专利名称：药物组合物及其在制备局部防护制剂、紫外辐射吸收剂或抗病毒、抗真菌或抗炎制剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物及其在制备局部防护制剂、紫外辐射吸收剂，或抗病毒、抗真菌或抗炎制剂的应用。
尽管在30年代首次报导了有关过敏性接触皮炎的流行病学数据，而在妇女中镍已成为最常见的过敏原。初级致敏部位是不同的，从悬挂件到牛仔裤的金属扣直至耳针。职业接触也会导致致敏，例如接触电器件、胶管、锁具、牙具、剪刀、针织器具、化学试剂等。
下文中，我们将着重于严重的手部湿疹病，但显然，由含镍的牛仔裤扣或与耳部相接触的耳针所引起的其他部位(例如腹部)的湿疹也是探讨的重大问题。
引起手部湿疹的初级致敏不是来源于职业就是环境所致。所述职业包括电镀工、金属加工工、出纳员、理发师或办公室职员。因环境初级致敏的包括家庭主妇、环境工作者以及嗜好在镍下暴露的人。在已对镍过敏的病人中，患上获得性手部湿疹的危险性更高，尤其是在皮肤已被损伤时。在许多情况中，多种因素在发挥作用，其中包括接触镍、接触刺激物、特异反应性体质以及其他因素。在美国、芬兰和丹麦的调查表明，在普通人群中对镍过敏的妇女的数量约占10％(1，2，3)。
但是，已经发现镍变应性变态反应在老龄组中的发生率较高(15-18％)，其中手部湿疹一般会进一步发展(4)。当这些镍过敏对象的手部皮炎在发展时，这种疾病将一定会威胁到个人的劳动能力。从在丹麦的调查看，镍源性手部湿疹是最常见的造成永久性劳动能力丧失的皮肤病(5)。这将使社会福利体系和患者个人付出巨大的代价。在丹麦，另一个基于妇女人群分层抽样(2500)调查的研究中(6)，43％的镍过敏对象患有手部湿疹。这个试验证明，镍致敏妇女患进行性手部湿疹的风险性要比非镍致敏妇女更高。另外，那些已有手部湿疹的人可能更容易患上镍变应性变态反应。如上所指，当在工作或家居环境中皮肤受到损伤或在诸如刺激物接触性皮炎的情况中，进行性镍变应性变态反应的患病风险更高。人们对消费产品中镍的生物利用度也作了调查研究(7)，镍在过敏患者中的诱发阈为0.47μg-5.2mg。
镍源性皮炎的常见治疗方法主要是用皮质类固醇霜来治疗急性湿疹，同时提醒患者注意回避含镍物品，这显然是一个艰难的任务。另一种尝试性应用的方法是施用镍螯合剂，例如双硫仑(8)。虽然患者的湿疹有所改善，但会出现突发性反应和肝毒性形式的副作用。在相同方式中采用三亚乙基四胺，但它不产生任何明显的疗效(9)。此外，三亚乙基四胺在大鼠中的致畸作用表明该方法的利用价值有限。
近期有关应用粘合剂和护肤膏(10)的评论指出，最有效的镍螯合剂是与1％氢化可的松相结合的局部涂敷用3％氯碘喹啉。所用试验方法是在26名镍致敏患者中用被20便士的硬币覆盖的膏霜做皮肤斑片试验。
但发现，在将狗以每天5g 3％的制剂处理1个月后氯碘喹啉产生毒性，因此婴儿和儿童在局部给药时有中毒的危险。而且，已知氯碘喹啉是一种过敏原，并已被列在用于检测接触性过敏症的欧洲标准系列物中。在与1％氢化可的松结合的EDTA中已发现了某些能够表示皮肤斑片试验的反应性降低的作用，其中只有40％的给药对象的镍皮肤接触反应性降低(11)。使用活性护肤霜的目的在于防止镍与皮肤表皮发生接触，并且避免在皮肤炎症的局部治疗中使用氢化可的松。长期使用氢化可的松的副作用是人们所熟知的。
在另一个用含有10％Na2H2EDTA膏霜进行预处理的试验中(12)，多少可以使皮肤斑片试验的反应性降低得更好(76％)。该试验中最大的问题是硫酸镍的浓度只有1％，而不是皮肤斑片试验通常所用的5％。在对21位镍过敏个体进行的皮肤斑片试验中，将圆镍片敷在含有10％CaNa2EDTA的Carbopol(丙烯酸聚合物)护肤凝胶上，结果表明，未经预处理的镍片使21位受试者中的11人产生阳性反应。全体受试者对5％的硫酸镍均呈阳性反应。因为21个受试者中只有11人对镍片产生反应，所以似乎这些圆片中释放的镍并不足以引起阳性反应。对圆镍片呈阳性的11人对覆盖在护肤凝胶上的镍片并无反应。不含有CaNa2EDTA的空白对照凝胶也使上述11位对镍片呈阳性反应的患者中的3人降低了敏感性，而且在用赋形剂处理时有7名患者表现出反应性降低。
从体外试验中看出，凝胶可增加合金中释放出的镍离子。这被视作是一种不利的作用，因为它会抵销制剂的防护作用。
在锡与EDTA的络合物的试验中，环己烷-1，2-二胺四乙酸(CDTA)和二亚乙基三胺五乙酸对镍、铬和钴表现出很弱的螯合能力(14)。事实上，上述膏霜中无一能够进一步成为满足开发有效活性镍防护霜需要的市售产品。
钴变应性变态反应常常和镍变应性变态反应有关。这是因为通常金属都相互关联。镍过敏人群中的钴阳性试验常常是镍不过敏人群的20倍。皮肤斑片试验中患者对钴呈阳性的频率约为7％，并且其中有50％是独立反应。在许多产品中只含有钴，例如印墨、油漆、聚酯树脂、电镀、陶器中的碱性湿粘土、瓷器染料、动物饲料。
三价铬十分不易透过皮肤，但可与皮肤表面的蛋白质结合，而六价铬易于穿透皮肤但不易与皮肤表面上的蛋白质结合。人们认为，六价铬穿透表皮，进而被酶还原为三价形式，三价形式的铬与蛋白质结合为变应原化合物。
在皮肤斑片试验中患者对铬酸盐呈阳性的真实发生率是在2-4％之间。铬酸盐过敏的最常见诱因是与水泥接触。其他则源于铬鞣制的皮革、防锈油漆、锡防腐剂、火柴头中含有铬酸盐的火柴、冷却剂、机油以及其他多种原料。
铬酸盐敏感性皮炎通常相当严重并且难于预后。
人们也遇到由金(即Au+和Au3+离子)在皮肤和口腔粘膜引起的变态反应，并且对于个别人尤其是牙科治疗中来说已成为一个问题。
人们也研究了在镍变态反应中以重复口服剂量的硫酸镍口服脱敏方法(15)。当以高剂量的硫酸镍给药(5mg/周)时，可显著降低接触的敏感度。然而，绝大多数患者会突发皮炎，这是因为患者不便于服用高剂量药物。其他模型用于评估漆树属(Rhus)变应原，其中发现，当口服或肌肉内漆树属变应原给药后可以适度降低对漆树属的敏感性(16)。另一个试验研究的是北美健康者对毒常春藤和毒橡树变应原漆酚的敏感性(17)。长时间地给予递增的漆酚口服剂量，可以使皮肤斑片试验的反应性达到较低的程度。主要的并发症是皮疹和瘙痒形式的副作用。
从上述讨论中可以很明显地看出，现有治疗方法和产品均无法在不产生有害的副作用下有效地预防由镍或有关金属引起的皮炎或由原材料(例如漆树属或毒常春藤或毒橡树)内有机变应原引起的皮炎。含有变应原的后一植物在许多人群中，尤其是北美人群中广泛引起皮炎。
这说明了开发出可有效预防金属所致皮炎或有机变应原所致皮炎的产品的重要性，这些产品既可以具有强螯合性的活性屏蔽功能，也可以诱发致敏个体的耐受性。此外，还特别需要一种防护制剂来预防多种试剂(例如洗涤剂、碱性产品和酸性产品及溶剂)引起的刺激作用，这些产品可以与防止金属过敏的活性金属螯合剂结合。因为事实上刺激性皮炎经常与金属引起的过敏性接触性皮炎同时并发，这两种疾病加重患者的症状。人们已开发出测试护肤霜(不含有任何螯合剂)对抗刺激物的有效性的模型(18)。十二烷基硫酸钠(SLS)、氢氧化钠(NaOH)、乳酸和甲苯皆被作为刺激物。已有两种市售膏霜能够对SLS、氢氧化钠和乳酸产生不完全的屏蔽作用，但对甲苯则不行。通常，抗刺激的“非活性”护肤霜实际上是提高变应原(例如镍)透过表皮的渗透能力，尽管它们中的有些在抗变应原的防护作用中十分有效。这个事实着重说明了在抗刺激物护肤霜内含有活性螯合剂的合并制剂的重要性。
此外，常见的皮肤病，例如光老化、皮肤癌、晒斑、药物的光毒性、色素沉着过度、紫外诱发型免疫抑制以及可被日光恶化的疾病可以通过使皮肤不受UV A和UV B辐射的方式来治疗。防护剂可以是不同的UV A和UV B吸收防晒剂，例如二苯酮类化合物、二苯甲酰甲烷、氨茴香酸甲酯、2-乙基己基对二甲氨基苯甲酸酯，或者是物理防晒剂，例如氧化锌或二氧化钛。而且也可以采用全反视黄酸、色素诱导剂(5-MOP)、抗氧剂和自由基清除剂。但这些防护剂不能产生充分的保护作用，并且个别试剂也是接触致敏物或光接触致敏剂。在预防UV A和UV B辐射引起的疾病中向本发明试剂内添加具有低毒性和变应原性的有效局部用UV A和UV B防护制剂是有价值的。
