专利名称:新的喹啉衍生物及其制备方法
本发明涉及具有很高抗菌活性的新的喹啉化合物及其制备方法。
本发明的化合物是以下列通式表示的喹啉衍生物或其酯类，或所述化合物的盐类，或脂类。
式中，Z是氨基或卤素原子，R1是氢原子，甲基或乙基，R2是氢原子，甲基或氟甲基，R3和R4可以是相同的也可以是不同的，各代表一个氢原子或一个甲基，n是1或2。
分子式(Ⅰ)的化合物的盐类或其酯类可以是由分子式(Ⅰ)的化合物或其酯类与可被药物接受的酸或碱生成的任何盐类。本发明化合物的盐类衍生于像盐酸或磷酸一类的无机酸;衍生于像乙酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸或葡糖酸一类的有机酸;衍生于像天冬氨酸或谷氨酸一类的酸性氨基酸;金属(如钠、钾、钙、镁、锌或银)盐;衍生于像二甲胺、三乙胺、二环己基胺或苄胺一类的有机碱;以及衍生于像赖氨酸或精氨酸一类的碱性氨基酸。
分子式(Ⅰ)的化合物的酯类不仅包括取代的或未取代的脂族酯，尤其是含有1～5个碳原子，如甲酯或乙酯的低烷基酯，而且也包括通过体内的化学水解成酶水解至少能部分转化为分子式(Ⅰ)的化合物的酯类，例如乙酸甲酯、新戊酸甲酯、乙氧甲酸乙酯、胆碱酯、氨基乙酯(如二甲胺乙酯或1-哌啶基乙酯)、5-2，3-二氢化茚基酯、2-苯并〔C〕呋喃酮基酯和羟烷基酯(如2-羟乙酸或2，3-二羟丙酯)。
分子式(Ⅰ)的化合物及其酯类和这些化合物的盐类比被认为都是与本发明的化合物同属一类的。
本发明的化合物也可以水合物的形式存在。因此。这些水合物也包括在本发明的化合物之内。
本发明的化合物包括在哌嗪环的第7位上具有不对称碳原子因此也存在于旋光体中的那些化合物。于是，他们也包括D异构体和L异构体及其混合物。
本发明的有些化合物具有在哌嗪环的第7位上两个不对称的碳原子因此也存在于具有不同构型(顺式或反式)的立体异构体中。这些立体异构体及其混合物也被包括在本发明的化合物之内。
在这个领域中有关医药上有效的化合物的已有技术将在下面讨论。
日本公开书174367/1983(其摘要已在德温特世界专利索引中公开，登记号83-823272)公开了以通式(10)表示的化合物具有抗菌活性。然而本发明的化合物比上述已知化合物具有更高的抗菌活性。
式中，R代表氢原子或低烷基。
南非公开书8502369号公开了下列通式(11)的化合物。
该该明书并未公开通式(11)中的R基是环丙基。
欧洲公开书172651号公开了以下列通式(12)表示的化合物。
该说明书并未公开通式(12)中Z基是哌嗪基。
美国质量4，556，658号公开了以下列通式(13)表示的化合物 但是，从通式(13)显而易见，他们在喹啉环的第5位上没有氨基。
本发明的目的在于提供对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都具有高抗菌活性的分子式(Ⅰ)的新的喹啉衍生物及其酯类和药物上可接受的这些化合物的盐类，以及制备这些新化合物的方法。
本发明的另一个目的在于提供药物组分，包括分子式(Ⅰ)的化合物的有效量、他们的酯类或这些化合物中任一个可为药物上可接受的盐类。
本发明还进一步提供治疗热血动物细菌感染疾病的方法，包括本发明的化合物或药物组分的用法。
本发明的这些和另一些目的可从以下的描述中更加清楚地得到了解。
本发明的化合物包括下列化合物。
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物1)，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物2)，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物3)，其分子式为
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物4)，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物5)，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物6)，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2，3-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为 1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为 1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为 1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，其分子式为
本发明的化合物在体内试验中，证明具有极高的抗菌活性和很宽的抗菌谱范围。此外，这些化合物还证明在体内对由革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的表面感染或系统感染具有极高的抗感染作用。
本发明的化合物还具有极高的抗支原菌活性。
下面将介绍本发明的化合物的制备方法。
A.哌嗪衍生物的取代反应本发明的化合物可以通过以下列通式(Ⅱ)表示的羧酸或其酯(优先采用C1-C5烷基酯)与以下列通式(Ⅲ)表示的化合物反应产生。
式中，Z是氨基或卤素原子，X是卤素原子，Y是氢原子或脂疾基，但须当Z是卤素原子时，Y是氢原子。
