专利名称：使用芳基-，杂芳基-和烷基羟基丙二酸作为治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用芳基-，杂芳基-和烷基羟基丙二酸作为治疗剂。更具体地，本发明涉及使用通式(Ⅰ)的芳基-，杂芳基-和烷基羟基丙二酸作为治疗剂
其中Ra和Rb独立是H原子，碱金属离子或碱土金属阳离子，铵或C1-C10的烷基铵离子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧乙基;
A是直链或支链的C1-C18烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的杂芳基。
烷基的例子是甲基，乙基，异丙基，丁基，新戊基，4-甲基-戊基，己基，2-乙基戊基，庚基，异辛基，十二烷基，十五烷基。
芳基的例子是苯基，α-萘基，β-萘基。
杂芳基的例子是2-呋喃基，2-噻唑基，2-咪唑基，3-苯并呋喃基，α，β-和γ-吡啶基，2-和3-噻吩基。
在芳基-和杂芳基羟基丙二酸的情形下，在芳香环上，可以存在一种或多种取代基，例如羟基，C1-C4烷氧基，单和双C1-C4烷基胺基，C1-C4烷基，氰基，卤原子，游离的或酯化的羧基，C1-C4羰烷氧基。
式(Ⅰ)的酸或其酯的例子是，(2-呋喃基)羟基丙二酸，(4-羟基)苯基羟基二酸，(3-甲氧基-4-羟基)苯基-羟基丙二酸，(4-二甲基氨基)苯基羟基丙二酸，(4-(C1-C5)烷基)苯基羟基丙二酸，(2，5-二甲基)苯基羟基二酸，(2，4，6-三甲基)苯基羟基丙二酸，(3-甲基-4-甲氧基)苯基羟基丙二酸，(2-甲氧基-4，6-二甲基)-苯基羟基丙二酸，(2-甲氧基-5-氰基甲基)苯基羟基丙二酸，(3-氟)苯基羟基丙二酸，〔4-(2-醋酸基乙基)〕-苯基羟基丙二醇，(4-乙氧基羰基)苯基羟丙二酸，α-萘羟基丙二醇。
长期以来，众所周知羟基丙二酸及其衍生物。Eskola和Muotiner(ChemicalAbstract，Vol，42，122h)公开了通过用高锰酸钾氧化甲基丙二酸二乙酯来制备甲基羟基丙二酸二乙酯。
Ames和Bauram(J.Chem.Soc(1951)1079)公开了羟基二酸醚作为Olephinic酸合成的中间体。
Freon和Tatiboret(Com，Ren.Acad，Sc249(1959)1361-1363)公开了通过二羟基丙二酸酯与烷基镉反应来制备(烷基)羟基丙二酸酯。
芳基羟基丙二酸的制备见Ghosh等人在J.Org.Chem.47，(1982)，4692中的描述。
本发明的化合物是公知的，无论如何它们可以常规方法制备，如上所引。
按照常规方法，用象高锰酸钾，过氧化物和过氧化氢物这样的氧化剂，氧化烷基丙二酸来得到式(Ⅰ)的化合物。
迄今为止，有关羟基丙二酸的文献，尚未提到烷基羟基丙二酸及其衍生物的任何治疗作用。
现已发现，式(Ⅰ)的化合物对骨质代谢障碍有令人惊奇的治疗活性，特别是这样的化合物可用于治疗骨质疏松症，恶性高血钙和Paget病。
本发明的化合物给药后，对骨质生长及其矿化没有副作用。本发明特别优选的化合物是式(Ⅰ)化合物的酯，其特征在于具有很好的生物利用度，在口服之后，它至少比得上非肠道给药的相应的游离酸的生物利用度。
和在治疗中已知的且广泛使用的烷基和胺基烷基-偕-二膦酸酯相比，本发明的化合物具有较好的口服生物利用度和更高的活性。
当体外试验时，(根据Y.Sa等人在Endocrinollogy，131，1497，1992，中所述的草案)，标量浓度在10-13至10-4M的范围内，本发明的化合物表示出对阻止骨质消溶窝的形式特别有效，而对破骨细胞本身没有细胞毒性作用。和未治疗的对照组相比，ethydronate是用作对照药物的二膦酸，它导致骨质消溶，按照形成的骨窝的数目(计数)的稠度进行评价，对大约10-8M的浓度，仅为对照值58%，而只有在高浓度(1×10-4M)下，观察到74%的抑制率。
相反，它的相近的二羧基类似物2-羟基-2-甲基-1，3-丙二酸，在1×10-10M的浓度下达到了最大的抑制率(73%)，在大约10-12M的浓度下，显示40%的抑制率，对该化合物，计算El50为1/10-11M。
为展望治疗应用，用常规技术和赋形剂，参见“Remington′sPharmaceuticalScienceHandboos”，MackPublisluingCo.，NewYork，USA，17thEol.1985，把本发明的化合物配制成药物组合物。
本发明的组合物可以以胶囊，片剂，糖浆和任选的缓释剂型口服，肌内注射，静脉注射，和通过丸剂形式给药。
口服剂量将取决于各种因素，例如疾病的严重程度和病人的状况(性别，体重，年龄)剂量范围通常为每天10至1500mg的化合物，任选地分多次服用。服用更高的剂量，甚至服用更长的时间均可，由于本发明化合物的低毒性。
权利要求
1.式(Ⅰ)的化合物作为治疗剂的用途
其中Ra和Rb独立是氢原子，碱金属离子或碱土金属离子，铵或C1-C10的烷基铵离子，C1-C4烷基，C1-C4烷氧乙基；A是直链或支链的C1-C18烷基，任意取代的芳基，或者任意取代的杂芳基。
2.按权利要求1中的化合物的用途，用于制备一种治疗骨质代谢障碍的药剂。
3.按权利要求1中的化合物的用途，用于制备治疗骨质疏松症，恶性高血钙和Paget病的药。
4.含有式(Ⅰ)的一种化合物作为活性成份的药物组合物。
全文摘要
式(I)的化合物作为治疗剂的用途，其中Ra和Rb独立是H原子，碱金属离子或碱土金属离子，铵或CA是直链或支链的C
文档编号A61K31/34GK1091633SQ9311439
公开日1994年9月7日 申请日期1993年11月3日 优先权日1992年11月5日
发明者C·A·甘道尔菲, L·考狄尼, M·曼陶万尼, G·卡瑟里, G·克拉沃纳, C·奥米尼 申请人:导博药物公司