为治疗病毒性感染开发出更好且毒性更小的抗病毒药物还需要不懈的努力。在无环鸟苷的研制中已取得重大的进展，低浓度的无环鸟苷在抑制病毒复制中具有选择性。虽然这种药物在治疗单纯性疱疹病毒1和2以及水痘带状疱疹病毒中的给药剂量和途径不尽相同，但缺点是其在肠胃道内不易吸收，对水痘带状疱疹病毒的作用较弱，对巨细胞病毒无活性，并且表现出耐药性。适合在治疗病毒性感染的本发明药物中加入具有低毒性和低变应原性的有效局部用制剂。
此外，通常是用咪唑类衍生物，例如酮康唑、益康唑、咪康唑、克霉唑及特比萘芬来局部治疗真菌引起的真菌性疾病和花斑糠疹所致的皮肤和指甲感染以及念珠菌属导致的粘膜感染。较严重的感染是用口服药物治疗，例如灰黄霉素、酮康唑、特比萘芬、伊曲康唑和氟康唑。上述口服药物会产生肝脏毒性、肝功能改变、肠胃副作用及皮肤反应等形式的有害作用，并且咪唑类衍生物也表现出接触性的变应反应。在治疗真菌感染中应在本发明药物中加入具有低毒性和低变应原性的有效局部用制剂。
一些现有药物制剂中含有与二亚乙基三乙胺五乙酸(DTPA)结合的壳聚糖或壳聚糖衍生物。
Nihon医务人员在JP 08-0112579中建议用局部药物进行癌症的放射治疗。所用制剂是由与放射活性金属离子通过络合剂共价键合的亲水性凝胶形式聚合物，例如壳聚糖。特别指出的放射活性金属离子是铟(III)同位素。该专利申请明显局限在与放射疗法相结合的癌症局部治疗内。相反，本发明所述产物将不用于药物放射疗法。其目的是出于使接触性皮炎不再发展的保护作用或其药物治疗作用。而且，在本发明的一个实施方案中，所述制剂是基于可溶性的阴离子金属螯合剂(例如DTPA)，而不基于与聚合物共价键合的DTPA。阴离子性DTPA与阳离子性亲水聚合物(例如壳聚糖)而不是其未带电衍生物发生相互作用。
催化剂§化学有限公司在另一篇日本专利说明书(JP 07-112128)中建议，用吸收剂分离化学工程或化学加工中的镍、钴和铝。该专利申请还指出壳聚糖与乙二胺四乙酸(EDTA)或DTPA反应的共价衍生物。但该申请未指出任何类型的药物用途，只公开了在化学加工中分离金属离子的应用。
FR 2 610 626公开了用于保护皮肤中类脂不被氧化的、含有抗坏血酸酯、硫醇和络合剂的抗氧化护肤品。该发明的目的在于防止化学品和氧及氧类物质发生化学作用，其中所述的络合剂可以稳定诸如内源性铁离子，使其不在皮肤的氧化反应中沉淀，当然该络合剂不与外源性变应原性金属离子螯合。
在WO 92/09636中，公开了一种通过局部涂用防护组合物来保护皮肤并减小皮肤刺激的方法。该专利公开描述了一种物理屏障制剂，该制剂由具有成膜防护性质的化合物组成。该组合物能够保护皮肤不与刺激性变应原或毒性试剂接触。然而，在对低分子量或高分子量化合物的防卫作用中这种制剂并不完全有效。这种防护作用只有通过使用壳聚糖衍生物或与阴离子聚合物合用的壳聚糖衍生物才可获得，但不能采用天然壳聚糖。将不同类型聚合物相混合被认为是可以优化上述组合物的成膜性质。然而，在由橡树/常春藤毒物诱发的接触性皮炎患者的试验中，被测组合物的保护作用表现得不明显。结果表明，以物理机制为基础的屏障作用是不够的，也就是说，变应原性化合物仍可以转运过皮肤屏障并激发变应性炎症反应。
近期人们已探讨了多种局部用螯合剂对镍源性接触性皮炎的抑制作用(接触性皮炎32257-2651995)，并且也早在用含EDTA防护软膏治疗后就进行了研究(美国科学院皮肤病学杂志30560-5651994；接触性皮炎26197.1992和接触性皮炎11311-3141984)。临床试验的结果表明，EDTA在一些镍过敏患者中可以有效阻断镍的变应原作用。但是，这种络合剂不能在所有患者中产生足够的功效。人们也研究了锡与例如DTPA的螯合作用，并且发现这些化合物无法成为镍螯合剂。迄今为止没有公开有关DTPA或类似金属离子络合剂与阳离子亲水性含氨基聚合物的独特结合物，这种结合物可以组成对镍完全有效的防护制剂。
本发明的目的是消除或缓解上述与不同的皮肤病及粘膜疾病有关的问题，这些疾病是由变应原、皮肤刺激性试剂、紫外辐射、病毒、真菌和炎症诱发因子引起的。
本发明的目的还在于如独立权利要求特征部分所定义的药物组合物。本发明的优选实施方案也在从属权利要求中作出表述。附图简述本发明及其多种实施方案将参考下列附图作较详细地描述，其中
图1表示基于壳聚糖和已与镍络合的DTPA的本发明组合物的结构。
图2表示基于PEI和已与镍络合的DTPA的本发明组合物的结构。
图3A表示壳聚糖-DTPA-Fe2+和壳聚糖-DTPA-Cu2+络合物的紫外吸收光谱。
图3B表示聚乙烯-N-PABA的紫外吸收光谱。
图4表示活性护肤霜在与镍接触后的作用。
图5A和5B表示护肤霜在用氢氧化钠进行的刺激试验中的功效。
图6表示护肤霜在用乳酸进行的刺激试验中的功效。
图7表示护肤霜在用甲苯进行的刺激试验中的功效。
图8表示膏霜中的聚乙烯-N-PABA和EHD-PAVA对人体皮肤的紫外多价螯合能力，和图9表示DTPA分别与壳聚糖和PEI共价连接形成Zn2+和Fe2+的金属络合物的结构，以及与含羧基物连接的甲氧基-PEG的结构。
在本发明的一个实施方案中，所用药物组合物是用于治疗由变应原和皮肤刺激性试剂所致皮肤病的保护性和/或治疗性局部防护制剂，或其在制备这种制剂中的应用。
本发明的另一个实施方案中，所用药物组合物为用于预防和/或治疗由紫外辐射引起的皮肤病的防紫外辐射吸收剂，或其在制备这种制剂中的应用。
在本发明的一个实施方案中，所用药物组合物是用于治疗由病毒、真菌和/或炎症引起的皮肤病的保护性和/或治疗性抗病毒、抗真菌和/或抗炎制剂，或其在制备这种制剂中的应用。
除了天然壳聚糖或其衍生物与EDTA或DTPA共价键合的特定实施方案外，本发明所述组合物是新的。
在本发明不同实施方案中相同的创新概念是，通过离子键或共价键键合在一起的阳离子亲水性聚合物和阴离子清除剂物在涂敷于人体或动物皮肤和粘膜上时具有清除或捕捉体外物质(例如有机变应原和无机变应原以及皮肤或内膜刺激试剂)和紫外辐射的独特能力。
本发明说明书和权利要求书中的术语“药物组合物”是指适用于疾病的诊断、预防、防护和治疗以及保健领域和学科中的组合物。该术语包括本发明用于外部涂敷于机体上的制剂。
本发明说明书和权利要求书中的术语“阳离子亲水性含氨基聚合物”是指在作为不同多价螯合官能物的高分子载体给药时可以成膜、无毒、非渗透性并且与皮肤生物相容的聚合物。
本申请说明书和权利要求书中的术语“阴离子清除剂”是指任选的具有双官能化合物官能度的可溶性内源性或外源性络合物，其方式是，阴离子体的分子由阳离子聚合物的亲水性骨架结构的电价作用力来保持，也可以由聚合物与皮肤或粘膜蛋白或共价键合聚合物之间的相互作用来保持，而清除体的分子独立发挥作用。
本发明说明书和权利要求书“抗变态反应物”是指含有一个或多个官能团的内源性或外源性低分子量物质或聚合物，它对多种有机变应原具有高化学反应性，或者对金属变应原具有高度的金属离子螯合能力，并且可以消除变应原的变应原性。
本发明说明书和权利要求书中的术语“外源性物质”是指来源于有机体或由有机体外演变的物质。
本发明说明书和权利要求书中的术语“内源性物质”是指在有机体内生产或起源的物质，或是由有机体内的因素产生的物质。
本发明说明书和权利要求书中的术语“皮肤刺激试剂”是指引起刺激反应或急性接触性皮炎(定义作皮肤或粘膜的非变应原性炎症反应)的物质。
本发明说明书和权利要求书中的术语“同系物”是指一系列的化合物，各个化合物是从一种化合物通过加成一个恒定单元或一个恒定单元组得到的。局部防护制剂当在本发明实施方案中用于治疗变应原和皮肤刺激试剂诱发的皮肤病的保护性和/或治疗性局部防护制剂中使用时，阴离子清除剂是抗变态反应化合物或是皮肤刺激试剂的清除剂，它通过离子键与阳离子亲水性含胺聚合物相连。该局部防护制剂还包括一种或多种护肤亲脂性物质，并且适合以膏霜、油、凝胶或软膏的形式涂敷在人体和动物的皮肤或粘膜上。
阳离子、亲水性含胺聚合物无毒，不渗透过皮肤并且可以在皮肤上形成凝胶或膜。该聚合物选自具有阳离子特性的天然壳聚糖及其衍生物，例如氨基甲酸壳聚糖、壳聚糖氯化物、6-O-羧甲基壳聚糖、6-O-二羟基丙基壳聚糖、6-O-羟乙基壳聚糖、6-O-硫酸壳聚糖、N-硫酸壳聚糖和N-羧丁基壳聚糖；聚乙烯类化合物，例如PEI(聚乙烯亚胺)、氨化PEG(聚乙二醇)、MPEG(单甲氧基取代的PEG)、其磷酸和氨基甲酸衍生物；或选自DEAE-4的多糖，及多鸟氨酸。
所述阴离子抗变态反应物是局部防护制剂中的活性成分，并且包括化学活性的、低分子或高分子的外源性和内源性化合物。外源性抗变态反应物质选自DTPA(二亚乙基二胺五乙酸)及其钙盐和钠盐、EDTA(亚乙基二胺四乙酸)、三亚乙基三胺六乙酸、亚乙基二胺四(甲基磷酸)，DTPMPA(二亚乙基三胺五(甲基磷酸))及其类似物、四亚乙基四胺六乙酸、四氮杂环烷烃-N，N，N，N-四乙酸，优选DOPA、TRITA和TETA；卟啉的聚合衍生物，优选四(4-羧基苯基)-卟啉。这些物质皆能够螯合不同的变应原金属，尤其是Ni2+、Cr3+、Cr6+、Co2+、Au+和Au3+。内源性抗变态反应物质选自牛磺酸、亚牛磺酸、半胱氨酸、半胱胺、泛酰巯基乙胺、N-乙酰基-半胱氨酸和某些阴离子聚胺代谢物。
抗变态反应物质消除了变应原的变应原性。所述局部防护制剂保护皮肤和粘膜不与接触致敏性金属、多种有机变应原(包括变应原性蛋白)和皮肤刺激试剂相接触。抗变态反应物质在亲水性聚合凝胶的结构空间内钝化变应原性化合物的反应性。优选的局部防护制剂包括天然壳聚糖作为聚合物，壳聚糖通过离子键与作为阴离子清除剂的DTPA连接，它可以保护性和/或治疗性的治疗由镍离子诱发的接触性皮炎。
下文详细阐述局部防护制剂及其化学和生物机理。
在与接触致敏性变应原相接触时，阳离子亲水性含胺聚合物在与活性阴离子变应原性物质结合时至少具有两个成为优异保护剂的特征。以往的研究表明，阳离子聚合物(例如壳聚糖、聚-L-赖氨酸和聚亚乙基亚胺)促使了向多种生物组织和表面的附着，尽管其机理还不太清楚。无机阳离子(例如Na+和Mg2+)可抑制对细胞膜的壳聚糖介导的附着作用，这被推测为干扰了静电作用，正是这种静电作用使聚合物吸收至细胞膜内带阴离子表面蛋白质上。当所述无机阳离子或聚合物(多元)阳离子存在时，细胞膜表面的微环境变得极其疏水，这或许是因为带负电的羧酸盐蛋白质残基失去其表面电负性。该现象导致了阳离子聚合物与皮肤以及人体组织粘膜的蛋白质之间的粘着反应。所述阳离子亲水性含胺聚合物可以形成固定水凝胶，这种固定水凝胶强烈阻止凝胶和皮肤蛋白质之间的离子交换力。在人体皮肤的正常pH范围(5.0-7.0)内，天然壳聚糖形成了带有阳离子并且pH值低于壳聚糖的pKa(6.3)的水凝胶膜。优选的阳离子抗变态反应物质，即优选的外源性化合物(例如金属螯合剂)或内源性化合物可溶于水并且具有直接与变应原化合物反应的活性官能团。此外，它们易溶于水凝胶的水体空间内。此外，因为在人体皮肤的pH范围内具有负电荷，聚合物的阳离子留存了这些阴离子化合物中的多数，因此在水凝胶主链结构中显示出其对变应原的有益作用。这充分说明，制剂应保持在低于壳聚糖pKa值的pH值以持续保持聚合物的正电性。若不然，聚合物将失去其对阴离子物质的固位性质。在最佳的pH值下，变应原被皮肤表面的有效化学作用力捕获，因而抑制了它的经表皮屏障的转运作用和渗透作用。
如上所述，阳离子亲水性含胺聚合物选自天然壳聚糖、壳聚糖氨基甲酸、壳聚糖氯化物、聚乙烯亚胺、氨化聚乙二醇(PEG)和MPEG。特别可取的是分子量在1-1,000千道尔顿(kd)内的天然壳聚糖，优选50-250kd的天然壳聚糖。天然壳聚糖是由部分去乙酰基化的壳多糖组成，它是从虾壳和螃蟹壳中提取出并转化为壳聚糖，得到水溶性产品。壳聚糖是直链的生物聚合物，它是由两种单糖，N-乙酰基-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖胺通过甙键构成。两种单糖的相对量可以不同，得到不同程度去乙酰化的产品。市售壳聚糖的去乙酰化水平为75-95％。天然壳聚糖的去乙酰化水平优选在0-100％，最优选在40-95％。天然壳聚糖和上述其它上述聚合物形成粘溶液或水凝胶。粘度决定于聚合物的大小(聚合度)和构象。局部皮肤病用制剂的美容适用性极大地取决于使用者或患者的触觉感。触觉感包括指尖与带有制剂的皮肤表面的接触感和在其上的移动感，两个皮肤表面间的相对运动受到摩擦影响或限制。这种摩擦感在客观评价用户皮肤属性中起重要作用。触觉感必须是愉快的，不能是过滑或过硬。在将天然壳聚糖的分子量提高到约250kd以上时，表观粘度呈指数性升高，触觉感受到影响，得到无法接受的制剂。因此，制剂含有分子量在250kd以下的天然壳聚糖是十分重要的。然而，在盐溶液中壳聚糖的粘度较低，所以比非盐溶液更易溶解。通过使用适当的对皮肤无刺激的壳聚糖盐，并与基本脂质类化合物和湿润剂混合，可得到具有高度使用性能的制剂。最可取的是，将组合物配制成凝胶或膏霜、水包油或油包水乳液。适用的非活性壳聚糖盐是乙酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、碳酸氢盐、富马酸盐、甘氨酸盐、甘醇酸盐、盐酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐或多种氨基酸的盐。在制备中，溶液的pH必须保持在8.0以下，因为多数壳聚糖盐在高于该pH值时不溶。壳聚糖也与浓度至多50％的醇类和丙酮相容，此时它具有稳定粘度但不出现任何沉淀。
另一种适合与皮肤相容的支链聚合物是PEI(参见图2)，其中优选约25％的胺为伯胺、50％的胺为仲胺并且25％的为叔胺。PEI在生理pH值下是阳离子性的，它在作为阴离子定位剂时最适当的分子量为1-200kd，优选约50kd。PEI可随意地溶解在水中和多种具有中等粘度的有机溶剂中。伯胺基团比仲胺的反应性更高，伯胺在适当环境中最容易和多种变应原性官能团反应。许多变应原性化学品具有亲电性，并且能够与多种内源性亲核试剂形成共价键。从化学立场来考虑人体组织，其核酸类化合物和蛋白质类化合物含有特别多的富电子基团(氮、磷、氧和硫)。最常作为亲核性靶向物的是赖氨酸和半胱氨酸，但带有杂原子的氨基酸(例如组氨酸、甲硫氨酸和酪氨酸)也和亲电性试剂反应，诱发变态反应。可以将常在变应原中发现的反应性最高的亲电性化学基团分为三种基团。第一种基团是在饱和中心发生亲核性取代反应，其中包括烷基卤化物和环氧化物。第二种基团是在不饱和中心发生亲核性取代反应，其中包括芳族卤化物、内酯、内酰胺或酯类。第三种基团发生亲核性加成反应，其包括羰基衍生物，例如醛类和酮类化合物以及α/β-不饱和体系(例如醌)。由于特定伯胺类化合物PEI在与多种变应原性亲电性官能团的反应中反应性极高，若将它们结合则可以将上述变应原直接用PEI快速消除。但是，在人体皮肤的pH值下，PEI的反应性较低(伯胺的pKa约为9.8，仲胺的约为8)。因此变应原可能更易被类似于天然壳聚糖的离子作用力保留。
此外，对亲电性变应原具有直接清除作用的诸如PEI和活化氨基多糖(例如壳聚糖)也可以用作变应原的加合物形成剂。在通常低于壳聚糖pKa值的人体皮肤的pH范围内，壳聚糖质子化了的氨基得到稳定化，因此和许多变应原性亲电性试剂几乎不反应。然而，通过用两种生物活化剂-二氧化碳和次氯酸钠将天然壳聚糖的氨基活化后，氨基的反应性得到极大的提高。肽类、蛋白质类和某些药物代谢物中氨基的氨基甲酰化被认为是一种在生物化学反应中普遍的和官能化的重要活化现象。在体内稳定的氨基甲酸类化合物的形成依赖于细胞内环境的pH和pCO2。在氧化期间，嗜中性粒细胞(一种白细胞)的髓过氧化物酶催化过氧化氢和氯阴离子形成次氯酸(HOCl)。次氯酸是一种具有杀生物性质的有力氧化和氯化试剂。它可以直接氯化若干种生物有效分子，形成具有解毒、清除和调节性质的次级氯化试剂。应将上述两种活化方式看作是新的具有高度生物有效性和高度可接受性(从环境的角度看)的化学反应促进方法。
通过向室温下的水溶液中吹入气态二氧化碳可以使天然壳聚糖氨基甲酰化。在反应期间，始终检测溶液的pH，并且通过加入氢氧化钠调节pH处于5.5-6.5之间。该反应一般可在3-4小时内完成。氨基甲酰化壳聚糖在生理pH的水溶液中形成了具有高度稳定性的化合物。通过在水溶液中谨慎地加入低于化学计量(1∶10-1∶500)(相对于壳聚糖内氨基的数量而言，避免交联)的次氯酸钠来对壳聚糖进行氯化。该反应在室温下快速进行且在5分钟内达到完全。这两种氨基甲酰化和氯化的壳聚糖衍生物既具有高度的水溶性，也可以随意地溶解在醇类、丙酮、多种有机溶剂及其混合物中。随后通过测定活化前和活化后游离氨基的数量来计算出两种活化过程的反应收率。
除上述皮肤病用途的壳聚糖及活化壳聚糖以外，基本给药的临床试验初步结果也表明，所述活化壳聚糖，部分氨基乙酰化壳聚糖瓦解了单纯性疱疹感染的活化状态，加速牛皮癣肌肤损害的愈合过程，并促进了皮肤渗透性的提高，由此提高局部涂敷药物的吸收。这些在下文中将详细描述的观察结果与以往的壳聚糖产品的皮肤愈合性质相符合。其实例包括对烧伤的愈合作用、创伤愈合、组织再生(牙周组织的改造)、抑菌、抗病毒和抗霉菌作用以及免疫刺激活性。氨基甲酸壳聚糖引起的皮肤渗透性的提高还可以促进皮肤吸收多种需氧变应原，在特异反应性皮炎的皮肤接触诊断试验中可以采用。
如上所述，清除剂，即本发明实施方案所述的阴离子抗变态反应物质具有螯合或络合Ni2+、Cr3+、Cr6+、Co2+、Au+和Au3+离子的能力。DTPA及其钙盐和钠盐是最优选的抗变态反应物质，也就是说，最优选作为变应原性金属离子的阴离子螯合剂。DTPA是pKa在2.0-10.3之间的二亚乙基三胺五乙酸。鉴于其五羧基结构，变应原性离子，尤其是Ni2+、Cr3+、Cr6+、Co2+、Au+和Au3+离子被螯合，其稳定常数pKa在19-20(25℃，I＝0.15)。五个羧酸基团中只有两个广泛参与了形成金属阳离子络合的反应，而在其它三个pKa低于6.3的羧基中至少有2个不参与反应，由此更倾向于和多元阳离子聚合物发生相互作用(参见图1)。这种现象或许能解释为DTPA-金属离子络合物在水凝胶体空间内的缓聚作用。酸性金属螯合剂的结合容量依赖于该酸的pKa，因此也很容易受到周围环境pH的影响。将pH减小到关键pKa值以下将导致结合能力减小或完全丧失。
在溶于阳离子聚合水凝胶，尤其是壳聚糖中后，DTPA的结合能力相当稳定，这归因于壳聚糖固有的缓冲性质。其它可以与多元阳离子水凝胶结合的阴离子金属螯合物质是例如，EDTA、三亚乙基三胺六乙酸及其类似物、亚乙基二胺四(甲基磷酸)、二亚乙基三胺五(甲基磷酸)(DTPAMPA)及其类似物，和上述聚合物的磷酸和氨基甲酸衍生物。DTPA和DTPAMPA两者的毒性特别低，它们在小鼠、大鼠和兔中的急性毒性和亚急性毒性在6g/kg以下。在欧洲药典中，DTPA被特别描述成一种灭菌溶液中的成分，所述灭菌溶液含有例如锝(Technetium)99或铟111并用于络合物制剂，它可以在人体放射药物诊断中用于注射。
除了通过用水溶性金属螯合剂形成络合物并固定在水凝胶内来消除变应原性金属离子以外，可以通过小的阴离子抗变态反应分子捕获其它有机来源的变应原性化合物，其方式与接触致敏性金属的相类似。内源性抗氧剂、抗变态反应物或其它清除剂分子，例如牛磺酸、亚牛磺酸(及其氯化或氨基甲酰化衍生物)、巯乙胺、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸(和聚胺的酸性代谢物，例如γ-氨基-丁酸、hypusine、腐胺(putreanine)和种子酸(spermic acid))，是水溶性无毒物质，它们易于和多元阳离子水凝胶结合(参见图1)。所有这些物质在人体皮肤pH范围内都具有非质子化酸性基团。清除基团表示伯胺或硫醇，这是两种最内源样亲电性试剂，它们具有很高的成加合物能力。硫醇在pH高于7.0的溶液中有自氧化的趋势，因此必须将制剂的pH保持在该临界点以下，以避免硫醇氧化。加入非变应原性抗氧剂也可以使所述制剂稳定化。
局部防护制剂中的亲脂性物质可提供霜状特性，其由例如硬脂酸或其衍生物组成。这些物质透过角质层上层的亲脂性区域，构成含有内源性细胞膜脂质的网络，并稳定了表皮角性层的角化细胞之间的层状脂质相。紫外辐射吸收剂当在紫外辐射吸收制剂中将本发明的药物组合物用于由紫外辐射诱发的皮肤病的防护性治疗时，所述阳离子亲水性含胺聚合物是通过共价键与阴离子清除剂相连。阳离子亲水性含胺聚合物选自与上述局部防护制剂相同的物质。所述阴离子清除剂也选自与上述局部防护制剂相同的物质，但其中不包括EDTA或其类似物。
在紫外辐射吸收制剂中，选自Cu2+、Fe2+、Fe3+和Eu3+及其混合物的离子均和阴离子清除剂螯合。
任选地，所述聚合物通过固定间隔基与阴离子清除剂共价键合，优选的间隔基为对-氨基苯甲酸或3，3’-4，4’-二苯酮四羧酸。
在紫外辐射吸收组合物的优选实施例中，所述阳离子亲水性含胺聚合物为PEI，它与作为阴离子清除物的DTPA共价键合。在此将不再详细说明紫外辐射吸收制剂及其生物机理。
用于吸收紫外射线的市售紫外滤除剂是基于水溶性或油溶性物质。有效的紫外辐射吸收化合物可以被表皮大量吸收并且在例如角质细胞内加以代谢，这是非变应原性母体化合物形成变应原性代谢产物的潜在来源。因此，必须利用共价固定紫外线的猝灭结构来维持对紫外辐射的多价螯合能力。可以将本发明含有活性组分的紫外辐射吸收制剂直接涂敷在皮肤上，其中活性化合物能够螯合有害的紫外辐射。具有防紫外辐射作用的组合物的两种最有区别的性质是组合物中的阴离子清除剂与阳离子亲水性含胺聚合物共价键合。首先，是对未到达皮肤表面上的紫外辐射的有效(多价)螯合作用。有报导说常规防晒化合物可以防止红斑和炎症，而近期的研究又揭示出一种较弱的抗局部和全身性免疫抑制作用的防护作用。越来越多的迹象表明，紫外线诱发的免疫抑制作用会在人体中朝有利于皮肤癌的方向发展、皮肤的光老化和多种皮肤炎症疾病。小鼠试验表明，紫外辐射破坏了表皮和真皮中的酶促和非酶促抗氧防御。具有反应性的氧类(ROS)可由生理学氧化代谢和外部原因产生，其中，紫外线是日常生活中最重要的。抗氧化体系防止了ROS介导的损伤。此外，抗氧剂以络合形式通过优化可影响整个体系的氧化还原态或一部分交叉网络中的氧化还原活性化合物的浓度来达到相互作用。ROS对表皮和真皮内抗氧剂防御性的破坏和弱化支持了紫外线诱发皮肤损伤的自由基假说。因此存在大量蛋白质机能失常的可能性，这使皮肤向其它任何来源的氧化侵害敞开。这些结果表示，市售的防晒制剂组合物不能充分优化对尤其是UV B和UV A辐射的完全螯合。这种观察结果表明，紫外吸收剂与三个皮肤层之间的渗透能力和亲和性能够使至少部分照射的日光穿透到不同的皮肤深度。射线穿透皮肤的深度依赖于穿透光的波长。通常当射线的波长提高时深度也增加。因此，必须将波长有害于皮肤的射线在其碰撞到皮肤之前就猝灭或转化为低危害能量的辐射量。
试验结果表明，防晒剂的免疫保护能力主要与螯合化合物的吸收光谱有关。具有宽紫外吸收光谱的物质具有最高的免疫保护作用。多数有机防晒剂在UV B光区(190-320nm)和低UV A光区(320-340nm)之间为极其有效的紫外吸收剂。无机化合物(例如氧化锌、二氧化钛和硅酸盐)是十分有效的宽谱辐射吸收剂(290-400nm)或反射剂，因此也是最有效的免疫保护反射剂。这些物质的缺点在于，皮肤呈现出膜样外观。由于这个特别的原因，这些物质除了作为补充紫外滤除剂外一般不被用作防晒剂。这就是为什么迫切需要新的具有多价螯合性质的防晒剂来强化日常皮肤对抗紫外辐射的保护功能的原因。
其次，有效的紫外吸收剂，即阴离子清除剂(例如螯合剂)，对聚合物骨架结构的刚性附着作用消除了吸收剂对表皮的渗透作用，由此也阻止其向代谢细胞室的转运。显然，鉴于这种新概念，代谢作用已不再存在生成变应原性或毒性代谢产物的危险。
与聚合物共价键合的紫外吸收剂可以由两种不同的观点组成。聚合吸收剂可以由例如DTPA(优选阴离子清除剂)与聚合物(例如壳聚糖)共价连接而成，或例如由PEI或改性PEG生成。阴离子清除剂，例如DTPA或其类似物，还可以通过可吸收紫外线的间隔基与聚合物共价键合(Charles，S.H.等人，荧光金属利用双官能螯合剂螯合到大分子上的附着作用，生物化学和生物物理学研究通讯，75，149-155，1977)。紫外吸收间隔基放大了聚合金属络合物的吸收能力。例如，共价固定在聚合物上的DTPA可以在UV C(即230nm以下)内吸收紫外线。与生物相容性金属离子(例如Cu2+、Fe2+、Fe3+和Eu3+)形成金属络合物可以进一步扩大紫外吸收的范围，其中包括UV B和UV C射线(参见图3)。对于第二种观点，还可以在防晒制剂中采用市售紫外滤除剂，这种紫外滤除剂在被聚合物固定后具有长久的紫外吸收性能。
在优选实施例中，采用Krejcarek & Tucker所述方法(生物化学和生物物理学研究通讯，77，1977，581-585)，可以高效率地将DTPA共价粘附在阳离子亲水性含氨基聚合物上。在与氯甲酸异丁酯(IBCF)的反应中，在强碱三乙胺(5倍于DTPA的摩尔数)的存在下，DTPA变成为DTPA的混合羧基碳酸酐。在将DTPA溶解在水和碱中后，将混合物冷冻干燥，并且再溶于甲酰胺中。在轻微的搅拌下以1∶1的摩尔量(相对于DTPA)加入IBCF，同时将反应的温度维持在4℃。该反应在30-45分钟内达到完全。将聚合物，例如天然壳聚糖或PEI，溶于水中并加入DTPA的混合酸酐。加入吡啶使pH保持在约6.5-7.0之间。该反应在24小时内达到完全，此时停止生成二氧化碳。加入乙醇进行沉淀。所得沉淀用乙醇和丙酮洗涤，室温下干燥。天然壳聚糖的干燥产物不溶于无盐的水，但也不溶于多种盐溶液中，例如生理盐水中。PEI的DTPA衍生物可直接溶于水中，也溶于多种有机溶液中。可由Ni2+离子结合的试验计算出来壳聚糖和PEI的DTPA聚合物的最大金属离子结合容量，它们分别是0.65mmol/g和1.61mmol/g。结果表示，壳聚糖中约27％的活性伯胺和PEI中55％的活性伯胺被DTPA占据，这意味着聚合物在衍生处理后仍保持阳离子特征。
在单甲氧基取代的PEG的形式中，改性PEG也可以作为紫外螯合基团的聚合载体。按照下列方法将MPEG改性。在剧烈混合的条件下，将22.9ml(4mmol)次氯酸钠加入到10g(2.0mmol)单甲氧基PEG(5kd)中。该氯化反应在24小时内完成。将12ml(185mmol)29％(w/w)氢氧化铵的水溶液加入到氯化MPEG中进行氨化。将反应混合物在50℃下加热48小时。蒸除未反应的氢氧化铵。用乙醇反复洗涤残余物，随后在室温下干燥。通过上述方法可以衍生得到MPEG-胺。
聚合物与例如DTPA或其类似物之间的紫外吸收间隔基可以按照Leung & Meares所述方法(生物化学和生物物理学研究通讯，75，1977，149-155)进行偶联。
通过加入化学计量量的适当溶于水的金属盐，很容易在聚合物的水溶液中形成聚合物的金属离子络合物。优选通过在乙醇中沉淀来得到非盐多金属螯合剂，或通过Milli Q纯化水中渗析24小时。冷冻干燥除去水。
市售紫外吸收剂或其它无毒物质与上述聚合物的附着作用，即对紫外辐射的吸收性能可以通过，例如，在IBCF与紫外吸收化合物的羧基或衍生物的反应中形成混合酸酐来实现。水溶性紫外吸收剂例如是对-甲氧基水杨酸、对-氨基苯甲酸、没食子酸、肉桂酸、对-甲氧基肉桂酸、邻-羟基苯甲酸、2-苯甲酰基苯甲酸、3，3’-4，4’-二苯酮四羧酸和视黄酸。通过与等摩尔量的乙酸酐或琥珀酸酐在吡啶中反应，很容易将含有羟基或氨基的紫外滤除剂转化为相应的酸类衍生物。这些产物中的大多数比相应的DTPA衍生物更加疏水，因此也更适合用于油型制剂。
按照Kumler方法，表1中列出一些紫外辐射聚合吸收剂的紫外吸收特性，这些特性是以防晒指数测定的。所有数值都位于市售紫外吸收剂的规定范围内。表1紫外辐射的聚合吸收剂防晒指数对-氨基苯甲酸(参照)7.4壳聚糖-DPTA-Cu2+4.5壳聚糖-DTPA-Fe2+8.0聚乙烯-N-对-氨基苯甲酸 6.2在制备采用本发明护肤组合物的制剂(即局部防护制剂和紫外辐射吸收制剂)中，阳离子亲水性含氨基聚合物的用量为0.05-15％(重量)，优选0.5-5.0％，这是基于组合物的总重量。应将聚合物溶解在生理盐水中。当以DTPA作为阴离子清除剂时，可以加入它的五钠盐或二钙/三钠盐。活性阴离子清除剂的用量为0.5-20％(重量)，优选5-15％。防护制剂优选由凝胶或油包水(膏霜)或水包油(软膏)乳液组成。
在凝胶形式中，组合物优选含有与活性化合物相混合的壳聚糖，还含有湿润剂，例如脲、L-乳酸、甘油、丙二醇、丙三醇和山梨糖醇。
湿润剂化合物的使用浓度为0.5-10％(重量)。加入湿润剂可以使位于皮肤外角质层胞外空间内的、表面带负电的蛋白质更容易与阳离子聚合物之间发生相互作用及粘着作用，这也影响着制剂在使用时对皮肤的磨擦阻力和触觉感。用量为0.5-5％(重量)的辅助胶凝剂(例如羧甲基纤维和gallen树胶)可以提高凝胶的稳定性。
膏霜型制剂是基于组合物，其除了具有膏霜特性外，也提高了对刺激剂、腐蚀剂、溶解试剂和中毒试剂的物化耐受性。组合物的上述组分可以透过角质层上层的亲脂性区域，并与内源性细胞膜的脂质类化合物构建一个网络。它稳定了表皮角质层角化细胞之间的层状脂质相，就像用灰泥将墙砖镶嵌并结合在一起。此外，由例如壳聚糖或壳聚糖衍生物形成的水凝胶可以在皮肤表面构成缓冲层。该壳聚糖网提供了耐受酸和碱性化合物和溶液的中和能力，由此保护表皮不受有害腐蚀剂的损害。
疏水性成分例如是硬脂酸和石蜡；乳化剂例如是鲸蜡基硬脂醇，表面活性剂例如是聚氧乙烯-2-硬脂基醚；柔软剂例如是二甲基聚硅氧烷和鲸蜡醇，它们的用量可以是0.5-20％(重量)。其它的如已批准使用的防腐剂和香料也可以以不同的量加入到稳定组合物。
局部活性防护制剂的适当方案可以例如是由下列基本成分和比例组成的膏霜形式。(I)成分 组分(％(w/w))范围 优选范围鲸蜡基硬脂醇 0.5-20 (6-10)聚氧乙烯-2-硬脂基醚 0.5-20 (1-5)液体石蜡 0.5-20 (0.5-5)甘油 0.5-10 (0.5-5)脲 0.0-10 (0.0-5)DTPA(Na/Ca盐)** 0.5-20 (5-15)壳聚糖(盐酸盐)* 0.015-15 (0.5-5)生理盐水 20-60(30-50)其它适用的形式可以是下列两种组合物。(II)成分 组分(％(w/w))范围 优选范围DTPA(Na/Ca盐)** 0.5-20 (5-15)壳聚糖(盐酸盐)* 0.05-15 (0.5-5)鲸蜡基硬脂基醇 0.5-20 (3-10)甘油 0.5-10 (0.5-5)液体石蜡 0.5-10 (1.0-10)聚氧乙烯(2)硬脂基醚 0.5-10 (0.5-5)(Brij72)聚氧乙烯(21)硬脂基醚 0.5-10 (0.5-5)(Brij721)聚氧丙烯(15)硬脂基醇 0.15-15 (0.5-10)氢氧化钠 0.5-10 (0.5-5)纯水 20-80 (40-80)(III)成分 组分(％(w/w))范围优选范围DTPA(Na/Ca盐)** 0.5-20 (5-15)壳聚糖(盐酸盐)0.5-15 (0.5-5)甘油 0.5-10 (0.5-5)液体石蜡 0.5-15 (1.0-10)异十六碳烷(Arlamol HD)0.5-15 (1.0-10)氯化镁六水合物0.5-10 (1.0-10)聚氧丙烯(15)硬脂基(POP-POE) 0.5-15 (1.0-10)甘油脱水山梨糖醇羟基硬脂酸酯(Arlacel 780)氢氧化钠 0.5-10 (0.5-5)纯水 20-80 (40-80)局部有效防护制剂的适当方案可以例如是由下列基本成分和比例组成的凝胶形式。(IV)成分 组分(％(w/w))范围优选范围甘油 0.5-10 (0.5-5)脲0.0-10 (0.0-5)DTPA(Na/Ca盐)**0.5-20 (5-15)壳聚糖(盐酸盐)*0.05-15(0.5-5)羧甲基纤维素 0.05-5 (0.5-2)生理盐水 60-85 (65-75)*可以用壳聚糖衍生物或其它聚合物及其衍生物代替壳聚糖。**可以不包括或用本发明所述抗变态反应物替代DTPA。抗病毒、抗真菌和抗炎制剂已发现本发明药物组合物中的基本活性成分的多种变体具有许多治疗作用。这些附加适应症包括可预防和/或治疗的皮肤病，例如疱疹感染、真菌感染和牛皮癣。
根据本发明一实施方案所述，当在抗病毒、抗真菌或抗炎治疗制剂中用于治疗病毒、真菌和炎症疾病引起的皮肤病时，阳离子亲水性含胺聚合物为活化的壳聚糖，或是通过离子键与内源性含硫醇化合物相连，所述含硫醇化合物选自牛磺酸、亚牛磺酸或其活化衍生物、半胱氨酸、半胱胺、泛酰巯基乙胺、N-乙酰基半胱氨酸以及聚胺的酸性代谢物。阳离子亲水性含胺聚合物也可选自与局部防护制剂和紫外辐射吸收制剂相同的物质。
尽管若干变性皮肤病，例如病毒感染(例如单纯性疱疹感染)、真菌性疾病(例如癣和念珠菌感染)和牛皮癣皮肤病都不足以通过局部和全身性的药理学药疗法加以治疗，但令人感兴趣的发现是，将活化的壳聚糖衍生物局部涂敷在许多免疫缺损依赖型皮肤病上可以产生治疗功效。所推荐的皮肤活性聚合物不具有全身性的生物利用度，其治疗功效可能是由局部淋巴组织的表面活性免疫系统(例如在表皮和真皮中)引起的。关键因素是阳离子聚合物穿过表皮角质层的渗透能力。受刺激的免疫活性细胞很容易迁移过皮肤组织，并且部分停滞在表皮内。显然，聚合物必须透过表皮角质层，但不一定迁移到表皮内或进一步在其它皮肤层上与这些细胞相接触，聚合物可以沿着弱刚性表皮途径到达角质细胞簇之间。这部分表皮更柔软，允许经皮失水，并且还可以转运多种组分，这是皮肤化学防御所需要的。显然，该途径也容易将皮肤表面的化合物以相反方向转运。因此，多元阳离子聚合物或其衍生物，特别是氨基甲酸衍生物可以利用角质细胞簇间的途径达到与免疫活性细胞相互接触和相互作用，所述氨基甲酸类衍生物能通过粘膜粘附和瞬时拓展膜内的紧密接合来改善肽类(例如胰岛素和降钙素)的经鼻吸收(Illium，L.，Farraj，N.F.Davis，S.S.药物研究，11，1994，1186-1189；Aspden，T.J.，Illum，L.& Skagrud.欧洲药学科学杂志，4，1996，23-31)。
就例如DTPA而言，可以根据Krejcarek & Tucker的方法(本发明第1部分已详细描述)将含羧酸的低分子量化合物附着在含氨基聚合物上。根据Grud所述方法(酶学方法XI，532-541)具有羟基和氨基官能团的物质可在与碘或氯乙酸反应后转化为羧酸衍生物。所得羧酸衍生物按照上述方法连接至聚合物。此外，还可以直接与五氧化磷或二氧化碳按照常规合成方法反应生成聚合物的酸类衍生物，例如磷酸或氨基甲酸衍生物。很容易由此得到带有Zn2+离子的多元金属络合物。天然壳聚糖对Zn2+具有优先结合的性质，可以替代合成型聚合金属螯合剂。
本发明的抗病毒制剂特别适用于治疗单纯性疱疹引起的感染。
本发明的抗真菌制剂特别适用于治疗癣和念珠菌属皮真菌引起的皮肤病。
本发明抗炎制剂特别适用于治疗慢性牛皮癣。
所述抗病毒、抗真菌和抗炎制剂也含有基本上与局部防护制剂相同的附加组分。此外，在这些制剂中，聚合物与阴离子清除剂的比例基本上与局部防护制剂的相同。药物制剂本发明所用局部防护制剂优选以膏霜、软膏、凝胶或油的形式表面给药在皮肤上。
本发明所用UV A和B辐射吸收制剂优选以膏霜、软膏、凝胶、搽剂、洗剂、油或唇部制剂的形式表面给药至皮肤和唇部。
本发明所用抗病毒、抗真菌和抗炎制剂优选以膏霜、软膏、凝胶、擦剂、洗剂、眼用制剂、栓剂或唇部制剂的形式进行皮肤、眼部、唇部或肛门粘膜区和阴道粘膜区的给药。
活性成分的用量和待治疗个体所用的特定剂量水平将取决于许多因素，其中包括制剂的特定用途和给药途径。
实施例本发明在下列非限定例中详细描述不同的实施方案。实施例中给出的量除非另有说明否则均为重量百分比。实施例1用于防止镍暴露的膏霜型活性防护制剂将7.5gDTPA(钠/钙盐)和2.0g脲溶解在29.25ml生理盐水(pH6.5)中。将1.25g壳聚糖盐酸盐(分子量约180kd)溶解在该生理盐水溶液中并且混合，直至聚合物完全溶解为止。将6g鲸蜡基硬脂醇、2.5g聚氧乙烯-2-硬酯基醚，1g甘油和0.5g液体石蜡在70-75℃的水浴中混合并熔融在一起。将DTPA/凝胶溶液加热到60℃，在60℃下与疏水性组分混合，直至出现均匀霜。还可以加入防腐剂，但也不一定要加入防腐剂，因为DTPA本身就具有防腐作用。
在制备凝胶时，还可以将1g羧甲基纤维素与壳聚糖一起加入到水溶液中得到稳定的凝胶制剂。在溶解过程中，溶液是在60℃下加热直至聚合物完全溶解。冷却时自发形成稳定凝胶。
为了研究上述活性防护制剂的屏蔽保护作用，利用斑片试验将镍置于患者背部皮肤上，得到21名镍过敏患者。
患者用两种活性防护制剂和一种不含DTPA的空白霜剂进行预处理。将0.5ml的各个制剂均匀地涂敷在患者背部45.5cm2的皮肤区域内。再取一个未经预处理的对照区。将溶于Milli Q纯水中的硫酸镍(20μl)以5种不同的浓度涂敷在4个皮肤区域上的塑性IQ室内(Chemotechnique Diagnostics，Malm，Sweden)，所用浓度分别为0.08、0.25、0.8、2.5和8％(w/w)。这5种浓度被随机地涂敷在各个皮肤区域内。随后将患者在斑片试验下暴露48小时。在斑片暴露开始72小时和7天后，由两名有经验的皮肤病学家按照0-6的等级来对结果作目测评分。评分等级0＝无反应；1＝弱阳性反应，包括红斑和浸润(+)；2＝增强了的弱阳性反应，包括红斑、浸润，丘疹+；3＝弱到强的阳性反应，包括红斑、浸润、丘疹+(+)；4＝强烈的阳性反应，包括红斑、浸润、丘疹、小水疱++；5＝强至极度的阳性反应，包括红斑、浸润、丘疹、小水疱和一些融合水疱++(+)；6-极度阳性反应，包括严重红斑和浸润，融合水疱+++。
结果如表2和图5所示。在表2中，以两种镍载剂量来评价所得结果。这两个剂量是涂敷的镍≤2.5％，该浓度低于所涂螯合剂的最大结合容量。另一个剂量是8％的镍，该剂量比所涂螯合剂的最大结合容量高，在最大结合容量时算出的镍剂量约为5％。在21名被测患者中，有17人在试验期间坚持完成了测试。17名患者均呈显著的阳性反应，并且其评分值与镍的涂敷剂量几乎成线性关系(表2)。17名患者中的15人中，用活性凝胶预处理的试验区域在≤2.5％的镍剂量下可以将镍完全屏蔽。显然，这些患者中有3人也不被8％高剂量镍的影响。用霜剂预处理的试验区域中的防护作用较好。在这些条件下，17名患者中有16人在≤2.5％的镍剂量下可以完全不受镍影响。其中5人在高剂量镍下也不受到影响。第17位对2.5％的镍剂量产生反应的患者在0.8％的低剂量镍下不被感染。此外，该患者对镍特别敏感，正如在空白对照霜试验区域上所示，其在所有镍剂量下均为最高分值。图4还表示，对镍暴露的防护作用可以长时间地维持。空白对照接触的柱高随时间降低，这表明DTPA和镍离子之间形成稳定的络合物。显然，络合物十分稳定并且在试验期间不受到生物降解和代谢的影响。
在该试验中，空白对照霜对皮肤来说是完全生物相容的，在所有被测患者中都没有出现皮肤刺激或瘙痒的迹象。表2防护霜/凝胶在Ni下暴露48小时后作用的平均分值涂敷物 阴性 阳性≤2.5％Ni* 8％Ni**≤2.5％Ni*8％Ni**在水中的硫酸 - -17 17镍(0.08-8％)在水中的硫酸 1532 14镍+凝胶在水中的硫酸 1651 12镍+霜剂在水中的硫酸 0 017 17镍+空白霜剂*Ni浓度＜max.螯合剂的最大结合容量**Ni浓度＞max.螯合剂的最大结合容量表2镍防护霜的试验结果(实施例1)
分值(+)＝1.+＝2.+(+)＝3.++＝4.++(+)＝5.+++＝6
表2(续) 镍防护霜的试验结果(实施例1)<
>分值(+)＝1.+＝2.+(+)＝3.++＝4.++(+)＝5.+++＝6
结论是，试验制剂中的有效防护组合物在临床诊断为镍源性接触性皮炎的患者中对镍具有极其高的防护功效。实施例1b)用于防止镍接触的w/o膏霜型活性防护制剂将75gDTPA和23g氢氧化钠溶解在657g纯水和30g 85％甘油中。将25g壳聚糖盐酸盐溶解在DTPA溶液(pH＝5-6)中。将此溶液加至90g液体石蜡、60g异十六碳烷和40g聚氧丙烯聚氧乙烯甘油脱水山梨糖醇羟基异硬脂酸酯中。将混合物均化直至出现均匀膏霜。还可以加入防腐剂(例如山梨酸)。含有少量DTPA的膏霜可以用盐(例如氯化镁)稳定化。实施例1c)用于防止镍接触的o/w膏霜型活性防护制剂将75gDTPA和23g氢氧化钠溶解在702g纯水和15g 85％甘油中。将25g壳聚糖盐酸盐溶解在DTPA溶液(pH＝5-6)中。将15g聚氧乙烯-2-硬脂基醚、10g聚氧乙烯-21-硬脂基醚、50g液体石蜡、50g聚氧丙烯-15-硬脂醇在70℃下混合并熔融在一起。将DTPA溶液加热到70℃并与上述疏水性组分(70℃)混合。在均化的同时将混合物冷却至40-45℃。伴随搅拌将膏霜冷却到30℃。也可加入防腐剂(例如山梨酸和/或苯氧乙醇)。实施例2用于对抗刺激、腐蚀、溶解和中毒试剂的膏霜型(活性)防护制剂该制剂基于与实施例1类似的组分。但是，可以不含有或用其它抗变态反应药替代DTPA，这取决于制剂的用途。若活性反应物为有害试剂为化学反应活性的，可以在制剂中加入例如清除剂(例如牛磺酸、亚牛磺酸、半胱胺)，或加入活化壳聚糖。
将1.0g牛磺酸和4.0g脲溶解在69.15ml生理盐水(pH 6.5)中。将1.85g壳聚糖氨基甲酸酯(分子量约180kd)溶解在上述生理盐水溶液内，加入4.0ml 1.0mol/L盐酸，将溶液混合直至聚合物全部溶解。在70-75℃的水浴中将12g鲸蜡基硬脂醇、5g聚氧乙烯-2-硬脂基醚、1.5g甘油和1.5g液体石蜡混合并熔融在一起。将凝胶溶液加热到60℃并与60℃的疏水性组分混合，直至出现均匀膏霜。也可以加入批准使用的防腐剂。
按照Frosch(Cont.Derm.291993；113-118)所提出的反复刺激试验(RIT)法在两名志愿者中测试皮肤的刺激作用。选三种防护制剂进行测试，制剂所用的基本组合物如实施例2所述(22∶6＝F1)。在第一种辅助制剂中，不含有牛磺酸(22∶4＝F2)，在第二种制剂中牛磺酸和壳聚糖氨基甲酸酯被天然壳聚糖替代(22∶1＝F3)。测试区为背中部的脊柱旁皮肤，并将其分成四个独立的测试区域。随机地将0.35ml的各个制剂涂敷在皮肤面积为33cm2的上述区域内。一个区域作为未经处理的对照区。RIT采用4种标准刺激物10％十二烷基硫酸钠(SLS)、1.0％氢氧化钠(NaOH)、30％乳酸(LA)和未稀释甲苯(Tol)。在30分钟后将刺激物涂敷在IQ室(81mm2)内，IQ室内含有40μl洗涤剂、碱和酸，以及30μl有机溶剂。接触30分钟后去除这些IQ室，并将皮肤用软纸巾擦洗。反复利用这种涂敷方式，在连续3天内对志愿者进行处理。随后每天对红斑作目测评分，分值分为0-5个等级(0＝无反应；5＝极其严重的表皮作用)。结果如图5-7所示。对SLS刺激作用的试验结果(未在图中表示)表明，和未处理部位相比，所有制剂在全部5天内均具有完全的屏蔽作用。图6表示了氢氧化钠的结果，与SLS的刺激试验相比，对氢氧化钠的屏蔽作用较低。从F1可以观察到最高的功效，其完全屏蔽作用几乎持续了3天。对于空白对照区，在1名志愿者中，在第2天就达到最高红斑评分等级，另1人在第3天达到。图7表示LA所得的结果。
用上述三种制剂进行的处理可对LA涂布物产生完全的屏蔽作用。无一制剂显示出对Tol的完全屏蔽作用(图8)。但是，在用F1和F2处理后可以降低对皮肤的刺激，特别是F1呈进行性屏蔽的趋势，这表示在反复涂敷制剂1后可以获得对由有机溶剂作用引起的刺激的最大防护作用。实施例3用于防止倍半萜内酯(植物变应原)的膏霜型活性制剂将2.0g脲溶解在7.1ml生理盐水(pH 6.5)中。将0.5g壳聚糖氯化物(分子量约50kd)溶解在上述生理盐水溶液内，将溶液混合直至聚合物全部溶解。在70-75℃的水浴中将1.2g鲸蜡基硬脂醇和0.5g液体石蜡混合并熔融在一起。将凝胶溶液加热到60℃并在60℃与疏水性组分混合，直至出现均匀膏霜。也可以加入批准使用的防腐剂。
用含有0.1ml壳聚糖氯化物的制剂处理临床确认为患有倍半萜内酯过敏的患者，将制剂涂敷在右背中部9cm2的皮肤区域上。30分钟后，用三个IQ室进行斑片试验，IQ室内含有15mg倍半萜内酯混合物(0.1％pet.Mx-18；Chemotechnique Diagnostics，Malmo，Sweden)。在处理区内进行一个斑片试验，在测试区域下部10cm处的未处理皮肤上进行第二个斑片试验，在左背中部的未处理皮肤区内进行第三个斑片试验。患者在斑片下暴露12小时。在处理开始后的第24和48小时及7天时通过目测打分来评估试验的结果，评分等级为(0，±，+，++，++±，+++)。
结果如表3所示。表3壳聚糖氯化物对倍半萜内酯的防护作用评分24小时 48小时7天右背中部试验区00 0右背中部对照区±+ 0左背中部对照区+++ +++ ++±结果表示，在体内斑片试验条件下，壳聚糖氯化物是极其有效的抗倍半萜内酯的屏蔽剂。在整个评分期间具有完全的防护作用。实施例4抗有害UV B辐射的膏霜型活性制剂分别将0.5g和1.0g PE-N-氨基苯甲酸(P-PABA)(分子量约60kd)溶解在两个单独含有2ml乙醇的瓶中。蒸发掉大部分乙醇直至得到粘性残余物。加入凡士林得到终浓度分别为5％和10％(w/w)的制剂。在70-75℃的水浴中令制剂混合。
测定防晒剂在两种浓度的活性试剂P-PABA下的生物光防晒因子。两种制剂的配制和试验浓度分别为5.0％和10％(w/w)。作为对比，同时对一种空白对照防晒剂进行试验。防UV B试剂为在凡士林中浓度为5.0％(w/w)的乙基己基-4-二甲基氨基苯甲酸(EHD-PABA)。该试验是在两名志愿者的皮肤上进行的，试验是在每100cm2背部皮肤上涂敷0.1ml制剂的标准条件下进行。
以Osram Ultravitalux灯为光源。测出防晒因子，并与赋形剂以及在光线下暴露16和32秒的未处理圆柱形(1.0cm内径)皮肤区域进行比较。根据红斑强度的分值来评价试验结果(图8；A)未处理对照组，b)10％P-PABA，c)5％P-PABA，D)赋形剂，和E)RHD-PABA；在各个指定皮肤区域内光照16秒(左)和32秒(右))。UV B标准EHD-PABA吸收剂所产生的抗UV B辐射生物防护作用几乎与聚合P-PABA衍生物的防护作用相同。在以低浓度(5.0％(w/w))加入时，P-PABA对16秒和32秒的光照达到完全的屏蔽，而EHD-PABA对接受32秒光照的1名患者却不能产生充分的保护作用。该结果表明，可溶性UV B吸收剂可以替代具有长效UV B猝灭性能的聚合性UV B螯合化合物。实施例5用于治疗单纯性疱疹感染和癣皮真菌病的膏霜型活性制剂将2.0g脲溶解在37.0ml生理盐水(pH 6.5)中。将1.25g壳聚糖氨基甲酸酯(分子量约180kd)溶于上述生理盐水中并混合至聚合物全部溶解。在70-75℃的水浴中将6.0g鲸蜡基硬脂醇、2.5g聚氧乙烯-2-硬脂基醚、1.0g甘油和0.5g液体石蜡混合并熔融在一起。将凝胶溶液加热到60℃并在60℃与疏水性组分混合，直至出现均匀膏霜性。也可以加入批准使用的防腐剂。
在小规模试验中，对于患有定期单纯性疱疹感染的三名患者和两脚患有严重霉真菌病的患者，用壳聚糖氨基甲酸酯制剂进行局部涂敷处理。为了能够顺利治疗单纯性疱疹病毒性感染，必须尽可能早地开始治疗，优选在感染的前期将制剂涂敷在延展到感染组织周围的皮肤区域内。在感染第1天中反复处理若干次，以确保完全覆盖住感染皮肤区域。起始组织已坏死的严重感染将无法得到圆满的治疗。根据对皮肤损害的一次和多次治疗的结果看，对感染组织的马上药物治疗对彻底抑制病毒的复制期是必要的。若治疗延迟开始1或2小时将造成常见的进行性感染。
利用涂敷制剂来治疗皮肤上的癣感染，在每天早晨和晚间将膏霜共3次擦抹在皮肤上以将感染的皮肤区域完全覆盖。这种治疗必须至少持续7-10天，或直至感染消失为止，这通常发生在治疗的第1周内。利用短期反复治疗方式来有效治疗复发疾病。
实施例1中的组合物还在治疗某些对象的单纯性疱疹时表现出良好的作用。实施例6用于治疗慢性牛皮癣斑的膏霜型活性制剂以实施例2中的制剂进行小规模试验。试验对象在手臂和下肢患有斑型普通牛皮癣。该患者至少在两周内未进行其他局部性抗牛皮癣的药物治疗。在治疗7天后的评估中，被治疗皮肤区域内的感染性疾病得到完全的清除或改善。患者较少出现过度增生皮肤脱落，并且停止发炎。
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权利要求
1.组合物，其特征在于该组合物含有阳离子亲水性含胺聚合物，它选自天然壳聚糖及其阳离子衍生物；阳离子聚乙烯化合物；DEAE-4；或聚鸟氨酸(polyornitine)；所述聚合物与阴离子清除剂物质相连，所述阴离子清除剂物质是a)选自阴离子亚乙基胺类化合物、四氮杂环烷-N，N，N，N-四乙酸类化合物；和卟啉的聚合衍生物，或b)内源性化合物，条件是，天然壳聚糖或其衍生物不通过共价键与DTPA或EDTA连接。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述阳离子壳聚糖衍生物选自壳聚糖氨基甲酸、壳聚糖氯化物、6-O-羧甲基壳聚糖、6-O-二羟基丙基壳聚糖、6-O-羟乙基壳聚糖、6-O-硫酸壳聚糖、N-硫酸壳聚糖，和N-羧丁基壳聚糖；并且聚乙烯类化合物选自PEI、氨化PEG、MPEG及其磷酸和氨基甲酸衍生物。
3.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述天然壳聚糖的分子量为1-1000kdal，并且PEI的分子量为5-200kdal，并且伯胺占约25％，仲胺占约50％和叔胺约占25％。
4.权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述天然壳聚糖的分子量为50-250kdal，并且PEI的分子量约为50kdal。
5.权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述阴离子亚乙基胺类化合物选自DTPA及其钙盐和钠盐、EDTA、三亚乙基三胺六乙酸、乙二胺四(甲基磷酸)、DTPMPA及其类似物，以及四亚乙基四胺六乙酸；四氮杂环烷-N，N，N，N-四乙酸类化合物，其选自DOTA、TRITA和TETA；优选的卟啉聚合衍生物为四(4-羧基苯基)卟啉；和内源性化合物，其选自牛磺酸、亚牛磺酸及其氯化或氨基甲酰化衍生物、半胱胺、半胱氨酸、N-乙酰基-半胱氨酸以及聚胺的酸性代谢产物。
6.权利要求5所述的组合物，其特征在于，聚胺的酸性代谢产物为γ-氨基丁酸、hyposine、腐胺(purtreanine)和种子酸(spermicacid)。
7.权利要求1-6任一项所述组合物在药物中的应用。
8.权利要求7所述的组合物在保护性和/或治疗性局部防护制剂中的应用，其特征在于所述阳离子亲水性聚合物通过离子键与阴离子清除剂相连接，优选天然壳聚糖通过离子键与DTPA连接。
9.权利要求8所述的组合物，其特征在于所述局部防护制剂是膏霜剂、软膏、凝胶或油。
10.权利要求7所述的组合物在抗UV A和UV B辐射吸收制剂中的应用，其特征在于所述阳离子亲水性含胺聚合物优选PEI或天然壳聚糖并通过共价键与清除剂物质相连，所述清除剂物质选自DTPA。三亚乙基三胺六乙酸、乙二胺四(甲基磷酸)、DTPMPA及其类似物，优选DTPA，其中与聚合物共价连接的清除剂物质任选地通过固定间隔基与Cu2+、Fe2+、Fe3+和Eu3+离子或其混合物相络合，优选的间隔基为对-氨基苯甲酸或3，3’-4，4’-二苯酮四羧酸。
11.权利要求10所述的组合物，其特征在于以对-甲氧基水杨酸、对-氨基苯甲酸、没食子酸、肉桂酸、对-甲氧基肉桂酸、邻-羟基苯甲酸、苯并咪唑啉酸(benzimidazoleic acid)、二羟基苯甲酸、2-苯甲酰基苯甲酸、3，3’-4，4’-二苯酮四羧酸或视黄酸替代清除剂物质来作为UV A和UV B辐射吸收剂。
12.权利要求10和11所述的组合物，其特征在于所述UV A和UV B辐射吸收制剂为膏霜、软膏、凝胶、凝胶、搽剂、洗剂、油或唇部用制剂。
13.权利要求7所述的组合物在保护性和/或治疗性抗病毒、抗真菌或抗炎制剂中的应用，其特征在于所述阳离子亲水性含胺聚合物是a)与权利要求5所述的硫醇键合，或b)通过氨基甲酰基化或氯化来活化的壳聚糖。
14.权利要求13的组合物，其特征在于，所述阳离子亲水性聚合物为天然壳聚糖。
15.权利要求13和14所述的组合物，其特征在于所述制剂为膏霜、软膏、凝胶、凝胶、搽剂、洗剂、油、眼用制剂、栓剂或唇部用制剂。
16.权利要求7-15任一项所述的组合物，其特征在于，基于组合物的总重量，该组合物含有约0.05-15％，优选0.5-5.0％(重量)的阳离子亲水性含胺聚合物，以及约0.5-20％，优选5-15％(重量)的阴离子清除剂物质。
17.权利要求7-15任一项所述的组合物，其特征在于还含有亲脂性物质以及任选的一种或多种添加剂，所述添加剂可选自乳化剂、表面活性剂、润肤剂、防腐剂、湿润剂、抗氧剂、香料。
18.组合物在制备用于防止由无机和有机变应原和/或皮肤刺激性试剂所引起的皮肤病的保护性和/或治疗性局部防护制剂中的应用，所述组合物含有阳离子亲水性含胺聚合物，其选自天然壳聚糖及其阳离子衍生物；阳离子聚乙烯化合物；DEAE-4；或聚鸟氨酸；所述聚合物与阴离子清除剂物质连接，所述阴离子清除剂物质是a)选自阴离子亚乙基胺类化合物、四氮杂环烷-N，N，N，N-四乙酸类化合物；和卟啉的聚合衍生物，或b)内源性化合物。
19.权利要求18所述的用途，用于对抗由a)Ni2+、Cr3+、Cr6+、Co2+、Au+和Au3+；b)倍半萜内酯、漆酚、乳胶、环氧和丙烯酸酯类化合物；和c)洗涤剂、碱性产品、酸性产品和溶剂；引起的接触性皮肤病。
20.组合物在制备用于预防由UV A和UV B辐射所引起的的皮肤病的UV辐射吸收制剂中的应用，所述组合物含有阳离子亲水性含胺聚合物，其选自天然壳聚糖及其阳离子衍生物；阳离子聚乙烯化合物；DEAE-4；或聚鸟氨酸；所述聚合物与阴离子清除剂物质连接，所述阴离子清除剂物质是a)选自阴离子亚乙基胺类化合物、四氮杂环烷-N，N，N，N-四乙酸类化合物；和卟啉的聚合衍生物，或b)内源性化合物。
21.组合物在制备用于预防和/或治疗分别由病毒、真菌和炎性诱发因子所引起的皮肤和粘膜疾病的抗病毒、抗真菌或抗炎制剂中的应用，所述组合物含有阳离子亲水性含胺聚合物，其选自天然壳聚糖及其阳离子衍生物；阳离子聚乙烯化合物；DEAE-4；或聚鸟氨酸；所述聚合物与阴离子清除剂物质连接，所述阴离子清除剂物质是a)选自阴离子亚乙基胺类化合物、四氮杂环烷-N，N，N，N-四乙酸类化合物；和卟啉的聚合衍生物，或b)内源性化合物。
22.权利要求21所述的用途，所述抗病毒制剂中的组合物用于预防和/或治疗由单纯性疱疹引起的感染。
23.权利要求21所述的用途，所述抗真菌制剂中的组合物用于预防和/或治疗由癣和念珠菌属引起的疾病。
24.权利要求21所述的用途，所述抗炎制剂中的组合物用于预防和/或治疗慢性牛皮癣斑。
25.权利要求22所述的用途，其中所述组合物含有氨基甲酰化壳聚糖，或通过离子键与选自牛磺酸、亚牛磺酸或其活化衍生物、半胱氨酸、半胱胺、泛酰巯基乙胺、N-乙酰基-半胱氨酸以及聚胺的酸性代谢产物相连的化合物键合的壳聚糖。
26.权利要求23所述的用途，其中所述组合物含有氨基甲酰化壳聚糖，或通过离子键与选自牛磺酸、亚牛磺酸或其活化衍生物、半胱氨酸、半胱胺、泛酰巯基乙胺、N-乙酰基-半胱氨酸以及聚胺的酸性代谢产物的化合物键合的壳聚糖。
27.权利要求24的用途，其中所述组合物含有壳聚糖氨基甲酸酯和牛磺酸。
28.权利要求18-27所述的用途，其中所述组合物具有权利要求2-6所述特征。
29.权利要求18-28所述的用途，其中，基于组合物的总重量，所述组合物含有约0.05-15％，优选0.5-5.0％(重量)的阳离子亲水性含胺聚合物，以及约0.5-20％，优选5-15％(重量)的阴离子清除剂物质。
30.权利要求18-28所述的用途，其中所述组合物含有亲脂性物质和任选的一种或多种添加剂，所述添加剂选自乳化剂、表面活性剂、润肤剂、防腐剂、湿润剂、抗氧剂、香料。
全文摘要
本发明涉及一种组合物,其中含有阳离子亲水性含胺聚合物,它选自:天然壳聚糖及其阳离子衍生物;阳离子聚乙烯化合物;DEAE－4;或聚鸟氨酸(polyornitine);所述聚合物与阴离子清除剂物质相键合,所述阴离子清除剂物质是a)选自阴离子亚乙基胺类化合物、四氮杂环烷－N,N,N,N－四乙酸类化合物;和卟啉的聚合衍生物,或b)内源性化合物。
文档编号A61P31/12GK1245431SQ9718150
公开日2000年2月23日 申请日期1997年12月16日 优先权日1996年12月16日
发明者B·约翰逊, B·尼克拉逊 申请人:诺维斯森思股份公司