式中，R1，R2，R3，R4和n的定义与分子式(Ⅰ)相对应。
分子式(Ⅱ)中的X为卤素原子的例子中则为氟氯或溴原子。
这个反应可以通过在10～180℃条件下，在惰性溶解中搅拌起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)10分钟至24小时来完成。惰性溶剂的例子包括如乙醇一类的醇;如二噁烷、四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷一类的醚;如苯、甲苯、二甲苯一类的芳香烃;乙腈、二甲基甲酰胺，二甲亚砜，吡啶和水。
一般说来，在存在酸性接受体情况下，分子式(Ⅲ)的起始化合物等量于或略超过于分子式(Ⅱ)的起始化合物，上述反应式也可完成。如有需要，可用过量起始化合物(Ⅲ)，使其兼作酸性接受体。酸性接受体的例子是碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和甲基吡啶、如有可能，则在这个反应中能用的起始化合物(Ⅲ)可以用于受护体，而在反应之后按通常使用的方法去除其保护基。保护基可以是不破坏由反应生成的本发明的化合物的结构的任何保护基。通常作肽化学领域的氨基的保护基的基团，如氨基糖、核酸或β-内酰胺化合物都可用于本发明。
根据保护基团的性质，氨基保护基可以通过溶解分解(包括水解)或还原分离出来。
通过溶剂分解能够消除保护基的特殊例子包括酰基，如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基;取代或未取代的甲酯基，如乙酯基、叔丁酯基、苄酯基、对甲氧基苄酯基和β-(对甲苯磺酰基)-乙酯基;三苯甲基，三甲基硅基、邻硝基苯亚磺酰基;二苯膦基;和四氢吡喃基。
此所应在0～150℃条件下，在存在或不存在像酸或碱一类催化剂情况下，也可以在溶解中完成。
酸的例子有无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸;有机酸有乙酸、三氟乙酸、甲酸和甲苯磺酸;路易斯酸有三溴化硼和氯化铝。碱的例子有碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钡;碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾;碱金属醇盐，如甲醇钠和乙醇钠;以及乙酸钠。通常将水用作溶剂。根据化合物的性质，另一类的溶剂，如乙醇、二噁烷、乙二醇二甲醚、苯或乙酸，或如这一类溶解与水的混合溶剂，上述这些都是可以用的。
通过还原可以消除的保护基的例子包括芳基磺酰基，如对甲苯磺酰基;由苯基或苄氧基取代的甲基，如苄基、三苯甲基或苄氧甲基;芳基甲酯基，如苄氧羰基和对甲氧苄氧羰基;卤代乙酯基，如β、β、β-三氯乙酯基和β-碘代乙酯基。
这个反应根据消除保护基的特点，采用了不同的反应条件。例如完成这个反应有的通过在惰性溶剂里用氢气流处理化合物，温度为10～60℃，有催化剂参加，如铂、钯或雷尼镍;或在液态氨中用金属钠处理化合物，通常温度条件为-50～-20℃;或在乙酸或甲醇一类的醇中用金属如锌处理化合物。催化还原中的溶剂的例子可以包括乙二醇二甲醚、二噁烷、二甲基甲酰胺、乙醇、乙酸乙酯如乙酸。
起始化合物(Ⅱ)的制备可采用参考例1和2所述方法或基本上按其所述方法。
B.胺化反应本发明的化合物的制备可通过以下列通式(Ⅳ)表示的羧酸或其酯类(优先采用C1-C5烷基酯)与氨反应完成 式中，R1，R2，R3，R4，X，Y和n的定义同上。
这个反应的实现可以通过起始化合物(Ⅳ)与氨在惰性溶剂中接触1～50小时，温度50～150℃，惰性溶剂例如像乙醇一类的醇，吡啶，二甲基甲酰胺或水，反应最好在封闭管中进行。
这个反应可在酸性接受体参与的情况下，用等量于或略超过起始化合物(Ⅳ)的氨来完成。较为方便的是使用过量的氨也可使其作为酸性接受体。像乙酸铵这样的盐也可以代替氨的作用。
如有可能，用于这个反应的起始化合物(Ⅳ)可以与上节所述的这样一种保护基一起用于受护体，反应酸按通常所采用的方法去除保护基。
起始化合物(Ⅳ)是新的化合物并且可以按上节所述的方法制备。
C.5-氨基保护基的分离本发明的化合物可以通过溶解分解(包括水解)或还原以下列通式(Ⅴ)表示的化合物进行制备。
式中，W是氨基保护基，R1，R2，R3，R4，Y和n的定义同上。
通式(Ⅴ)中的氨基保护基W的例子包括酰基，如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基;烷酯基，如乙酯基和苄酯基;取代甲基，如苄基和二苯甲基;和苄氧基。
这个反应可以采用如A节中有关去除氨基保护基所述的同样方法来完成。
如有可能，用于这个反应的起始化合物(Ⅴ)与A节中所述的这样一种的保护基一起用受护体，在这个反应之后或与其同时，按通常所采用的方法去除保护基。
起始化合物(Ⅴ)是一个新化合物，并且可按下述参考例3至5的方法或基本上按其所述方法制备。
用上述方法得到的本发明的化合物是酯类，他们可以按通常采用的方法，通过水解部分酯转化为通式(Ⅰ)的化合物。如有需要，通式(Ⅰ)化合物按常用方法可以被酯化，生成通式(Ⅰ)的化合物的酯。
通常用酸处理通式(Ⅰ)的化合物或其酯，或通过用碱或金属盐处理化合物(Ⅰ)可以产生药物上能接受的通式(Ⅰ)的化合物的盐或酯，或这些化合物的酯。适宜于形成盐的酸包括，例如盐酸、磷酸、乙酸、乳酸、草酸、琥珀酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、葡糖酸、天冬氨酸和谷氨酸。适宜于形成盐的碱或金属盐包括，例如金属氢氧化物，氢氧化钠和氢氧化钾;金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾;氯化锌;硫酸锌;硝酸锌和硝酸银。
如上述方法制备的本发明的化合物按常用方法进行分离和纯化，并根据分离和纯化条件，得到盐或游离酸态的上述化合物。他们可以互相转化，产生所需状态的本发明的化合物。
本发明的化合物的立体导构体(顺式或反式)可以通过像分级结晶或色谱的通用方法进行分离。按A节所述方法，用具有顺式或反式构型的起始化合物(Ⅲ)，产生具有顺式或反式构型的本发明的化合物也是可能的。
具有光学活性的本发明的化合物的异构体可以通过已知的方法进行分离。
由此得到的化合物(Ⅰ)、他们的酯类和这些化合物的盐全部是新化物。特别是化合物(Ⅰ)及其盐类由于具有很高的抗菌活性，所以都是很有价值的抗菌剂。化合物(Ⅰ)及其盐类不仅可以用作人体和动物的药物，而且还可用作鱼类的药物、农用化学制剂和食物保存剂。化合物(Ⅰ)的酯类作为起始物质对于合成化合物(Ⅰ)当然是颇有价值的。当酯类在体内很容易转化为化合物(Ⅰ)时，他们的作用是等效的，并且也可用作抗菌剂。
本发明的化合物(Ⅰ)，其Z是卤素原子时，作为起始物质来说对Z为氨基的化合物(Ⅰ)当然很有价值。他们也具有极高的抗菌活性，并且毒性低，具有良好的吸收性和代谢稳定性，因此作为口服或注射用的抗菌剂也是非常有效的。
当本发明的化合物用作人体抗菌剂时，建议使用剂量为5毫克～5克/天，每天一次或几次，不过这个剂量根据患者的年龄、体重和症状、使用方法等可以有所区别。化合物可以口服或不经肠道吸收。
本发明的化合物可以制成粉末状态服用，但他们通常与药物上可接受的辅剂共同制成药物制剂来使用。药物制剂的具体例子为片剂、溶液、胶囊、粒剂、小粒剂、丸剂、粉剂、糖浆、针剂和软膏。这些药物制剂是采用基本上已知的方法制备的。口服辅剂是那些一般用于配制药物制剂领域并且不与本发明的化合物起作用的辅剂，如淀粉、甘露醇、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇等。针剂辅剂是那些一般用于针剂领域的辅剂，如水、氯化钠等渗液、葡萄糖溶液和传输液。
上述液体和软膏也可用于耳鼻喉科和眼科的局部治疗。
以下各例更专门地说明本发明的化合物的生产。
参考例11-环丙基-5，6，7-四氟-1，4-二氢-4-氧化喹啉-3-羧酸 下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)将已知化合物乙基戊氟乙酸苯酰〔J.Org.Chem.，35，930(1970)〕25克，原甲酸乙酯20克和乙酐23克的混合物回流加热2小时。反应混合物减压蒸发干燥。残留物溶于乙醚并使其与环丙胺5.1克反应，生成乙基-2-戊氟苄基-3-氨基丙烯酸环丙酯28克，熔点89℃。
(2)将上述化合物28克溶于无水四氢呋喃，使其与60%的氢化钠3.85克在室温条件下反应，得到1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯18.4克，熔点170～171℃。
(3)将上述化合物10克在冰醋酸60毫升、水500毫升和浓硫酸7毫升的混合液中回流加热30分钟进行水解，得到1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸8.7克，熔点181～182℃。
参考例25-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)将参考例1(2)中制备的1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯28.2克、苄胺9.8毫升、无水碳酸钾23.6克和乙腈140毫升的混合物在100～110℃条件下加热1小时，得到5-苄氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯21.4克，用乙醇进行再结晶，熔点134～135℃。
(2)将上述化合物20克溶于乙酸100毫升和乙醇150毫升，在5%钯-碳0.5克参与下进行氢化，得到5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯14.1克，用氯仿-乙醇再结晶，熔点236～237℃。
(3)将上述化合物12.6克、乙酸80毫升、水50毫升和浓硫酸9毫升的混合物在100～110℃条件下加热40分钟，得到5-氨基-1-环丙基-6，7，8，-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸11.1克，用氯仿-乙醇再结晶，熔点294～295℃。
实施例15-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉3-羧酸及其盐酸化物 下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1.25克、甲基哌嗪2.0克和吡啶13毫升的混合物在105～110℃条件下搅拌加热1小时。反应混合物减压进行蒸发干燥，残留物加水。用氯仿提取混合物并对提取物进行干燥。氯仿蒸发后，将乙醇加入残留物。对所得晶体进行过滤并用氯仿-乙醇再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1.4克，熔点251～253℃。
(2)将上述化合物700毫克溶于20%盐酸7毫升，减压进行蒸发干燥。将乙醇加入残留物，过滤后得晶体并用水-乙醇再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基0-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物425毫克，熔点＞300℃。
实施例25-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 用实施例1(1)所述的同一方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、顺式-2，6-二甲基哌嗪和二甲基甲酰胺的混合物在室温条件下搅拌24小时，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(顺式-3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点258～260℃。
实施例35-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其氢氯化物
下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)用实施例1(1)所述的相同方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、哌嗪和二烷的混合物回流加热5小时，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点263～264℃。
(2)用实施例1(2)所述的相同方法处理上述化合物，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点＞300℃。
实施例45-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 用实施例1(1)所述的相同方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、1-甲基哌嗪和二甲苯的混合物回流加热3小时，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点354～255℃。
实施例55-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、1-乙基哌嗪和乙腈的混合物回流加热5小时。冷却后，过滤生成晶体，用水洗涤并用乙醇再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点236～237℃。
实施例6用实施例5所述的相同方法，得到下列化合物(a)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点237～238℃。
(b)5-氢基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(顺式-2，3-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸三氟乙酸盐，熔点250～252℃(分解)。
(c)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(反式-2，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点235～238℃。
(d)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点230～233℃。
(e)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点245～248℃。
实施例75-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物。
下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)除了用1-乙酰基-2-甲基哌嗪取代2-甲基哌嗪外，其他都按实施例1(1)所述的相同方法，得到7-(4-乙酰基-3-甲基-1-哌嗪基)-5-氨基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点258～260℃。
(2)将上述化合物、20%含水氢氧化钠和乙醇的混合物回流加热12小时。用活性炭处理反应混合物并用10%盐酸将pH调整到1-2。冷却后，过滤生成晶体并用水-乙醇进行再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点＞300℃。
实施例8
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)用实施例1(1)所述的相同方法，将5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸、1-乙氧基-羰基-3-甲基-哌嗪和二甲亚砜的混合物在150℃条件下搅拌2小时，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-乙酯基-2-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点220～225℃。
(2)用实施例7(2)所述的相同方法，水解上述化合物，然后将反应混合物中和。过滤生成结晶体，并用乙腈再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点224～226℃。
实施例95-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)除了用苄基哌嗪代替2-甲基哌嗪外，其他都按实施例1(1)所述的相同方法，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-苄基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
(2)上述化合物在5%钯-碳参与下，在乙酸-乙醇溶液中进行催化还原，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点263～264℃。
实施例105-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物
下述反应步骤的顺序数字对应于上图的顺序数字。
(1)除了用5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯代替5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸外，其他都按实施例1(1)所述的相同方法，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点132～134℃。
(2)用实施例7(2)所述的相同方法处理上述化合物，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点＞300℃。
实施例111-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸910毫克、2-甲基哌嗪(320毫克)和吡啶10毫升的混合物在80℃条件下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物后，将残留物溶于稀氨水，并用活性炭处理。减压蒸发滤液，将pH调整到7-8。过滤生成的结晶体，用水洗涤，干燥，得到1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸810毫克，熔点235～237℃。
实施例12用实施例11所述的相同方法，得到下列化合物。
(a)1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点208～213℃。
(b)1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点256℃。
实施例135-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 将1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸150毫克和28%氨水15毫升的混合液置于封闭管里，在100℃条件下加热48小时。将反应混合物进行减压蒸发干燥，再将水加入残物，用氯仿提取混合液，干燥后将提取物蒸发并用氯仿-乙醇对残留物进行再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸93毫克，熔点251～253℃。
实施例145-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 用实施例13所述的相同方法，使1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与溶于乙醇的氨在封闭管内进行反应，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点263～264℃。
实施例155-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 用实施例13所述的相同方法，使1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸与溶于二甲基甲酰胺的氨在封闭管中进行反应，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，熔点254～255℃。
参考例35-苄胺-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
将1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸1.0克、苄胺420毫克和吡啶5毫升在100～110℃条件下加热3小时。对反应混合物进行减压蒸发干燥。对残留物另加水以后，对混合物用10%含水乙酸进行酸化并用氯仿提取。将抽提物干燥和蒸发。用乙醇-乙醚对生成的结晶体进行再结晶，得到5苄胺-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸730毫克，熔点132～133℃。
实施例165-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 将5-苄胺-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸700毫克、5%钯-碳0.2克、乙酸10毫升和乙醇15毫升的混合物在室温和氢气流条件下搅拌30分钟。滤去催化剂并减压蒸发滤液。在将水加入残留物之后，用氨水将pH值调至8。过滤生成的结晶体，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸510毫克，熔点254～255℃。
参考例41-环丙基-5-乙酯基氨基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯 用实施例1(1)所述的相同方法，使1-环丙基-5-乙酯基氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(熔点189～190℃)与2-甲基哌嗪反应，得到1-环丙基-5-乙酯基氨基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。
实施例175-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物 将1-环丙基-5-乙酯基氨基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯、20%含水氢氧化钠和乙醇的混合物回流加热12小时。用活性炭处理反应混合物并用10%盐酸将pH调整在1-2上。冷却后，过滤收集生成的结晶体并用水和乙醇进行再结晶，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点＞300℃。
参考例55-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲酰-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 用实施例1(1)所述的相同方法，使5-乙酰氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢4-氧代喹啉-3-羧酸(熔点247～248℃)与1-甲酸哌嗪反应，得到5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲酰-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
实施例185-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物 按实施例17所述的相同方法，处理5-乙酰氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲酰-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸化物，熔点＞300℃。
实施例195-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯 将5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸悬浮在无水乙醇中，然后加入浓硫酸。搅拌混合物，同时回流加热10小时。蒸发去除乙醇后，将氯仿以及20%的含水氢氧化钠溶液加入残留液并将混合物的pH值调至9，分离有机层，减压蒸去氯仿，过滤收集生成的结晶体，得到5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，熔点132～134℃。
实施例20至22说明含有作为活性组分的本发明的化合物的药物配方。
实施例20化合物1或3 250克淀粉 50克乳糖 35克滑石粉 15克按照常规方法，将上述化合物与乙醇混合，形成颗粒，装入1000颗粒胶囊。
实施例21化合物1或3 250克淀粉 54克钙羧甲基纤维素 40克微晶纤维素 50克硬脂酸镁 6克按已知方法，将上述化合物与乙醇混合，形成颗粒，制成片剂。制成1000片，每片重400毫克。
实施例22化合物1 50克乳酸 120克将上述化合物溶于蒸馏水，使足以配成10升溶液。用含水氢氧化钠溶液将该溶液的pH值调至4左右，制成针剂溶液，装入安瓿瓶(10毫升)。
实施例23～26给出本发明的化合物的化学治疗活性。
化合物15-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物25-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物35-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，
化合物45-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物55-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物65-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，化合物A5-氨基-1-环丙基-6，8-二氯-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸。
实施例23表1给出体内抗菌活性。表中的数字表示对游离碱的最小抑制浓度(MIC)(微克/毫升)。最小抑制浓度是采用由日本化学疗法学会建议的(Chemotherapy，29(1)，76(1981))琼脂两次稀释法测定的，用的琼脂是缪勒-辛通(Mulller-Hinton)琼脂。将缪勒-辛通液体培养基中一个铂环量的试验菌的过夜培养物接种到佩特里细菌培养皿里含有药物的10毫升琼脂层。细菌接种物含有大约106形成菌落单位。在37℃条件下培养20小时后，观察细菌生长情况。MIC被定义为抑制细菌明显生长的最低药物浓度。
表1 体内抗细菌活性化合物 1 2 3 4 5 6 A菌株金黄色葡萄球菌 0.025 0.05 0.05 0.1 0.05 0.025 0.2革 209P JC-1金黄色葡萄球菌 0.0125 0.025 0.05 0.05 0.025 0.0125 0.2兰 No50774金黄色葡萄球菌 0.0125 0.0125 0.05 0.025 0.025 0.0063 0.2氏 No80表皮葡萄球菌 0.025 0.025 0.05 0.05 0.05 0.025 0.39阳 No8枯草牙孢杆菌 0.05 0.05 0.1 0.1 0.1 0.025 0.39性 PCI 219Ac.calcoace- 0.0125 0.0125 0.05 0.0125 0.0125 0.0063 0.2革ticus P-6091大肠杆菌 0.025 0.05 0.1 0.1 0.05 0.05 0.39兰 P-7001Al.faecalis 0.1 0.2 0.2 0.2 0.2 0.05 0.78氏 P-7001绿脓杆菌 0.1 0.2 0.2 0.2 0.39 0.2 0.78阴 No12M.bovis 0.2 0.39 0.39 0.39 0.39 0.1 3.13性 P-7001实施例24表2给出小鼠体内抗系统感染的能力。
将各个化合物分别溶于去离子水。在下面所述条件下，让受各个试验菌感染的小鼠口服各个溶液，并用几率单分分析方法计算中有效剂量(ED50)。表中数据表示对游离碱的ED50(毫克/公斤)值。
实验条件小鼠小雄鼠(ddY-S)重约20克。
感染金黄色葡萄球菌50774悬挂在盐水中的每只小鼠静脉感染5×108细胞。
诺伊费耳德氏肺炎链球菌1悬挂在脑心浸渍液中的每只小鼠腹膜内感染3×103细胞。
酿脓链球菌A65悬挂在脑心浸渍液中的每只小鼠腹膜内染3×107细胞。
绿脓杆菌12悬挂在含4%粘蛋白的tryptosoy培养基中的每只小鼠腹膜内感染约5×103细胞。
投药在肺炎链炎球1感染后分四次给药，即立即给药、6小时、24小时和30小时。在其他菌感染后分两次给药，即立即给药和6小时给药。
观察金黄色葡萄球菌50774和诺伊德费耳氏肺炎链球菌1感染的观察14天。其他菌感染的观察7天。
表2 小鼠体内抗系统感染的能力化合物 1 A菌株金黄色葡萄球菌50774 1.35 -诺伊费耳德氏肺炎链球菌1 10.9 -酿脓链球菌A65 5.26 ＞25缘脓杆菌12 1.11 15.0
实施例25化合物1的抗支原菌的活性在表3中给的。表中的数据表示对游离碱的最小抑制浓度(MIC)(微克/毫升)。最低抑制浓度采用琼脂两次稀释法测定，用的恰诺克(Chanock)琼脂。将恰诺克培养基中的3微升试验菌培养物接种到佩德里细菌培养皿中含有药物的10毫升琼脂层上。在下属条件下，在37℃下培养后观察支原菌的生长。MIC定义为在显微镜下观察到抑制支原菌生长的最低药物浓度。
培养条件肺炎支原菌需氧培养7天。
arginini支原菌和Acholeplasma laidlawii需氧培养2天。
hyorhinis支原菌需氧培养3天。
其他菌厌氧培养2天。
表3 抗支原菌活性化合物 1菌株M.pneumoniae Mac 0.025M.Orale CH-10299 0.2M.hominis PG-21 0.05M.fermentans PG-18 0.0063M.salivarium PG-21 0.2M.buccale CH-20247 0.0125A.laidlawii PG-8 0.1M.arginini G-230 0.1M.hyorhinis BST-7 0.2
实施例26化合物1对Campylobacter jejuni的抗菌活性在表4中给出。表中的数字表示对游离碱的最低抑制浓度(MIC)(微克/毫升)。最低抑制浓度采用琼脂两次稀释法测定，用的琼脂是含血的缪勒-辛通琼脂。将缪勒-辛遐培养基中的一个铂环量试验菌培养物接种在佩特里细菌培养皿中的含物10克琼脂层上。在37℃温度和微量需氧条件下培养48小时处，观察细菌的生长情况。MIC被定义为抑制细菌明显生长的最低药物浓度。
表4 对Campylobacter jejuni的抗菌活性化合物菌株Campylobacter jejuni 10 0.0125Campylobacter jejuni 12 0.0125Campylobacter jejuni 20 0.0063Campylobacter jejuni 77 0.0125Campylobacter jejuni 170 0.0125Campylobacter jejuni A-11-3 0.05Campylobacter jejuni A-19-3 0.05Campylobacter jejuni A-24-2 0.05Campylobacter jejuni 19804 0.0125Campylobacter jejuni 19805 0.0125Campylobacter jejuni 19806 0.0125Campylobacter jejuni 19807 0.0125Campylobacter jejuni 19812 0.0125
实施例27(急性毒性)将含有本发明的化合物1，2和3不同浓度的溶液喂给小雄鼠(ddY)，剂量为0.1毫升/10克体重。7天后计数死鼠量，根据Behrens-Kaerber法计算中致死剂量(LD50，毫克/公斤)。结果列于表5。
表5 小鼠急性口服毒性化合物 LD50(毫克/公斤)1 ＞20002 ＞20003 ＞2000从表5所给的结果，说明本发明的化合物1，2和3的口服毒性是低的。
权利要求
1.分子式(Ⅰ)的喹啉衍生物和药物上可接受的酯，药物上可被接受的所述衍生物的盐，或酯类， 式中，Z是氨基或卤素原子；R1是氢原子，甲基或乙基；R2是氢原子，甲基或氟甲基；R3和R4可以是相同的，也可以是不同的，各自代表1个氢原子或1个甲基；n是1或2；
2.分子式为下式的喹啉衍生物及其药物上可接受的盐。
3.根据权利要求
1所述的化合物，其中Z是一个氨基。
4.根据权利要求
1所述的化合物，其中Z是一个卤素原子。
5.具有分子式为下式的喹啉衍生物的1至5个碳原子的烷基酯及其盐类， 式中Z，R1，R2，R3，R4和n的定义同上。
6.5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
7.5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
8.5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
9.1-环丙基-5，6，8-三氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
10.1-环丙基-6，7，8-二氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸及其在药物上可接受的酸加成盐。
11.药物组成，包括权利要求
1中定义为活性成组的化合物和在药物上可接受的载体。
12.治疗细菌感染疾病的方法，包括将权利要求
1所定义的化合物投给热血动物的有效量。
13.制备分子式(Ⅰ′)的喹啉衍生物，在药物上可接受的酯，在药物上可接受的所述衍生物的盐，或酯的方法， 式中，Z是氨基或卤素原子;R1是氢原子，甲基，或乙基;R2是氢原子，甲基，或氟甲基;R3和R4可以是相同的，也可以是不同的，各自表示氢原子，或甲基;n是1或2，该方法包括(ⅰ)分子式(Ⅱ)的化合物与分子式(Ⅲ)的哌嗪衍生物反应 分子式(Ⅱ)中，X是卤素原子;Y和Z的定义同上，当Z是卤素原子时，Y是氢原子。分子式(Ⅲ)中，R1，R2，R3，R4和n的定义同上;(ⅱ)分子式(Ⅳ)的化合物与氨反应 式中，R1，R2，R3，R4，X，Y和n的定义同上。或(ⅲ)去除分子式(Ⅴ)的化合物的保护基 式中，W是保护基，R1，R2，R3，R4和n的定义同上，(ⅳ)如需要，可将由此制备的化合物转化为在药物上可接受的该化合物的盐类。
14.制备分子式(Ⅰ′)的喹啉衍生物，在药物上可接受的酯，在药物上可接受的所述衍生物的盐类，或酯的方法， Z是氨基或卤素原子;R1是氢原子，甲基，或乙基;R2是氢原子，甲基，或氟甲基;R3和R4可以是相同的，也可以是不同的，各自表示一个氢原子或甲基;n是1，或2，Y是氢原子，或脂族基;该方法包括分子式(Ⅱ)的化合物与分子式(Ⅲ)的哌嗪衍生物作用， 分子式(Ⅱ)中，X是卤素原子.Y和Z的定义同上，当Z是卤素原子时，Y是氢原子，分子式(Ⅲ)中，R1，R2，R3，R4和n的定义同上，如需要，可将由此制备的化合物转化为在药物上可接受的该化合物的盐类。
15.制备分子式(Ⅰ′)的喹啉衍生物，在药物上可接受的酯，在药物上可接受的所述衍生物的盐类，或酯类的方法。 Z是氨基;R1是氢原子，甲基，或乙基;R2是氢原子，甲基，或氟甲基;R3和R4可以是相同的，也可以是不同的，各自代表氢原子，或甲基;n是1，或2，Y是氢原子，或脂族基;该方法包括分子式(Ⅳ)的化合物与氢反应， 式中，R1，R2，R3，R4，X，Y和n的定义同上，如需要，可将由此制备的化合物转化为在药物上可接受的该化合物的盐类。
16.制备分子式(Ⅰ′)的喹啉衍生物，在药物上可接受的酯，在物上可接受的所述衍生物的盐，或酯类的方法， 式中，Z是氨基，R1是氢原子，甲基，或乙基;R2是氢原子，甲基，或氟甲基;R3和R4可以是相同的，也可以是不同的，各自代表氢原子，或甲基;n是1，或2，Y是氢原子，或脂基，该方法包括去除分子式(Ⅴ)的化合物的保护基， 式中，W是保护基，R1，R2，R3，R4，Y和n的定义同上。如需要，可将如此制备的化合物转化为在药物上可接受的该化合物的盐类。
专利摘要
本发明涉及分子式为
文档编号A61KGK86107491SQ86107491
公开日1987年4月29日 申请日期1986年10月29日
发明者松本纯一, 宫本皓之, 江川宏, 中材信一 申请人:大日本制药株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan