基，对-甲苯硫基，4-羟基苯硫基，4-氨基苯硫基和4-甲氧基苯硫基;
C7～C9芳烷硫基，其中芳环为未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基，例如苄硫基，4-甲基苄硫基、4-羟基苄硫基、4-氨基苄硫基和4-甲氧基苄硫基;
烷基部分有1～4个碳原子的羧基烷硫基，例如羧甲硫基和羧乙硫基;
氨基;
有1或2个C1～C4烷基取代的氨基，例如甲氨基、乙氨基和二甲氨基;
有1个或2个芳基取代的氨基，其中芳环有6～14环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基，如苯基氨基、对-甲苯基氨基、4-羟基苯基氨基、4-氨基苯基氨基和4-甲氧基苯基氨基;
有1或2个C7～C9芳烷基取代的氨基，其中芳基部分为未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷基，如苄氨基、4-甲基苄氨基、4-羟基苄氨基、4-氨基苄氨基和4-甲氧基苄氨基;
由1个或2个与R2有关定义相同的羧酰基取代的氨基;
有6～14个环碳原子的芳基，并且可以是未被取代的，或者有1～5个，最好有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;
羧基;
脒基;
磺基;
C1～C4烷基亚磺酰基，如甲亚磺酰基或乙亚磺酰基;
C1～C4烷基磺酰基，如甲磺酰基或乙磺酰基;
杂环基，如吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲嗪基(indolazinyl)，吲哚基和吲唑基。
以X表示的较好的基团有C1～C5亚烷基，该亚烷基可以是未被取代的，或者有1个或2个取代基，取代基可选自羟基;C1～C4烷氧基;芳氧基，其中芳环有6～14个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;C7～C9芳烷氧基，其中芳基部分可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;巯基;C1～C4烷硫基;芳硫基，其中芳环有6～14个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;C7～C9芳烷硫基，其中芳环可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;羧基烷硫基，其中烷基部分有1～4个碳原子;氨基;有1个或2个C1～C4烷基取代的氨基;有1个或2个芳基取代的氨基，其中芳环有6～14个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;有1个或2个C7～C9芳烷基取代的氨基，其中芳基部分可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;有1个或2个与R2有关定义相同的羧酰基取代的氨基;有6～14个环碳原子的芳基，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;羧基;有5～9个环原子的杂环基，其中有1～3个是氮和/或氧和/或硫杂原子。
以X表示的最好的基团为C1～C5亚烷基，该亚烷基可以是未被取代的，或者有1个或2个取代基，取代基可选自羟基;C1～C4烷氧基;巯基;C1～C4烷硫基;氨基;有1个或2个C1～C4烷基取代的氨基;有1个或2个与R2有关定义相同的羧酰基取代的氨基;有6～14个碳原子的芳基，其中芳环可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;羧基;有5～9个环原子的杂环基，其中有1～3个是氮和/或氧杂原子。
以式(Ⅱ)表示的较好的氨基酸有甘氨酸，β-氨基丙酸，4-氨基丁酸，5-氨基戊酸，6-氨基己酸，8-氨基辛酸，丙氨酸，2-氨基丁酸，正缬氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，酪氨酸，O-甲基酪氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，4-羧基谷氨酸，3-甲基天冬氨酸，2-氨基己二酸，2-氨基庚二酸，2-氨基辛二酸，3-羟基天冬氨酸，3-羟基谷氨酸，2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸，5-羟基赖氨酸，精氨酸，Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸，Nε-甲基赖氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，乙硫氨酸，S-羧甲基半胱氨酸，S-苄基半胱氨酸，甲硫氨酸S-氧化物，乙硫氨酸S氧化物，甲硫氨酸S，S-二氧化物，磺基丙氨酸，丝氨酸，O-甲基丝氨酸，苏氨酸，O-甲基苏氨酸，高苏氨酸，乙氧氨酸(et-hoxinine)(＝2-氨基-4-乙氧基丁酸)，3-甲氧基缬氨酸，3-苯基丝氨酸，3-甲基-3-苯基丙氨酸，组氨酸，色氨酸，2-甲基丙氨酸，2-甲基丝氨酸，2-羟基异亮氨酸，2-甲基甲硫氨酸，2-乙基-2-苯基甘氨酸，3-氨基丁酸，3-氨基-4-甲基戊酸，3-氨基-3-苯基丙酸，3-氨基-2-羟基丙酸和4-氨基-3-羟基丁酸。
较好的氨基酸为甘氨酸，β-氨基丙酸，4-氨基丁酸，5-氨基戊酸，6-氨基己酸，8-氨基辛酸，丙氨酸，正缬氨酸、缬氨酸、亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸，甲硫氨酸，乙硫氨酸，O-甲基丝氨酸，O-甲基苏氨酸，乙氧氨酸，3-甲氧基缬氨酸，3-苯基丝氨酸，3-甲基-3-苯基丙氨酸，组氨酸，2-甲基丙氨酸，2-甲基丝氨酸，2-羟基异亮氨酸，2-乙基苯基甘氨酸，3-氨基丁酸，3-氨基-4-甲基戊酸和3-氨基-3-苯基丙酸。
最好的氨基酸为β-氨基丙酸，4-氨基丁酸，5-氨基戊酸，6-氨基己酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，甲硫氨酸，组氨酸和甘氨酸。
当氨基酸衍生物是寡肽化合物(如缩二氨酸或缩三氨酸)时，该类型化合物最好由诸如甘氨酸，β-氨基丙酸，4-氨基丁酸，5-氨基戊酸，6-氨基己酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，正亮氨酸，苯基甘氨酸，苯基丙氨酸，甲硫氨酸和组氨酸通过适当的组合而形成。实例包括亮氨酰甘氨酸，甘氨酰-β-氨基丙酸，甘氨酰丙氨酸，缬氨酰丙氨酸，亮氨酰丙氨酸，甘氨酰缬氨酸，丙氨酰缬氨酸，亮氨酰缬氨酸，缬氨酰亮氨酸，苯基丙氨酰亮氨酸，组氨酰亮氨酸，甘氨酰苯基丙氨酸，丙氨酰苯基丙氨酸，亮氨酰苯基丙氨酸，甘氨酰甲硫氨酸，缬氨酰甲硫氨酸，甘氨酰组氨酸，丙氨酰缬氨酰甘氨酸，甘氨酰丙氨酰缬氨酸，甘氨酰苯基丙氨酰亮氨酸和甘氨酰甘氨酰组氨酸。
本发明应用的具体氨基酸类化合物以明细表列出。当然，应该理解这些化合物可以D-，L和DL型存在，并且可以任一形式应用。下面明细表中的化合物可用表中附给它们的序号来表示。有2个或多个氨基的氨基酸(如2，3-二氨基丙酸，2，4-二氨基丁酸和精氨酸)，可以有一酰化衍生物(其中酰基可以在任一氨基上)和多酰化衍生物。
1.甘氨酸衍生物1～1.N-己酰甘氨酸
1～2.N-庚酰甘氨酸1～3.N-辛酰甘氨酸1～4.N-壬酰甘氨酸1～5.N-癸酰甘氨酸1～6.N-(对-甲苯酰)甘氨酸1～7.N-(4-甲氧基苯甲酰基)甘氨酸1～8.N-(1-萘酰)甘氨酸1～9.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)甘氨酸1～10.N-(α，α-二苯基乙酰基)甘氨酸1～11.N-(α-苯基-α-环戊基乙酰基)甘氨酸1～12.N-丁氧基羰基甘氨酸1～13.N-辛酰亮氨酰甘氨酸1～14.N-苯甲酰基亮氨酰甘氨酸1～15.N-丁氧基羰基亮氨酰甘氨酸1～16.N-辛酰丙氨酰缬氨酰甘氨酸1～17.N-苯甲酰基丙氨酰缬氨酰甘氨酸1～18.N-环己烷羰基丙氨酰缬氨酰甘氨酸1～19.N-丁氧基羰基丙氨酰缬氨酰甘氨酸2.β-氨基丙酸衍生物2～1.N-己酰-β-氨基丙酸2～2.N-庚酰-β-氨基丙酸2～3.N-辛酰-β-氨基丙酸2～4.N-壬酰-β-氨基丙酸2～5.N-(对-甲苯酰)-β-氨基丙酸
2～6.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-β-氨基丙酸2～7.N-(3-羟基-2-萘酰)-β-氨基丙酸2～8.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-β-氨基丙酸2～9.N-(α，α-二苯基乙酰基)-β-氨基丙酸2～10.N-(3-苯基丙酰)-β-氨基丙酸2～11.N-(4-苯基丁酰)-β-氨基丙酸2～12.N-(4-甲氧基苯基乙酰基)-β-氨基丙酸2～13.N-叔丁氧基羰基-β-氨基丙酸2～14.N-苄氧基羰基-β-氨基丙酸2～15.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-β-氨基丙酸2～16.N-(4-甲基苄氧基羰基)-β-氨基丙酸2～17.N-(α-甲基苄氧基羰基)-β-氨基丙酸2～18.N-苯甲酰基甘氨酰-β-氨基丙酸2～19.N-(1-萘酰)甘氨酰-β-氨基丙酸2～20.N-环己烷羰基甘氨酰-β-氨基丙酸2～21.N-苄氧基羰基甘氨酰-β-氨基丙酸2～22.N-苯甲酰基-β-氨基丙酸3.4-氨基丁酸衍生物3～1.N-己酰-4-氨基丁酸3～2.N-庚酰-4-氨基丁酸3～3.N-苯甲酰基-4-氨基丁酸3～4.N-(对-甲苯酰)-4-氨基丁酸3～5.N-(3-甲氧基苯甲酰基)-4-氨基丁酸3～6.N-环戊烷羰基-4-氨基丁酸
3～7.N-环己烷羰基-4-氨基丁酸3～8.N-(1-苯基-1-环丙烷羰基)-4-氨基丁酸3～9.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-4-氨基丁酸3～10.N-苯基乙酰基-4-氨基丁酸3～11.N-(3-苯基丙酰)-4-氨基丁酸3～12.N-(对-甲苯基乙酰基)-4-氨基丁酸3～13.N-烟酰-4-氨基丁酸3～14.N-丁氧基羰基-4-氨基丁酸3～15.N-苄氧基羰基-4-氨基丁酸3～16.N-(3-苯基丙氧基羰基)-4-氨基丁酸3～17.N-(α-甲基苄氧基羰基)-4-氨基丁酸3～18.N-(1-萘酰)-4-氨基丁酸4.5-氨基戊酸衍生物4～1.N-丁酰-5-氨基戊酸4～2.N-异丁酰-5-氨基戊酸4～3.N-戊酰-5-氨基戊酸4～4.N-异戊酰-5-氨基戊酸4～5.N-己酰-5-氨基戊酸4～6.N-苯甲酰基-5-氨基戊酸4～7.N-(间-甲苯酰)-5-氨基戊酸4～8.N-(2-甲氧基苯甲酰基)-5-氨基戊酸4～9.N-环戊烷羰基-5-氨基戊酸4～10.N-环己烷羰基-5-氨基戊酸4～11.N-(1-苯基-1-环丙烷羰基)-5-氨基戊酸
4～12.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)-5-氨基戊酸4～13.N-苯基乙酰基-5-氨基戊酸4～14.N-(α-苯基-α-甲基乙酰基)-5-氨基戊酸4～15.N-烟酰-5-氨基戊酸4～16.N-(2-噻吩羰基)-5-氨基戊酸4～17.N-(2-糠酰)-5-氨基戊酸4～18.N-异丙氧基羰基-5-氨基戊酸4～19.N-戊氧基羰基-5-氨基戊酸4～20.N-苄氧基羰基-5-氨基戊酸4～21.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-5-氨基戊酸4～22.N-(4-甲基苄氧基羰基)-5-氨基戊酸4～23.N-(4-羟基苯基乙酰基)-5-氨基戊酸4～24.N-(N-甲基烟酰)-5-氨基戊酸5.6-氨基己酸衍生物5～1.N-乙酰基-6-氨基己酸5～2.N-丙酰基-6-氨基己酸5～3.N-丁酰-6-氨基己酸5～4.N-异丁酰-6-氨基己酸5～5.N-异戊酰-6-氨基己酸5～6.N-己酰-6-氨基己酸5～7.N-丙烯酰-6-氨基己酸5～8.N-异丁烯酰-6-氨基己酸5～9.N-巴豆酰-6-氨基己酸5～10.N-丙炔酰-6-氨基己酸
5～11.N-苯甲酰基-6-氨基己酸5～12.N-(邻-甲苯酰)-6-氨基己酸5～13.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-6-氨基己酸5～14.N-(4-氨基苯甲酰基)-6-氨基己酸5～15.N-(1-萘酰)-6-氨基己酸5～16.N-环丁烷羰基-6-氨基己酸5～17.N-环戊烷羰基-6-氨基己酸5～18.N-环己烷羰基-6-氨基己酸5～19.N-苯基乙酰基-6-氨基己酸5～20.N-(3-苯基丙酰)-6-氨基己酸5～21.N-烟酰-6-氨基己酸5～22.N-(2-噻吩羰基)-6-氨基己酸5～23.N-甲氧基羰基-6-氨基己酸5～24.N-乙氧基羰基-6-氨基己酸5～25.N-丁氧基羰基-6-氨基己酸5～26.N-戊氧基羰基-6-氨基己酸5～27.N-苄氧基羰基-6-氨基己酸5～28.N-苯乙氧基羰基-6-氨基己酸5～29.N-(3-苯基丙氧基羰基)-6-氨基己酸5～30.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-6-氨基己酸5～31.N-(4-甲基苄氧基羰基)-6-氨基己酸5～32.N-(α-甲基苄氧基羰基)-6-氨基己酸5～33.N-(N-甲基烟酰)-6-氨基己酸5～34.N-(4-氯苯基乙酰基)-6-氨基己酸
6.8-氨基辛酸衍生物6～1.N-乙酰基-8-氨基辛酸6～2.N-戊酰-8-氨基辛酸6～3.N-苯甲酰基-8-氨基辛酸6～4.N-(3-羟基苯甲酰基)-8-氨基辛酸6～5.N-(3-磺基苯甲酰基)-8-氨基辛酸6～6.N-环丙烷羰基-8-氨基辛酸6～7.N-(4-氨基苯基乙酰基)-8-氨基辛酸6～8.N-甲氧基羰基-8-氨基辛酸6～9.N-丙氧基羰基-8-氨基辛酸6～10.N-异丙氧基羰基-8-氨基辛酸6～11.N-苄氧基羰基-8-氨基辛酸6～12.N-(4-羟基苄氧基羰基)-8-氨氧辛酸6～13.N-(N-甲基烟酰)-8-氨基辛酸6～14.N-(6-羟基烟酰)-8-氨基辛酸7.丙氨酸衍生物7～1.N-戊酰丙氨酸7～2.N-己酰丙氨酸7～3.N-苯甲酰基丙氨酸7～4.N-(4-甲氧基苯甲酰基)丙氨酸7～5.N-(1-萘酰)丙氨酸7～6.N-(1-苯基-1-环丙烷羰基)丙氨酸7～7.N-苯基乙酰基丙氨酸7～8.N-丁氧基羰基丙氨酸
7～9.N-苄氧基羰基丙氨酸7～10.N-(α-甲基苄氧基羰基)丙氨酸7～11.N-辛酰甘氨酰丙氨酸7～12.N-苯甲酰基甘氨酰丙氨酸7～13.N-丁氧基羰基甘氨酰丙氨酸7～14.N-苯甲酰基缬氨酰丙氨酸7～15.N-(对-甲苯酰)缬氨酰丙氨酸7～16.N-环戊烷羰基缬氨酰丙氨酸7～17.N-环己烷羰基缬氨酰丙氨酸7～18.N-苄氧基羰基缬氨酰丙氨酸7～19.N-苯甲酰基亮氨酰丙氨酸7～20.N-(4-甲氧基苯甲酰基)亮氨酰丙氨酸7～21.N-丁氧基羰基亮氨酰丙氨酸7～22.N-苄氧基羰基亮氨酰丙氨酸7～23.N-(2-溴苯甲酰基)丙氨酸8.2-氨基丁酸衍生物8～1.N-新戊酰-2-氨基丁酸8～2.N-己酰-2-氨基丁酸8～3.N-庚酰-2-氨基丁酸8～4.N-苯甲酰基-2-氨基丁酸8～5.N-(对-甲苯酰)-2-氨基丁酸8～6.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-2-氨基丁酸8～7.N-(α，α-二苯基乙酰基)-2-氨基丁酸8～8.N-乙氧基羰基-2-氨基丁酸
8～9.N-苄氧基羰基-2-氨基丁酸8～10.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-2-氨基丁酸9.正缬氨酸衍生物9～1.N-戊酰正缬氨酸9～2.N-癸酰正缬氨酸9～3.N-苯甲酰基正缬氨酸9～4.N-(间-甲苯酰)正缬氨酸9～5.N-(3-磺基苯甲酰基)正缬氨酸9～6.N-环己烷羰基正缬氨酸9～7.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)正缬氨酸9～8.N-(α-苯基-α-乙基乙酰基)正缬氨酸9～9.N-(4-甲氧基苯基乙酰基)正缬氨酸9～10.N-(2-吡嗪羰基)正缬氨酸9～11.N-苄氧基羰基正缬氨酸9～12.N-(4-甲基苄氧基羰基)正缬氨酸10.缬氨酸衍生物10～1.N-丙酰缬氨酸10～2.N-丁酰缬氨酸10～3.N-异丁酰缬氨酸10～4.N-戊酰缬氨酸10～5.N-丙烯酰缬氨酸10～6.N-异丁烯酰缬氨酸10～7.N-巴豆酰缬氨酸10～8.N-丙炔酰缬氨酸
10～9.N-(2-甲氧基苯甲酰基)缬氨酸10～10.N-(4-丁氧基苯甲酰基)缬氨酸10～11.N-环戊烷羰基缬氨酸10～12.N-环己烷羰基缬氨酸10～13.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)缬氨酸10～14.N-苯基乙酰基缬氨酸10～15.N-烟酰缬氨酸10～16.N-(2-哌啶羰基)缬氨酸10～17.N-乙氧基羰基缬氨酸10～18.N-异丙氧基羰基缬氨酸10～19.N-叔丁氧基羰基缬氨酸10～20.N-戊氧基羰基缬氨酸10～21.N-苄氧基羰基缬氨酸10～22.N-(对-甲苯基乙酰基)缬氨酸10～23.N-苯甲酰基甘氨酰缬氨酸10～24.N-(对-甲苯酰)甘氨酰缬氨酸10～25.N-(1-萘酰)甘氨酰缬氨酸10～26.N-环戊烷羰基甘氨酰缬氨酸10～27.N-丁氧基羰基甘氨酰缬氨酸10～28.N-辛酰丙氨酰缬氨酸10～29.N-苯甲酰基丙氨酰缬氨酸10～30.N-(对-甲苯酰)丙氨酰缬氨酸10～31.N-(4-氨基苯甲酰基)丙氨酰缬氨酸10～32.N-(1-萘酰)丙氨酰缬氨酸
10～33.N-环己烷羰基丙氨酰缬氨酸10～34.N-苯基乙酰基丙氨酰缬氨酸10～35.N-苄氧基羰基丙氨酰缬氨酸10～36.N-苯甲酰基亮氨酰缬氨酸10～37.N-苯甲酰基甘氨酰丙氨酰缬氨酸10～38.N-(对-甲苯酰)甘氨酰丙氨酰缬氨酸10～39.N-(1-萘酰)甘氨酰丙氨酰缬氨酸10～40.N-环戊烷羰基甘氨酰丙氨酰缬氨酸10～41.N-丁氧基羰基甘氨酰丙氨酰缬氨酸10～42.N-苄氧基羰基甘氨酰丙氨酰缬氨酸10～43.N-(N-甲基烟酰)缬氨酸10～44.N-(3-氟苯甲酰基)缬氨酸10～45.N-苯甲酰基缬氨酸11.亮氨酸衍生物11～1.N-丁酰亮氨酸11～2.N-异戊酰亮氨酸11～3.N-苯甲酰基亮氨酸11～4.N-(4-丁基苯甲酰基)亮氨酸11～5.N-(2-羟基苯甲酰基)亮氨酸11～6.N-(3-磺基苯甲酰基)亮氨酸11～7.N-环戊烷羰基亮氨酸11～8.N-环己烷羰基亮氨酸11～9.N-(1-苯基-1-环丙烷羰基)亮氨酸11～10.N-苯基乙酰基亮氨酸
11～11.N-烟酰亮氨酸11～12.N-乙氧基羰基亮氨酸11～13.N-苄氧基羰基亮氨酸11～14.N-(4-羟基苯基乙酰基)亮氨酸11～15.N-苯甲酰基缬氨酰亮氨酸11～16.N-乙氧基羰基缬氨酰亮氨酸11～17.N-苯甲酰基苯基丙氨酰亮氨酸11～18.N-苯基乙酰基苯基丙氨酰亮氨酸11～19.N-苄氧基羰基苯基丙氨酰亮氨酸11～20.N-苯甲酰基组氨酰亮氨酸11～21.N-(对-甲苯酰)组氨酰亮氨酸11～22.N-(4-羟基苯甲酰基)组氨酰亮氨酸11～23.N-(1-萘酰)组氨酰亮氨酸11～24.N-苯甲酰基甘氨酰苯基丙氨酰亮氨酸11～25.N-(4-甲氧基苯甲酰基)甘氨酰苯基丙氨酰亮氨酸11～26.N-苯基乙酰基甘氨酰苯基丙氨酰亮氨酸11～27.N-叔丁氧基羰基亮氨酸12.异亮氨酸衍生物12～1.N-戊酰异亮氨酸12～2.N-新戊酰异亮氨酸12～3.N-辛酰异亮氨酸12～4.N-苯甲酰基异亮氨酸12～5.N-(3-羟基苯甲酰基)异亮氨酸12～6.N-环戊烷羰基异亮氨酸
12～7.N-环己烷羰基异亮氨酸12～8.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)异亮氨酸12～9.N-苯基乙酰基异亮氨酸12～10.N-甲氧基羰基异亮氨酸12～11.N-丙氧基羰基异亮氨酸12～12.N-异丙氧基羰基异亮氨酸12～13.N-苄氧基羰基异亮氨酸13.正亮氨酸衍生物13～1.N-丙酰正亮氨酸13～2.N-戊酰正亮氨酸13～3.N-新戊酰正亮氨酸13～4.N-壬酰正亮氨酸13～5.N-苯甲酰基正亮氨酸13～6.N-(4-羟基苯甲酰基)正亮氨酸13～7.N-环己烷羰基正亮氨酸13～8.N-(1-苯基-1-环丙烷羰基)正亮氨酸13～9.N-(α-苯基-α-乙基乙酰基)正亮氨酸13～10.N-乙氧基羰基正亮氨酸13～11.N-丙氧基羰基正亮氨酸13～12.N-叔丁氧基羰基正亮氨酸13～13.N-苄氧基羰基正亮氨酸14.寡肽衍生物14～1.N-苯甲酰基甘氨酰苯基丙氨酸14～2.N-(4-羟基苯甲酰基)甘氨酰苯基丙氨酸
14～3.N-(1-萘酰)甘氨酰苯基丙氨酸14～4.N-乙氧基羰基甘氨酰苯基丙氨酸14～5.N-苄氧基羰基甘氨酰苯基丙氨酸14～6.N-苯甲酰基丙氨酰苯基丙氨酸14～7.N-(对-甲苯酰)丙氨酰苯基丙氨酸14～8.N-(4-羟基苯甲酰基)丙氨酰苯基丙氨酸14～9.N-(4-氨基苯甲酰基)丙氨酰苯基丙氨酸14～10.N-(1-萘酰)丙氨酰苯基丙氨酸14～11.N-苄氧基羰基丙氨酰苯基丙氨酸14～12.N-苯甲酰基亮氨酰苯基丙氨酸14～13.N-(4-羟基苯甲酰基)亮氨酰苯基丙氨酸14～14.N-环己烷羰基亮氨酰苯基丙氨酸14～15.N-苄氧基羰基亮氨酰苯基丙氨酸15.酪氨酸衍生物15～1.N-苯甲酰基酪氨酸15～2.N-(3-甲氧基苯甲酰基)酪氨酸15～3.N-环己烷羰基酪氨酸15～4.N-苄氧基羰基酪氨酸15～5.N-苯乙氧基羰基酪氨酸16.O-甲基酪氨酸衍生物16～1.N-乙酰基-O-甲基酪氨酸16～2.N-丙炔酰-O-甲基酪氨酸16～3.N-苯甲酰基-O-甲基酪氨酸16～4.N-(4-氨基苯甲酰基)-O-甲基酪氨酸
16～5.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-O-甲基酪氨酸16～6.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)-O-甲基酪氨酸16～7.N-甲氧基羰基-O-甲基酪氨酸16～8.N-苄氧基羰基-O-甲基酪氨酸16～9.N-苯乙氧基羰基-O-甲基酪氨酸17.天冬氨酸衍生物17～1.N-庚酰天冬氨酸17～2.N-癸酰天冬氨酸17～3.N-(4-羟基苯甲酰基)天冬氨酸17～4.N-(3-羟基-2-萘酰)天冬氨酸17～5.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)天冬氨酸17～6.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)天冬氨酸17～7.N-苄氧基羰基天冬氨酸17～8.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)天冬氨酸18.谷氨酸衍生物18～1.N-壬酰谷氨酸18～2.N-(4-甲氧基苯甲酰基)谷氨酸18～3.N-(1-萘酰)谷氨酸18～4.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)谷氨酸18～5.N-苄氧基羰基谷氨酸18～6.N-苯甲酰基谷氨酸19.4-羧基谷氨酸衍生物19～1.N-庚酰-4-羧基谷氨酸19～2.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-羧基谷氨酸
19～3.N-(1-萘酰)-4-羧基谷氨酸19～4.N-(1-羟基-2-萘酰)-4-羧基谷氨酸19～5.N-苯基乙酰基-4-羧基谷氨酸20.3-甲基天冬氨酸衍生物20～1.N-辛酰-3-甲基天冬氨酸20～2.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-甲基天冬氨酸20～3.N-(α-苯基-α-环戊基乙酰基)-3-甲基天冬氨酸21.2-氨基己二酸衍生物21～1.N-己酰-2-氨基己二酸21～2.N-苯甲酰基-2-氨基己二酸21～3.N-(对-甲苯酰)-2-氨基己二酸21～4.N-(1-萘酰)-2-氨基己二酸21～5.N-(4-苯基丁酰)-2-氨基己二酸21～6.N-苯基乙酰基-2-氨基己二酸21～7.N-乙氧基羰基-2-氨基己二酸22.2-氨基庚二酸衍生物22～1.N-戊酰-2-氨基庚二酸22～2.N-苯甲酰基-2-氨基庚二酸22～3.N-(3-苯基丙酰)-2-氨基庚二酸22～4.N-甲氧基羰基-2-氨基庚二酸22～5.N-乙氧基羰基-2-氨基庚二酸22～6.N-苄氧基羰基-2-氨基庚二酸23.2-氨基辛二酸衍生物23～1.N-丁酰-2-氨基辛二酸
23～2.N-苯甲酰基-2-氨基辛二酸23～3.N-(1-萘酰)-2-氨基辛二酸23～4.N-(α-苯基-α-环戊基乙酰基)-2-氨基辛二酸23～5.N-甲氧基羰基-2-氨基辛二酸23～6.N-丙氧基羰基-2-氨基辛二酸24.3-羟基天冬氨酸衍生物24～1.N-(1-萘酰)-3-羟基天冬氨酸24～2.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)-3-羟基天冬氨酸24～3.N-(α-苯基-α-乙基乙酰基)-3-羟基天冬氨酸25.3-羟基谷氨酸衍生物25～1.N-(1-萘酰)-3-羟基谷氨酸25～2.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)-3-羟基谷氨酸25～3.N-(α，α-二苯基乙酰基)-3-羟基谷氨酸26.2，3-二氨基丙酸衍生物26～1.Nα-己酰-2，3-二氨基丙酸26～2.Nα-(4-丁基苯甲酰基)-2，3-二氨基丙酸26～3.Nα，Nβ-二苯甲酰基-2，3-二氨基丙酸26～4.Nα-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-2，3-二氨基丙酸26～5.Nα-(α-苯基-α-乙基乙酰基)-2，3-二氨基丙酸27.2，4-二氨基丁酸衍生物27～1.Nα-(1-萘酰)-2，4-二氨基丁酸27～2.Nα，Nγ-二苯甲酰基-2，4-二氨基丁酸27～3.Nα-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-2，4-二氨基丁酸27～4.Nα-(α-苯基-α-乙基乙酰基)-2，4-二氨基丁酸
28.5-羟基赖氨酸衍生物28～1.Nα-(对-甲苯酰)-5-羟基赖氨酸28～2.Nα，Nδ-二苯甲酰基-5-羟基赖氨酸28～3.Nα-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-5-羟基赖氨酸28～4.Nα-(α-苯基-α-环戊基乙酰基)-5-羟基赖氨酸28～5.Nα-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-5-羟基赖氨酸29.精氨酸衍生物29～1.Nα-庚酰精氨酸29～2.Nα-(2-甲氧基苯甲酰基)精氨酸30.Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸衍生物30～1.Nα-新戊酰-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～2.Nα-辛酰-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～3.Nα-丙烯酰-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～4.Nα-苯甲酰基-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～5.Nα-(4-羟基苯甲酰基)-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～6.Nα-环己烷羰基-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～7.Nα-(α-苯基-α-甲基乙酰基)-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～8.Nα-乙氧基羰基-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～9.Nα-丁氧基羰基-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸30～10.Nα-苄氧基羰基-Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸31.Nε-甲基赖氨酸衍生物31～1.Nα-己酰-Nε-甲基赖氨酸31～2.Nα-壬酰-Nε-甲基赖氨酸31～3.Nα-丙烯酰-Nε-甲基赖氨酸31～4.Nα-苯甲酰基-Nε-甲基赖氨酸
31～5.Nα-(4-丁氧基苯甲酰基)-Nε-甲基赖氨酸31～6.Nα-(3-磺基苯甲酰基)-Nε-甲基赖氨酸31～7.Nα-环丁烷羰基-Nε-甲基赖氨酸31～8.Nα-环己烷羰基-Nε-甲基赖氨酸31～9.Nα-苯基乙酰基-Nε-甲基赖氨酸31～10.Nα-丙氧基羰基-Nε-甲基赖氨酸31～11.Nα-异丙氧基羰基-Nε-甲基赖氨酸31～12.Nα-苄氧基羰基-Nε-甲基赖氨酸32.半胱氨酸衍生物32～1.N-苯基乙酰基半胱氨酸33.甲硫氨酸衍生物33～1.N-戊酰甲硫氨酸33～2.N-丙烯酰甲硫氨酸33～3.N-异丁烯酰甲硫氨酸33～4.N-苯甲酰基甲硫氨酸33～5.N-(对-甲苯酰)甲硫氨酸33～6.N-(4-甲氧基苯甲酰基)甲硫氨酸33～7.N-(4-氨基苯甲酰基)甲硫氨酸33～8.N-环戊烷羰基甲硫氨酸33～9.N-环己烷羰基甲硫氨酸33～10.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)甲硫氨酸33～11.N-苯基乙酰基甲硫氨酸33～12.N-(α-苯基-α-甲基乙酰基)甲硫氨酸33～13.N-甲氧基羰基甲硫氨酸
33～14.N-乙氧基羰基甲硫氨酸33～15.N-丁氧基羰基甲硫氨酸33～16.N-苄氧基羰基甲硫氨酸33～17.N-(4-甲基苄氧基羰基)甲硫氨酸33～18.N-苯甲酰基甘氨酰甲硫氨酸33～19.N-(4-甲氧基苯甲酰基)甘氨酰甲硫氨酸33～20.N-苄氧基羰基甘氨酰甲硫氨酸33～21.N-苯甲酰基缬氨酰甲硫氨酸33～22.N-环戊烷羰基缬氨酰甲硫氨酸33～23.N-乙氧基羰基缬氨酰甲硫氨酸34.乙硫氨酸衍生物34～1.N-丁酰乙硫氨酸34～2.N-苯甲酰基乙硫氨酸34～3.N-(对-甲苯酰)乙硫氨酸34～4.N-(间-甲苯酰)乙硫氨酸34～5.N-(4-丁基苯甲酰基)乙硫氨酸34～6.N-(4-羟基苯甲酰基)乙硫氨酸34～7.N-(4-氨基苯甲酰基)乙硫氨酸34～8.N-(3-磺基苯甲酰基)乙硫氨酸34～9.N-(1-苯基-1-环丙烷羰基)乙硫氨酸34～10.N-苯基乙酰基乙硫氨酸34～11.N-甲氧基羰基乙硫氨酸34～12.N-乙氧基羰基乙硫氨酸34～13.N-苄氧基羰基乙硫氨酸
34～14.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)乙硫氨酸34～15.N-环己烷羰基乙硫氨酸35.S-羧甲基半胱氨酸衍生物35～1.N-丙酰-S-羧甲基半胱氨酸35～2.N-丙烯酰-S-羧甲基半胱氨酸35～3.N-苯甲酰基-S-羧甲基半胱氨酸35～4.N-(对-甲苯酰)-S-羧甲基半胱氨酸35～5.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-S-羧甲基半胱氨酸35～6.N-(4-丁氧基苯甲酰基)-S-羧甲基半胱氨酸35～7.N-环己烷羰基-S-羧甲基半胱氨酸35～8.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-S-羧甲基半胱氨酸35～9.N-(α-甲基苄氧基羰基)-S-羧甲基半胱氨酸36.S-苄基半胱氨酸衍生物36～1.N-苯甲酰基-S-苄基半胱氨酸36～2.N-(4-羟基苯甲酰基)-S-苄基半胱氨酸36～3.N-(3-磺基苯甲酰基)-S-苄基半胱氨酸36～4.N-环丙烷羰基-S-苄基半胱氨酸36～5.N-甲氧基羰基-S-苄基半胱氨酸36～6.N-乙氧基羰基-S-苄基半胱氨酸36～7.N-丙氧基羰基-S-苄基半胱氨酸36～8.N-(4-羟基苄氧基羰基)-S-苄基半胱氨酸37.甲硫氨酸S-氧化物衍生物37～1.N-(对-甲苯酰)甲硫氨酸S-氧化物37～2.N-戊氧基羰基甲硫氨酸S-氧化物
37～3.N-苄氧基羰基甲硫氨酸S-氧化物38.乙硫氨酸S-氧化物衍生物38～1.N-苯甲酰基乙硫氨酸S-氧化物38～2.N-苄氧基羰基乙硫氨酸S-氧化物39.甲硫氨酸S，S-二氧化物衍生物39～1.N-(1-萘酰)甲硫氨酸S，S-二氧化物39～2.N-环己烷羰基甲硫氨酸S，S-二氧化物39～3.N-戊氧基羰基甲硫氨酸S，S-二氧化物40.磺基丙氨酸衍生物40～1.N-(对-甲苯酰)磺基丙氨酸40～2.N-(1-萘酰)磺基丙氨酸40～3.N-(3-羟基-2-萘酰)磺基丙氨酸40～4.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)磺基丙氨酸41.丝氨酸衍生物41～1.N-辛酰丝氨酸41～2.N-苯甲酰基丝氨酸41～3.N-(间-甲苯酰)丝氨酸41～4.N-(4-甲氧基苯甲酰基)丝氨酸41～5.N-(1-萘酰)丝氨酸41～6.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)丝氨酸41～7.N-苄氧基羰基丝氨酸41～8.N-(α-甲基苄氧基羰基)丝氨酸42.O-甲基丝氨酸衍生物42～1.N-戊酰-O-甲基丝氨酸
42～2.N-苯甲酰基-O-甲基丝氨酸42～3.N-环己烷羰基-O-甲基丝氨酸42～4.N-苯基乙酰基-O-甲基丝氨酸42～5.N-(α-苯基-α-甲基乙酰基)-O-甲基丝氨酸42～6.N-(3-苯基丙酰)-O-甲基丝氨酸42～7.N-苯乙氧基羰基-O-甲基丝氨酸43.苏氨酸衍生物43～1.N-己酰苏氨酸43～2.N-壬酰苏氨酸43～3.N-苯甲酰基苏氨酸43～4.N-(3-羟基-2-萘酰)苏氨酸43～5.N-环己烷羰基苏氨酸43～6.N-(α，α-二苯基乙酰基)苏氨酸43～7.N-丁氧基羰基苏氨酸43～8.N-苄氧基羰基苏氨酸43～9.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)苏氨酸44.O-甲基苏氨酸衍生物44～1.N-丁酰-O-甲基苏氨酸44～2.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-O-甲基苏氨酸44～3.N-(1-萘酰)-O-甲基苏氨酸44～4.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)-O-甲基苏氨酸44～5.N-乙氧基羰基-O-甲基苏氨酸44～6.N-(3-苯基丙氧基羰基)-O-甲基苏氨酸45.高丝氨酸衍生物
45～1.N-庚酰高丝氨酸45～2.N-苯甲酰基高丝氨酸45～3.N-(3-甲氧基苯甲酰基)高丝氨酸45～4.N-(α-苯基-α-环戊基乙酰基)高丝氨酸45～5.N-(4-羟基苄氧基羰基)高丝氨酸45～6.N-(4-甲基苄氧基羰基)高丝氨酸46.乙氧氨酸Ethoxinine衍生物46～1.N-苯甲酰基乙氧氨酸46～2.N-(4-丁氧基苯甲酰基)乙氧氨酸46～3.N-环己烷羰基乙氧氨酸46～4.N-甲氧基羰基乙氧氨酸47.3-甲氧基缬氨酸衍生物47～1.N-异戊酰-3-甲氧基缬氨酸47～2.N-(对-甲苯酰)-3-甲氧基缬氨酸47～3.N-(1-萘酰)-3-甲氧基缬氨酸47～4.N-环戊烷羰基-3-甲氧基缬氨酸47～5.N-环己烷羰基-3-甲氧基缬氨酸47～6.N-甲氧基羰基-3-甲氧基缬氨酸47～7.N-乙氧基羰基-3-甲氧基缬氨酸48.3-苯基丝氨酸衍生物48～1.N-丙酰-3-苯基丝氨酸48～2.N-(4-氨基苯甲酰基)-3-苯基丝氨酸48～3.N-(1-萘酰)-3-苯基丝氨酸48～4.N-苯甲酰基-3-苯基丝氨酸
48～5.N-环己烷羰基-3-苯基丝氨酸48～6.N-苯基乙酰基-3-苯基丝氨酸48～7.N-甲氧基羰基-3-苯基丝氨酸48～8.N-丁氧基羰基-3-苯基丝氨酸48～9.N-苄氧基羰基-3-苯基丝氨酸48～10.N-(α-甲基苄氧基羰基)-3-苯基丝氨酸49.3-甲基-3-苯基丙氨酸衍生物49～1.N-乙酰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～2.N-己酰-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～3.N-苯甲酰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～4.N-(4-氨基苯甲酰基)-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～5.N-(3-磺基苯甲酰基)-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～6.N-环丁烷羰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～7.N-环戊烷羰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～8.N-苯基乙酰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～9.N-异丙氧基羰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～10.N-丁氧基羰基-3-甲基-3-苯基丙氨酸49～11.N-(4-氨基苄氧基羰基)-3-甲基-3-苯基丙氨酸50.组氨酸衍生物50～1.N-乙酰基组氨酸50～2.N-己酰组氨酸50～3.N-丙烯酰组氨酸50～4.N-异丁烯酰组氨酸50～5.N-苯甲酰基组氨酸
50～6.N-(对-甲苯酰)组氨酸50～7.N-(4-甲氧基苯甲酰基)组氨酸50～8.N-(4-丁氧基苯甲酰基)组氨酸50～9.N-环戊烷羰基组氨酸50～10.N-环己烷羰基组氨酸50～11.N-(1-苯基-1-环戊烷羰基)组氨酸50～12.N-苯基乙酰基组氨酸50～13.N-(α-苯基-α-环戊基乙酰基)组氨酸50～14.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)组氨酸50～15.N-苯甲酰基甘氨酰组氨酸50～16.N-(4-丁基苯甲酰基)甘氨酰组氨酸50～17.N-苯基乙酰基甘氨酰组氨酸50～18.N-乙氧基羰基甘氨酰组氨酸50～19.N-苄氧基羰基甘氨酰组氨酸50～20.N-苯甲酰基甘氨酰甘氨酰组氨酸50～21.N-乙氧基羰基甘氨酰甘氨酰组氨酸50～22.N-苄氧基羰基甘氨酰甘氨酰组氨酸50～23.N-叔丁氧基羰基组氨酸51.色氨酸衍生物51～1.N-(4-羟基苯甲酰基)色氨酸51～2.N-苄氧基羰基色氨酸52.2-甲基丙氨酸衍生物52～1.N-丙酰-2-甲基丙氨酸52～2.N-苯甲酰基-2-甲基丙氨酸
52～3.N-(间-甲苯酰)-2-甲基丙氨酸52～4.N-(3-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸52～5.N-环丁烷羰基-2-甲基丙氨酸52～6.N-苯基乙酰基-2-甲基丙氨酸52～7.N-苯乙氧基羰基-2-甲基丙氨酸53.2-甲基丝氨酸衍生物53～1.N-戊酰-2-甲基丝氨酸53～2.N-辛酰-2-甲基丝氨酸53～3.N-苯甲酰基-2-甲基丝氨酸53～4.N-(邻-甲苯酰)-2-甲基丝氨酸53～5.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-2-甲基丝氨酸53～6.N-(1-萘酰)-2-甲基丝氨酸53～7.N-环戊烷羰基-2-甲基丝氨酸53～8.N-(α，α-二苯基乙酰基)-2-甲基丝氨酸53～9.N-戊氧基羰基-2-甲基丝氨酸54.2-羟基异亮氨酸衍生物54～1.N-戊酰-2-羟基异亮氨酸54～2.N-庚酰-2-羟基异亮氨酸54～3.N-苯甲酰基-2-羟基异亮氨酸54～4.N-(4-丁基苯甲酰基)-2-羟基异亮氨酸54～5.N-(3-羟基-2-萘酰)-2-羟基异亮氨酸54～6.N-环己烷羰基-2-羟基异亮氨酸54～7.N-苯基乙酰基-2-羟基异亮氨酸55.2-甲基甲硫氨酸衍生物
55～1.N-己酰-2-甲基甲硫氨酸55～2.N-苯甲酰基-2-甲基甲硫氨酸55～3.N-(4-羟基苯甲酰基)-2-甲基甲硫氨酸55～4.N-丙氧基羰基-2-甲基甲硫氨酸55～5.N-异丙氧基羰基-2-甲基甲硫氨酸56.2-乙基-2-苯基甘氨酸衍生物56～1.N-乙酰基-2-乙基-2-苯基甘氨酸56～2.N-丁酰-2-乙基-2-苯基甘氨酸56～3.N-(3-磺基苯甲酰基)-2-乙基-2-苯基甘氨酸56～4.N-乙氧基羰基-2-乙基-2-苯基甘氨酸56～5.N-丙氧基羰基-2-乙基-2-苯基甘氨酸57.3-氨基丁酸衍生物57～1.N-己酰-3-氨基丁酸57～2.N-苯甲酰基-3-氨基丁酸57～3.N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-氨基丁酸57～4.N-(3-磺基苯甲酰基)-3-氨基丁酸57～5.N-(1-萘酰)-3-氨基丁酸57～6.N-环丙烷羰基-3-氨基丁酸57～7.N-(α，α-二苯基乙酰基)-3-氨基丁酸57～8.N-(4-苯基丁基)-3-氨基丁酸57～9.N-(α-甲基苄氧基羰基)-3-氨基丁酸58.3-氨基-4-甲基戊酸衍生物58～1.N-戊酰-3-氨基-4-甲基戊酸58～2.N-异戊酰-3-氨基-4-甲基戊酸
58～3.N-庚酰-3-氨基-4-甲基戊酸58～4.N-苯甲酰基-3-氨基-4-甲基戊酸58～5.N-(间-甲苯酰)-3-氨基-4-甲基戊酸58～6.N-(3-磺基苯甲酰基)-3-氨基-4-甲基戊酸58～7.N-(1-萘酰)-3-氨基-4-甲基戊酸58～8.N-苯基乙酰基-3-氨基-4-甲基戊酸58～9.N-(3-苯基丙酰)-3-氨基-4-甲基戊酸58～10.N-丁氧基羰基-3-氨基-4-甲基戊酸58～11.N-(4-甲基苄氧基羰基)-3-氨基-4-甲基戊酸59.3-氨基-3-苯基丙酸衍生物59～1.N-丁酰-3-氨基-3-苯基丙酸59～2.N-戊酰-3-氨基-3-苯基丙酸59～3.N-苯甲酰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～4.N-(4-氨基苯甲酰基)-3-氨基-3-苯基丙酸59～5.N-环丙烷羰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～6.N-环丁烷羰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～7.N-环戊烷羰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～8.N-甲氧基羰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～9.N-丙氧基羰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～10.N-丁氧基羰基-3-氨基-3-苯基丙酸59～11.N-(4-氨基苄氧基羰基)-3-氨基-3-苯基丙酸60.3-氨基-2-羟基丙酸衍生物60～1.N-戊酰-3-氨基-2-羟基丙酸60～2.N-庚酰-3-氨基-2-羟基丙酸
60～4.N-(3-甲氧基苯甲酰基)-3-氨基-2-羟基丙酸60～5.N-环己烷羰基-3-氨基-2-羟基丙酸60～6.N-苄氧基羰基-3-氨基-2-羟基丙酸60～7.N-(3-苯基丙氧基羰基)-3-氨基-2-羟基丙酸61.4-氨基-3-羟基丁酸衍生物61～1.N-异丁酰-4-氨基-3-羟基丁酸61～2.N-癸酰-4-氨基-3-羟基丁酸61～3.N-苯甲酰基-4-氨基-3-羟基丁酸61～4.N-(邻-甲苯酰)-4-氨基-3-羟基丁酸61～5.N-(3-氨基苯甲酰基)-4-氨基-3-羟基丁酸61～6.N-(1-苯基-1-环己烷羰基)-4-氨基-3-羟基丁酸61～7.N-(α-苯基-α-甲基乙酰基)-4-氨基-3-羟基丁酸61～8.N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-4-氨基-3-羟基丁酸上面所列的氨基酸衍生物中，以下列序号的化合物为更好化合物2～5，2～6，2～7，2～18，2～22，4～6，5～11，5～18，5～33，6～3，7～3，7～5，7～14，8～4，9～3，10～4，10～29，10～45，11～3，11～24，13～5，14～1，14～6，14～14，16～3，33～4，33～11，33～21，34～2，34～14，43～3，50～5，50～6，50～7，57～3和59～1。其中以序号为2～22和10～45的化合物，尤其是序号为2～22的化合物最好。
本发明中应用的氨基酸衍生物为酸，因此可以形成盐;可以应用上述氨基酸的任何药学上可以接受的盐。这种盐的实例有碱金属盐，如钠或钾盐;碱土金属盐，如钙盐;其他金属盐，如镁盐、铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐和钴盐;铵盐;以及与氨基糖形成的盐，如葡糖胺和半乳糖胺。
本发明的组合物可以通过任一适当的使抗菌素与氨基酸衍生物混合的方法制得，本发明不受任何具体的制备方法所限制。一般来说，由于本发明中所应用的氨基酸衍生物在水中的溶解度很小，因此最好首先将它们分散在水中，然后通过加入合适的碱(如金属化合物，例如氢氧化钠或氢氧化钾;氨;或氨基糖如葡糖胺和丰乳糖胺)的水溶液使其转变为适当的盐，最好加入足够量的碱，以便调节混合物的pH到5.5～9之间，在6～9之间更好。
然后，将青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素加入得到的溶液中。所得的混合溶液本身即可应用，或者首先将其冷冻干燥，以得到粉状混合物，然后再将其配制成适用于给药方式的合适剂型，可由生产者进行配制，或者在使用前配制。
上述混合和制备步骤可以在任一合适温度下进行，即在该温度下成分应为流体(尤其是介质)，并且成分不会分解，例如温度可为0～100℃，在0～50℃更方便，在室温左右最方便。
虽然以单一的组合物形式同时给与抗菌素和氨基酸衍生物是方便的，但是很明显，两个化合物可以分别使用，但要在使用时间上很接近，以便使有抗菌素存在的所有时间或大部分时间内，在血中氨基酸衍生物有合适的浓度。可以予料，如果在约1小时内分别服用上述两个化合物，通常可以获得上述结果，最好先用氨基酸，后用抗菌素。
本发明的组合物特别适用于静脉给药。
关于氨基酸衍生物和青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素之间的相应比例，没有具体的限制。我们发现，氨基酸衍生物与抗菌素之间的重量比从0.1∶1～4∶1通常均可得到好的结果，但是应用超过该范围的比例，同样可获得成功。近似相同重量的比例通常是最方便的。
本发明通过下述实例和活性试验进一步详细叙述。在下面的表中，青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素用前面表中附给它们的序号来表示，并且标记为“(碳代)青霉烯化合物序号”，而氨基酸衍生物也用前面表中附给它们的序号来表示，并且标记为“氨基酸化合物序号”。
实例1称5克N-苯甲酰基缬氨酸(氨基酸化合物序号10～45)并分散在80毫升水中，向该分散液中缓慢加入1N氢氧化钠水溶液，当溶液的pH达到7～8时，N-苯甲酰基缬氨酸溶解。然后将5克(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸(碳代青霉烯化合物序号6)溶于上述溶液中，得到总体积100毫升。
实例2称5克N-苯甲酰基-β-丙氨酸(氨基酸化合物序号2～22)并分散在40毫升水中，向该分散液中慢慢加入1N氢氧化钠水溶液，当溶液的pH达到7～8时，N-苯甲酰基-β-丙氨酸溶解。然后将5克(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸(碳代青霉烯化合物序号6)溶于上述溶液中，得到总体积50毫升。
实例3应用下列表中所示的其它青霉烯或碳代青霉烯类抗菌物质和其他酰化了的氨基酸衍生物，以表中所示量，按照实例1和2所描述的类似方法进行。
该表中，氨基酸衍生物未指定为D-或L-时，那么它们是DL型。
活性试验将按实例1所述方法得到的制剂注射到兔(体重约3千克)的耳静脉中，注入量为3毫升/千克〔即150毫克/千克青霉烯化合物序号6+150毫克/千克N-苯甲酰基缬氨酸(氨基酸化合物序号10～45)〕。按实例1所述同样方法制备但不含有N-二苯甲酰基缬氨酸的制剂，以上述相似的方式注入另一只兔中作为对照。
一星期后，切除二组兔的肾并进行检查。在给与不含N-苯甲酰基缬氨酸制剂的兔中，兔的肾组织有变化，而给与含有N-苯甲酰基缬氨酸的制剂的兔中，兔的肾组织未见上述变化。
用其他的制剂进行类似的试验，这些制剂系由另外的青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素与另外的氨基酸衍生物制得。试验结果见表。
在对照组兔的肾组织中见到的变化是在肾皮层区邻近肾小管的变性坏死。在下表中，其中坏死区域占总面积的比例从0～25%，以卅表示，坏死区域小于50%的，以卄表示，坏死区域小于75%的，以+表示。其中，各试验组的动物具有不同的反应，以卅～卄或卄～+表示。
应该注意的是，当青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素未与氨基酸衍生物并同时，可以观察到肾组织发生的变化。因此，所有的试验(即使其中效果仅为“+”)均表明，氨基酸衍生物具有明显的保护作用。
权利要求
1.制备药用组合物的方法，该方法是将青霉烯或碳代青霉烯类抗菌素与药学上可以接受的氨基酸N-酰化衍生物或它们的盐混合，其中氨基酸的氨基和羧基连接在饱和脂肪族碳链上或碳原子上，条件是氨基酸不是单独的鸟氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸或苯基甘氨酸。
2.按照权利要求
1所述的方法，其中上述氨基酸为式(Ⅱ)化合物或它的药学上可以接受的盐，其中X代表C1～C10亚烷基或至少有1个取代基的C1～C10亚烷基，取代基选自羟基，C1～C4烷氧基，C6～C14芳氧基，取代的C6～C14芳氧基，C7～C9芳烷氧基，取代的C7～C9芳烷氧基，巯基，C1～C4烷硫基，C6～C14芳硫基，取代的C6～C14芳硫基，C7～C9芳烷硫基，取代的C7～C9芳烷硫基，C2～C5羧基烷硫基，氨基，有1个或2个取代基的氨基，取代基选自C1～C4烷基、C6～C14芳基、取代的C6～C14芳基、C7～C9芳烷基、取代的C7～C9芳烷基和羧酰基，C6～C14芳基，取代的C6～C14芳基，羧基，脒基，磺基，C1～C4烷基亚磺酰基，C1～C4烷基磺酰基，和有5～14个环原子的杂环基，其中有1～5个氮和/或氧和/或硫杂原子，至少有1个取代基的上述取代的芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基和芳烷基，取代基可选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基。
3.按照权利要求
2所述的方法，其中X代表C1～C5亚烷基，该亚烷基为未被取代的，或者有1个或2个取代基，取代基选自羟基;C1～C4烷氧基;芳氧基，其中芳环有6～14个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;C7～C9芳烷氧基，其中芳基部分为未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基系选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;巯基;C1～C4烷硫基;芳硫基，其中芳环有6～14个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;C7～C9芳烷硫基，其中芳环为未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;羧基烷硫基，其中烷基部分有1～4个碳原子;氨基;有1个或2个C1～C4烷基取代的氨基;有1个或2个芳基取代的氨基，其中芳环有6～14个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;有1个或2个C7～C9芳烷基取代的氨基，其中芳基部分为未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;有1个或2个羧酰基取代的氨基;有6～14个环碳原子的芳基，芳基为未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、氨基和C1～C4烷氧基;羧基;有5～9个环原子的杂环基，其中有1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子。
4.按照权利要求
2所述的方法，其中X代表C1～C5亚烷基，亚烷基为未被取代的，或者有1个或2个取代基，取代基选自羟基;C1～C4烷氧基;巯基;C1～C4烷硫基;氨基;有1个或2个C1～C4烷基取代的氨基;有1个或2个羧酰基取代的氨基;有6～14个碳原子的芳基，其中芳环为未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基，羟基，氨基和C1～C4烷氧基;羧基;有5～9个环原子的杂环基，其中1～3个氮和/或氧杂原子。
5.按照权利要求
1～4中任何一项所述的方法，其中N-酰基为C1～C18链烷酰基;C3～C8链烯酰基;C3～C8炔酰基;芳酰基，其中芳基部分为C6～C14碳环芳基，并且可以是未被取代的，或者有1～5个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、C1～C4烷氧基、氨基、磺基和卤原子;环烷羰基，其中环烷部分为C3～C8，并且可以是未被取代的，或者至少有1个选自C1～C4烷基和苯基的取代基;芳脂酰基，其中芳环为有6～14个碳原子的碳环，并且可以是未被取代的，或者有1～5个取代基，取代基选自C1～C4烷基、羟基、C1～C4烷氧基、氨基、磺基和卤原子，并且其中烷基部分有1～4个碳原子;杂环酰基，该杂环为饱和的或不饱和的，有5～6个环原子，其中有1～3个氮和/或硫和/或氧杂原子，并且该杂环是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基和羟基;C2～C7烷氧基羰基;芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分有7～9个碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～5个取代基，取代基选自氨基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基和羟基;或者为由氨基酸通过羧基脱OH而得的酰基，并且用至少1个上述酰基使其氨基N-酰化。
6.按照权利要求
1～4项中任何一项所述的方法，其中N-酰基为有1～8个碳原子的饱和脂肪族酰基;芳香族酰基，其中芳基部分有6～10个环碳原子，并且可以是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;脂环族酰基，其中环烷环上有3～6个碳原子;芳脂酰基，其中芳环有6～10个环碳原子，并且烷基有1～4个碳原子，芳环为未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;杂环酰基，其中杂环为饱和的或不饱和的，并且有5个或6个环原子，其中1个为氮，硫或氧杂原子;有2～7个碳原子的烷氧基羰基;芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分有7～9个碳原子，并且芳环是未被取代的，或者有1～3个取代基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;或者为由氨基酸通过羧基脱OH而得的酰基，并且用至少1个上述酰基使其氨基N-酰化。
7.按照权利要求
1～4中任何一项所述的方法，其中N-酰基为芳香族酰基，其中芳环有6～10个环原子，并且可以是未被取代的，或者有1个取代基，取代基选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、羟基和氨基;脂环族酰基，其中环烷部分有3～10个碳原子;苯基脂肪族酰基，其中苯基为未被取代的，或者有1个C1～C4烷基取代基，并且其中烷基部分有1～4个碳原子;碳原子总数为4～6的烷氧基羰基;芳基烷氧基羰基，其中芳烷基部分有7～9个碳原子，并且没有取代基，或者有1个取代基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;或者为由氨基酸通过羧基脱OH而得的酰基，并且用至少1个上述酰基使其氨基N-酰化。
8.按照权利要求
1～4中任何一项所述的方法，其中N-酰基为乙酰基、苯甲酰基、环己烷羰基、环丙烷羰基、己酰、异丁酰、巴豆酰、乙氧基羰基、4-羟基苯甲酰基、茴香酰、4-氨基苯甲酰基、萘酰、甲苯酰、苄氧基羰基或4-甲氧基苄氧基羰基。
9.按照权利要求
1和5～8中任何一项所述的方法，其中所述氨基酸为甘氨酸、β-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、丙氨酸、2-氨基丁酸、正缬氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、O-甲基酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、4-羧基谷氨酸、3-甲基天冬氨酸、2-氨基己二酸、2-氨基庚二酸、2-氨基辛二酸、3-羟基天冬氨酸、3-羟基谷氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、5-羟基赖氨酸、精氨酸、Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸、Nε-甲基赖氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、S-羧甲基半胱氨酸、S-苄基半胱氨酸、甲硫氨酸S-氧化物、乙硫氨酸S-氧化物、甲硫氨酸S，S-二氧化物、磺基丙氨酸、丝氨酸、O-甲基丝氨酸、苏氨酸、O-甲基苏氨酸、高苏氨酸、乙氧氨酸、3-甲氧基缬氨酸、3-苯基丝氨酸、3-甲基-3-苯基丙氨酸、组氨酸、色氨酸、2-甲基丙氨酸、2-甲基丝氨酸、2-羟基异亮氨酸、2-甲基甲硫氨酸、2-乙基-2-苯基甘氨酸、3-氨基丁酸、3-氨基-4-甲基戊酸、3-氨基-3-苯基丙酸、3-氨基-2-羟基丙酸或4-氨基-3-羟基丁酸。
10.按照权利要求
1和5～8中任何一项所述的方法，其中所述的氨基酸是甘氨酸、β-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、8-氨基辛酸、丙氨酸、正缬氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、Nδ，Nδ-二甲基鸟氨酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、O-甲基丝氨酸、O-甲基苏氨酸、乙氧氨酸、3-甲氧基缬氨酸、3-苯基丝氨酸、3-甲基-3-苯基丙氨酸、组氨酸、2-甲基丙氨酸、2-甲基丝氨酸、2-羟基异亮氨酸、2-乙基苯基甘氨酸、3-氨基丁酸、3-氨基-4-甲基戊酸或3-氨基-3-苯基丙酸。
11.按照权利要求
1和5～8中任何一项所述的方法，其中所述的氨基酸是β-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸、组氨酸或甘氨酸。
12.按照权利要求
1和5～8中任何一项所述的方法，其中所述的氨基酸是亮氨酰甘氨酸，甘氨酰-β-氨基丙酸、甘氨酰丙氨酸、缬氨酰丙氨酸、亮氨酰丙氨酸、甘氨酰缬氨酸、丙氨酰缬氨酸、亮氨酰缬氨酸、缬氨酰亮氨酸、苯基丙氨酰亮氨酸、组氨酰亮氨酸、甘氨酰苯基丙氨酸、丙氨酰苯基丙氨酸、亮氨酰苯基丙氨酸、甘氨酰甲硫氨酸、缬氨酰甲硫氨酸、甘氨酰组氨酸、丙氨酰缬氨酰甘氨酸、甘氨酰丙氨酰缬氨酸、甘氨酰苯基丙氨酰亮氨酸或甘氨酰甘氨酰组氨酸。
13.按照权利要求
1所述的方法，其中所述的N-酰化的氨基酸为N-(对-甲苯酰)-β-氨基丙酸N-(4-甲氧基苯甲酰基)-β-氨基丙酸N-(3-羟基-2-萘酰)-β-氨基丙酸N-苯甲酰基甘氨酰-β-氨基丙酸N-苯甲酰基-β-氨基丙酸N-苯甲酰基-5-氨基戊酸N-苯甲酰基-6-氨基己酸N-环己烷羰基-6-氨基己酸N-(N-甲基烟酰)-6-氨基己酸N-苯甲酰基-8-氨基辛酸N-苯甲酰基丙氨酸N-(1-萘酰)丙氨酸N-苯甲酰基缬氨酰丙氨酸N-苯甲酰基-2-氨基丁酸N-苯甲酰基正缬氨酸N-戊基酰缬氨酸N-苯甲酰基丙氨酰缬氨酸N-苯甲酰基缬氨酸N-苯甲酰基亮氨酸N-苯甲酰基甘氨酰苯基丙氨酰亮氨酸N-苯甲酰基正亮氨酸N-苯甲酰基甘氨酰苯基丙氨酸N-苯甲酰基丙氨酰苯基丙氨酸N-环己烷羰基亮氨酰苯基丙氨酸N-苯甲酰基-O-甲基酪氨酸N-苯甲酰基甲硫氨酸N-苯基乙酰基甲硫氨酸N-苯甲酰基缬氨酰甲硫氨酸N-苯甲酰基乙硫氨酸N-(4-甲氧基苄氧基羰基)乙硫氨酸N-苯甲酰基苏氨酸N-苯甲酰基组氨酸N-(对-甲苯酰)组氨酸N-(4-甲氧基苯甲酰基)组氨酸N-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-氨基丁酸或者N-丁酰-3-氨基-3-苯基丙酸
14.按照前述权利要求
任何一项所述的方法，其中所述的抗菌素为式(Ⅰ)化合物或它的药学上可以接受的盐，
其中y代表硫原子，亚甲基，或者有1或2个甲基和/或甲氧基取代的亚甲基;并且R1代表C1～C6烷基，至少有1个取代基(ⅰ)的C1～C6烷基，或者有4～14个环原子的杂环基，其中有1～5个氮和/或氧和/或硫杂原子，并且该杂环基是未被取代的，或者至少有1个取代基(ⅱ);取代基(ⅰ)卤原子;氨基;至少有1个取代基(ⅲ)的氨基;C1～C4亚烷基氨基;C1～C4氨基亚烷基氨基;脒基;有1～3个取代基(ⅲ)的脒基;有4～14个环原子的杂环基，其中有1～5个氮和/或氧和/或硫杂原子，此处该杂环是未被取代的，或者至少有1个取代基(ⅱ);亚氨基;氰基;氨基甲酰基;以及至少有1个取代基的氨基甲酰基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;取代基(ⅱ)C1～C6烷基亚氨酰基;C1～C6烷基;烷氧基烷基，其中烷氧基和烷基部分各为C1～C4;氨基甲酰基;至少有1个取代基的氨基甲酰基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;C1～C4卤代烷基;杂环亚氨代酰基，杂环部分有5～9个环原子，其中有1～3个氮和/或氧和/或硫杂原子;脒基;有1～3个取代基(ⅲ)的脒基;亚氨基;氧原子;C1～C6链烷酰基;C1～C6烷基磺酰基;C1～C6烷基亚磺酰基;肟基;C1～C4烷氧基亚氨基;氨基甲酰氧基;至少有1个取代基的氨基甲酰氧基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;氨基甲酰氧基烷基，其中烷基部分为C1～C4，并且氨基甲酰基部分为未被取代的，或者至少有1个取代基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基;以及C1～C4亚氨基烷基;取代基(ⅲ)C1～C6烷基;C2～C6链烯基;C2～C6炔基;氧原子和至少有1个取代基的上述烷基，链烯基和炔基，取代基选自卤原子，氨基甲酰基，以及至少有1个取代基的氨基甲酰氧基，取代基选自C1～C4烷基和C1～C4烷氧基。
15.按照权利要求
14所述的方法，其中y代表硫原子、亚甲基或基团
16.按照权利要求
14或15所述的方法，其中R1代表乙基，2-氟乙基，2-(氨基亚甲基氨基)乙基，N1，N1-二甲基脒基甲基，N1，N1，N2-三甲基脒基甲基，3-吡咯烷基，1-亚胺甲基-3-吡咯烷基，1-亚氨代乙酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代丙酰基-3-吡咯烷基，2-甲基-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶基，2-甲氧基甲基-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶基，3-氮杂环丁基，1-亚氨代乙酰基-3-氮杂环丁基，N1-甲基-N1-(2-丙炔基)脒基甲基，N1-(2-氟乙基)-N1-甲基脒基甲基，N1-(3-氟丙基)-N1-甲基脒基甲基，N1-甲基-N1-(2，2，2-三氟乙基)脒基甲基，1-(3-氮杂环丁基)乙基，1-(亚氨代乙酰基-3-氮杂环丁基)乙基，1，4，5，6-四氢-2-嘧啶基甲基，1-(4，5-二氢-2-噻唑基)乙基，5-氨基甲酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代乙酰基-5-氨基甲酰基-3-吡咯烷基，2-氯甲基-1，4，5，6-四氢-5-嘧啶基，1-亚氨代丁酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代烟酰-3-吡咯烷基，N1，N1-二烯丙基脒基甲基，N1-甲基-N1-(2-丙炔基)脒基，N1-(2-氟乙基)-N1-甲基脒基，N1-(3-氟丙基)-N1-甲基脒基，N1-甲基-N1-(2，2，2-三氟乙基)脒基，N1-烯丙基-N1-甲基脒基甲基，氰甲基，2-氰乙基，1-氰乙基，2-氰基-1-甲基乙基，2-氨基乙基，1-氨基甲酰基乙基，2-(1-氨基亚乙基氨基)乙基，1-脒基-3-吡咯烷基，2-甲基-1，3-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯-7-基，2-甲氧基甲基-1，3-二氮杂双环〔3.3.0〕辛-2-烯-7-基，5-亚氨基-2-吡咯烷基，2-亚氨基-5-哌啶基，1-亚氨代乙酰基-5-甲基氨基甲酰基-3-吡咯烷基，1-亚氨代乙酰基-5-甲氧基氨基甲酰基-3-吡咯烷基，2-亚氨基-2-(S-氧代硫代吗啉代)乙基，2-亚氨基-2-(1，1-二氧-1，3-噻唑烷-3-基)乙基，2-亚氨基-2-(S，S-二氧硫代吗啉代)乙基，2-亚氨基-2-(3，5-二氧-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-甲基-3，5-二氧-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-甲基-3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-乙酰基-3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-亚氨基-2-(4-甲磺酰基-3-氧代-1-哌嗪基)乙基，N1-(2-氨基甲酰氧基乙基)-N1-甲基脒基甲基，2-(3-肟基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-亚氨基-2-(3-甲氧基亚氨基-1-吡咯烷基)乙基，2-(4-肟基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-亚氨基-2-(4-甲氧基亚氨基哌啶子基)乙基，2-(3-氨基甲酰氧基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-亚氨基-2-(3-氧代-1-哌嗪基)乙基，2-(3-氨基甲酰基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-(3-氨基甲酰氧基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-(2-氨基甲酰氧基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-(2-氨基甲酰氧基甲基-1-吡咯烷基)-2-亚氨基乙基，2-(4-氨基甲酰氧基哌啶子基)-2-亚氨基乙基，2-(4-甲酰基-1-哌嗪基)-2-亚氨基乙基，2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-亚氨基乙基，1-甲酰基-3-氮杂环丁基，1-亚氨基甲基-3-氮杂环丁基，1-甲基-4-哌啶基，1-亚氨代乙酰基-4-哌啶基，或1-乙酰基-3-吡咯烷基。
17.按照权利要求
14所述的方法，其中所述的抗菌素为(5R，6S)-2-｛2-〔(氨基亚甲基)氨基〕乙硫基｝-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸，(5R，6S)-2-｛(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸，(5R，6S)-2-〔(3R)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸，(5R，6S)-2-〔(3R)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-1(S)-甲基-2-碳代青霉烯-3-羧酸，(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)羟乙基〕-1(R)-甲基-2-碳代青霉烯-3-羧酸，(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-1(S)-甲基-2-碳代青霉烯-3-羧酸，或(5R，6S)-2-〔(3S)-1-亚氨代乙酰基-5(S)-氨基甲酰基吡咯烷-3-基硫基〕-6-〔1(R)-羟乙基〕-2-碳代青霉烯-3-羧酸。
18.按照上述任何一项权利要求
所述的方法，其中所述N-酰化氨基酸与抗菌素的重量比为0.1∶1～4∶1。
19.按照前面任何一项权利要求
所述的方法，该方法包括溶解上述N-酰化氨基酸于水中;将上述抗菌素加入到生成的溶液中，并使其溶解;并且有选择地使该溶液冰冻干燥，得到粉状混合物。
20.按照权利要求
19所述的方法，其中通过将所述N-酰化氨基酸分散在水中，并加入足够的碱调节pH到5.5～9，使N-酰化氨基酸溶于水中。
专利摘要
青霉烯或碳代青霉烯抗菌素和N-酰化氨基酸合并使用，可以减轻或消除单独使用抗菌素所产生的对肾的毒性问题。该氨基酸衍生物与抗菌素可以共同配制成组合物使用，或分别地(或者同时，或者先后)使用。通过简单地混合，可以制得该组合物。
文档编号A61K31/40GK86107574SQ86107574
公开日1987年5月20日 申请日期1986年10月24日
发明者盐苅隆, 上田省吾, 岩田正之, 川原幸则 申请人:三共株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan