专利名称：多胺药物-树脂复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服医药组合物，该组合物包含结合到阳离子交换树脂上的药理学活性多胺药物，从而提供了一种每当量阳离子交换容量有大于1当量胺之药物含量的药物-树脂复合物。也可以用水可渗透性扩散屏障涂敷物包裹该药物-树脂复合物，所说的涂敷物不溶于胃肠液，从而提供了一种在胃肠道环境下可控制释放的药物。
持续或延迟释放的药物剂型可将药物可控制的并且不间断地提供给生物体。这种特定药物的受控制的释放对于控制咳嗽、睡眠、遗尿及周期性偏头痛是特别有利的。另外，使用这种剂型可实现对抗生素的可控制性释放。这种受控制的药物释放，无须为服药而中断睡眠，并且可防止错过服药。这种剂型还可为白天服药提供方便，即在早晨第一件事就是服用药剂，并可提供全天所需的治疗量。
控制的药物释放系统可在一段时间内以能维持治疗上有效之血浆水平的方式释放药物，所维持的时间明显地长于普通药物剂型所给定的时间。
美国专利4，488，055和2，990，332中描述了在胃肠道中延缓药物释放的未包裹的离子交换树脂一药物复合物。然而，与本发明的制剂相比，这种未包裹的复合物仅在相对短的时间内延缓药物释放，而且由于控制方式被限制于颗粒大小及用于制备吸附化合物之磺酸型树脂交联度的变化，故其控制药物释放的作用较差。
已报导了各种包裹的树脂-药物复合物(如参见美国专利3，138，525、3，499，960和3，594，470;比利时专利NO.729，827;德国专利NO.2，246，037和Borodkins et al.，Journal of Pharmaceutical Science，Vol.60，PP.1523-1527，1971)，但相信没有人利用本发明的制剂或用本发明制剂提供可控制的释放。
本发明提供了可控制释放的药物组合物，该组合物是将大于1当量的多胺药物与医药上可接受的阳离子交换树脂相复合，并用一种可用作控制药物由其核心复合物扩散到胃肠液中之屏障层的物质适当包裹上述复合物而制成。
已知当使干燥的、非水合形式的复合物与胃肠液接触时，上述医药上可接受的树脂和其药物复合物会显著地膨胀(体积约增加60%)。
如果将已包裹的药物-树脂复合物以液体剂型悬浮或与胃肠液接触，则其可呈现膨胀状态，从而导致扩散屏障涂敷层的破坏。结果是丧失对已释放药物之扩散的控制。
在Raghunathan的美国专利4，847，077号、4，221，778号和欧洲专利申请245，811号，以及Chow等人的欧洲专利申请254，822号中已描述了用于胃肠道中的控制释放的药物。文中描述的制备具有控制释放性质之产品的方法包括下述三个步骤(ⅰ)制备药物-树脂复合物;(ⅱ)用适当的浸渍剂处理该复合物;(ⅲ)用水可透过性扩散屏障层包被已经经过处理的复合物颗粒。欧洲专利申请249，949号中，Sellassie等人描述了含有中性多聚粘结剂如羟丙基纤维素的三成分包被的复合物。所有这些药物-树脂复合物都有这样一个缺点，即需要用浸渍剂或粘结剂处理药物-树脂复合物，以便当该复合物与含水液体如见于胃肠道中的液体接触时，能实现预期的对药物释放的控制。
KelleherW.J.等人的欧洲专利申请367，746号(1990年5月9日公开)中描述了无须进行上述浸渍的涂敷的药物-树脂复合物，当其与含水载体或胃肠液接触时，也不会引起足以破坏扩散屏障涂层的膨胀。该文献全文列入本文参考文献。
在设计控制释放的药物释放系统中，首先要考虑的是使活性药物在胃肠道环境下延迟释放或溶解。早期估计候选释放系统的试验多是使用模拟的胃和肠液进行的(参见USP XXⅡ The United States Pharmacopeia，PP.1788-1789(1990)，该文献列为本文参考文献)。在达到预期的体外释放速率后，第二个要考虑的是在与经过整个消化道所需之传输时间基本一致的时间内，使药物得以最大程度或完全地释放或溶解。
就后一方面来说，如使用基于离子交换树脂的控制释放系统时，对于某些特定类的具有多个胺官能团的碱性药物，即多胺药物来说将出现困难。离子交换技术的原则是结合强度随着分子上结合位点之数目的增加而增加。这种加强结合的一个不良后果是，当遭遇到胃肠道环境时，那些借助两个或多个位点结合的药物分子释放得太慢或不完全。Amsel等人在Pharmaceutical Technology，April，1984，PP.28-48中提供了一个说明性实例(该文列为本文参考文献)，其中报导了对含有包被之可待因树脂酸盐颗粒和未包被之氯苯吡胺树脂酸盐颗粒之液体悬浮剂所作药物动力学研究的结果。可待因是一种单胺(分子量为299，当量为299)，据描述该药物可从被包裹的树脂酸盐颗粒充分地释放到0.1N HCl中。氯苯吡胺是一种二胺(分子量为275，当量为137.5)，尽管其树脂酸盐颗粒是没有包被的，但仍不能充分地释放到0.1N HCl中。为了配合被包裹之可待因树脂酸盐在0.1N Hcl中给定的释放曲线，必须利用由0.4M KCl组成的相对严格的和非生理性的释放介质。根据达到峰值血浆浓度所需时间的增加，证明了氯苯吡胺之负载剂量的不足树脂酸盐须5.9小时，而相对以溶液形式给药的药物则须3.6小时。
达到负载剂量的最显见的方法是将未结合的多胺掺入该剂型中。使用这种未结合材料的一个不良后果是，配制物带有一种令人不愉快的味道，因为许多多胺药物都有难吃的苦味。
离子交换技术的另一个特点是如同酸-碱反应一样，结合是在当量对当量基础上进行的。
由此造成的一个不利后果是，对于当量值只有120的碱性药物(如苯吡胺)来说，即使负载接近树脂结合容量的100%，也不能达到确保本发明未浸渍复合物之随意包裹层的完整性所需的最小负载量。
本发明的多胺药物树脂复合物克服了这些释放和遮味问题。抛开有关理论问题，据信将1当量以上的多胺药物结合到阳离子交换树脂上(即以每当量阳离子交换容量对大于1当量多胺的比例)，便有可能提供一种这样的药物-树脂复合物，它既能即时释放超过1当量的药物，又可使其余的药物较慢地或持续地释放。换句话说，每个多胺药物分子实质上只借助其一个胺基团即可结合到树脂上，因而也就只会占据树脂的一个结合位点。当与一种随意的非水溶性扩散屏障涂层结合后，这种包裹的多胺药物-树脂复合物即可对释放曲线提供额外的控制作用。
将本发明的多胺药物-树脂复合物加到胃肠液中后，(ⅰ)将快速释放出以1当量以上结合的部分多肽药物，(ⅱ)以较慢的速度释放其余药物以便持续提供药物，(ⅲ)释放出总药量，这个量实质上超过了由含有每当量阳离子交换容量负载1当量或更少同一多胺之树脂复合物中释放出的总量。
因此，本发明的一个目的是提供一种多胺药物-树脂复合物，该复合物含有每当量阳离子交换容量负载1当量以上胺的多胺药物，其可在胃肠道环境下提供药物的可控制性释放。
本发明的另一个目的是提供一种多胺药物-树脂复合物，该复合物含有每当量阳离子交换容量负载1当量以上胺的多胺药物，其可在胃肠道环境下提供以超过1当量结合之多胺药物的即时释放，以及其余多肽药物的较缓慢的释放。
本发明的另一个目的是提供一种多肽药物-树脂复合物，该复合物含有每当量阳离子交换容量负载1当量以上胺，并且还可以用不溶于胃肠液之可透水扩散屏障包被层包裹的多胺药物，其提供了在胃肠道环境下药物的可控制性释放。
本发明的再一个目的是提供一种利于遮避苦味的多肽药物-树脂复合物。
根据下面公开的内容，本发明的这些及其他目的将变得显而易见。
一种单位剂量形式的口服药物组合物，其含有大小约10至500微米的阳离子交换树脂颗粒，所说的颗粒上结合有每当量阳离子交换容量以1当量以上容量结合的药理学多胺药物，其中所说的组合物提供了对所说活性药物的控制性释放。
除非另外说明，本文中所用的所有百分率和比例都是以重量计的，且所有检测均在25℃下进行。
本文中所用的术语“水可透过的”是指在消化液溶解或不溶解任意之屏障涂敷膜的或其部分的情况下，可透过或穿透所说的膜。依据所选择的涂敷层(聚合物或聚合物混合物)的渗透性或溶解性的不同，要求使用较轻或较重的涂敷物，以便在人造唾液中，于20-40℃下，2分钟内使药物从复合物中沥出的量不超过4%。
本文中所用的术语“有规则形状的颗粒”是指那些实质上呈现球形、椭圆形、圆柱形等几何形状的颗粒。这些形状是按照已确定的几何原理给出的。例如，由Dow Chemistry Co.提供的Dow XYS-40010.00就是这种类型之规则形状离子交换树脂的一个例子，且可通过将药物结合到这些树脂上而形成药物-树脂复合物。
本文所用的术语“不规则形状的颗粒”是指那些除上文定义者以外的颗粒，例如那些因表面凸凹不平或扭曲而加大了表面积的无定形颗粒。由Rohm和Haas公司提供的Amberlite IRP-69即是这种类型之不规则形状离子交换树脂的一个例子，可将药物结合到这些树脂上形成药物-树脂复合物。
本文所用的术语“meq”是毫当量的缩写。
适用于这些制剂中的药物是碱性的，有至少两个用于结合的氨基或被取代氨基。用于本发明的药物包括但不仅限于乙酰奋乃静、阿米替林、溴苯吡胺、吡氯苄氧胺、氯环嗪、氯苯吡胺、氯丙嗪、可乐宁、新止吐嗪、去甲丙咪嗪、右旋溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、苯吡甲醇胺、麦角胺、氟奋乃静、羟氯喹、羟嗪、丙咪嗪、敏克静、甲砜哒嗪、甲吡咯嗪、二甲麦角新碱、苯吡胺、新安替根、吡甲胺、吡咯吡胺、丙嗪和奎尼丁及它们的混合物。
适用于这些制剂的离子交换树脂是非水溶性的，并且由含共价结合之官能团的药理学惰性有机或无机基质组成，其中所说的官能团是离子型的或在适当PH条件下能够离子化的。有机基质可以是合成的(如丙烯酸、异丁烯酸、磺化苯乙烯、磺化二乙烯苯的聚合物或共聚物)，或部分合成的(如经修饰的纤维素和葡聚糖)。无机基质也可以是，例如经加入离子基团而修饰的硅胶。共价结合的离子基团可以是强酸性的(如磺酸)或弱酸性的(如羧酸)。一般说来，那些适用于离子交换层析和适用于水去离子之各类型的阳离子交换剂均适合用于这些控制释放的药物制剂中。H.F.Walton已在“Principles of Ion-Exchange”(PP.312-343)和“Techniques and Applications of Ion-Exchange Chromatography”(PP.344-361)in Chromatography(E.Heftmann，editor)，Van Nostrand Reinhold Company，New York(1975)(该文已列入本文参考文献)中描述了这些离子交换剂。用于本发明的阳离子交换树脂较好是具有低于约6meq/克，更好是低于约5.5meq/克的交换容量者。更优选的是，这些阳离子交换树脂含有强酸性的共价结合之离子基团。
离子交换颗粒的大小较好在大约40微米到150微米范围内。事实上，颗粒大小低于下限值的颗粒在各个加工过程中均很难于处理。而颗粒大小实际超过上限时，如市售的球形和直径高达1000微米的离子交换树脂，在液体剂型中是呈砂样的，并且当经受干燥-脱水循环时很可能破碎。另外，当药物-树脂复合物未被包裹时，随着置换离子扩散到这些大颗粒中所走距离的增加，以及被置换药物由这些大颗粒中扩散出来所走距离的增加，肯定会引起可检测的、但不是简单受控制的释放期延长。
用于本发明的有代表性的树脂包括Amberlite IRP-69(得自Rohm and Haas)和Dow XYS-40010.00(得自Dow CHemical Company)。这两种树脂都是由与8%二乙烯苯交联之聚苯乙烯构成的磺化聚合物，干树脂(H+型)的离子交换容量为大约4.5至5.5meq/克。它们的主要不同在于物理形式。Amberlite IRP-69由大小约47微米到149微米之非规则形状的颗粒组成，是经研磨原有大球形Amberlite IRP-120而产生的。Dow XYS-40010.00产品则是由大小为45到50微米的球形颗粒组成的。
可按本领域已知的方法，如分批或柱结合方法进行结合。在下文描述的大多数实施例中，均用分批方法制备药物-树脂复合物。如此形成的药物-树脂复合物经过滤收集，并用乙醇和/或水洗涤，以确保除去未结合的药物。可将复合物置于盘中于室温下风干。
如果复合物中的药物含量高于临界值，可直接应用任意的扩散屏障涂敷层来包裹复合物的颗粒，以便进一步控制药物从药物-树脂复合物中释放。可以使用任何一种能在各个药物-树脂复合物颗粒上包裹，而又不会造成颗粒明显集聚的涂层方法。在下文描述的实施例中，是用具有Wurster外形的流化床涂敷装置进行涂敷的。
包裹层材料可以是多种单独使用、彼此合用及与增塑剂、色素和用于改变涂层特性之其他物质混合后能成膜的天然或合成的成膜剂。一般说来，包裹层材料的主要成分应是不溶于水并且能渗透水的。但可期望能掺入一种水溶性物质如甲基纤维素，以改变涂敷材料的渗透性，或者掺入一种不溶于酸但溶于碱的物质，用作深入涂敷。涂敷材料可作为在含水液体中的悬浮液或在有机溶剂中的溶液应用。R.C.Rowe在Materials Used in Pharmaceutical Formulation，(A.T.Florence，editor)，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1-36(1984)(该文献已列为本文参考文献)中描述了这些涂敷材料的适当例子。可透过水的扩散屏障物最好选自于乙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。
按照本发明的技术制备的包被的药物-树脂颗粒是否适于悬浮在基本上的含水的载体中，仅仅限于其组分(ⅰ)没有或只有很低水平的离子成分;(ⅱ)与水混溶的有机溶剂，如乙醇，限制到不会引起扩散屏障涂敷物溶解的极限浓度内。这些涂层的药物-树脂颗粒也适于放入胶囊中制成固体剂型。
试验方法湿度测定是在PE160天平上用MettlerLP16红外线加热器进行的。由于水份含量会在相当短时间内发生变化，所以总是在使用任何树脂或药物-树脂复合物前即刻进行湿度检测，并且校准测得的数值，以便用干重表示所有结果。
制备后立即用适当溶剂洗涤所有药物-树脂复合物，以确保去除未结合的药物。当结合混合物中使用盐形式的药物时，可用水来洗涤该复合物。如果结合混合物中使用的是游离碱形式的药物，则可用乙醇洗涤复合物。可按分批或渗滤方式连续洗涤，直到用分光光度法检测显示洗出液中基本上没有药物为止。
将一份精确称重的样品(约500mg)加到含100ml溶于90%乙醇内之0.5M醋酸钠的200ml容量瓶中，并将所得混合物加热回流1小时以分析所有复合物中的药物含量。室温下冷却该混合物并用乙醇稀释到200ml。静置或离心后，由澄清的上清液中取出一等份样品。适当稀释后用分光光度法检测该上清液中的药物含量。除另外指出者外，均以占游离碱形式之药品的重量百分比来表示复合物的药物含量。
用确认为US Dissolution Apparatus 2的装置检测药物从药物-树脂复合物中的释放。所有情况下，均使用以50rpm旋转的装有两个叶片的搅棒。释放介质为900ml 0.1N HCl或经过向900ml 0.1N HCl内加入24.8g磷酸三钠十二水合物后原位转变得到的0.07M磷酸钠缓冲液(PH7.2)。释放介质保存在37℃下。加入足够量的药物-树脂复合物，以提供下列药剂(以通常的给药形式表示)琥珀酸苯吡甲醇胺盐15mg，马来酸氯苯吡胺盐16mg、马来酸苯吡胺盐25mg。将药物-树脂复合物以干粉末形式加入释放介质中。以适当间隔，由溶解烧杯内取出约10ml样品并立即通过一个装有注射器的滤器过滤之。保留精确5.0ml的滤液以备分析。将其余滤液重新倒回烧杯内。将粘附有药物-树脂复合物颗粒的滤纸浸入含有精确5.0ml之新鲜释放介质的溶解烧瓶内淋洗。使用Perkin-Elmer552型或Lambda38型UV/VIS分光光度计在紫外光谱的峰值波长处测定过滤之样品的吸光率。将该光吸收值转换成所加药物的百分数即算出释放的药物量。或者，用Waters 6000A型泵和定在药物吸收峰之波长处的450型可变波长测定仪，在反向液相苯层析柱上对样品进行HPLC分析，其中使用甲醇∶水∶乙酸(体积比为60∶40∶2，含5mM己烷磺酸钠)洗脱。将峰值面积换算成所释放之药物的百分数。
用Glatt CPCG-5Wurster型流化床涂敷器进行扩散屏障涂敷。典型涂敷过程中使用的条件如下入口空气温度70℃;喷射空气压力60psi;喷雾速度20-25g/分钟;出口空气温度40-50℃。用透射和立体光学显微镜对涂敷包被的颗粒进行显微检测。
经用适当溶剂剥脱涂敷层、蒸发溶剂、将干燥的残余物称重等步骤来测定已包裹之药物-树脂复合物的包被层重量。将一份经过精确称重的约2.0克已包裹的药物-树脂复合物样品放入一个30ml玻璃离心管内。加入20ml乙醇，不时地搅动该混合物约30分钟。离心该混合物，并将上清倾入一园底烧瓶内。提取、离心及倾去过程重复三次以上。在一个旋转式真空蒸发器中将已合并的乙醇提取物浓缩至干。每次用几毫升二氯甲烷/丙酮(9∶1，V/V)淋洗含干燥残留物的烧瓶，共洗四次。将淋洗物转移到已称重的铝盘内，并在通风橱内蒸发之。将盘于55℃加热30分钟、冷却并称重。铝盘皮重以外增加的重量即为乙基纤维素涂层的重量。所测得的值与在流化床涂敷器中施加的涂层量完全一致。
下列实施例旨在进一步阐明本发明的实施方案，其中合并了基本和随意成分。
实施例1本实施例举例说明含有结合到Amberlite IRP-69树脂上之苯吡甲醇胺的药物-树脂复合物。该药物-树脂复合物含有1.92当量苯吡甲醇胺/当量阳离子交换容量。将该药物-树脂复合物在模拟胃液中的释放曲线与每当量阳离子交换容量含少于1当量药物的苯吡甲醇胺复合物进行比较。
(A)制备每当量阳离子交换容量含1.92当量苯吡甲醇胺的苯吡甲醇胺-Amberlite IRP-69复合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 3.556g苯吡甲醇胺(游离碱) 5.000g将树脂加到配有冷凝器的圆底烧瓶内，该烧瓶内盛有已预加热到100℃的50ml水。加入苯吡甲醇胺(游离碱)，并将混合物在100℃下混合2小时。抽吸过滤该混合物，用乙醇洗涤余留的药物-树脂饼，直到洗出液在261nm处的吸光率小到可忽略不计。在室温下干燥已洗掉未结合之药物的药物-树脂复合物。分析结果显示该复合物含有57.0%(重量)的苯吡甲醇胺。
(B)制备每当量阳离子交换容量含有0.976当量苯吡甲醇胺的苯吡甲醇胺-Amberlite IRP-69复合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 2.500g苯吡甲醇胺琥珀酸盐 2.476g将树脂加到含有20ml预加热到60℃之水的圆底烧瓶内。加入苯吡甲醇胺琥珀酸盐、将混合物在60℃下混合2小时。抽吸过滤该混合物，用水洗涤余留的药物-树脂饼，直到洗出液在261nm处的吸光率小到可忽略不计。在室温下干燥已洗掉未结合之药物的药物-树脂复合物。分析结果显示该复合物含有40.2%(重量)的苯吡甲醇胺。
(C)将本实施例(A)和(B)步骤制得的复合物置于0.1N HCl(模拟的胃液)中，结果可见有下列的苯吡甲醇胺释放变化量。从复合物(A)中释放的苯吡甲醇胺实质上高于从复合物(B)中的释放量。
在0.1HCl中释放的苯吡甲醇胺(%)时间(分钟) 复合物(A) 复合物(B)15 68 4130 69 4360 68 45120 68 48180 68 49实施例2本实施例旨在举例描述含有结合到Amberlite IRP-69树脂上之苯吡胺(抗感明)的药物-树脂复合物。该药物-树脂复合物中每当量阳离子交换容量含有1.93当量苯吡胺。将该药物-树脂复合物在模拟胃液中的释放情况与每当量阳离子交换容量含少于1当量药物的苯吡胺复合物相比较。
(A)制备每当量阳离子交换容量含有1.93当量苯吡胺的苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 0.500g苯吡胺(游离碱) 0.632g将树脂加到配有冷凝器，并盛有预加热到100℃之25ml水的圆底烧瓶内。加入苯吡胺(游离碱)并将混合物在100℃下混合3小时。抽吸过滤该混合物并用乙醇洗余留的药物-树脂饼，直到洗出液在260nm处的吸光率可忽略不计为止。在室温下干燥已洗去未结合之药物的药物-树脂复合物。分析结果表明该复合物含有54.2%(重量)的苯吡胺。
(B)制备每当量阳离子交换容量有0.91当量苯吡胺的苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 1.000g苯吡胺马来酸盐 0.927g将树脂加到含有10ml预加热到60℃之水的园底烧瓶内。加入苯吡胺马来酸盐并将混合物于60℃下混合3小时。抽吸过滤混合物并用水洗保留的药物-树脂饼，直到洗出液在260nm处的吸光率可忽略不计为止。将洗去未结合之药物的药物-树脂复合物在室温下干燥。分析结果表明该复合物含有35.9%(重量)的苯吡胺。
(C)将由本实施例(A)和(B)步骤制得的复合物放入0.1N HCl(模拟的胃液)中，可见有下述的苯吡胺释放变化量。从复合物(A)释放的苯吡胺量实质上多于从复合物(B)中释放的量。
在0.1N HCl中释放的苯吡胺(%)时间(分钟) 复合物(A) 复合物(B)15 69 3530 69 3760 70 39120 70 41180 72 41实施例3本实施例旨在举例说明含有结合到Amberlite IRP-69树脂上的药物-树脂复合物，以及继后用扩散屏障涂敷物涂敷树脂的影响。这些药物-树脂复合物(涂敷和未涂敷的)每当量阳离子交换容量含有1.72当量的氯苯吡胺。将这些药物-树脂复合物在模拟胃液中的释放情况与每当量阳离子交换容量含有不到1当量药物的那些氯苯吡胺复合物相比较。
(A)制备每当量阳离子交换容量有1.72当量氯苯吡胺的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物。
Amberlite IRP-69(H+型) 1250g氯苯吡胺(游离碱) 1759g将树脂加到含有15升预加热到70℃之水的70升圆底烧瓶内。加入氯苯吡胺(游离碱)并继续加温到85℃，将混合物搅拌1小时。将烧瓶内容物移入20升聚乙烯桶中，在室温下放置直到大部分复合物沉淀下来。倒出并弃去含有悬浮之细颗粒的上清部分。加入2.5升乙醇将沉淀的复合物混成淤浆并抽吸过滤该淤浆。用5升乙醇洗涤保留在滤器上的药物-树脂饼。洗过的药物-树脂饼再加3升乙醇制成淤浆状并抽吸过滤之。用4.5升乙醇洗保留在滤器上的药物-树脂饼。最后测知洗出液在264nm处的吸光率可忽略不计。在室温下散开该洗过的药物-树脂圆饼使之干燥。分析结果表明该复合物含有54.7%(重量)的氯苯吡胺。
(B)涂敷上述(A)中得到的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物。氯苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物 1000g乙基纤维素，N-10 100g乙酸乙酯 1900g搅拌下将乙基纤维素溶解在乙酸乙酯中。将树脂复合物置于预加温的流化床涂层装置中，并用70℃的引入空气使之流化。以20-25g/分钟的速度供入涂层溶液，直到加完2000g为止。用完涂层溶液后继续用加热的空气流化2分钟。
(C)制备每当量阳离子交换容量有0.92当量氯苯吡胺的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物。
Amberlite IRP-69树脂(H+型) 1500g氯苯吡胺马来酸盐 1495g将树脂加入含有15升预加温到60℃之水的70升圆底烧瓶内。加入氯苯吡胺马来酸盐，并在60℃下将此混合物搅拌1小时。将烧瓶的内容物移入20升聚乙烯桶内在室温下放置直到大部分复合物沉淀下来。倒出并弃去含有悬浮之细颗粒的上清液。加入3.0升水将沉淀的复合物混成淤浆并抽吸过滤此淤浆。用水(3×1升)洗涤保留在滤器上的药物-树脂饼。再用5升乙醇洗涤水洗过的药物-树脂饼。最后的洗出液在264nm处的吸光率小至可以忽略不计。将洗过的药物-树脂饼撒布开，于室温下干燥。分析结果表明该复合物含有39.2%(重量)的氯苯吡胺。
(D)涂敷上述(C)中制得的氯苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物。氯苯吡胺-Amberlite IRP-69复合物 1000g乙基纤维素，N-10 100g乙酸乙酯 1900g搅拌下将乙基纤维素溶解在乙酸乙酯中。将树脂复合物放在预加温的流化床涂层装置中并用70℃引入空气使之流化。以20-25g/分钟的速度加入涂层溶液，直到用完2000g为止。用完涂层溶液后继续用加热的空气流化2分钟。
(E)当放入0.1N HCl(模拟的胃液)中时，发现由本实施例(A)、(B)、(C)和(D)制得的复合物给出下列氯苯吡胺释放量。由未包裹之复合物(A)释放的氯苯吡胺实质上多于由未包裹之复合物(C)的释放量。另外，可以用扩散屏障涂敷层成功地包被由(A)制得的未包裹之复合物，以使药物得以延迟释放，如(B)中制得的包裹之复合物即是一例。
在0.1N HCl中释放的氯苯吡胺(%)复合物(A) 复合物(B)复合物(C)复合物(D)时间(分钟)(未包裹的)(包裹的)(未包裹的)(包裹的)15 58 15 19 530 61 23 24 960 63 32 26 14120 63 38 28 18180 62 41 29 21240 62 43 30 23360 63 46 31 25实施例4本实施例旨在举例说明氯苯吡胺-Dow XYS树脂复合物的制备，以及对其相继向模拟胃液和PH7.2缓冲液中释放氯苯吡胺的测定。
(A)制备每当量阳离子交换容量有1.56当量氯苯吡胺的氯苯吡胺-Dow XYS树脂复合物。
Dow XYS40010.00树脂(H+型) 5.000g氯苯吡胺(游离碱) 7.227g将树脂加到配有冷凝器，并盛在50ml预加温至100℃之水的圆底烧瓶内。加入氯苯吡胺(游离碱)并将混合物在100℃下混合2小时。抽吸过滤该混合物并用乙醇冲洗保留的药物-树脂饼，直到洗出液在264nm处的吸光率可忽略不计为止。在室温下干燥已洗去了未结合之药物的药物-树脂复合物。分析结果表明该复合物含有53.0%(重量)的氯苯吡胺。
(B)发现(A)中制得的复合物给出下列氯苯吡胺释放量。在0.1N Hcl(模拟的胃液)中测定60分钟动态释放量，再在PH7.2磷酸盐缓冲液继续测定60分钟。在前60分钟内，氯苯吡胺向模拟胃液中的释放量相似于实施例1(A)、2(A)和3(A)所述之药物-树脂复合物的药物释放量。换成PH7.2缓冲液后测得其余结合之氯苯吡胺的总释放量。
释放的氯苯吡胺(%)时间(分钟) 复合物(A)(0.1N HCl)15 6030 6860 72(PH7.2磷酸盐缓冲液)75 9090 98120 10权利要求
1.一种呈单位剂量形式的口服药物组合物，特征在于其含有大小约10至500微米的阳离子交换树脂颗粒，所说的颗粒具有以每当量阳离子交换容量大于1当量胺的容量结合于其上的药理学活性多胺药物，其中所说的组合物提供了对所说活性药物的可控制性释放。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所说的颗粒大小范围为大约35微米至150微米。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所说的颗粒大小范围为大约40微米至80微米。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所说的药物-树脂复合物进一步包含约占药物-树脂复合物重量1.5%至25%的可透过水的扩散屏障涂敷物。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所说的水可透过的扩散屏障涂敷物选自乙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所说的药理学活性多胺药物选自乙酰奋乃静、阿米替林、溴苯吡胺、吡氯苄氧胺、氯环嗪、氯苯吡胺、氯丙嗪、可乐宁、新止吐嗪、去甲丙咪嗪、右旋溴苯吡胺、右旋氯苯吡胺、苯吡甲醇胺、麦角胺、氟奋乃静、羟氯喹、羟嗪、丙咪嗪、敏克静、甲砜哒嗪、甲吡咯嗪、二甲麦角新碱、苯吡胺、新安替根、吡甲胺、吡咯吡胺、丙嗪和奎尼丁及它们的混合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所说的树脂颗粒具有小于大约6meq/克的离子交换容量。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所说的药理学活性多胺药物选自氯苯吡胺、苯吡甲醇胺和苯吡胺。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所说的药理学活性多胺药物是氯苯吡胺。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所说的树脂具有结合于其上的每当量阳离子交换容量大约1.5至1.7当量的氯苯吡胺。
11.根据权利要求1的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括不规则形状的颗粒。
12.根据权利要求4的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括不规则形状的颗粒。
13.根据权利要求6的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括不规则形状的颗粒。
14.根据权利要求9的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括不规则形状的颗粒。
15.根据权利要求10的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括不规则形状的颗粒。
16.根据权利要求1的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括规则形状的颗粒。
17.根据权利要求4的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括规则形状的颗粒。
18.根据权利要求6的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括规则形状的颗粒。
19.根据权利要求9的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括规则形状的颗粒。
20.根据权利要求10的口服药物组合物，其中所说的阳离子交换树脂进一步包括规则形状的颗粒。
全文摘要
本发明公开了口服药物制剂，其含有一种结合到阳离子交换树脂上的药理学活性多胺药物，从而提供了每当量阳离子交换容量结合有多于1当量胺之药物含量的药物-树脂复合物。可以用不渗透水的扩散屏障涂敷物包被该药物-树脂复合物，其中所说的涂敷物不溶于胃肠液，从而为在胃肠道环境下提供了药物的可控制性释放。
文档编号A61K47/48GK1063221SQ91109058
公开日1992年8月5日 申请日期1991年12月21日 优先权日1990年12月21日
发明者W·J·凯莱赫, A·E·卡彭扎诺 申请人:理查森-维克斯有限公司