专利名称：一种用于戒毒、止痛的药物制剂及制备方法
毒品滥用已成为世界的一大公害。其中尤以阿片类、海洛因为甚。目前，国内外使用的戒毒药主要分为两类阿片类和非阿片类化合物。阿片类化合物中应用最广泛的是阿片受体弱激动剂美沙酮。但是该药使用后，患者在脱瘾后常易引起对美沙酮的依赖，而且有成为毒品代用品的危险。非阿片类戒毒药不会产生上述依赖作用，但是控制症状不够彻底，不良反应也较明显。蛇毒作为镇痛药已引起广泛重视，如美国Ruzhuehen等在Life Science发表了眼镜蛇毒产品Cobrotoxin与吗啡镇痛作用的比较。我国昆明动物所熊郁良等研制的“克痛宁”产品，经临床应用证明对坐骨神经痛、癌症疼痛等具有较好的镇痛作用，且不产生耐受性和成瘾性。1989年，他们发现“克痛宁”可用作戒毒，它不仅可减轻药物成瘾者戒断症状，而且还可以提高患者的性功能和免疫功能，1993年已申请专利。专利公开号CN104096A。昆明医学院药物依赖中心杨良等应用克痛宁对海洛因成瘾患者进行治疗取得较好效果。但由于克痛宁起效慢，注射给药不方便，难于长期给药。本发明在克痛宁的基础上研制出新的复方克痛宁药物制剂，不仅弥补克痛宁起效慢的缺点，使主辅药产生协同作用，而且降低了毒性。
本发明提供一种用于戒毒、止痛的药物制剂，其特正在于该制剂是由蛇毒配伍药作为活性成份与药用载体制成的复方制剂(复方克痛宁)，其中可以按含活性成份为0.01-100％与含药用载体为99.99-0％的任意配比制成100％的组成；并且其中活性成份可以按含蛇毒0.01-100％与含一种或几种止痛药为99.99-0％的任意配比制成100％的活性成份组成。
本发明的活性成份蛇毒是眼镜蛇科、海蛇科、蝮亚科蛇毒神经毒或变性、变构神经毒或为人工合成品、活性片断及基因工程产品。止痛药为曲马多、布洛芬、三唑仑、氯丙嗪、颅痛定、安定或东良菪等。
本发明的另一目的是提供了一种用于戒毒、止痛的药物制剂的制备方法，其特征在于该方法为先将配伍药与填充剂及崩解剂微晶纤维混匀，加入粘合剂制软材10min，过筛后干燥，再过筛整粒，另取神经毒及其稀释剂混匀后过筛，与上述颗粒混匀，再加入润滑剂，混匀后压片制成片剂，或以其它常规方法制成溶液剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
本发明所述的药用载体为药用制剂常规载体。Ⅰ本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)的药效试验如下1、复方克痛宁的镇痛作用实验材料1．小白鼠昆明种，体重20±2g，雌性。
大白鼠；Wistar，体重150±20g，雄性。
以上动物均由中科院昆明动物研究所动物中心提供2．复方克痛宁和空白片由珠海丽宝生化厂提供，批号960101。配制方法，将复方克痛宁片和空白片分别置于研钵中，加入少许吐温80，研磨成混悬液，加生理盐水稀释到规定体积。
3．盐酸吗啡由青海制药厂提供，批号880510。试验方法与结果1．小白鼠热板法(1)雌性小鼠160只，随机分成空白对照组、吗啡组，口服复方克痛宁片低、中、高三个剂量组和腹腔注射复方克痛宁低、中、高三个剂量组共计8组，每组20只。以小鼠踢腿，舐后足等作为痛反应指标，给药前痛阈值超达20秒者弃去不用，给药后超过60秒者以60秒计，热板温度55±0.5℃，室温为16±1℃，结果见表1。
表1复方克痛宁片的镇痛作用(小鼠热板法)(n=20
P＜0.05**P＜0.01与0分钟比较从表1可知，口服和腹腔注射复方克痛宁均能明显延长痛反应时间，并显剂量依赖关系，其作用起效时间为30分钟，作用峰值时间为4-6小时，其作用维持到给药后24小时，以口服给药后30分钟痛反应时间延长一倍以上者为有效鼠数，以机率单位法计算，口服复方克痛宁片的ED50为58.21(33.88-82.54)mg/kg。
2、大鼠K+透入法雄大鼠50只，随机分成空白对照组、吗啡组和复方克痛宁片低、中、高三个剂量共计5组，每组10只。用K+-4型测痛仪测定其尾部痛阈，以大鼠挣扎并发出高调凄厉的嘶叫声时的电流值为其痛阈，测定前预测试三次，淘汰反应过敏或迟钝大鼠。观察给药后痛阈的变化，结果见表2。
表2复方克痛宁片的镇痛作用(大鼠K+透入法)(n=10)<
P＜6.05**P＜0.01与0分钟比较从以上结果可知，口服复方克痛宁片可明显提高其痛反应阈值，并呈剂量依赖关系，其作用起效时间为给药后30分，峰值时间在给药后120分，作用可维持至给药后24小时，说明复方克痛宁片具有明显镇痛作用。
由小鼠热板法和大鼠K+透入法，试验表明口服和注射复方克痛宁均可明显提高其痛反应阈值，并呈剂量依赖关系。其特点是不仅起效快(给药后30分起效)，维持时间长(24小时)，而且不产生耐受性和身体依赖性(见依赖性实验结果)。2、复方克痛宁对吗啡依赖动物戒断作用的研究实验材料一、动物1、小白鼠昆明种，体重20±2g2、大白鼠Wistar，体重200±20g3、猴体重3-5kg以上动物均由昆明动物所动物中心提供。二、受试药物1、复方克痛宁片由珠海丽宝生化厂提供，批号960101。配制方法，将复方克痛宁片和空白片分别置于研钵中，加入少许吐温-80，研磨成混悬液，加生理盐水稀释至规定体积。
2、盐酸吗啡；由青海制药厂提供，批号880510。
3、纳络酮由Sigma公司提供。
4、空白对照片为不含药物的空白片，由珠海宝丽生化厂提供。配制方法同复方克痛宁片。试验方法1、小鼠跳跃试验取小鼠80只，随机分为4组即空白对照组、复方克痛宁片1、2、3组共4组。各组均腹腔注射吗啡，给药程序见表3，最后一次给吗啡后的50分钟，复方克痛宁片1、2、3组分别按58.21mg/kg、116.42mg/kg、232.84/kg剂量灌胃，此后30分钟各组均腹腔注射纳洛酮15mg/kg，观察15分钟内小鼠跳跃次数及1小时体重变化，结果见表4。
2、大鼠催促试验取大鼠40只，随机分为4组即空白对照组、复方克痛宁片1、2、3组共4组。各组均腹腔注射吗啡，每天3次，给药剂量为第一天10mg/kg/次、第2-3天20mg/kg/次、第4-10天30mg/kg/次。空白对照组和复方克痛宁片1、2、3组于试验第八天起口服灌胃，每天一次，连续3次，给药程序见表5。在最后一次腹腔注射吗啡后8小时，腹腔注射纳洛酮10mg/kg，观察1小时内的戒断症状及体重改变，并对戒断症状进行评分。(见表5)3、吗啡依赖猴自然戒断试验取猕猴6只，体重3-5kg，随机分为2组，即空白对照组和复方克痛宁片组，各组动物均每天2次皮下注射吗啡，21天内吗啡剂量由2.5mg/kg递增至25mg/kg，此后按此剂量维持90天，至试验结束。
在试验81天起用掺食法分别在两组食物中加空白对照片和复方克痛宁片，复方克痛宁片给药剂量81-82天为13.97mg/kg/天；第83-84天为27.94mg/kg/天；第85-86天为55.88mg/kg/天；第87-88天为111.76mg/kg/天；第89天为223.52mg/kg/天，对照组则给空白对照片。第90天停药后观察各组情况变化。试验结果1、小鼠跳跃试验
表3小鼠跳跃试验吗啡给药程序<
表4、复方克痛宁片对吗啡依赖小鼠跳跃试验的影响
P＜0.01空白组比较。
从表4可知，复方克痛宁片组小鼠经纳络酮催促后，与空白对照组比较跳跃次数及体重减轻程度均有显著性差异(P＜0.05)，提示复方克痛宁片对吗啡依赖小鼠具有减轻其戒断症状作用。2、大鼠催促试验
表5、复方克痛宁片对吗啡依赖大鼠催促试验的影响
**P＜0.01与生理盐水组比较。
实验中，各组吗啡致大鼠依赖后，用纳络酮催促结果发现空白对照组大鼠表现为高度激惹、腹泻、流涎、咬牙、异常姿势及体重明显减轻，其戒断症状评分(表5)明显高于复方克痛宁片各组(P＜0.01)，复方克痛宁片各组在停用马啡后，见轻微流泪、腹泻、流涎及体重减轻。结果提示复方克痛宁片对吗啡依赖大鼠有减轻其戒断症状作用。
3、吗啡依赖猴自然戒断试验各组在停用吗啡后，空白对照组在停用吗啡3小时后出现明显症状，主要表现为烦燥不安、咬笼、咬链条、阵发性震颤、流涎，3小时后2只猴出现腹泻，症状持续2-3小时，以后每1-3小时反复出现，到72小时出现嗜睡躺卧，体重下降0.7-0.9kg，一只猴死亡。而复方克痛宁片组则在停用吗啡后出现轻度烦燥不安、嘶叫、流泪，1只猴出现腹泻，以上症状均较空白对照组轻，5小时后症状基本消失，72小时后体重下降0.3-0.4kg。结论1、小鼠跳跃试验当口服本品总量为小鼠镇痛ED50的1-4倍时，可明显减轻依赖吗啡小鼠的跳跃次数和体重减轻程度，明显低于空白对照组(P＜0.05)。
2、大鼠催促试验当口服本品总量为大鼠镇痛ED50的4.5-18倍时，其戒断症状评分及体重减轻程度明显低于空白对照组(P＜0.01)。
3、吗啡依赖猴自然戒断试验当口服本品总量为猴镇痛DE50的26倍时，其出现的戒断症状及体重减轻程度明显低于空白对照组。
总之，通过小鼠跳跃试验，大鼠催促试验和吗啡依赖猴自然戒断试验均证实本品可明显缓解吗啡依赖动物所出现的戒断症状。11本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)的药理研究结果如下实验材料一、动物1、小鼠昆明种，体重20±2g，雌雄各半。
2、大鼠Wistar大鼠，体重200±20g，雌雄各半。
以上动物均由昆明动物所动物中心提供。二、受试药物复方克痛宁片和空白片均由珠海丽宝生化厂提供，批号960101。配制方法，将复方克痛宁片和空白片分别置于研钵中，加少量吐温80，研磨成混悬液，加生理盐水稀释到规定体积。方法与结果1、对大鼠颈动脉平均血压(MBP)、心电图(ECG)、心率(HR)及呼吸(R)的影响大鼠30只，雌雄各半，体重200±20g，分成空白对照组、复方克痛宁片41.2和123.6mg/kg组，每组10只。ip3％戊巴比妥钠45-60mg/kg麻醉。仰位固定，插入气管插管，右股动脉导管(内含肝素50U/ml生理盐水)和经食管入胃管。记录MBP、ECG、HR和R，一起同步描记于RM-6000型多道生理记录仪上。术后30min，各项观测指标平稳后，经胃管给药，观察180min。比较对照组与复方克痛宁片组各项指标的变化。结果得到复方克痛宁片41.2和123.6mg/kg均对大鼠的MBP、ECG、HR、呼吸频率和幅度无明显影响(表6、7)。表明复方克痛宁片在此剂量范围对大鼠的心血管系统和呼吸系统无影响。
表6复方克痛宁片对大鼠MBP(kPa)、HR(次/min)、R(次/min)的影响(x±SD)
P均＞0.05，与空白对照组比较；各组n=10表7复方克痛宁片对大鼠心电图的影响(x±SD)
P均＞0.05，与空白对照组比较各组n=10
2、对小鼠行为、活动的影响小鼠60只，体重20±2g，雌雄各半，分为3组，每组小鼠20只。各组给药情况见表8。各组均灌胃给药1次，分别于给药前和给药后30min，先按Irwin行为分级法对小鼠评分。继之将小鼠置于与YSD-4型药理生理多用仪相连的平板计数盒内，让其先适应1min。然后，连续5min记录其自发活动数。结果得到1)各组鼠Irwin评分均得0分(即行为正常)。2)复方克痛宁片对小鼠自发活动没有明显影响，与空白对照组比较无明显差异(P＞0.05)(见表8)，表明复方克痛宁片对小鼠的行为和活动没有明显影响。
表8复方克痛宁片对小鼠自发活动情况的影响
0.05，与对照组比较；各组n=20小结1、复方克痛宁片41.2和123.6mg/kg(灌胃)对大鼠MBP、ECG、HR、呼吸频率和幅度无影响。
2、复方克痛宁片58.2和174.6mg/kg(灌胃)对小鼠的行为和活动没有明显影响。Ⅲ、本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)的依赖性试验结果如下实验材料1、受试动物小白鼠昆明种，体重20±2g，大白鼠，体重250g±50g；猕猴，体重3-5kg，均由中科院昆明动物所提供。
2、受试动物(1)复方克痛宁片批号960101，由丽宝生化厂提供，配制方法将复方克痛宁片置于研钵中，加入少许吐温-80，研磨成混悬液，加生理盐水稀释到规定刻度。在实验过程中现配，并随大鼠体重的增长而调整给药体积。
(2)盐酸吗啡批号；880510，由青海制药厂提供。
(3)纳络酮由Sigma公司提供。
(4)空白对照片；为不含药物的空白片，由珠海丽宝生化厂提供。空白对照组配制方法同复方克痛宁片。实验方法1、镇痛作用耐受性雌性鼠40只，体重20±2g。分为两组，分别每日ip吗啡7.5mg/kg和po复方克痛宁片45.1mg/kg，每次给药后60分钟热板法测痛一次，连续给药7天，观察两组每天给药后的变化。
2、小鼠跳跃实验取雌性小鼠100只，随机分为5组，即空白对照组，曲马多组、复方克痛宁片1、2组及吗啡等5组。各组给药程序见表1。各组最后一次给药3小时后腹腔注射纳络酮15mg/kg，观察15分钟内小鼠跳跃次数及1小时体重变化。
3、大鼠催促实验取大鼠50只，随机分为5组，即空白对照组，曲马多组，复方克痛宁片1、2组及吗啡组等5组，各组给药程序见表3。各组最后一次给药4小时后，腹腔注射纳络酮4mg/kg。观察1小时内戒断症状及体重改变。对戒断症状进行评分。
4、大鼠自然戒断实验取大鼠30只，体重150g左右，雌雄各半，随机分为3组，即空白对照组，吗啡组和复方克痛宁片组。每天给药三次，共30天。给药法如下(1)空白对照PO0mg/kg/次；(2)复方克痛宁片PO第一周12.5mg/kg/次；第二周25mg/kg/次；第三周50mg/kg/次；第22-30天75mg/kg/次；(3)吗啡组ip第一周5mg/kg/次；第二周10mg/kg/次；第三周20mg/kg/次；第22-30天30mg/kg/次；观察以上各组戒断后一周内体重改变。
5、猴自然戒断实验取猕猴6只，雌雄兼用，体重3-5kg，随机分为2组，即吗啡组和复方克痛宁片组。吗啡组第2天皮下注射吗啡，21天内吗啡剂量由2.5mg/kg递增至25mg/kg，此后比剂量维持至90天。复方克痛宁片每天2次口服，21天内复方克痛宁片剂量由12.5mg/kg递增至75mg/kg，此后按此剂量维持，第90天停药后观察各组的情况变化。结论1、小鼠镇痛耐受性试验给小鼠口服本品45.1mg，连续给予7天，其镇痛作用未见减弱。
2、小鼠跳跃试验当口服本品总量为小鼠镇痛ED50的31倍时，其小鼠跳跃次数及体重减轻程度明显低于吗啡组(P＜0.01)。
3、大鼠催促试验当口服本品总量为大鼠镇痛ED50的28.5倍时，与吗啡组相比其戒断评分有显著性差异(P＜0.01)。
4、大鼠自然戒断试验当连续给大鼠口服本品30天，停药后未见有戒断症状产生，而吗啡组则可见体重明显减轻。
5、猴自然戒断试验当停用后，吗啡组可见明显的戒断症状，而口服本品则未发现有戒断症状产生。总之，采用镇痛耐受性试验，小鼠跳跃试验、大鼠催促、大鼠自然戒断和猴自然戒断试验均证实本品可能是一个不产生耐受性和依赖性的药物。Ⅳ本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)的动物急性毒性试验结果如下一、试验目的观察复方克痛宁片(口服和腹腔注射)一次给予小鼠后所产生的急性毒性反应和死亡情况。
二、试验材料；1、动物选用18-22g健康昆明小鼠，雌雄各半，由中科院昆明动物所动物中心提供。
2、受试物复方克痛宁片，批号960101，由珠海丽宝生化厂提供。
三、试验方法将复方克痛宁片溶于含少量吐温-80的生理盐水中，按表中所列剂量随机给动物进行口服灌胃和腹腔注射，给药后观察7天，记录动物毒性反应情况和死亡动物分布，死亡动物及时进行尸检，记录病变情况，并按Bliss方法计算LD50，结果见下表表9小鼠灌胃复方克痛宁片LD50测定
按BLiss方法计算其LD50及可信限为1000(599.6-1400.4)mg/kg。
表10小鼠腹腔注射复方克痛宁片LD50测定
按BLiss方法计算其LD50及95％可信限为134.276(111.14-157.412)mg/kg。
小鼠灌胃复方克痛宁片后，轻者仅表现为嗜睡作用等，以后逐渐恢复正常，连续观察7天，未见死亡发生；重者出现呼吸困难，腹式呼吸明显，随后呼吸变浅，唇周及尾部明显紫绀，以后小鼠停止呼吸，小鼠停止呼吸后，立即剖开胸腔，仍可见心跳动，表明呼吸停止先于心脏停止，死亡多在第1-2天内发生。死亡动物作病理检查，未见脏器存异常情况。腹腔注射复方克痛宁片后，其中毒症状和口服给药基本一致，不同的是发作时间短，程度重一些而已。
Ⅴ本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)的动物长期毒性试验结果如下复方克痛宁片对大鼠长期毒性研究，设正常对照、复方克痛宁片75.2、1504和300.8MKD(即mg/kg体重·day)4个组，用药剂量分为人用量的40、80、160倍。每组20只大鼠(雌雄各半)，每天口服给药一次，连续口服60天。用不等浓度容量给药法。
试验动物分二批活杀(药后60天和停药后20天)，观察动物一般临床表现、体重、进食量、血象、血液生化、凝血时间和组织病理指标等。
式验结果表明对照组和复方克痛宁片75.2和150.4MKD组动物在实验期间活动好、进食量、体重增长正常、外周血象、血清生化、组织病理均无明显改变，提示大鼠复方克痛宁片75.2和150.4mkd连续2个月是安全的。
复方克痛宁片300.8MKD组动物出现的毒性反应，主要表现在进食量减少，体重增长减缓，血红蛋白减少，血细胞升高，丙氨酸氨基转换酶和天门冬氨酸氨基转换酶升高及肝小叶细胞中出现空泡变性的病理改变。上述变化在停药后20天均能恢复正常。
本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)与克痛宁对小鼠镇痛作用比较结果如下表11克痛宁片、布洛芬与布洛芬+克痛宁对小鼠镇痛作用比较(小鼠扭体法)n20<
>*P＜0.05,**P＜0.01为布洛芬与布洛芬+克痛宁组比较。
#P＜0.05，##P＜0.01为克痛宁与布洛芬+克痛宁组比较。
表12布洛芬、曲马多与布洛芬+曲马多对小鼠镇痛作用比较(小鼠扭体法)n=20<
>*P＜0.05,**P＜0.01为布洛芬与布洛芬+曲马多组比较。
＃P＜0.05,##P＜0.01为同马多与布洛芬+曲马多组比较。
表13曲马多、克痛宁、布洛芬与复方克痛宁对小鼠镇痛作用比较(小鼠扭体法)n=20
P＜0.05,**P＜0.01与复方克痛宁组比较。
在相同剂量情况下两药合用，即曲马多+克痛宁，布洛芬+克痛宁和曲马多+布洛芬均强于单一用药组(P＜0.05-0.01)，而复方克痛宁片又明显强于两药合用，同时也发现复方克痛宁的作用起效时间较克痛宁明显提前，提示复方克痛宁片镇痛作用迅速，三药之间存在镇痛协同作用。Ⅵ本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)的稳定性试验结果如下取本品3批，45℃条件下放置10天，其性状、硬度、溶出度、含量均无明显变化；在光照(300LX)、相对湿度75％条件下放置10天，除外观出现吸潮膨胀，硬度下降，微生物限度未检外，其余各项均明显变化；在上市包装条件下，相对湿度92.5％条件下放置10天，40℃条件下放置3个月进行加速试验，其性状、硬度、溶出度、微生物限度、含量均无明显变化；室温放置8个月各项质量指标未见明显变化。一、影响因素试验取本品按下列条件放置规定时间后，按资料4及资料17的方法考查与稳定性有关的项目。
1、光照试验取本品50片平铺于培养皿中，置澄明度灯检台下，片剂表面照度为30001x，光照10天。
注因样品是在自然环境中，相对湿度在60-80％之间变动，因此因吸潮原因，硬度下降，微生物限度未检。
2、高温；(1)取本品置60℃烘箱中放置10天，片面出现透明斑点，经查实，是由于布洛芬熔点低(74.5-77.5℃)发生熔融现象所致。因此放弃60℃试验条件。
(2)取本品置45℃烘箱中放置10天
3、高湿度试验(1)取本品50片铺于培养皿中，置盛有饱和氯化钠的干燥器中(相对湿度75％)放置10天。
取本品上市药品包装在40℃温度条件下，进行3个月加速试验。
三、室温留样观察取本品在上市药品包装条件下，于室温自然条件下放置8个月。
四、结论以上试验结果表明，本品在45℃条件下放置10天，其性状、硬度、溶出度、含量均无明显变化；在光照(3000LX)、相对湿度75％条件下放置10天，除在外观出现吸潮膨胀、硬度下降、微生物限度未检外，其余各项均无明显变化；在上市包装条件下，相对湿度92.5％条件下放置10天，40℃条件下放置3个月进行加速试验，其性状、硬度、溶出度、微生物限度、含量均无明显变化；室温放置8个月各项质量指标未见明显变化。Ⅶ本发明的戒毒、止痛药物制剂(复方克痛宁)临床用质量标准检验报告检验项目检验数据 标准规定 项目结论样品1 样品2 样品3[性状] 白色片；白色片；白色片； 白色片 均符合规定[鉴别](1) 与对照品主峰保留时间一致 均符合规定(2) 与对照品主峰保留时间一致 均符合规定(3) 与对照品主峰保留时间一致 均符合规定[检查]溶出度98％96％ 99％ ≥70％ 均符合规定含量均匀度 均符合规定微生物限度 均符合规定[含量测定]克痛宁(μg/片)144； 150；147 128-192 均符合规定布洛芬(mg/片) 48.1； 49.0； 48.6 45-55 均符合规定盐酸曲马多25.3； 24.8； 25.8 22.5-27.5 均符合规定(mg/片)结论本品三批样品按临床用质量标准(草案)检验，结果均符合规定。Ⅷ本发明的戒毒、镇痛药物制剂临床疗效观察结果如下材料与方法1、观察对象为同期入院手术病人，共58例，男性42例，女性16例，年龄18-72岁。包括阑尾切除术13例，疝修补术9例，痔瘘及肛周脓肿手术12例，甲状腺包块切除术8例，腹部手术8例(包括小肠切除术2例，结肠切除术3例，胃大部份切除术2例，胆囊切除术1例)，直肠癌根治术5例，乳腺包块切除术2例及背部脂肪瘤切除术1例。所有病人全身情况尚可，无并发症，术前肝肾功能正常。术后有中至重度疼痛，术后在镇痛治疗前6小时内未用其它镇痛药，且能合作评价疼痛程度。未包括有不同药物滥用史者，药物过敏史者，哺育期妇女。2、药物方案全组病人按双盲法抽象表分为治疗组(复方克痛宁组)32例及对照组(杜冷丁组)26例。治疗组给予口服或含服复方克痛宁2片，对照组给予肌注杜冷丁50mg。
复方克痛宁片由中科院昆明动物研究所提供，杜冷丁为沈阳第一制药厂生产，针剂100mg/支。3、观察方法每例病人治疗前均全面检查包括记录病史、体征、明确诊断、病情、手术方式、疼痛程度、疼痛部位及性质。实验室检查包括血常规(WBC、RBC、PLT)，肝肾功能及免疫球蛋白、E玫瑰花结、T淋巴细胞亚群等体液、细胞免疫指标。
在患者术后麻醉作用消失后，并主诉疼痛较重时测量其疼痛值，按其组别给予复方克痛宁2片或肌注杜冷丁50mg，用药后询问方式记录药物起效时间、镇痛维持时间及疼痛减轻的程度，以及用药后的副作用。待病人服药后疼痛量大程度缓解时再次复查血常规，肝肾功能及免疫指标。4、镇痛效果的观察采用视觉模拟评分法(VAS)及101数字评分法(NRS-101)相结合的办法测定疼痛值，即在一根有0-100共101个点的直尺上让病人依据自己的疼痛程度在尺上相应的位置指出，医生根据其对应的点数作为患者此刻的疼痛值，并按下述标准进行分级0-25无痛或轻微疼痛；26-50轻度疼痛，可忍受，不影响睡眠；51-75中度疼痛，睡眠受影响；75-100强烈而持续的疼痛。
镇痛效果疗效标准为无效——与治疗前相比无变化。轻度缓解，疼痛有所减轻，缓解后疼痛值仍在51-75之间，仍需止痛药物治疗；中度缓解，疼痛明显减轻，缓解后疼痛值在26-50之间，可以忍受。完全缓解，基本消失或仅轻微疼痛，缓解后疼痛值＜25。5、资料分析所有临床资料经整理分析后，将复方克痛宁片与杜冷丁在药物起效时间，镇痛效果，镇痛维持时间昅毒副作用进行比较，通过X2及t检验，计算其差异的显著性。
结果1、疗效本组58例术后中重度疼痛应用复方克痛宁和杜冷丁后总的结果见表14。
表14复方克痛宁与杜冷丁治疗重度疼痛的结果
由表14可以看出，复方克痛宁与杜冷丁组对术后中重度疼痛总的缓解率分别达90.62％及92.30％，达中度及及完全缓解率者分别为81.26％(26/23),88.46％(23/26)，二者无明显差异，说明复方克痛宁止痛效果与杜冷丁相似，具有良好的术后镇痛作用。其中，复方克痛宁治疗组中痔瘘手术病人共10例中，仅4例术后疼痛缓解较佳，6例属无效或轻度缓解，而同组病例中其它病人均达到中度及完全缓解，说明复方克痛宁片对于痔瘘手术后止痛效果欠佳。杜冷丁对照组3例无效或轻度缓解中为2例痔瘘病人及一例胃癌根治术后病人。另外，在复方克痛宁组5例甲状腺切除术病人中，有3例诉伤口疼痛及头痛，经口服复方克痛宁片后，均诉伤口疼痛完全缓解，但头痛明显缓解。2、镇痛特点表15复方克痛宁与杜冷丁镇痛特点比较
表15表明，复方克痛宁组与杜冷丁组在降低患者疼痛值，服药后起效时间及镇痛维持时间方面无明显差异，提示复方克痛宁同样具有止痛效果好，起效迅速，持续时间长等优点。3、毒副作用32例应用复方克痛宁止痛患者，用药后无一例出现恶心、呕吐发热，心悸，皮诊等毒副作用，而26例杜冷丁组中有2例出现不同程度恶心、呕吐、头昏、出汗、心悸等，但均未经特殊处理。复方克痛宁治疗组用药前后免疫指际无明显变化，见表16。
表16复方克痛宁组用药前后免疫指标变化
0.05表16表明服用复方克痛宁后对机体免疫功能无明显影响。
全组病例中用药前后肝功能指标无明显变化。未发现一例因口服复方克痛宁而出现ALT升高或肌肝尿素氮指标异常的情况。
典型病例1、患者赖××，女性，30岁，居民，病案号317759，因便不尽感伴血便3月入院，入院时全身情况好，查体胸膝位11-1点，距肛门约5ml处扪及4*4cm菜花样质硬包块，病理诊断直肠癌。于97年4月10日9:00在全麻下行直肠癌经腹会阴根治术，术后16:10分诉腹部及会阴切口疼痛剧烈，测疼值86，16:45分给予杜冷丁50mg肌注，16:25疼痛明显缓解，疼值降至8。18:15分再次诉疼痛，剧烈难忍，疼值达98，遂再次肌注杜冷丁50mg，仅维持不到2小时，仍诉疼痛剧烈，23:30测疼值为96，23:30给复方克痛宁2片口含后至24:45疼痛值已降至24，诉明显缓解，可以入睡，此后患者安静，至次晨10:30诉疼痛有所加重但较术后轻，测疼值为56。
2、患者林××，男性，55岁。退休干部，病案号318593，因发现双侧腹股沟可复性包块4年入院，入院时全身情况佳，查体右腹股沟包块6*6cm，均可回纳入腹，外环松驰扩大，诊断为双侧腹股沟斜疝。于97年4月29日在持续硬膜外麻下行双侧斜疝修补术，术后20:50诉伤口疼痛难忍，不动也疼，测疼痛值为77，于21:00给予口服复方克痛宁2片后于21:45感疼痛有所缓解，22:00诉疼痛减轻，测疼值为17。夜间患者睡眠良好，服药后未诉有何不适，至次晨7:30诉疼痛有所加重，但可忍受，测疼值为31。
3、患者李××，男性，70岁，退休工人，病案号319451，患者因便血一年入院，入院时查全身情况尚可，查体胸膝位距肛门5cm处扪及3*2cm菜花状包块，质硬。固定、病理报告为直肠腺癌。于97年6月3日在全麻下行手术，术中发现癌肿已广泛转移，盆腔固定，无法切除，遂行乙状繥肠造瘘术，术后21:30诉伤口疼痛较剧，测疼值80，于21:45分给予口服克痛宁2片，22:30诉伤口疼痛已明显减轻，测疼值为30，夜间患者安静，次晨8:00诉伤口疼痛，测疼值为50。
4、患者陈××，男性，18岁，战士，病案号318621，因转移性右下腹疼痛12小时入院，全身情况佳，查体右下腹麦氏点压痛，反跳痛，诊断急性阑尾炎。于97年4月25日晨在硬膜外麻下行阑尾切除术，术后在16:30给予口服复方克痛宁2片，17:00诉伤口疼痛明显减轻，测疼值为23，安静入睡，至次晨3:00诉伤口疼痛有所加重，但无需眼止痛药物，测疼值为50。
5、患者张××，女性，66岁，退休工人，病案号320224，因反复右上腹疼10年入院，B超发现胆囊结石，全身情况佳，查体右上腹压痛(+)，无反跳痛，未扪及包块，诊断慢性结石性胆囊炎。于97年6月26日在全麻下行胆囊切除术，术后16:00诉伤口疼痛较剧，测疼值为80，于16:20给予口服复方克痛宁2片后16:50诉伤口疼痛已明显缓解，测疼值为26，安静入睡。次晨4:00诉伤口疼痛，但较轻微，测疼值为50。结论通过32例复方克痛宁与26例杜冷丁对术后中重度疼痛的镇痛治疗观察，表明复方克痛宁对手术后中重度疼痛的缓解率为90.62％，达中度及完全缓解者为81.26％，杜冷丁组分别为92.30％和88.4％，二者在术后镇痛疗效，起效时间吸镇痛时间等方面均无明显差异。对32例复方克痛宁片治疗组病人中用药前后肝肾功能、免疫指标的观察，未发现显著差异，提示复方克痛宁片的服用是安全的。经初步研究，我们认为复方克痛宁片临床应用止痛效果与动物试验的效果相同，即复方克痛宁片止痛效果好，服用方便，安全性佳，无杜冷丁制剂的缺点，有希望在临床上用于镇痛治疗，成为杜冷丁的替代药物。
实例1、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成；每片内含蛇毒神经毒150μg、布洛芬50mg、盐酸曲马多25mg。
(2)方法将布洛芬50g、盐酸曲马多25g、微晶纤维素125g混匀后，加入10％淀粉浆50g制软材10min，过20目筛，于55℃干燥，过20目筛制粒。另称取蛇毒神经毒150mg及预胶化淀粉90g，混匀后用8mm冲压制片加入硬脂酸镁5g、微粉硅胶1g(过100目筛)，混匀后压成1000片。
实例2、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成每片内含蛇毒神经毒100μg、三唑仑25mg、布洛芬30mg、东茛菪碱10mg。
(2)方法同实例1操作。
实例3、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成每片内含蛇毒神经毒100μg、三唑仑25mg、布洛芬30mg、东莨菪碱10mg、曲马多25mg。
(2)方法同实例1操作。
实例4、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成每片内含蛇毒神经毒100μg、三唑仑25mg、布洛芬30mg、东莨菪碱10mg、乌头碱100μg。
(2)方法同实例1操作。
实例5、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成每片内含蛇毒神经毒150μg、三唑仑25mg、颅痛定100mg、东茛菪碱25mg、曲马多25mg。
(2)方法同实例1操作。
实例6、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成每片内含蛇毒冲经毒150μg、三唑仑25mg、氯丙嗪25mg、东莨菪碱10mg、阿司匹林200mg。
(2)方怯同实例1操作。
实例7、制备复方克痛宁片(1)活性成份组成每片内含蛇毒神经毒100μg、氯丙嗪25mg、布洛芬30mg、东莨菪碱10mg、曲马多25mg、安定 mg。
(2)方怯同实例1操作。
实例8、制备复方克痛宁散剂(1)活性成份比例同实例1。
(2)方法将蛇毒神经毒与淀粉按配研法混匀，将曲马多及布洛芬研成细粉，两者混匀，即得。
实例9、制备复方克痛宁散剂(1)活性组成比例同实例2。
(2)方法同实例8。
实例10、制备复方克痛宁散剂(1)活性组成比例同实例3。
(2)方法；同实例8。
实例11、制备复方克痛宁散剂(1)活性组成比例同实例4。
(2)方法同实例8。
实例12、制备复方克痛宁散剂(1)活性组成比例同实例5。
(2)方怯同实例8。
实例13、制备复方克痛宁散剂(1)活性组成比例同实例6。
(2)方法同实例8。
实例14、制备复方克痛宁散剂(1)活性组成比例同实例7。
(2)方法同实例8。
实例15、制备复方克痛宁胶囊剂(1)活性组成比例同实例1。
(2)方法将蛇毒神经毒、曲马多及布洛芬与淀粉、葡萄糖按比例混匀，制成胶囊剂。
实例16、制备复方克痛宁胶囊剂(1)活性组成比例同实例2。
(2)方法同实例15。
实例17、制备复方克痛宁胶囊剂(1)活性组成比例同实例3。
(2)方法同实例15。
实例18、制备复方克痛宁胶囊剂
(1)活性组成比例同实例4。
(2)方法同实例15。
实例19、制备复方克痛宁胶囊剂(1)活性组成比例同实例5。
(2)方怯同实例15。
实例20、制备复方克痛宁胶囊剂(1)活性组成比例同实例6。
(2)方法同实例15。
实例21、制备复方克痛宁胶囊剂(1)活性组成比例同实例7。
(2)方法同实例15。
实例22、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例1。
(2)方法将蛇毒神经毒与淀粉按配研法混匀，将曲马多及布洛芬研成细粉，两者混匀，再加入等量炼蜜，制成丸剂。
实例23、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例2。
(2)方法同实例22。
实例24、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例3。
(2)方法同实例22。
实例25、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例4。
(2)方法同实例22。
实例26、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例5。
(2)方法同实例22。
实例27、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例6。
(2)方法同实例22。
实例28、制备复方克痛宁丸剂(1)活性组成比例同实例7。
(2)方法同实例22。
权利要求
1.一种用于戒毒、止痛的药物制剂，其特征在于该制剂是由蛇毒配伍药作为活性成份与药用载体制成的复方制剂(复方克痛宁)，其中可以按含活性成份为0.01-100％与含药用载体为99.99-0％的任意配比制成100％的组成；并且其中活性成份可以按含蛇毒0.01-100％与含一种或几种止痛药为99.99-0％的任意配比制成100％的活性成份组成。
2.根据权利要求1所述的一种用于戒毒、止痛的药物制剂，其特征在于其中所述的作为活性成分之一的蛇毒为眼镜蛇科、海蛇科、蝮亚科的蛇毒神经毒(Neurotoxin)或变性、变构神经毒素或为人工合成品、活性片断及基因工程产品的蛇毒。
3.根据权利要求1所述的一种用于戒毒、止痛的药物制剂，其特征在于其中所述的作为活性成份之一的配伍药物可以为曲马多、布洛芬、三唑仑、氯丙嗪、颅痛定、安定、芬布芬、酮洛芬、萘普生、非诺洛芬钙、阿托品、乌头碱、东莨菪碱或山莨菪碱。
4.根据权利要求1所述的戒毒、止痛的药物制剂，其特征在于其中所述的药用载体为药用制剂常规载体。
5.一种制备如权利要求1所述的戒毒、止痛的药物制剂的制备方法，其特征在于该方法为先将配伍药与填充剂及崩解剂微晶纤维混匀，加入粘合剂制软材10min，过筛后干燥，再过筛整粒，另取神经毒及其稀释剂混匀后过筛，与上述颗粒混匀，再加入润滑剂，混匀后压片制成片剂，或以其它常规方法制成溶液剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或丸剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于戒毒、止痛的药物制剂。该制剂是由蛇毒及配伍药作为活性成分与药用载体组成的复方制剂。具有减轻吗啡依赖戒断症状作用及镇痛作用。临床用于阿片类成瘾患者的脱瘾治疗和用于癌症疼痛、手术后疼痛及产后疼痛剧烈疼痛。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K35/56GK1209998SQ97106578
公开日1999年3月10日 申请日期1997年9月1日 优先权日1997年9月1日
发明者熊郁良, 王婉瑜, 孙惟谷, 吴同德, 张国华, 徐永军, 祝华, 杨红艳, 张燕 申请人:上海丽宝生物高技术有限公司