作为内皮素拮抗剂的新的苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基和苯并呋喃基取代的吡咯烷衍生物的制作方法

专利名称：作为内皮素拮抗剂的新的苯并－1,3－间二氧杂环戊烯基和苯并呋喃基取代的吡咯烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及为内皮素(endothelin)拮抗剂的化合物、制备此类化合物的方法、在这些过程中所用的合成中间体、用于拮抗内皮素的方法以及组合物。本发明的背景内皮素(ET)是内皮细胞产生的21氨基酸多肽。ET是在前体肽大的内皮素(大的ET)上通过酶切割Trp-Val键而产生的。这种切割是由内皮素转化酶(ECE)引起的。已证明内皮素收缩动脉和静脉，增加平均动脉压，降低心脏输出，体外提高心脏的收缩性，体外刺激血管平滑肌细胞的有丝分裂，体外收缩非血管平滑肌包括豚鼠气管、人类泌尿膀胱带和大鼠子宫，体内增加气管的阻力，诱导胃溃疡的形成，体外和体内刺激前房促尿钠排泄因子的释放，增加后叶加压素、醛甾酮和儿茶酚胺的血浆水平，体外抑制血管紧张肽原酶的释放和体外刺激促性腺激素的释放。
已经表明血管收缩是由内皮素与其血管平滑肌上受体的结合引起的(Nature 332411(1988),FEBS Letters 231440(1988)和Biochem.Biophys.Res.Commun.154868(1988))。抑制内皮素产生的药物或与内皮素结合或抑制内皮素与内皮素受体结合的药物将在各种治疗领域产生有益的作用。事实上，已经表明在肾内灌注时抗内皮素的抗体可以改善肾缺血对肾血管阻力和肾小球的滤过率的不利作用(Kon等，J.Clin.Invest.831762(1989))。此外，抗内皮素抗体减弱静脉给予环孢菌素的肾中毒的作用(Kon等，Kidney Int.371487(1990))和减弱冠状动脉结扎诱导的心肌梗塞模型的梗塞面积(Watanabe等，Nature 344114(1990))。
Clozel等(Nature 365:759-761(1993)报道Ro46-2005，一种非肽的ET-A/B拮抗剂，阻止大鼠缺血后肾血管收缩，阻止大鼠由于蛛网膜下出血(SAH)引起的大脑血流的减少和减少当口服给药时，松鼠猴排钠时的MAP。最近也已报道SAH后，线性三肽样的ET-A拮抗剂BQ-485具有对动脉管径相似的作用(S.Itoh,T.Sasaki,K.Ide,K.Ishikawa,M.Nishikibe和M.Yano,Biochem.Biophys.Res.Comm.,195:969-75(1993)。这些结果表明拮抗ET/ET受体结合的药物对于所述的疾病提供有益的治疗作用。
已经证明具有拮抗ET/ET受体结合能力的药物在人类疾病的多种动物模型中具有活性。例如，Hogaboam等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)表明内皮素受体拮抗剂减少在结肠炎的大鼠模型中的损伤。Aktan等(Transplant Int 1996,9,201-207)证明相似的药物防止肾脏移植缺血再灌注损伤。相似的研究表明内皮素拮抗剂用于治疗心绞痛、肺性高血压、雷诺氏病和偏头痛(Ferro和Webb,Drugs 1996,51,12-27)。
内皮素或内皮素受体水平异常也同许多疾病有关，包括前列腺癌(Nelson等，Nature Medicine 1995,1,944-949)，表明内皮素在这些疾病的病理生理学中起作用。
Wu-Wong等(Lfe Sciences 1996,58,1839-1847)指出内皮素和内皮素拮抗剂都可以紧密地与血浆蛋白，例如血清白蛋白结合。该血浆蛋白结合可以降低拮抗剂用以抑制内皮素作用的有效性。因此，降低的与血浆蛋白结合的内皮素拮抗剂比高度结合的同类物质更有效。
本发明的公开根据本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(I)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定义，
R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-、R4-R5a-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中R5为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-r8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基，R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立选自亚烷基；R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基；R7为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基，R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，
(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳基烷基，(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，和(17)三烷基氨基烷基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基，(ⅹⅱ)羟基烷基，(ⅹⅲ)卤代烷基，(ⅹⅳ)卤代链烯基，(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基，(ⅹⅵ)卤代烷氧基，(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基，(ⅹⅷ)烷基氨基烷基，
(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基，(ⅹⅹ)烷氧基，和
其中Z为0-5,R7a为亚烷基；R26为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)卤代烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基；和R27为亚烷基或亚链烯基；(b)R22-O-C(O)-R23-，其中R22为羧基保护基团或杂环基，R23为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-，其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基，(c)低级烷基，(d)链烯基，(e)炔基，(f)环烷基，(g)环烷基烷基，(h)芳基，(I)芳基烷基，(j)芳氧基烷基，(k)杂环基，(l)(杂环基)烷基(m)烷氧基烷基，
(n)烷氧基烷氧基烷基，或(o)R13-C(O)-CH(R14)-，其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R14为芳基或R15-C(O)-，其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
本发明优选的实施方案为式(Ⅱ)化合物
其中取代基-R2、-R和-R1以反式，反式关系存在，Z、n、R、R1、R2和R3如上述所定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0且Z为-CH2-。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为1且Z为-CH2-。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0且Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-R5-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中的R4、R5、R6、R7、R26和R27如上述所定义。
本发明另一个优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0且Z为-CH2-,R3为烷氧基烷基或烷氧基烷氧基烷基。
本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-其中的R7为亚烷基，R27为亚烷基，R6和R26如上述所定义。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0且Z为-CH2-和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-其中R8和R10为亚烷基，R4、R6、R20和R21如上述所定义。
本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G其中G为氢或羧基保护的基团或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)环烷基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅳ)取代的或未取代的杂环基，(ⅴ)链烯基，(ⅵ)杂环基(烷基)，(ⅶ)芳基烷基，(ⅷ)芳氧基烷基，(ⅸ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹ)烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-其中R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基，R5为亚烷基；或R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基；或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6为低级烷基或卤代烷基，R7为亚烷基，R26为低级烷基，R27为亚烷基。
本发明更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基(其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基)、(ⅸ)杂环基(烷基)，(ⅹ)芳基烷基，(ⅹⅰ)芳氧基烷基，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基亚磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基，R3为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基和R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-，R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基，(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基(其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、(ⅸ)杂环基(烷基)，(ⅹ)芳基烷基，(ⅹⅰ)芳氧基烷基，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅹⅲ)烷基亚磺酰氨基烷基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳基烷基，(ⅵ)芳基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅷ)烷基亚磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基和R4为(R11)(R12)-N-，其中的R11为低级烷基，R12为芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基或杂环基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳基烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基(ⅶ)苯基或(ⅸ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为取代的或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基或1,4-苯并二氧六环基(其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)杂环基(烷基)，(ⅴ)芳氧基烷基，(ⅵ)芳基烷基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅷ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅸ)苯基，R2为取代的或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为烷氧基羰基或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基，芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)杂环基(烷基)，(ⅴ)芳氧基烷基，(ⅵ)芳基烷基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或(ⅷ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅸ)苯基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基或杂环基。
本发明另一个更优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、苯基或烷氧基烷基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、芳基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基或杂环基。
本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基、R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自低级烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11为低级烷基且R12为芳基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R10为亚烷基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基，R21为低级烷基、卤代烷基或烷氧基烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团，Z为-CH2-，R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代苯基、2-氟代苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基、其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11为烷基和R12独立选自芳基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中的G为氢或羧基保护的基团，Z为-CH2-,R1为低级烷基、链烯基、杂环基(烷基)、芳氧基烷基、芳烷基、芳基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基或烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-其中R11和R12独立选自烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基，前提为R11和R12之一为烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R3-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为低级烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为链烯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为杂环基(烷基)，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳氧基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
另一个本发明最优选的实施方案为式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为如上述所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
本发明也涉及制备式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的方法以及在这些方法中所用的合成的中间体。
本发明也涉及在需要此治疗的哺乳动物(优选人类)中拮抗内皮素的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。
本发明进一步涉及内皮素拮抗组合物，包括药用载体和治疗有效量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物。
本发明的化合物包括两个或多个不对称取代的碳原子。因此，本发明化合物的外消旋混合物、非对映体的混合物以及单一的非对映体都包括于本发明范围中。术语“S”和“R”构型如IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry(PureAppl.Che.(1976)45,13-30)中所定义。
在此所用术语“羧基保护基团”指进行涉及所述化合物其他的官能部位反应时用于阻碍或保护羧酸官能度的羧酸保护酯基团。在Greene“Protective groups in OrganicSynthesis”(第152-186页(1981))中公开羧基保护基团，在此引入作参考。此外，可以将羧基保护基团用作前体药物，在体内可以很容易的去除羧基苯基基团，例如通过酶水解，从而释放生物活性的母体。T.Higuchi和V.Stella通过对前体药物概念的详细的讨论(“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series,American Chemical Society(1975)第14卷)，在此引入作参考。对于本领域的技术人员是熟知的此类羧基保护基团，在青霉素和环孢菌素领域一直在广泛用于羧基基团的保护，如美国专利3840556和3719667所述，在此引入这些公开作参考。在“Bioreversible Carriers in Drug Design:Theory and Application”(由E.B Roche编辑，Pergamon Press出版，New York(1987))14-21页中可以发现用作含有羧基基团化合物前体药物的酯的实例，在此引入作参考。代表性的羧基保护基团为C1至C8烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)；卤代烷基；链烯基；环烷基和其取代的衍生物例如环己基，环戊基等；环戊基烷基和其取代衍生物例如环己基甲基、环戊基甲基等；芳基烷基，例如苯乙基或苄基和其取代的衍生物例如烷氧基苄基或硝基苄基基团等；芳基链烯基，例如苯基乙烯基等；芳基和其取代的衍生物，例如5-(2,3-二氢化茚基)等；二烷基氨基烷基(例如二甲基氨基乙基等)；链烷酰基氧基烷基基团例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等；环烷酰氧基烷基例如环丙基羰基氧基甲基、环丁基羰基氧基甲基、环戊基羰基氧基甲基、环己基羰基氧基甲基等；芳酰氧基烷基，例如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等；芳基烷基羰基氧基烷基，例如苄基羰基氧基甲基、2-苄基羰基氧基乙基等；烷氧基羰基烷基，例如甲氧基羰基甲基、环己基氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等；烷氧基羰基氧基烷基，例如甲氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-环己基氧基羰基氧基-1-乙基等；烷氧基羰基氨基烷基，例如叔丁氧基羰基氨基甲基等；烷基氨基羰基氨基烷基，例如甲基氨基羰基氨基甲基等；链烷酰基氨基烷基，例如乙酰基氨基甲基等；杂环基羰基氧基烷基，例如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等；二烷基氨基羰基烷基，例如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等；(5-(低级烷基)-2-氧代-1,3-dioxolen-4-基)烷基，例如(5-叔丁基-2-氧代-1,3-dioxolen-4-基)甲基等；(5-苯基-2-氧代-1,3-dioxolen-4-基)烷基，例如(5-苯基-2-氧代-1,3-dioxolen-4-基)甲基等。
此处所用术语“N-保护基团”或“N-保护的”指用于在合成过程中保护氨基酸或肽的N-末端或保护氨基酸不进行不需要的反应的基团。通常所用的N-保护基团在Greene“Protective Groups In OrganicSynthesis”(John Wiley&Sons,New York(1981))中公开，在此引入作参考。N-保护基团包括酰基基团例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯代乙酰基、2-溴代乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯代丁酰基、苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-溴代苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基基团例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；氨基甲酸酯形成基团，例如苄氧基羰基、对氯代苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴代苄氧基羰基、3,4-二甲氧基苄氧基羰基、3,5-二甲氧基苄氧基羰基、2,4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3 ,5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基、苯基硫代羰基等；烷基基团例如苄基、三苯基甲基、苄氧基甲基等；甲硅烷基基团例如三甲硅烷基等。优选的N-保护基团为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
此处所用术语“链烷酰基”指的是在先定义的通过羰基(-C(O)-)连接到母体分子部分上的烷基。链烷酰基的实例包括乙酰基、丙酰基等。
此处所用术语“链烷酰氨基”指连接有氨基基团的在先定义的链烷酰基基团。链烷酰基氨基的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基等。
此处所用术语“链烷酰氨基烷基”指R43-NH-R44-，其中R43为链烷酰基，R44为亚烷基。
此处所用术语“链烷酰氧基烷基”指R30-O-R31-，其中R30为链烷酰基基团，R31为亚烷基基团。链烷酰氧基烷基的实例包括乙酰氧基甲基和乙酰氧基乙基等。
此处所用术语“链烯基”指含有2至15个碳原子并且也含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基基团。链烯基包括，例如乙烯基、烯丙基(丙烯基)、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
术语“亚链烯基”指由含有2至15个碳原子并且也含有至少一个碳碳双键的直链或支链烃基衍生的二价基团。亚链烯基的实例包括-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-C(CH3)=CH-、-CH2CH=CHCH2-等。
此处所用术语“链烯氧基”指如先前所定义的通过氧键(-O-)连接于母体分子部分的链烯基基团。链烯氧基的实例包括烯丙基氧基、丁烯基氧基等。
此处所用术语“烷氧基”指R41O-，其中R41为如上述所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)乙氧基、叔丁氧基等。
此处所用术语“烷氧基烷氧基”指R80O-R81O-，其中R80为如上述所定义的低级烷基，R81为亚烷基。烷氧基烷氧基基团的代表性实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
此处所用术语“烷氧基烷氧基烷基”指连接于烷基基团上的先前所定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基烷基基团的代表性实例包括甲氧基乙氧基乙基、甲氧基甲氧基甲基等。
此处所用术语“烷氧基烷基”指连接于先前所定义的烷基基团上的先前所定义的烷氧基基团。烷氧基烷基的实例包括(但不限于)甲氧基甲基、甲氧基乙基、异丙氧基甲基等。
此处所用术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接于母体分子部分的先前所定义的烷氧基基团。烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
此处所用术语“烷氧基羰基链烯基”指连接于链烯基基团上的先前所定义的烷氧基羰基基团。烷氧基羰基链烯基的实例包括甲氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基乙烯基等。
此处所用术语“烷氧基羰基烷基”指R34-C(O)-R35-其中R34为烷氧基基团，R35为亚烷基基团。烷氧基羰基烷基的实例包括甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基等。
此处所用术语“烷氧基羰基氨基烷基”指R38-C(O)-NH-R39，其中R38为烷氧基，R39为亚烷基。
此处所用术语“烷氧基羰基氧基烷基”指R36-C(O)-NH-R37，其中R36为烷氧基，R37为亚烷基。
此处所用术语“(烷氧基羰基)硫代烷氧基”指连接于硫代烷氧基基团上的先前所定义的烷氧基羰基基团。(烷氧基羰基)硫代烷氧基实例包括甲氧基羰基硫代甲氧基、乙氧基羰基硫代甲氧基等。
此处所用术语“烷氧基卤代烷基”指连有烷氧基的卤代烷基基团。
此处所用术语“烷基”和“低级烷基”指含有1至15个碳原子的直链或支链烷基基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丙基、正己基等。
此处所用术语“(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基”指R85C(O)N(R86)R87-其中R85为先前所定义的链烷酰基，R86为低级烷基，R87为亚烷基。
此处所用术语“烷基氨基”指R51NH-，其中R51为低级烷基基团，例如乙基氨基、丁基氨基等。
此处所用术语“烷基氨基烷基”指连有烷基氨基基团的低级烷基基团。
此处所用术语“烷基氨基羰基”指通过羰基键(-C(O)-)连接于母体分子部分上的先前所定义的烷基氨基基团。烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基等。
此处所用术语“烷基氨基羰基链烯基”指连有烷基氨基羰基基团的链烯基基团。
此处所用术语“烷基氨基羰基烷基”指连有烷基氨基羰基基团的低级烷基基团。
此处所用术语“烷基氨基羰基氨基烷基”指R40-C(O)-NH-R41-，其中R40为烷基氨基基团，R41为亚烷基基团。
术语“亚烷基”指具有1至15个碳原子去掉两个氢原子的直链或支链饱和的烃基衍生的二价基团，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-等。
此处所用术语“烷基亚磺酰氨基烷基”指R88S(O)2NHR89-，其中R88为低级烷基，R89为亚烷基。
此处所用术语“烷基亚磺酰氨基”指通过亚磺酰氨基基团(-S(O)2-NH-)连接于母体分子部分上的先前所定义的烷基基团。烷基亚磺酰氨基的实例包括甲基亚磺酰氨基、乙基亚磺酰氨基、异丙基亚磺酰氨基等。
术语“炔基”指含有2至15个碳原子并且也含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基基团。炔基的实例包括-C≡C-H、H-C≡C-CH2-、H-C≡C-CH(CH3)-等。
术语“亚炔基”指含有2至15个碳原子并且也含有一个碳碳三键的直链或支链无环烃基基团通过去掉两个氢原子衍生的二价的基团。亚炔基的实例包括-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-等。
此处所用术语“氨基烷基”指通过亚烷基连接于母体分子部分上的-NH2，烷基氨基或二烷基氨基基团。
此处所用术语“氨基羰基”指H2N-C(O)-。
此处所用术语“氨基羰基链烯基”指连有氨基羰基基团(NH2C(O)-)的链烯基基团。
此处所用术语“氨基羰基烷氧基”指连接于先前所定义的烷氧基基团上的H2NC(O)-。氨基羰基烷氧基的实例包括氨基羰基甲氧基、氨基羰基乙氧基等。
此处所用术语“氨基羰基烷基”指连有氨基羰基基团(NH2C(O)-)的低级烷基基团。
此处所用术语“三烷基氨基烷基”指(R90)(R91)(R92)N(R93)-，其中R90、R91、R92独立选自低级烷基，R93为亚烷基。
此处所用术语“芳酰基氧基烷基”指R32-C(O)-O-R33-，其中R32为芳基基团，R33为亚烷基基团。芳酰氧基烷基的实例包括苯甲酰氧基甲基、苯甲酰氧基乙基等。
在此所用术语“芳基”指具有一个或两个芳香环的一或二环碳环系统，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、茚基等。芳基基团可以未取代或被一个、两个或三个独立选自下列基团的取代基取代低级烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、链烯基氧基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基链烯基、(烷氧基羰基)硫代烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷氧基、链烷酰基氨基、芳基烷氧基、芳氧基、巯基、氰基、硝基、甲醛基、羧基、羧基链烯基、羧基烷氧基、烷基亚磺酰氨基、氰基烷氧基、(杂环基)烷氧基、羟基、羟基烷氧基、苯基和四唑基烷氧基。此外，取代的芳基基团包括四氟苯基和五氟苯基。
在此所用术语“芳基链烯基”指连有芳基基团的链烯基基团，例如苯基乙烯基等。
在此所用术语“芳烷氧基”指R42O-，其中R42为芳基烷基，例如苄氧基等。
在此所用术语“芳烷氧基烷基”指连有芳烷氧基的低级烷基基团，例如苄氧基甲基等。
在此所述术语“芳烷基”指连有低级烷基的先前所定义的芳基，例如苄基等。
在此所用术语“芳氧基”指R45O-，其中R45为芳基基团，例如苯氧基等。
在此所用术语“芳烷基羰基氧基烷基”指连有芳烷基羰基氧基基团的低级烷基基团(即R62C(O)O-，其中R62为芳烷基基团)。
在此所用术语“芳氧基烷基”指连接于烷基基团上的先前所定义的芳氧基基团。芳氧基烷基的实例包括苯氧基甲基、2-苯氧基乙基等。
在此所用术语“甲醛基”指甲醛基基团，-C(O)H。
在此所用术语“羧基”指羧酸基团，-C(O)OH。
在此所用术语“羧基链烯基”指连接于先前所定义的链烯基基团上的先前所定义的羧基基团。羧基链烯基的实例包括2-羧基乙烯基、3-羧基-1-乙烯基等。
在此所用术语“羧基烷氧基”指连接于先前所定义的烷氧基基团上的先前所定义的羧基基团。羧基烷氧基的实例包括羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
在此所用术语“氰基烷氧基”指连有氰基(-CN)基团的先前所定义的烷氧基基团。氰基烷氧基的实例包括3-氰基丙氧基、4-氰基丁氧基等。
在此所用术语“环烷酰基氧基烷基”指连有环烷酰基氧基基团的低级烷基(即R60-C(O)-O-，其中R60为环烷基基团)。
在此所用术语“环烷基”指具有3至10个碳原子和1至3个环的脂肪族环系统，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基、金刚烷基等。环烷基基团可以为未取代的或被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代低级烷基、卤代烷基、烷氧基。硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺。
在此所用术语“环烷基烷基”指连有低级烷基的环烷基，包括(但不限于)环己基甲基。
在此所用术语“二烷基氨基”指R56R57N-，其中R56和R57独立选自低级烷基，例如二乙基氨基、甲基丙氨基等。
在此所用术语“二烷基氨基烷基”指连有二烷基氨基基团的低级烷基基团。
在此所用术语“二烷基氨基羰基”指通过羰基键(-C(O)-)连接于母体分子部分上的先前所定义的二烷基氨基基团。二烷基氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基等。
在此所用术语“二烷基氨基羰基链烯基”指连有二烷基氨基羰基基团的链烯基基团。
在此所用术语“二烷基氨基羰基烷基”指R50-C(O)-R51-，其中R50为二烷基氨基基团，R51为亚烷基基团。
在此所用术语“卤代”或“卤素”指I、Br、Cl或F。
在此所用术语“卤代链烯基”指连有至少一个卤素取代基的链烯基基团。
在此所用术语“卤代烷氧基”指具有至少一个卤素取代基的如上述所定义的烷氧基基团，例如2-氟代乙氧基、2,2,2-三氟代乙氧基、三氟代甲基、2,2,3,3,3-五氟代丙氧基等。
在此所用术语“卤代烷氧基烷基”指连有卤代烷氧基的低级烷基。
在此所用术语“卤代烷基”指连有至少一个卤素取代基的如上述所定义的低级烷基基团，例如氯代甲基、氟代乙基、三氟甲基或五氟乙基等。
在此所用术语“杂环的环”或“杂环基”或“杂环”指含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的任何3或4元环；或含有一、二或三个氮原子的5、6或7元环；一个氧原子；一个硫原子；一个氮原子和一个硫原子；一个氮原子和一个氧原子；在非相邻位有两个氧原子；在非相邻位上的一个氧原子和一个硫原子；或非相邻位上的两个硫原子。所述5元环具有0-2个双键，6和7元环具有0-3个双键。氮杂原子可任选季铵化。术语“杂环”也包括双环基团，其中任何上述的杂环与一个苯环或环己烷环或另一个杂环稠合(例如吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基或苯并噻吩基等)。杂环基包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、氧杂环丁烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻唑烷基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、嘧啶基和苯并噻吩基。杂环也包括式
其中X*为-CH2-或-O-,Y*为-C(O)-或[-C(R”)2-]v其中，R”为氢或C1-C4烷基-，v为1、2或3，例如1,3-苯并间二氧杂环戊烯、1,4-苯并二噁烷基等。杂环基也包括双环例如喹宁环基。
杂环基可以未取代或被选自下列的基团一取代或二取代羟基、卤素、氧代(=O)、烷基亚氨基(R*N=，其中R*为低级烷基)、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、-COOH、-SO3H、烷氧基羰基、硝基、氰基和低级烷基。此外，可以N-保护含氮的杂环。
在此所用术语“(杂环基)烷氧基”指连有上述定义的烷氧基的以上定义的杂环基。(杂环基)烷氧基的实例包括4-吡啶基甲氧基、2-吡啶基甲氧基等。
在此所用术语“(杂环基)烷基”指连接于如上述所定义的低级烷基基团上的上述所定义的杂环基基团。
在此所用术语“杂环羰基氧基烷基”指R46-C(O)-O-R47-，其中R46为杂环基基团，R47为亚烷基基团。
在此所用术语“羟基”指OH。
在此所用术语“羟基链烯基”指连有羟基基团的链烯基。
在此所用术语“羟基烷氧基”指连有羟基(-OH)基团的先前所定义的烷氧基基团。羟基烷氧基的实例包括3-羟基丙氧基、4-羟基丁氧基等。
在此所用术语“羟基烷基”指连有羟基基团的低级烷基。
在此所用术语“离去基团”指卤(例如Cl、Br或I)或磺酸酯(例如甲磺酸酯、对甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)。
在此所用术语“巯基”指-SH。
术语“亚甲二氧基”和“亚乙二氧基”指通过两个氧原子连接于母体分子部分的一或二个碳链。如为亚甲二氧基，则形成稠合的5元环。如为亚乙二氧基，则形成稠合的6元环。亚甲二氧基取代在苯环上时结果形成苯并间二氧杂环戊烯基
基取代在苯基环上时，结果形成苯并二氧六环基
亚乙二氧在此所用术语“基本纯的”指95％或以上的特定的化合物。在此所用术语“四唑基”指下式的基团或其互变异构体
在此所用术语“四唑基烷氧基”指连接于上述所定义的烷氧基基团上的上述所定义的四唑基基团。四唑基烷氧基的实例包括四唑基甲氧基、四唑基乙氧基等。
在此所用术语“硫代烷氧基”指R70S-，其中R70为低级烷基。硫代烷氧基的实例包括(但不限于)甲基硫代、乙基硫代等。
在此所用术语“硫代烷氧基烷氧基”指R80S-R81O-，其中R80为上述所定义的低级烷基，R81为亚烷基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括CH3SCH2O-、EtSCH2O-、t-BuSCH2O-等。
在此所用术语“硫代烷氧基烷氧基烷基”指连接于烷基基团上的硫代烷氧基烷氧基基团。烷氧基烷氧基烷基基团的代表性实例包括CH3SCH2CH2OCH2CH2-、CH3SCH2OCH2-等。
在此所用术语“反式，反式”指取代基(R1和R2)相对于如下所示中心取代基R的取向
在此所用术语“反式，反式”指取代基(R1和R2)相对于如下所示中心取代基R的取向
。此定义包括R和R2是顺式，R和R1是反式以及R2和R是反式，R和R1是顺式两种情况。
在此所用术语“顺式，顺式”指取代基(R1和R2)相对于如下所示中心取代基R的取向
本发明优选的化合物选自下列化合物或药学上可接受的盐反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-n-戊烷亚磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-(2-(N-丙基-N-n-戊烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-己烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-己烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲基丁烷磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基乙烷磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((2,2,2-三氟乙氧基乙烷)磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(丁烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-间二氧六环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酰反，反-2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-3(E)-)戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基戊-3-烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N-丁基-N-(4-二甲基氨基)丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代1,2-二氢吡啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二-丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N,N-二丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代哌啶-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-三甲基氨(ammonio)丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酰反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-三甲基氨丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(3,3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(4,4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-丙磺内酰胺基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-噁唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；
反，反-2-(2-(噁唑-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(5-甲基-噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基])-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(5-甲基噁唑-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基])-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(丙氧基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(吡啶-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(嘧啶-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；和反，反-2-(2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸。
本发明最优选的化合物选自下列化合物或其药学上可接受的盐反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧六环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基)羰基甲基]]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基)羰基甲基])-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-3-(E)-戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)-乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；和(2S,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[((N-丙基-N-戊磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸。
用流程Ⅰ-ⅩⅤ表示制备本发明化合物的方法。
流程Ⅰ说明当n和m为0,Z为-CH2-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般的方法。β-酮酯1(其中E为低级烷基或羧基保护基团)在碱(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或乙醇钠或氢化钠等)存在下在惰性溶剂例如甲苯、苯、四氢呋喃或乙醇等中与硝基乙烯基化合物2反应。还原缩合产物3(例如用Raney镍或铂催化剂氢化)。使产生的胺环化产生二氢吡咯4。在质子(protic)溶剂例如乙醇或甲醇等中还原4(例如氰基硼氢化钠或催化氢化等)得到为顺-顺，反，反，和顺，反产物混合物的吡咯烷化合物5。层析分离去除顺-顺异构体，留下反，反和顺，反异构体混合物，将其进一步加工。将顺-顺异构体进行差向异构化(例如在乙醇中用乙醇钠)得到反，反异构体，然后进行如下反应。吡咯烷氮被(1)用R3-X酰化或磺酰化(其中R3为R4-C(O)-或R6-S(O)2-,X为离去基团例如卤化物(优选Cl)或X与R4-C(O)-或R6-S(O)2-结合形成活化的酯包括由甲酸、乙酸等衍生的酯或酸酐，烷氧基羰基卤化物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯邻二甲酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰胺、2,4,5-三氯苯酚等)或(2)用R3-X烷基化，其中X为离去基团(例如X为卤(如Cl、Br或I)或X为离去基团例如磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯等)在碱例如二异丙基乙胺或三乙胺等存在下得到N-衍生的吡咯烷6，它仍然为反，反和顺，反异构体的混合物。酯6的水解(例如用碱如氢氧化钠在乙醇和水中)选择性地水解反，反酯得到7和8的混合物，可以很容易地分离。
流程Ⅱ说明当n为1,m为0,Z为-CH2-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般的方法。取代的苄基氯9在惰性溶剂THF或二甲氧基乙烷中与二噻烷锂10反应得到烷基化的加成物11。用碱例如正丁基锂形成化合物11的的阴离子，然后与R1-CH2-X’反应，其中X’为离去基团例如卤化物或磺酸酯得到化合物12。去除二噻烷保护基团(例如在水中用汞盐)得到酮化合物13。使酮13与苄胺和甲醛反应得到酮哌啶化合物14。用活化的腈例如氰化三甲基硅烷处理化合物14,然后用脱水剂例如三氯氧化磷处理得到异构的烯腈15。还原双键(例如用硼氢化钠)得到哌啶基腈16。在羧基保护试剂(例如烷基醇)存在下用盐酸水解所述腈得到酯17(其中E为羧基保护基团)。在酸性条件下催化氢化去苄基化得到游离的哌啶化合物18。将化合物18用流程Ⅰ化合物5的方法进一步加工得到终产物化合物19。
流程Ⅲ说明当m和n为0,Z为-C(O)-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般的方法。β-酮酯20(其中E为低级烷基或羧基保护基团)与α-卤代酯21(其中J为低级烷基或羧基保护基团，卤素为溴、碘或氯)在碱例如氢化钠或叔丁醇钾或二异丙基氨化锂存在下在惰性溶剂例如THF或二甲氧基乙烷中反应得到二酯22。在乙酸中用R3-NH2和加热处理化合物22得到环状的化合物23。还原双键(例如通过用钯炭催化剂催化氢化或氰基硼氢化钠还原)得到吡咯烷酮24。在乙醇中用乙醇钠差向异构化得到所需的反，反构型，接着用氢氧化钠水解酯得到所需的反，反羧酸25。
流程Ⅳ说明当n为0,m为1,Z为-CH2-,W为-CO2H时制备本发明化合物的一般的方法。将流程Ⅰ中制备的反，反化合物7用Amdt-Eistert合成进行认可反应。将羧基末端活化(例如通过用亚硫酰氯制备酰氯)得到化合物52，其中L为离去基团(在酰氯情况下L为Cl)。用重氮甲烷处理化合物52得到重氮酮53。化合物53重排(例如在水或醇存在下用水或醇和氧化银或苯甲酸银和三乙胺或加热或光解)得到乙酸化合物54或可以水解的酯。可以重复上述过程得到m为2-6的化合物。
流程Ⅴ和Ⅵ表示优选的实施方案。用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作为碱在甲苯中使乙酸苯甲酯26与硝基乙烯基苯并间二氧杂环戊烯基化合物27反应得到化合物28。用Raney镍催化氢化产生硝基的还原得到胺，随后环化得到二氢吡咯29。用氰基硼氢化钠还原双键得到为顺，顺，反，反和顺，反异构体混合物的吡咯烷化合物30。层析分离出顺-顺异构体，留下反，反和顺，反异构体(31)。
流程Ⅵ说明反，反异构体的进一步加工。流程Ⅳ中所述的反，反和顺，反吡咯烷的混合物(31)在乙基二异丙基胺存在下与N-丙基溴代乙酰胺在乙腈中反应得到烷基化的吡咯烷混合物32，其仍然为反，反和顺，反异构体的混合物。在乙醇-水中用氢氧化钠水解反，反化合物的乙酯但留下顺，反化合物的乙酯未接触，因此使反，反羧酸33从顺，反酯34中分离。
流程Ⅶ说明特定的哌啶基化合物的制备。使苯并间二氧杂环戊烯基甲基氯35与二噻烷锂36反应得到烷基化的化合物37。用4-甲氧基苄基氯在二异丙基氨化锂存在下处理化合物37得到化合物38。在水溶液中用汞盐裂解二噻烷保护基团得到酮39。用苄胺和甲醛处理化合物39得到酮基哌啶40。用氰化三甲基硅烷处理化合物40，接着用三氯氧化磷处理得到为异构体41混合物的烯腈。用硼氢化钠还原双键得到哌啶基腈42。在乙醇存在下用盐酸水解得到乙酯43。催化氢化去除N-苄基保护基团得到游离的哌啶混合物44。用流程Ⅴ化合物31所述的方法进行化合物44的进一步加工导致N-衍生的羧酸45的形成。
流程Ⅷ说明流程Ⅲ所示过程的一个优选的实施方案。在THF中有NaH存在下，使4-甲氧基盐酸苄酯46(其中E低级烷基或羧基保护基团)与α-溴代乙酸苯并间二氧杂环戊烯酯47(其中E为低级烷基或羧基保护基团)反应得到酯48。在乙酸中用乙氧基丙胺和加热处理化合物48得到环状的化合物49。用钯炭催化剂催化氢化还原双键得到吡咯烷酮50。在乙醇中用乙醇钠差向异构化得到所需的反，反构型接着用氢氧化钠水解酯得到所需的反，反羧酸51。
流程Ⅸ说明当n为0,Z为-CH2-,W不是羧酸时化合物的制备。将化合物55(根据流程Ⅳ方法制备)转化(例如用肽偶合条件如N-甲基吗啉、EDCl和HOBt在氨存在或其他酰胺形成反应)得到甲酰胺56。将甲酰胺脱水(例如在吡啶中用三氯氧化磷)得到腈57。在标准四唑形成条件下(叠氮化钠和盐酸三乙胺或叠氮三甲基硅烷和氧化锡)使腈57反应得到四唑58。或者使腈57在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、三乙胺、甲醇钠或氢化钠)存在下在溶剂例如DMF、DMSO或二甲基乙酰胺中与盐酸羟胺反应得到偕胺肟59。在碱(例如三乙胺、吡啶、碳酸钾和碳酸钠)存在下，在常规有机溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环、THF、乙腈或吡啶)中使偕胺肟59与氯代甲酸甲酯或乙酯反应得到O-酰基化合物。在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、二氧六环、THF、二氯乙烷或氯仿等)中加热O-酰基偕胺肟使其环化得到化合物60。或者在惰性溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、二氧六环和THF等)中使偕胺肟59于亚硫酰氯反应得到氧杂噻二唑61。
流程Ⅹ说明其中R3为酰基亚甲基基团的化合物的制备。在含有催化量的N,N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷溶液中用草酰氯处理羧酸62(其中R4如先前所定义)得到酰氯。用过量的醚制的重氮甲烷处理该酰氯得到重氮酮，然后在二氧六环中用无水HCl处理得到α-氯代酮63。用α-氯代酮63使吡咯烷酯5(其中E为低级烷基或羧基保护基团，在流程Ⅰ制备)烷基化得到烷基化吡咯烷64。羧基去保护(例如在乙醇-水中用氢氧化锂或氢氧化钠使烷基酯水解)得到烷基化的吡咯烷酸65。
流程Ⅺ说明“相反的酰胺和磺酰胺”的制备。使羧基保护的吡咯烷5(由流程Ⅰ制备)与双官能化的化合物X-R8-X(其中R8为亚烷基，X为离去基团(例如卤化物，优选Br))反应得到N-烷基化的化合物66。用胺(R20NH2)处理66得到仲胺67。可以使该胺(67)与活化的酰基化合物(例如R4-C(O)-Cl)反应，然后羧基去保护(例如酯水解或苄基部分氢化)得到酰胺68。或者使胺67与活化的磺酰基化合物(例如R6-S(O)2-Cl)反应然后去羧基保护(例如酯水解或苄基部分氢化)得到磺酰胺69。
流程Ⅻ说明通过偶氮甲碱内鎓盐型[3+2]-环加成得到丙烯酸酯的合成吡咯烷的方法。已知将一般结构物如化合物70加至不饱和酯例如71得到吡咯烷例如化合物72(O.Tsuge,S.Kanemasa,K.Matsuda,Chem,Lett.1131-4(1983),O.Tsuge,S.Kanemasa,T.Yamada,K.Matsuda,J.Org.Chem.52 2523-30(1987)和S.Kanemasa,K Skamoto,O.Tsuge,Bull.Chem.Soc.Jpn.621960-68(1989))。流程Ⅻ也表明一个特殊的实施例。在三氟甲磺酰三甲基硅烷或四丁基氟化铵存在下使甲硅烷基亚胺73与丙烯酸酯74反应得到为异构体混合物的所需的吡咯烷75。可以将该方法修改为直接通过使73和74与适当的溴代乙酰胺(例如二丁基溴代乙酰胺)在四丁基碘化铵和氟化铯存在下反应得到N-乙酰氨基衍生物直接得到化合物76。
流程ⅩⅢ说明制备对映体纯的吡咯烷80的方法,可以在吡咯烷氮上将其进一步加工。对中间体外消旋吡咯烷酯77(例如由流程Ⅴ所述方法制备)进行Boc-氮保护(例如用Boc2O处理)然后水解所述酯(例如在乙醇和水中用氢氧化钠或氢氧化锂)得到叔丁基氨基甲酰基吡咯烷羧酸78。将所述羧酸转化为其(+)-辛可宁盐，它可以重结晶(例如从乙酸乙酯和己烷或氯仿和己烷中)得到非对映体纯的盐。可以中和该非对映体纯的盐(例如用碳酸钠或柠檬酸)得到对映体纯的羧酸79。将所述吡咯烷氮去保护(例如用三氟乙酸)，用乙醇化的盐酸水解再形成的酯得到盐80。或者可以用乙醇HCl裂解保护基团，一步形成所述酯。可以将所述吡咯烷氮进一步加工(例如在二异丙基乙胺存在下在乙腈中用溴代乙酰胺的二丁基酰胺处理)得到光学活性的化合物81。使用(-)-辛可宁得到相反的对映体。
流程ⅩⅣ描述制备吡咯烷的另一个方法。通过使用偶氮甲碱内鎓盐环化加成为丙烯酸衍生物可以合成吡咯烷(如Cottrell,I.F等,J.Chem.Soc.,Perkin Trans,1,5:1091-97(1991)所述)。因此，在酸性条件下使偶氮甲碱内鎓盐前体82(其中R55为氢或甲基)与取代的丙烯酸酯83(其中R2如在此所述，R56为低级烷基)缩合得到取代的吡咯烷84。去除N-保护基团(例如通过N-苄基基团的水解)得到85，在上述条件下使其烷基化得到N-取代的吡咯烷86。使86进行标准的酯水解得到所需的吡咯烷羧酸87。
流程ⅩⅤ表明一个优选的方法。在碱例如乙醇钠等或三烷基胺例如三乙胺或二异丙基乙胺等或脒例如DBU等存在下在惰性溶剂例如THF、甲苯、DMF、乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或二氯甲烷等中使硝基乙烯基化合物(88)与β-酮酯89反应，反应温度为约0-约100℃，时间为约15分钟-过夜得到化合物90。接着按下列条件通过环化进行硝基基团的还原例如氢气压力约大气压力至约300p.s.i.，约1小时至约1天，在惰性溶剂例如THF、乙酸乙酯、甲苯、乙醇、异丙醇、DMF或乙腈等中，用氢化催化剂例如Raney镍，钯炭，铂催化剂例如氧化铂、铂炭或铂矾土等，或铑催化剂例如铑炭或铑矾土等进行化合物90的催化氢化得到中间体硝酮91a或硝酮91a和亚胺91b的混合物。用酸例如三氟乙酸或乙酸或硫酸或磷酸或甲磺酸等处理含有硝酮或硝酮/亚胺混合物的所述反应混合物，然后继续氢化得到为顺，顺-异构体的吡咯烷化合物92。通过用在下列条件下处理化合物92在C-3进行差向异构化得到反，反化合物93在惰性溶剂例如乙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、THF、甲苯或DMF等，在温度为约-20℃至约120℃下，用碱例如乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂或叔戊醇钾等或三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺等，或脒例如DBU等处理。在与X-R3反应前可任选将化合物93本身拆分为对映体。用S-(+)-苯乙醇酸、D-酒石酸或D-二苯甲酰基酒石酸等在溶剂例如乙腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇或异丙醇等中处理93的(+)-异构体和(-)-异构体的混合物，可以得到基本纯的(即至少为95％的所需异构体)化合物93的光学活性的(+)-异构体。使93的(+)-异构体以盐的形式结晶，使93的(-)-异构体留在溶液中。或者可以通过93的(+)-异构体和(-)-异构体的混合物与L-酒石酸、L-二苯甲酰基酒石酸或L-焦谷氨酸等反应使基本纯的(即至少95％的所需的异构体)化合物93的光学活性的(-)-异构体选择性地结晶，使所需的化合物93的(+)-异构体留在溶液中。
使化合物93(外消旋或光学活性的)与X-R3(其中X为离去基团(例如卤化物或磺酸酯)，R3如前述定义)在下列条件下反应得到中间体酯94在惰性溶剂例如乙腈、THF、甲苯、DMF或乙醇等中，温度为约0℃至约100℃下，用碱例如二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠或碳酸钾等处理。用水解条件例如用碱(如氢氧化钠或氢氧化锂或氢氧化钾等)在溶剂例如乙醇-水中或THF-乙醇等中将所述酯分离或在位转化为羧酸(95)。
流程Ⅰ
流程Ⅱ
流程Ⅲ
流程Ⅳ
流程Ⅴ
流程Ⅵ
流程Ⅶ
流程Ⅶ续
流程Ⅷ
流程Ⅸ
流程Ⅹ
流程Ⅺ
流程Ⅻ
流程ⅩⅢ
流程ⅩⅣ
流程ⅩⅤ
用于制备本发明化合物的有用的中间体化合物为下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16,
R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基。烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢；或下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，
(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢。
优选的中间体包括式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中m为0或1；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1和R2如上述所定义。
特别优选的中间体为式(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中n和m均为0；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅱ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基，4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基亚磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
作为制备本发明化合物的中间体应用的其他的化合物为下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，
(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基。烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢；或下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，
(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基。烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢。
优选的中间体包括式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物或为其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1和R2如上述所定义。
特别优选的中间体为式(Ⅵ)、(Ⅶ)和(Ⅷ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅱ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基，4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基亚磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
作为制备本发明化合物的中间体应用的其他的化合物为下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、氯代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，
(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢；或下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、氯代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，
(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(I)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(i)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1和R2独立选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基。烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢。
优选的中间体包括式(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物或为其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1和R2如上述所定义。
特别优选的中间体为式(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)化合物或其基本纯的(+)-异构体或(-)-异构体，其中n和m均为0；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团，R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅱ)烷氧基烷基，(ⅳ)环烷基，(ⅴ)苯基，(ⅵ)吡啶基，(ⅶ)呋喃基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基，4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中的取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅸ)芳烷基，(ⅹ)芳氧基烷基，(ⅹⅰ)杂环基(烷基)，(ⅹⅱ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅹⅲ)烷基亚磺酰氨基烷基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
参考下列用于说明而不是用于限制本发明概念范围的实施例可以更好地理解前面所述的内容。使用下列缩写Boc代表叔丁氧基羰基，Cbz代表苄氧基羰基，DBU代表1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯，EDCI代表1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc代表乙酸乙酯，EtOH代表乙醇，HOBt代表1-羟基苯并三唑，Et3N代表三乙胺，TFA代表三氟乙酸，THF代表四氢呋喃。
实施例1反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例1A2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯向(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(23.0g,0.104mol)(根据Krapcho等，Org.Syn.47,20(1967)方法制备)、5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(17.0g,0.088mol)溶于180ml甲苯并加热至80℃的溶液中，在搅拌下加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU,0.65g)。加热所述混合物至所有的硝基原料溶解，不加热下将所述溶液搅拌30分钟，然后另外加入0.65gDBU。再搅拌45分钟，薄层层析(5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)表明无硝基原料存在。加入甲苯(200ml)，用稀盐酸和NaCl溶液洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩。获得的残留物经硅胶层析(用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱)得到为异构体混合物的所需要的产物21.22g和9.98g回收的(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯。
实施例1B2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯在4个大气压的氢气压力下，用Raney镍2800催化剂(51g)(Raney镍在用前用乙醇洗涤3次)在500ml乙醇中氢化实施例1A产生的化合物(21g)。过滤去除催化剂，减压浓缩得到的溶液。将获得的残留物经硅胶层析，用8.5％乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脱得到12.34g所需产物。
实施例1C2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯，顺-顺，反，反和顺，反-异构体的混合物将实施例1B产生的化合物(11.89g,0.324mol)溶于27ml四氢呋喃和54ml乙醇中。加入氰基硼氢化钠(2.35g,0.374mol)和5mg溴甲酚绿。以保持溶液颜色为淡黄-绿色的速率向该蓝色溶液中滴加1∶2浓HCl的乙醇溶液。至黄色不再褪去时停止加HCL，将所述溶液再搅拌20分钟。真空浓缩所述溶液，然后使其分配于氯仿和碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物经硅胶层析，用85∶15乙酸乙酯-己烷洗脱得到64％反，反化合物和34％顺，反化合物的混合物5.96g。进一步用纯的乙酸乙酯洗脱得到0.505g未知的固体，接着为3.044g纯的顺，顺-化合物。
实施例1D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将64％反，反和34％顺，反吡咯烷的混合物(由实施例1C产生的混合物)(5.72g,15.50mmol)、乙基二异丙基胺(4.20g,32.56mmol)和N-丙基溴代乙酰胺(3.42g,19.0mmol)(根据Weaver,W.E.和Whaley,W.M.,J.Amer.Chem.Soc.,69:515(1947)方法制备)在30ml的乙腈中在50℃加热1小时。真空浓缩所述溶液。将残留物溶于甲苯中，与碳酸氢钾溶液一起振摇，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到为反，反-和顺，反-乙酯混合物的产物7.16g。
将该混合物溶于50ml乙醇和15ml含有5.00氢氧化钠的水中并于室温下搅拌3小时。真空浓缩该溶液并加入60ml水。用乙醚萃取该混合物以去除未反应的顺，反-乙酯。用盐酸处理水层至轻微浑浊。然后进一步用乙酸中和得到粗的酸产物。过滤该粗的产物，溶于四氢呋喃中纯化，经硫酸钠干燥，真空浓缩，从乙醚中结晶纯化得到目标化合物3.230gm.p.151-153℃.1HNMR(CD3OD,300MHz)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.49(六重峰J=7Hz,2H), 2.84(d,J=16Hz,1H),2.95-3.20(m,4H),3.20(d,J=16Hz,1H),3.34-3.42(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.78(s,3H),3.88(d,J=10Hz,1H),5.92(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.86(dd,J=8Hz,J=1Hz,1H),6.90(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.40(d,J=9Hz,2H).
实施例2反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1D所述的方法，使64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷的混合物300mg(由实施例1C产生的混合物)、220mg二异丙基乙胺和184mg碘代乙酰胺于45℃在1ml乙腈中反应得到291mg反，反-和顺，反-N-烷基化酯的混合物。用200mgNaOH在1ml水和3ml乙醇中水解部分产物(270mg)；用氯仿萃取去除未反应的顺，反-乙酯。用实施例1D方法分离和纯化得到134mg目标化合物。
m.p.246-248℃.1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.61(d,J=16Hz,1H),2.71(t,J=9Hz,1H),2.90(t,J=9Hz,1H),2.98(d,J=16Hz,1H),3.25-3.35(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.71(s,3H),3.75(d,J=10Hz,1H),6.00(s,2H),6.81(s,2H),6.90(d,J=8Hz,2H),7.10(s,1H),7.17(s,1H),7.34(s,1H),7.38(d,J=8Hz,2H).
实施例3反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氟代苄基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1D所述的方法，使64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷的混合物300mg(由实施例1C产生的混合物)、220mg二异丙基乙胺和185mg4-氟代苄基溴于室温下在1ml乙腈中反应3小时得到387mg反，反-和顺，反-N-烷基化酯的混合物。用250mgNaOH在1ml水和4ml乙醇中水解部分产物(360mg)得到160mg为无定形粉末的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.74(t,J=9Hz,1H),2.95(t,J=7Hz,1H),2.98(d,J=14,1H),3.07(dd,J=9Hz,1Hz,1H),3.42-3.53(m,1H),3.70(d,J=9Hz,1H),3.78(d,J=14,1H),3.81(s,3H),5.92(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.77(dd,J=8Hz,1Hz,1H),6.91(d,J=9Hz,2H),6.94-7.00(m,3H),7.20-7.25(M,1H),7.44(d,J=9Hz,2H).
实施例4反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1D所述的方法，使64％反，反-和34％顺，反-吡咯烷的混合物300mg(由实施例1C产生的混合物)、220mg二异丙基乙胺和152mg2-溴代乙基乙醚在1.5ml乙腈中回流3小时(浴温为95℃)得到346mg反，反-和顺，反-酯的混合物。用250mgNaOH在1ml水和3ml乙醇中水解得到140mg目标化合物，m.p.88-90℃。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25(t,J=7Hz,3H),2.21-2.32(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.85-2,94(m,2H),3.38-3.55(m,6H),3.67(d,J=10Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.84(m,1H),6.84(d,J=9Hz,2H),7.08(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).
实施例5反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-丙氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1D所述的方法，使520mg由实施例1C产生的混合物、364mg二异丙基乙胺、50mg碘化钾和350mg2-氯代乙基丙基醚于125℃在0.5ml乙腈中反应4小时得到517mg反，反-和顺，反-酯的混合物。用315mgNaOH在1ml水和4ml乙醇中水解部分产物(500mg)得到225mg为无定形粉末的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.53(六重峰J=7Hz,2H),2.28-2.41(m,1H),2.71-2.83(m,1H),2.92-3.08(m,2H),3.30(t,J=7Hz,2H),3.40-3.60(m,4H),3.72-3.83(m,1H),3.76(s,3H),5.92(s,2H),6.71(d,J=8Hz,2H),6.74(dd,J=8Hz,1Hz),6.71(d,J=9Hz,2H),7.07(d,J=9Hz,2H),7.73(d,J=9Hz,2H).
实施例6反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸实施例6A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯向由实施例1C产生的纯的顺，顺-化合物(3.02g)溶于10ml乙醇的溶液中加入20滴21％的乙醇钠的乙醇溶液。将反应混合物回流过夜，此时薄层层析经乙酸乙酯展开显示无原料存在。用HCl的乙醇溶液中和NaOEt，真空浓缩所述溶液。将残留物吸收于甲苯中并用碳酸氢钾的水溶液萃取。经硫酸钠干燥该甲苯液并减压浓缩得到TLC(乙酸乙酯)显示为纯的目标化合物2.775。
实施例6B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例1D所述方法，将250mg由实施例6A产生的化合物、150mg2-(2-甲氧基乙氧基)乙基溴和175mg二异丙基乙胺在1ml乙腈中于100℃加热3小时得到229mg反，反-酯。用125mgNaOH在1ml水和2ml乙醇中水解部分上述化合物(200mg)得到为无定形粉末的目标化合物151mg。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.9-3.9(m,13H),3.81(s,3H),4.49(d,J=10Hz,1H),5.94(s,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.89(dd,J=8Hz,1Hz,1H),7.00(d,J=9Hz,2H),7.05(d,J=1Hz,1H),7.49(d,J=9Hz,2H).
实施例7反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸将由实施例6A产生的化合物(250mg)、2-乙烯基吡啶(355mg)和一滴乙酸溶于2-甲氧基乙醇中，于100℃搅拌2.5小时。加入甲苯，用碳酸氢钾溶液洗涤所述溶液。用碳酸氢钾干燥所述溶液并真空浓缩。加入甲苯并将所述溶液再浓缩。重复此过程直至无2-乙烯基吡啶的气味。将所述残留物吸收于热的庚烷中，过滤去除少量的不溶性杂质，真空浓缩得到225mg中间体酯。用实施例1D所述方法水解所述酯得到202mg为二水合物的目标化合物。
m.p.77-80℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.8-3.3(m,6H),3.55-3.70(m,2H),3.76(s,3H),3.99(d,J=10Hz,1H),5.92(d,J=1Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80(dd,J=8Hz,1Hz),6.85(d,J=9Hz,2H),6.92(d,J=1Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.20-7.32(m,2H),7.70-7.80(m,2H),8.40(d,J=4Hz,1H).
实施例8反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基羰基)-吡咯烷-3-羧酸向由实施例6A产生的化合物(300mg)和164mg三乙胺溶于2ml二氯甲烷并于冰浴中冷却的溶液中加入146mg1-吗啉代酰氯。于室温下将所述混合物搅拌3小时。加入甲苯并用碳酸氢钾溶液洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到中间体酯。用实施例1D所述方法水解所述酯得到288mg目标化合物。
m.p.244-246℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ2.96(dd,J=12,Hz,13Hz,1H),3.03-3.13(m,2H),3.20-3.30(m,2H),3.40-3.60(m,5H),3.74(s,3H),3.70-3.85(m,3H),5.10(d,J=10Hz,1H),5.99(d,J=1Hz,2H),6.80-6.90(m,2H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.07(s,1H),7.25(d,J=9Hz,2H).
实施例9反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸向由实施例6A产生的化合物(300mg)溶于2ml四氢呋喃并于冰浴中冷却的溶液中加入88mg异氰酸丁酯。于室温下40分钟后加入甲苯，真空浓缩所述溶液得到中间体酯。用实施例1D所述方法水解所述酯得到232mg目标化合物。
m.p. 220-221℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.10(六重峰J=7Hz,2H),1.22(五重峰,J=7Hz,2H),2.78-3.05(m,3H),3.40-3.56(m,2H),3.74(s,3H),3.95-4.05(m,1H),4.93(d,J=9Hz,1H),5.80(t,宽峰J=7Hz,1H),5.99(s,2H),6.78-6.86(m,2H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.12(d,J=9Hz,2H).
实施例10反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例9所述方法用133mg异氰酸4-甲氧基苯酯处理由实施例6A产生的化合物(300mg)。根据实施例1D所述方法用NaOH水解所产生的酯得到279mg目标化合物。m.p.185-187℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ3.23(dd,J=12Hz,13Hz,1H),3.55-3.68(m,2H),3.72(s,3H),3.83(s,3H),4.50-4.65(m,1H),5.06(d,J=10Hz,1H),5.90(s,1H),5.95(s,1H),6.72(d,J=9Hz,2H),6.7-6.8(m,3H),6.92(d,J=9Hz,2H),6.97(d,J=9Hz,2H),7.37(d,J=9Hz,2H).
实施例11反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酰基吡咯烷-3-羧酸用200mg乙酸酐处理实施例6A产生的化合物(250mg)在0.5ml甲苯中的溶液。于室温下搅拌2小时后，加入水并用碳酸氢钾中和乙酸。用甲苯萃取所述混合物得到273mg中间体酯。根据实施例1D所述方法水解部分所述酯(200mg)得到211mg目标化合物。m.p.248-250℃。从NMR可以观测到旋转的异构体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.55and2.00(s,3H),2.94and3.03(dd,J=12Hz,13Hz,1H),3.3-3.6(m,2H),3.72和3.76(s,3H),4.12和4.28(dd,J=12Hz,7Hz,1H),4.95和5.04(d,J=10Hz,1H),6.00(s,2H),6.75-6.87(m,3H),6.95和7.04(d,J=9Hz,2H),7.18and7.32(d,J=9Hz,2H).
实施例12反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-呋喃甲酰基)-吡咯烷-3-羧酸向实施例6A所产生的化合物(300mg)和164mg三乙胺溶于2ml二氯甲烷并于冰浴冷却的溶液中加入138mg2-呋喃甲酰氯。于室温下将所述混合物搅拌30分钟然后进行实施例8所述步骤得到中间体酯。用实施例1D所述方法水解所述酯得到269mg为无定形粉末的目标化合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.06(dd,J=12Hz,13Hz,1H),3.3-3.6(m,2H),4.25(m,1H),5.19(d,J=10Hz,1H),6.67.4(m,8H),7.8-7.9(m,1H).
实施例13反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸以实施例6A所产生的化合物、异氰酸苯酯作原料，用实施例9所述方法制备目标化合物。
m.p.209-211℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ3.03(dd,1H),3.55(m,1H),3.70(m,1H),3.72(s,3H),4.15(m,1H),5.13(d,1H),6.00(s,2H),6.88(m,5H),7.07-7.20(m,3H),7.30(d,2H),7.38(d,2H),8.20(bs,1H).
实施例14反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(烯丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.138-140℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.84(d,1H),2.90-3.10(dt,2H),3.28(d,1H),3.35(dd,1H),3.62(m,1H),3.72-3.97(m,3H),3.80(s,3H),5.13(bd,2H),5.80(m,1H),5.97(s,2H),6.74-6.97(m,5H),7.38(d,2H).
实施例15反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(正丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.105-107℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(t,3H),1.30(m,2H),1.45(m,2H),2.80(d,1H),2.87-3.35(m,6H),3.62(m,1H),3.80(s,3H),5.97(s,2H),6.75-6.92(m,5H),7.28(d,2H).
实施例16反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(正丙基)-N-甲基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。由NMR可以观测到旋转的异构体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73,0.84(2t,3H),1.49(m,2H),2.80(dd,1H),2.85(2s,3H),2.95-3.20(m,3H),3.20-3.40(m,1H),3.40(d,1H),3.60(m,1H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.73(d,1H),6.86(m,2H),7.03(m,1H),7.32(d,2H).
实施例17反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.40-1.70(m,6H),2.80(d,1H),3.00(m,2H),3.24-3.43(m,5H),3.60(m,2H),3.73(d,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,1H),6.80-6.90(m,3H),7.04(d,1H),7.30(d,2H).
实施例18反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.175-177℃.1HNMR(CD3OD,300MHz)δ0.87(dd,6H),1.75(septet,1H),2.85(d,1H),2.90-3.10(m,4H),3.23(d,1H),3.40(m,1H),3.58-3.67(m,1H),3.78(s,3H),3.89(d,1H),5.92(s,2H),6.76(d,1H),6.86(dd,1H),6.91(d,2H),7.02(d,1H),7.40(d,2H).
实施例19反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(环戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.137-139℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.34(m,2H),1.62(m,4H),1.90(m,2H),2.76(d,1H),2.90(t,1H),3.04(dd,1H),3.22(d,1H),3.28(dd,1H),3.40(m,1H),3.80(s,3H),4.15(m,1H),5.97(d,2H),6.75-6.95(m,5H),7.27(m,2H).
实施例20反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.82(d,1H),3.00(m,2H),3.24(m,1H),3.30-3.52(m,4H),3.52-3.75(m,8H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.75(d,1H),6.84(d,3H),7.00(s,1H),7.28(d,2H).
实施例21反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例4所述方法制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.82(m,1H),2.96(dd,1H),3.13(m,1H),3.32(m,1H),3.51-3.70(m,2H),3.77(s,3H),4.00(d,1H),4.07(m,2H),5.91(s,2H),6.72(d,1H),6.80-6.95(m,6H),7.03(d,1H),7.22(dd,2H),7.39(d,2H).
实施例22反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-甲氧基乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.107-109℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.82(d,1H),2.97(q,2H),3.21(d,1H),3.38(m,1H),3.32(s,3H),3.44(m,4H),3.62(m,1H),3.79(s,3H),3.86(d,1H),5.93(s,2H),6.76(d,1H),6.85(dd,1H),6.91(d,2H),7.01(d,1H),7.38(d,2H).
实施例23反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-丁氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例4所述方法制备目标化合物。
m.p.53-55℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.32(六重峰J=7Hz,2H),1.50(五重峰J=7Hz,2H),2.27(tt,J=6Hz,6Hz,1H),2.92(q,J=10Hz,2H),3.35(t,J=7Hz,2H),3.42-3.56(m,4H),3.68(d,J=10Hz,1H),3.78(s,3H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,2H),6.82-6.87(m,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS m/e442(M+H)+.
实施例24反，反-2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法，用(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)乙酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯，用4-(2-硝基乙烯基)苯甲醚代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基制备目标化合物。
m.p.97-99℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.39(六重峰，J=7Hz,2H),2.72(d,J=16Hz,1H),2.74(t,J=10Hz,1H),2.80-3.10(m,4H),3.26-3.38(m,1H),3.53(m,1H),3.73(s,3H),3.80(d,J=10Hz,2H),7.80(t,J=6Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e441(M+H)+.
实施例25反，反-2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-丙氧乙基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例5所述方法，用(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基羰基)乙酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯，用4-(2-硝基乙烯基)苯甲醚代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基得到目标化合物。
m.p.67-69℃.1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,3H),1.56(六重峰J=7Hz,2H),2.33(m,1H),2.78-3.00(m,3H),3.32(t,J=7Hz,2H),3.45-3.57(m,4H),3.73(m,1H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.22(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,3H),6.98(s,1H),7.37(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e428(M+H)+.
实施例26反，反-2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例4所述方法，替换实施例25原料和用2-(2-甲氧基乙氧基)乙基溴使所述吡咯烷氮烷基化得到目标化合物。
m.p.85-86℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ3.18-3.90(m,15H),3.79(s,3H),4.57(d,J=10Hz,1H),6.02(s,2H),6.91(d,J=8Hz,1H),6.95(d,J=9Hz,2H),7.06(dd,J=8Hz,1H),7.12(dd,J=1Hz,1H),7.37(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e444(M+H)+,实施例27反，反-2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(丁氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例4所述方法，替换实施例25原料和用2-乙氧基乙基溴使吡咯烷氮烷基化得到目标化合物。
m.p.54-56℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J-7Hz,3H),1.44(六重峰，J=7Hz,2H),1.52(五重峰，J=7Hz,2H),2.40(m,1H),2.74-2.98(m,3H),3.46(t,J=7Hz,2H),3.42-3.56(m,4H),3.68(d,J=10Hz,1H),3.80(s,3H),5.93(dd,J=6Hz,1Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.74(dd,J=9Hz,3H),6.96(s,1H),7.36(d,J=9Hz,2H).
实施例28反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法，用6-(2-硝基乙烯基)-1,4-苯并二氧六环代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯得到目标化合物。
m.p.80-81℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J-7Hz,3H),1.49(六重峰J=7Hz,2H),2.78(d,J=16Hz,1H),2.92(t,J=10Hz,1H),3.05-3.43(m,5H),3.24(d,J=16Hz,1H),3.52-3.62(m,1H),3.80(s,3H),3.80(t,J=10Hz,1H),4.27(s,4H),6.74-6.93(m,5H),7.29(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e455(M+H)+.
实施例29反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法，用6-(2-硝基乙烯基)-1,4-苯并二氧六环代替5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯，用N-甲基-N-丙基溴代乙酰胺使吡咯烷氮烷基化得到目标化合物。m.p.74-76℃。从NMR可见旋转异构体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73,0.83(2t,J=7Hz,3H),1.48(m,2H),2.78(dd,1H),2.85(2s,3H),2.96-3.15(m,3H),3.27-3.42(m,3H),3.52-3.60(m,1H),3.75(d,1H),3.78(s,3H),4.22(s,4H),6.80-6.98(m,5H),7.32(d,2H).MS(DCl/NH3)m/e469(M+H)+.
实施例30反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。由NMR观测到旋转的异构体。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.86(2t,3H),1.04-1.50(m,4H),2.85(2s,3H),2.93-3.20(m,4H),3.40(m,2H),3.52(dd,1H),3.60(m,1H),3.80(s,3H),3.85(m,1H),5.91(s,2H),6.74(d,1H),6.83-6.95(m,3H),7.03(dd,1H),7.35(dd,2H).
实施例31反，反-2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例31A2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯)用实施例1A和实施例1B所述方法，用(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯得到2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯。
将上述二氢吡咯羧酸酯(3.0g,7.0mmol)溶于20ml甲醇中，用500mg10％Pd/C处理并置于氢气环境下32小时。过滤去除催化剂，减压浓缩滤液并经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱得到为顺-顺异构体的目标化合物(1.9g,63％)。
实施例31B反，反-2-(4-甲氧基-2-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例6A所述方法使实施例31A所产生的化合物差向异构化。然后根据实施例1D所述方法，用N-甲基-N-丁基溴代乙酰胺代替N-丙基溴代乙酰胺使上述产生的反，反化合物(100mg,0.23mmol)反应得到目标化合物(75mg,62％)。m.p.65-67℃。由NMR观测到旋转的异构体。1H NMR(CDCl3, 300MHz)δ0.64,0.68(2t,J=7Hz,3H),1.14,1.12(2六重峰，J=7Hz,2H),1.40-1.48(m,2H),2.86,2.89(2s 3H),2.95-3.42(m,6H),3.50(s,3H),3.43-3.65(m,2H),3.78(s,3H),4.30(t,J=7Hz,1H),5.09(q,J=7Hz,2H),5.92(s,2H),6.55(dd,J=3Hz,1H),6.68(s,1H),6.72(s,1H),6.85(2t,J=1Hz,1H),7.04(t,J=1Hz,1H),7.42(dd,J=3Hz,1H).
实施例32反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-乙氧基丙基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸实施例32A2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-羰基甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基-丙酸乙酯将480mgNaH分步加至(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(4.44g,0.02mmol)溶于20ml无水THF中的溶液。于室温氮气环境下将所述混合物搅拌30分钟。加入(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)溴代乙酸甲酯(5.46g,0.02mol)在5mlTHF中的溶液。于室温下，将混合物搅拌过夜，用200mlEtOAc稀释，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩得到目标化合物(7.67g,92％)，将其不经进一步纯化使用。
实施例32B1-(3-乙氧基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-5-氧代-1H-吡咯-3-羧酸乙酯于125℃将实施例32A产生的化合物(700mg,1.69mmol)、3-乙氧基丙胺(348mg,3.38mmol)在1ml乙酸中的混合物在密封的试管中加热18小时。将所述试管中内容物冷至室温后，加入5ml水并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取所述混合物。用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩。将获得的残留物经硅胶层析，用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脱得到330mg(42％)目标化合物。
实施例32C1-(3-乙氧基丙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸乙酯用100mg10％Pd/C于室温在氢气环境下将实施例32B产生的化合物(300mg,0.64mmol)在15ml甲醇中还原3小时。过滤去除催化剂并将滤液减压浓缩得到目标化合物。
实施例32D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-乙氧基丙基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸将3滴21％乙醇钠的乙醇溶液加至溶于1ml乙醇的实施例32C产生的化合物(100mg,0.21mmol)中。于70-80℃将所述混合物加热3小时，然后加入氢氧化钠(100mg)的1ml水溶液并继续加热1小时。将所述反应混合物冷至室温，减压去除乙醇，向残留物中加入水，用乙醚洗涤残留物。用3MHCl中和水层并放置过夜。过滤收集白色结晶固体得到目标化合物(60mg,64％)。
m.p.134-140℃.1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ1.04(t,J=7Hz,3H),1.55(六重峰J=7Hz,2H),2.48-2.56(m,1H),2.93(dd,J=9Hz,1H),3.25(t,J=7Hz,2H),3.28-3.40(m,2H),3.48-3.57(m,1H),3.78(s,3H),3.88(d,J=10Hz,1H),4.72(d,J=10Hz,1H),6.02(s,2H),6.74(dd,J=8Hz,1Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=8Hz,2H),7.38(d,J=8Hz,2H). MS(DCl/NH3)m/e442(M+H)+.
实施例33反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-甲氧基苄基)-吡咯烷-5-酮-3-羧酸根据实施例32的方法，用3-甲氧基苄胺代替3-乙氧基丙胺得到目标化合物(123mg,65％)。
m.p.150-152℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.96(dd,J=8Hz,10Hz,1H),3.72(s,3H),3.80(s,3H),4.06(d,J=10Hz,1H),4.58(d,J=8Hz,1H),4.92(q,J=16Hz,2H),5.92(s,2H),6.55-6.63(m,2H),6.82(d,J=8Hz,4H),6.94(d,J=8Hz,2H),7.15-7.22(m,3H).MS(DCl/NH3)m/e475(M+H)+.
实施例34反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二异戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.70-0.90(m,12H),1.10-1.60(m,10H),2.75(d,J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.15-3.30(m,2H),3.40(d,J=10Hz,1H),3.40-3.52(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.75(d,J=12Hz,1H),3.79(s,3H),5.93(dd,J=1Hz,3Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.82-6.90(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例35反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,6H),0.95-1.03(m,2H),1.10-1.30(m,8H),1.40-1.51(m,2H),2.72(d,J=13Hz,1H),2.90-3.08(m,4H),3.25-3.50(m,3H),3,37(d,J=13Hz,1H),3.52-3,60(m,1H),3.70(J=10Hz,1H),3.75(s,3H),5.92(dd,J=2Hz,5Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例36反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.120-122℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.82(d,J=13,1H),2.94-3.08(m,2H),3.12(s,3H),3.23(s,3H),3.20-3.70(m,11H),3.73(d,J=10Hz,1H),3.79(s,3H),5.92(dd,J=2Hz,2Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例37反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-己炔基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例4所述方法，于55℃使200mg纯的反，反异构体，实施例6A所产生的化合物与109mg1-溴代-2-己炔(根据Perkin I,2004(1987)所述方法制备)反应1小时得到226mg中间体酯。于室温下用NaOH在乙醇-水中水解所述酯得到175mg目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.00(t,J=7Hz,3H),1.54(m,2H),2.14-2.22(m,2H),2.96(dd,J=7Hz,13Hz,1H),3.07(dd,J=18Hz,2Hz,1H),3.15(dd,J=9Hz,2Hz,1H),3.26(t,J=9Hz,1H),3.36(dd,J=18Hz,2Hz,1H),3.47-3.55(m,1H),3.79(s,3H),3.88(d,J=9Hz,1H),5.95(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.88(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.22(d,J=9Hz,2H).
实施例38反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-环丙基甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。mp.167-169℃。由NMR可以观测到旋转的异构体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ-0.1(m),0.05(m),0.12-0.25(m),0.32-0.51(m),0.67and0.74(2三重峰，3H),0.90-1.00(m),1.20-1.55(m),2.72(d,J=13Hz,1H),2.85-3.29(m,4H),3.30-3.50(m,3H),3.52-3.62(m,1H),3.65-3.73(2双峰，J=10Hz,2Hz,1H),3.78(s,3H),5.95(2单峰2H),6.72(2双峰，2H),6.80-6.90(m,3H),7.00和7.05(2双峰，J=9Hz,2H).
实施例39反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。由NMR可以观测到旋转的异构体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),1.00-1.08(m),1.13-1.32(m),1.35-1,50(m),2.72-2.82(2(双峰，J=13Hz,1H),2.83and2.86(2单峰，3H),2.92-3.20(m,3H),3.22-3.45(m,3H),3.52-3.62(m,1H),3.72(2双峰，1H),3.75and3.76(2单峰，3H),5.92(2单峰，2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.87(m,3H),7.03(2双峰，J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例40反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.141-143℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.54(d,J=7Hz,3H),0.70-0.90(3双峰,J=7Hz,9H),1.60-1.75(m,1H),1.90-2.02(m,1H),2.67(d,J=13Hz,1H),2.70(d,J=13Hz,1H),2.84(dd,J=6Hz,15Hz,1H),2.96-3.06(m,2H),3.20(dd,J=9Hz,15Hz,1H),3.35(dd,J=2Hz,10Hz,1H),3.44-3.60(m,4H),3.70(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(dd,J=2Hz,2Hz,2H),6.72(d,J=9Hz,1H),6.82-6.90(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.31(d,J=9Hz,2H).
实施例41反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2-丙炔基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。由NMR可以观测到旋转的异构体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ2.09和2.32(2三重峰，J=2Hz,1H),2.80-3.10(m,3H),2.90and2.99(2单峰，3H),3.35-3.50(m,2H),3.52-3.62(m,1H),3.78(s,3H),4.03(d,J=13Hz,1H),4.00-4.30(m,3H),5.93(s,2H),6.72(2双峰，J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02和7.11(2双峰，J=2Hz,1H),7.30(2双峰，J=9Hz,2H).
实施例42反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(n-己基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(2三重峰，J=7Hz,3H),1.00-1.50(m,8H),2.72-2.82(2双峰，J=13Hz,1H),2.81和2.86(2单峰，3H),2.92-3.20(m,3H),3.22-3.45(m,3H),3.52-3.62(m,1H),3.72(2双峰，1H),3.75和3.76(2单峰3H),5.94(2单峰，2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.87(m,3H),7.03(2双峰,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,1H).
实施例43反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.123-125℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,3H),0.85(t,J=7Hz,3H),1.00-1.50(m,8H),2.74(d,J=13Hz,1H),2.90-3.09(m,4H),3.23-3.50(m,3H),3.38(d,J=13Hz,1H),3.52-3.62(m,1H),3.75(d,J=10Hz,1H), 3.78(s,3H),5.93(dd,J=2Hz,4Hz),6.71(d,J=8Hz,1H),6.81-6.89(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e511(M+H)+.计算值C29H38N2O6:C,68.21；H,7.50；N,5.49.实测值C,68.07；H,7.47；N,5.40.
实施例44反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.132-134℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.98(t,J=7Hz,3H),1.06(t,J=7Hz,3H),2.78(d,J=13Hz,1H),2.95-3.20(m,4H),3.30-3.50(m,4H),3.55-3.65(m,1H),3.76(d,J=12Hz,1H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).
实施例45反，反-2-(4-甲氧基苯基)4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.75-2.85(m,2H),3.05-3.13(m,1H),3.18(s,3H),3.40-3.58(m,2H),3.78(s,3H),3.88(d,J=12Hz,1H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.75-6.85(m,3H),7.00-7.12(m,5H),7.82-7.92(m,3H).
实施例46反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-环己基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。由NMR可以观测到旋转的异构体。1H NMR(CD3OD,300MHz)δ1.00-1.85(m,10H),2.72和2.78(2单峰,3H),2.75-2.82(2双峰，J=12Hz,1H),2.96-3.22(m,3H),3.40-3.65(m,3H),3.68和3.82(2双峰，J=10Hz,1H),3.77和3.78(2单峰，3H),5.92(s,2H),6.72(2双峰，J=8Hz,1H),6.82-6.88(m,3H),7.02(2双峰，J=2Hz,1H),7.30-7.40(2双峰，J=9Hz,2H).
实施例47反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-双(n-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.170-172℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.69(t,J=7Hz,3H),0.85(t,J=7Hz,3H),1.20-1.55(m,4H),2.72(d,J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.25-3.47(m,4H),3.35-3.62(m,1H),3.72(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).
实施例48反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3羰酸根据实施例1所述方法制备为无定形固体的目标化合物。由NMR可以观测到旋转的异构体。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.65-0.85(4双峰，J=7Hz,6H),1.75-1.95(m,1H),2.80和2.90(2单峰，3H),2.90-3.10(m,4H),3.10-3.65(m,4H),3.749S,3H),3.81和3,88(2双峰，J=10Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(2双峰，J=2Hz,1H),7.80-7.90(2双峰，J=9Hz,2H).
实施例492-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯的另外的制备方法实施例49AE-2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-硝基乙烯于10℃将硝基甲烷(27.1ml,500mmol,1eq)加至3,4-亚甲二氧基苯甲醛(75g,500mmol)在甲醇(120ml)中的搅拌的溶液中，接着滴加氢氧化钠(21g,525mmol,1.05eq)在足量的水中的溶液以使总体积为50ml，同时维持温度为10-15℃。所述反应混合物变浑浊，转变为粘稠的糊状物。加入完毕后将所述混合物搅拌30分钟，然后用冰水(约350ml)稀释所述混合物，维持温度低于5℃，至得到溶液。将产生的溶液以细流(使其落下时刚好不变为滴)倾至迅速搅拌的36％盐酸(100ml)在水(150ml)中的溶液中。形成黄色固体沉淀(硝基苯乙烯)，过滤收集该沉淀，用水(1.5L)洗涤至滤液为中性。将滤饼经空气干燥，然后从热的乙醇(3L)中重结晶得到为黄色针状物的E-2-(3,4亚甲二氧基)-硝基苯乙烯(53g,55％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(1H,d,J=13.5Hz),7.47(1H,d,J=13.5Hz),7.09(1H,dd,J=7.5&2Hz),7.01(1H,d,J=2Hz),6.87(1H,d,J=7.5Hz),6.06(2H,s),MS(DCl/NH3)m/e194(M+H)+,211(M+H+NH3)+.
实施例49B2-(4-甲氧基苯基)氧代-4-硝基-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)丁酸乙酯于室温下向由实施例49A产生的硝基苯乙烯(14.17g,73.34mmol,1.2eq)在丙-2-醇(75ml)和四氢呋喃(175ml)混合物的搅拌的溶液中连续加入(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(11.5g,51.7mmol)在THF(50ml)中的溶液，接着加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(0.45ml,3.0mmol,0.05eq)。于室温下将产生的混合物搅拌1小时，然后再加入DBU(0.45ml,3.0mmol,0.05eq)。将所述混合物再搅拌1小时，然后真空去除挥发物，将残留物经500g硅胶快速层析纯化，用20％乙酸乙酯-己烷到25％乙酸乙酯-己烷洗脱。真空去除溶剂得到为粘的油状物的硝基酮酯(19.36g,76％)。由NMR观测到非对映体。1H NMR(300MHz,CDCl3,)δ8.06(2H,d,J=9Hz),7.89(2H,d,J=9Hz),6.96(2H,d,J=9Hz),6.91(2H,d,J=9Hz),6.77(1H,dd,J=9Hz,3Hz),6.73(1H,d,J=9Hz),6.65(1H,d,J=3Hz),5.95(2H,s),5.89(1H,d,J=4Hz),5.88(1H,d,J=4Hz),4.90-4.60(3H,m),4.39(1H,m),4.18(2H,q,J=7Hz),3.94(2H,m),3.80(3H,s),3.78(3H,s),1.19(3H,t,J=7Hz),0.99(3H,t,J=7Hz),MS(DCl/NH3)m/e416(M+H)+,433(M+H+NH3)+.
实施例50反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸向实施例1C所产生的化合物(100mg,0.27mmol)在乙腈(2ml)中的搅拌的溶液中连续加入二异丙基乙胺(70μl,0.40mmol,1.5eq)和溴代乙酸叔丁酯(48μl,0.29mmol,1.1eq)。将所述混合物搅拌2小时，然后真空去除溶剂得到粗的二酯。于室温下向二酯在乙醇(1ml)中的搅拌的溶液中加入50％W/W氢氧化钠(300mg,3.75mmol)在水中的溶液。将所述混合物搅拌2小时，然后真空去除挥发物。将所述残留物溶于水中(5ml)，用乙醚洗涤所述溶液。用乙酸(300μl)酸化水层，然后用乙酸乙酯(2X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤，浓缩得到为白色固体的目标化合物(74mg,60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(2H,d,J=8Hz),7.13(1H,d,J=3Hz),6.90(1H,dt,J=3Hz,8Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.96(2H,s),3.96(1H,d,J=9Hz),3.81(3H,s),3.58(1H,ddd,J=12,10Hz,3Hz),3.52(1H,dd,J=9Hz,3Hz),3.32(1H,d,J=17Hz),3.08(1H,t,J=10Hz),2.92(1H,dd,J=9Hz,7Hz),2.83(1H,d,J=17Hz).MS(DCl/NH3)m/e456(M+H)+.C29H29NO7.0.3H2O计算值C,65.07；H,6.48；N,3.04；实测值C,65.02；H,6.42；N,2.93。
实施例51反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-萘基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，但用萘-1-甲醛代替实施例49A中3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(1H,bd,J=8Hz),7.86(2H,d,J=8Hz),7.75(1H,d,J=8Hz),7.49(3H,m),7.34(2H,dd,J=3Hz,9Hz),6.83(2H,dd,J=9Hz,2Hz),4.50(1H,m),3.94(1H,dd,J=9Hz,2Hz),3.78(3H,s),3.65(1H,m),3.49(1H,d,J=14Hz),3.40-2.93(5H,m),2.91,2.83(3H,s), 1.48(2H,七重峰J=7Hz),0.83,0.77(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e461(M+H)+.C29H29NO7.0.5HOAc计算值C,71.00；H,6.99；N,5.71.实测值C,70.95；H,7.00；N,5.46。
实施例52反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例52A2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛向α,α-二氯代甲基甲醚(2.15g,19mmol,1.35eq)在二氯甲烷(30ml)的搅拌的溶液中连续加入氯化锡(1.65g,17mmol,1.2eq),15分钟后维持温度等于或低于-35℃下加入2,3-二氢苯并呋喃(1.68g,14mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将所述混合物温热至0℃，搅拌1小时，然后倾至冰水中，再搅拌30分钟。用乙醚稀释所述混合物，分层。真空浓缩有机层，将残留物经真空蒸馏纯化得到为无色液体的目标化合物(1.25g,60％)。0.3mmHg时b.P.119-121℃。
实施例52B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，但用实施例52A所产生的化合物代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。由NMR观测到旋转的异构体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,m),7.19(1H,m),6.87(1H,d,J=8Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),4.56(1H,t,J=8Hz),3.83(1H,d,J=10Hz),3.80(3H,s),3.63(1H,m),3.4-3.0(9H,m),2.87,2.84(3H,s),1.51(2H，七重峰，J=7Hz),0.88,0.78(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e453(M+H)+.C26H32N2O5.0.25H2O计算值C,68.33；H,7.17；N,6.13.实测值C,68.60；H,6.88；N,5.80。
实施例53反，反-2,4-双(4-甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，但用4-甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。由NMR观测到旋转的异构体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(2H,d,J=7.5Hz),7.32(2H,d,J=7.5Hz),6.86(4H,m),3.83(1H,m),3.81(3H,s),3.79(3H,s),3.64(1H,m),3.48-2.97(6H,m),2.87,2.83(3H,s),2.85(1H,m),1.45(2H,m),0.84,0.74(3H,t,J=7.5Hz).MS(DCl/NH3)m/e441(M+H)+.计算值C25H32N2O5·0.5H2O:C,66.80；H,7.40；N,6.23.实测值C,67.15；H,7.31；N,6.00.
实施例54反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，但用3,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。由NMR观测到旋转的异构体。
1HNMR(300 MHz,CDCl3)δ7.33(2H,d,J=7.5Hz),7.07(1H,d,J=2.0Hz),6.98(1H,m),6.85(1H,d,7.5Hz),6.82(2H,d,7.5Hz),3.91(3H,s),3.86(3H,s),3.83(1H,m),3.79(3H,s),3.64(1H,m),3.50-2.95(6H,m),2.87(1H,m),2.85,2.83(3H,s),1.45(2H,m),0.84,0.74(3H,t,J=7.5Hz).MS(DCl/NH3)m/e471(M+H)+.计算值C26H34N2O6·0.5H2O:C,65.12；H,7.36；N,5.84.实测值C,65.22；H,7.27；N,5.59.
实施例55反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，但用3-甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。由NMR观测到旋转的异构体。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(2H,d,J=7.5Hz),7.24(1H,t,J=7.5Hz),7.05(2H,m),6.85(2H,dd,J=7.5&2Hz),6.76(1H,m),3.83(1H,m),3.81(3H,s),3.79(3H,s),3.64(1H,m),3.48-2.97(6H,m),2.87,2.83(3H,s),2.85(1H,m),1.45(2H,m),0.84,0.74(3H,t,J=7.5Hz).MS(DCl/NH3)m/e 441(M+H)+.计算值C25H32N2O5·0.5H2O:C,66.80；H,7.40；N,6.23.实测值C,66.76；H,7.36；N,6.05.
实施例56反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-萘基)-1-(N-甲基-N-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，但用萘-2-甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。由NMR观测到旋转的异构体。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.82(4H,m),7.69(1H,m),7.47(2H,m),7.37(2H,dd,J=7.5&2Hz),6.85(2H,dd,J=7.5&2Hz),3.90(1H,d,J=8Hz),3.78(3H,s),3.57(1H,m),3.52-2.97(6H,m),2.93,2.85(3H,s),2.90(1H,m),1.52(2H,m),0.86,0.76(3H,t,J=7.5Hz).MS(DCl/NH3)m/e461(M+H)+.计算值C28H32N2O4·0.5H2O:C,71.62；H,7.08；N,5.97.实测值C,71.58；H,7.11；N,6.01.
实施例57反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(乙基亚硫酰基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸向溶于6ml乙腈的实施例1C所产生的化合物(100mg,0.27mmol)和2-氯代乙基乙基硫化物(67.5mg,0.5mmol,2eq)中加入10mgKI和0.5ml二异丙基乙胺。将所述混合物回流4小时然后真空浓缩。将获得的残留物经硅胶快速层析纯化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到乙基硫代乙基化合物93mg(75％)。
向在冰浴中溶于5ml二氯甲烷中的硫化物(90mg,0.2mmol)中加入68mg 3-氯代过氧苯甲酸。在冰浴中将所述混合物搅拌40分钟，然后于室温下搅拌3小时。加入10％氢氧化钠溶液(2ml)，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取所述混合物。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将获得的残留物经硅胶层析，用乙酸乙酯和10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到亚砜(62mg,65％)。
根据实施例1D所述方法水解所述乙酯得到为非对映体混合物的目标化合物。m.p.61-63℃.MS(DCl/NH3)m/e446(M+H)+.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.25,1.32(t,J=9Hz,3H),2.45-2.75(m,4H),2.84-2.96(m,3H),3.02-3.08(m,1H),3.32,3.36(d,J=3Hz,1H),3.47-3.58(m,2H),3.65,3.68(d,J=7.5Hz,1H),3.76,3.80(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),3.84-3.89(m,3H),7.02(d,J=6Hz,1H),7.30,7.34(d,J=7.5Hz,2H).
实施例58反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(异丙基亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸向悬浮于无水CH3CN中的2-溴代乙胺氢溴酸盐(1mmol)中加入1当量的Et3N。将所述混合物搅拌30分钟然后加入1当量的异丙基磺酰氯和1当量的Et3N。于室温下将所形成混合物搅拌2小时，然后加入实施例1C所产生的化合物(185mg,0.5mmol)在3mlCH3CN中的溶液。于50-60℃将所述混合物温热2小时，冷至室温，用水处理，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥并真空浓缩。将获得的残留物经硅胶层析，用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脱得到195mg(75％)乙酯。根据实施例1D所述方法水解乙酯(160mg,0.31mmol)得到目标化合物(133mg,88％)。
m.p.94-96℃.1HNMR(CD3OD,300MHz)δ1.26(d,J=6Hz,6H),1.97(s,1H),2.38(m,1H),2.77(m,1H),2.88(t,J=9Hz,1H),3.04(m,1H),3.14(t,J=7.5Hz,2H),3.35(m,2H),3.46(m,1H),3.58(m,1H),3.78(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,J=9Hz,1H),6.86(dd,J=9Hz,3Hz,1H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.00(d,J=3Hz,1H),7.36(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e(M+H)+.
实施例59反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(异丁氧基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1D所述方法，由实施例1C所产生的化合物和2-(异丁氧基)乙基溴制备目标化合物。
m.p.68-70℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(d,J=6Hz,6H),1.82(四重峰，J=6Hz,1H),2.22(m,2H),2.72-2.79(m,1H),2.86-2.95(m,2H),3.13(d,J=6Hz,2H),3.45-3.56(m,4H),3.68(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.85(dd,J=9Hz,7.5Hz,3H),7.08(s,1H),7.34(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e442(M+H)+.
实施例60反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基磺酰基)-吡咯烷-3-羧酸向溶于10ml THF中的100mg(0.271mmol)实施例1C所产生的化合物中加入1-丁烷磺酰氯(46.7mg,1.1eq)和二异丙基乙胺(53mg,1.5eq)。于室温下将所产生的混合物搅拌2.5小时，然后蒸发溶剂。将粗的产物经硅胶快速层析纯化，用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脱得到120mg(90％)乙酯。
将所述酯(120mg,0.244mmol)溶于1ml乙醇中，加入100mg氢氧化钠在1ml水中的溶液。于室温下将所述混合物搅拌3小时，然后减压浓缩。加入水(5ml)，用乙醚洗涤所述溶液去除未水解的反-顺异构体。用乙酸酸化水溶液至pH约为6，然后用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥并减压浓缩得到为白色固体的纯的目标化合物(60mg,53％)。
m.p.67-69℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),1.20-1.33(m,2H),1.58-1.68(m,2H),2.48-2.69(m,2H),3.28(dd,J=9Hz,1H),3.49(t,J=12Hz,1H),3.65(dd,J=12Hz,1H),3.82(s,3H),4.32(dd,J=12Hz,1H),5.17(d,J=9Hz,2H),5.95(s, 2H),6.70-6.78(m,3H),6.92(d,J=9Hz,2H),7.35(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e462(M+H)+.
实施例61反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-异丙基羰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸实施例61A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴代乙基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向溶于9ml1,2-二溴乙烷的实施例1C产生的顺，反和反，反吡咯烷的混合物(400mg)中加入0.7ml二异丙基乙胺和30mg碘化钠。于100℃将产生的混合物加热1小时，然后真空去除溶剂。将残留物吸收于乙酸乙酯中并连续用水和盐水洗涤，干燥并减压浓缩。将粗的产物经硅胶快速层析纯化，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到目标化合物470mg。
实施例61B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(甲基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向溶于10ml乙醇中的实施例61A所产生的化合物(450mg)中加入0.5ml 40％甲胺的水溶液和50mg碘化钠。于80℃将所述混合物加热1小时，然后真空去除溶剂。将所述残留物吸收于乙酸乙酯中并连续用水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将所产生的产物不经进一步纯化应用。
实施例61C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-异丁酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸向溶于5ml1,2-二氯乙烷中的实施例61B所产生的化合物(约150mg)中加入0.3ml二异丙基乙胺。将所述溶液冷至-40℃，加入异丁酰氯(017ml)，去除冰浴，使所述溶液温热至室温并搅拌15小时。真空去除溶剂；将残留物吸收于乙酸乙酯中并连续用1∶1碳酸氢钠溶液/水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将产物经硅胶快速层析纯化，用1∶1乙酸乙酯-己烷至乙酸乙酯作梯度洗脱，最后用10％甲醇-乙酸乙酯洗脱。
将所述酯溶于1.5ml乙醇中；加入0.75ml17％的氢氧化钠水溶液，于室温下将所述混合物搅拌3小时。真空去除溶剂；将残留物吸收于水中并用乙醚洗涤。用1N磷酸酸化水层至pH为3，用乙醚提取二次。用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥。真空去除溶剂得到82mg为白色泡沫状物的目标化合物。由NMR观测到旋转异构体。主要旋转异构体的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.06(d,3H,J=10Hz),1.12(d,3H,J=10Hz),2.15(m,1H),2.5-3.0(m,3H),2.91(s,3H),3.32(m,2H),3.50(m,2H),3.65(m,2H),3.77(s,3H),5.92(s,2H),6.73(d,1H,J=8Hz),6.75-6.9(m,4H),6.96(d,1H,J=2Hz),7.29(m,1H).MS(DCl/NH3)m/z469(M+H)+.C26H32N2O6.0.3TFA计算值C,63.55；H,6.48；N,5.57。实测值C,63.44；H,6.71；N,5.24。
实施例62反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-丙酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法用丙酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。主要旋转异构体的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.13(t,3H,J=8Hz),2.19(m,1H),2.30(m,2H),2.65-3.0(m,3H),2.85(s,3H),3.25-3.4(m,2H),3.5-3.7(m,3H),3.79(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),6.75-6.9(m,4H),7.00(bds,1H),7.29(bds,1H).MS(DCl/NH3)m/z455(M+H)+.C25H30N2O6.1.0H2O计算值C,63.55；H,6.83；N,5.93。实测值C,63.55；H,6.52；N,5.73。
实施例63反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。主要旋转异构体的1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.79(s,3H),2.8-3.2(m,2H),3.48(m,2H),3.61(m,2H),3.77(s,3H),3.78(m,1H),4.3-4.5(m,2H),5.95(d,2H,J=2Hz),6.7-6.9(m,4H),7.00(m,1H),7.15-7.35(m,7H).MS(FAB/NBA)m/z503(M+H)+.C29H30N2O6.0.5H2O计算值C,68.36；H,5.74；N,5.50。实测值C,68.41；H,5.74；N,5.36。
实施例64反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。主要旋转异构体的1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(t,3H,J=7Hz),1.06(t,3H,J=7Hz),1.27(m,2H),1.45(m,2H),2.8-3.6(m,11H),3.79(s,3H),3.80(m,1H),5.92(bds,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.85(d,1H,J=8Hz),6.92(d,2H,J=8Hz),7.03(s,1H),7.33(d,1H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/z483(M+H)+.C27H34N2O6.0.5HOAc计算值C,65.61；H,7.08；N,5.46。实测值C,65.51；H,6.70；N,5.66。
实施例65反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。主要旋转异构体的1HNMR(CDCl3,300MHz):
δ0.90(s,9H),2.8-3.1(m,4H),2.94(s,3H),3.3-3.5(m,3H),3.61(m,1H),3.80(s,3H),3.82(m,1H),5.94(bds,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),6.86(d,2H,J=8Hz),6.87(m,1H),7.03(d,1H,J=2Hz),7.33(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/z483(M+H)+.
实施例66反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-丁基亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸向溶于5mlCH3CN中的实施例61B所产生的化合物(60mg,0.13mmol)中加入0.2ml的Et3N和22mg(0.143mmol,1.1eq)的1-丁烷磺酰氯。于室温下将所述混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将粗的产物经硅胶柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱得到64mg(90％)的酯。根据实施例1D的方法水解酯得到目标化合物。
m.p.64-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.39(六重峰J=7.5Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),2.16-2.25(m,1H),2.72(s,3H),2.75-2.92(m,5H),3.12-3.20(m,1H),3.25-3.34(m,1H),3.46-3.55(m,2H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.78(s,3H),5.53(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.82(dd,J=7.5Hz,3Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=3Hz,1H),7.34(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e519(M+H)+.
实施例67反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-丙基亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备目标化合物，但用1-丙烷磺酰氯代替1-丁烷磺酰氯制备目标化合物。
m.p.69-70℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.78(六重峰，J=7.5Hz,2H),2.18-2.26(m,1H),2.72(s,3H),2.75-2.95(m,6H),3.13-3.22(m,1H),3.25-3.35(m,1H),3.47-3.58(m,2H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.84(d,d,J=7.5Hz,3Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.04(d,J=3Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e505(M+H)+.
实施例68反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基磺酰基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸于氮气环境下向溶于10ml无水THF中的1-丙硫醇(3.5g,46.05mmol)中分次加入632mg(26.32mmol)氢化钠。于60-70℃将所述混合物加热1小时。向该混合物中加入在2mlTHF中的实施例61A产生的化合物(180mg,0.38mmol)。于60-70℃再加热2小时，然后减压去除挥发物。将粗的丙基硫代乙基加成物经硅胶快速层析纯化，用3∶2己烷-乙酸乙酯洗脱得到170mg(95％)产物。
向170mg(0.36mmol)硫化物和93mg(0.8mmol)N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)在20ml丙酮和5ml水的混合物中的溶液中加入四氧化锇(10mg)在0.3ml叔丁醇中的溶液。于室温下将产生的混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。快速层析得到177mg(98％)的乙酯，将其根据实施例1D的方法水解得到目标化合物。
m.p.73-75℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.04(t,J=7.5Hz,3H),1.78(六重峰，J=7.5Hz,2H),2.59-2.66(m,1H),2.84-3.08(m,7H),3.43(dd,J=9Hz,3Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.68(d,J=9Hz,1H),3.82(s,3H),5.96(s,2H),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.82(dd,J=7.5Hz,3Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),6.99(d,J=3Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e476(M+H)+.
实施例69反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-N-(反-5-甲基己-2-烯基)-吡咯烷-3-羧酸实施例69A反-5-甲基己-2-烯酸乙酯用己烷洗涤氢化钠(0.85g)的油的悬浮液并悬浮于THF(20ml)中，于冰浴中将所述混合物冷至0℃。缓慢加入(乙氧基羰基甲基)膦酸二异丙酯(5.0ml)，于0℃将所述混合物搅拌20分钟。用5分钟滴加在THF(5ml)中的异戊醛(2.0ml)。去除冰浴并于室温下将所述混合物搅拌18小时。加入饱和的氯化铵溶液(50ml)，用乙醚(3×50ml)萃取所述混合物。合并乙醚萃取物，用硫酸钠干燥，蒸发得到无色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用己烷洗脱。分离为无色油状物的目标化合物(2.1g)。
实施例69B反-5-甲基己-2-烯-1-醇将实施例69A产生的化合物(2.0g)溶于甲苯中并于冰浴中冷却至0℃。滴加二异丁基氢化铝(1.5N于甲苯中，20ml)溶液并于0℃将所述溶液搅拌2小时。向冷却的的溶液中非常缓慢地加入柠檬酸溶液(25ml)。于室温下将产生的混合物搅拌18小时。加入乙醚(50ml)，过滤去除固体，另外用醚(2×25ml)洗涤。用乙醚(2×25ml)萃取滤液。合并乙醚萃取物和洗涤液，干燥，蒸发得到无色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用25％乙酸乙酯-己烷洗脱。分离为无色油状物的目标化合物(1.25g)。
实施例69C反-1-溴代-5-甲基己-2-烯将实施例69B所产生的化合物(1.0g)溶于乙醚中并于冰浴中冷却至0℃。滴加三溴化磷(2.5g,0.87ml)并于0℃将所述溶液搅拌2小时。将所述溶液倾至冰中，分层，用另外的乙醚(3×25ml)萃取水层。合并乙醚层，干燥，蒸发得到无色油状物(0.95g)，将其不经进一步纯化应用。
实施例69D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-N-(反-5-甲基己-2-烯基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1D所述方法，用实施例69C所产生的化合物代替N-丙基溴代乙酰胺合成目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.84(d,6H,J=8Hz),1.57(七重峰,1H,J=8Hz),1.87(t,2H,J=6Hz),2.60(dd,1H,J=8Hz,14Hz),2.86(t,1H,J=10Hz),2.96(dd,1H,J=8Hz,10Hz),3.20(dd,1H,J=5Hz,14Hz),3.29(dd,1H,J=3Hz,10Hz),3.50(m,1H),3.70(d,1H,J=10Hz),3.78(s,3H),5.47(m,2H),5.93(s,2H),6.71(d,1H,J=8Hz),6.83(d,3H,J=9Hz),7.05(s,1H),7.32(d,2H,J=9Hz).MS(DCl/NH3)m/e438(M+H)+.C26H31NO5计算值C,71.37；H,7.14；N,3.20。实测值C,71.16；H,7.24；N,3.17。
实施例70反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-N-(反-3,5-二甲基己-2-烯基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例69所述方法，但用4-甲基-2-戊酮代替实施例69A中的异戊醛制备目标化合物，得到约7∶1反/顺烯烃的混合物。将粗的产物经制备性HPLC(Vydac,μC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液进行梯度洗脱。冷冻干燥所需的组分得到为白色固体的产物(和其非对映体)。主要(反式)的异构体的1H NMR:(CDCl3,300MHz)δ0.83(d,6H,J=8Hz),1.56(s,3H),1.74(m,1H),1.92(d,2H,J=6Hz),3.3-3.5(m,3H),3.6-3.8(m,4H),3.78(s,3H),3.9-4.0(m,1H),5.22(m,1H),5.90(d,2H,J=12Hz),6.63(m,1H),6.78(m,3H),6.95(s,1H),7.45(d,3H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e438(M+H)+.C27H33NO5.1.0TFA计算值C,61.59；H,6.06；N,2.48。实测值C,61.36；H,6.10；N,2.34。
实施例71反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例71A1-氯代-3-丙基-2-己酮向溶于无水二氯甲烷(2ml)中的2-丙基戊酸(156.6μl,1.00mmol)中加入DMF(3μl,4％摩尔)，于氮气环境下将所述溶液冷至0℃。用几分钟向该溶液中滴加草酰氯(94.3μl,1.08mmol)。在温热至室温的同时将反应物搅拌18小时。将所述混合物冷至0℃，加入过量的约0.3M醚制的重氮甲烷溶液。在温热至室温的同时将反应混合物搅拌18小时。用1M碳酸钠水溶液(30ml)洗涤所述反应混合物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物溶于乙醚(2ml)中并于氮气环境下冷却至0℃。用几分钟滴加氯化氢的4N的二氧六环中的溶液(275μl,1.10mmol)。在温热至室温的同时将反应物搅拌18小时。减压浓缩所述反应混合物，将残留的油状物不经进一步纯化应用下一步骤。
实施例71B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例1C的反，反羧酸乙酯(295mg,0.80mmol,50％的甲苯溶液)、二异丙基乙胺(700μl,4.00mmol)和乙腈(4ml)的溶液加至实施例71A所产生的化合物(1.00mmol，最高理论收率)中。将碘化钠(12mg,10％摩尔)加至上述溶液中，于室温氮气环境下将所述反应混合物搅拌18小时。加入另外的碘化钠(24mg,20％摩尔)和乙腈(4ml)，于45-50℃加热反应混合物并同时搅拌18小时。减压浓缩所述反应混合物，将残留物经硅胶层析，用1∶9乙酸乙酯-己烷洗脱得到为黄色油状物的目标化合物237mg(46％)。
实施例71C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸向溶于乙醇(10ml)中的实施例71B产生的化合物(231mg,0.4532mmol)中加入氢氧化锂(38mg,0.9065mmol)在水(2.5ml)中的溶液。于氮气环境下将所述溶液搅拌18小时，再加入氢氧化锂(19mg,0.4532mmol)在水(0.5ml)中的溶液，继续搅拌24小时。减压浓缩反应混合物去除乙醇，将残留水溶液用水(45ml)稀释，用乙醚(50ml)洗涤。用1N盐酸中和水层至浑浊，然后加入10％柠檬酸水溶液调节pH至约5。然后用10％乙醇在氯仿中的溶液(4×25ml)萃取该溶液。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。将残留物经硅胶制备性TLC纯化，用1∶1乙酸乙酯-己烷洗脱得到为灰白色粉末的目标化合物86mg(39％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73-0.97(m,6H),1.03-1.33(m,6H),1.36-1.58(m,2H),2.46(m,1H),2.80-2.98(m,3H),3.38-3.64(m,3H),3.75-3.90(m,1H),3.79(s,3H),5.94(s,2H),6.75(d,1H),6.86(d,2H),6.92(d,1H),7.12(s,1H),7.32(d,2H).MS(FAB)m/e482(M+H)+.C28H35NO6计算值C,69.83；H,7.32；N,2.91。实测值C,69.57；H,7.41；N,2.73。
实施例72反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例72A1-氯代-2-己酮根据实施例71A所述方法，用戊酸代替2-丙基戊酸得到油状目标化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例72B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯用实施例72A所产生的化合物代替1-氯代-3-丙基-2-己酮，根据实施例71B的方法，但删去第一次加碘化钠的步骤，于室温下搅拌18小时并经硅胶层析纯化，用3∶17乙酸乙酯-己烷洗脱，获得黄色油状物的目标化合物305mg(65％)。
实施例72C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例72B所产生的化合物代替反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-庚基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯，用实施例71C的方法，但只加入一次氢氧化锂(81.5mg,1.942mmol)在水(3.5ml)中的溶液，接着搅拌18小时，获得为灰白色粉末的目标化合物130mg(46％)。
1H NMR(CDCl3,300MHZ)δ0.87(t,3H),1.26(m,2H),1.49(m,2H),2.37(m,2H),2.79-2.98(m,3H), 3.31-3.49(m,2H),3.56(m,1H),3.77,3.79(d,s,4H),5.94(s,2H),6.75(d,1H),6.81-6.93(m,3H),7.09(d,1H),7.33(d,2H).MS(FAB)m/e440(M+H)+.C25H29NO6计算值C,68.32；H,6.65；N,3.19。实测值C,67.95；H,6.64；N,3.05。
实施例73反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例73A
反，反-和顺，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((3,4-二甲氧基苄基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例1D第一段的方法，用3,4-二甲氧基苄基溴代乙酰胺代替二丙基溴代乙酰胺获得为白色泡沫状物的所需产物的混合物，产率为81％。
实施例73B反，反-和顺，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例73A产生的产物(220mg,0.404mmol)溶于2ml无水THF中，并于氮气环境下滴加至搅拌并冷却(0℃)的氢化钠(23mg,60％(重量)的矿物油的悬浮液，16.5mg,0.69mmol)在0.2mlTHF中的悬浮液中。于0℃将产生的混合物搅拌1小时，然后加入甲基碘(28μl,64mg,0.45mmol)。于0℃将反应混合物搅拌45分钟。TLC(Et2O)显示反应不完全。再加入甲基碘(28μl,64mg,0.45mmol)和干燥的1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)嘧啶二酮(50μl,0.41mmol)。于室温下将反应混合物搅拌2天。将反应物倾至25ml0.5M柠檬酸水溶液中，用2×25ml乙酸乙酯萃取，连续用30m水和30ml盐水洗涤合并的有机萃取物，然后干燥(硫酸钠)，过滤并减压浓缩得到270mg粗的产品。经硅胶快速层析纯化，用乙醚洗脱得到产率为43％的不可分离的混合物的目标化合物。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ2.79(s)和2.81(s),N-CH3信号.MSm/z591(M+H)+.
实施例73C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸向溶于1ml乙醇并冷至0℃的实施例73B产生的化合物(98mg,0.17mmol)中加入氢氧化锂一氢氧化物(17mg,0.41mmol)在0.5ml水中的溶液。于氮气环境下将产生的溶液搅拌16小时。真空浓缩所述溶液，使残留物分配于15ml水和15ml乙醚之间。用5ml乙醚萃取水层，然后用10％柠檬酸的水溶液酸化水相。用氯化钠饱和酸性的水相，用3×15ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取物，干燥(硫酸钠)，然后过滤，减压浓缩得到为白色泡沫状物的目标化合物40mg(42％)。
1H NMR(CD3OD,300MHz，两个旋转异构体)δ2.85(s,3H),2.94-3.25(br m,3H),3.35-3.70(br m)和3.64(s,4H共)，3.70-3.97(br m),3.74(s),3.76(s),3.78(s),3.79 (s),3.81(s),和4.03(brd,J=14Hz,8H共)，4.43(AB,1H),5.91(s)和5.93(s,2H共)，6.50-6.60(m,1H),6.67-7.02(br m,6H),7.29(br d)和7.35(br d,2H 共).HRMS C31H35N2O8(M+H)+计算值563.2393。实测值563.2385。
实施例74反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例73C的方法，用实施例73A产生的化合物代替实施例73B产生的化合物制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ2.85(d,J=16Hz,1H),2.92(br t,J=9Hz,1H),2.98(brt,J=10Hz,1H),3.32-3.39(br m,2H),3.54-3.65(br m,1H),3.67(s,3H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.85(d,J=10Hz,1H),4.21(d,J=15Hz,1H),4.41(d,J=15Hz,1H),5.91(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.75-6.95(m,7H),7.33-7.40(m,2H).HRMS C30H32N2O8(M+H)+计算值549.2237。实测值549.2224。
实施例75(2R,3R,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸实施例75A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(苄氧基羰基)丁基)吡咯烷-3-羧酸乙酯采用Fung等(J.Med.Chem.,35(10):1722-34(1992)的方法。将实施例6A产生的化合物(103mg,0.279mmol)溶于0.7ml硝基甲烷和0.7ml水中，加入碳酸铵(34mg,0.35mmol)和2-溴代戊酸(2S)-苄酯(78mg,0.30mmol)。将所述反应物回流24小时。使所述反应物分配于15ml1M碳酸钠水溶液和25ml二氯甲烷之间。用2×10ml二氯甲烷萃取水相，用15ml盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后过滤并减压浓缩为棕色油状物(169mg)。将粗的产物经硅胶层析纯化，用3∶1二氯甲烷-己烷洗脱得到蜡状固体的目标化合物106mg(68％)。1H NMR显示存在两个非对映体产物。
实施例75B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸乙酯于1个大气压的氢气环境下，将实施例75A产生的化合物(101mg,0.180mmol)和30mg10％钯炭在2ml乙酸乙酯中搅拌4小时。通过硅藻土塞柱过滤所述反应混合物，用15ml甲醇洗涤催化剂。真空浓缩合并的滤液和洗涤液得到为白色固体的粗酸81.4mg(96％)。
将上述粗酸在2ml无水DMF中与HOBt水合物(41mg,0.27mmol)、二丙胺(26mg,0.26mmol)和4-甲基吗啉(37mg,0.37mmol)混合。将所述溶液冷至-15℃，然后加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)。于-15℃搅拌所述混合物，使其缓慢温热至室温过夜。减压蒸馏去除溶剂，使残留物分配于20ml乙酸乙酯和10ml1M碳酸钠溶液之间。用10ml盐水洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，然后过滤并真空干燥。将粗的产物经硅胶快速层析纯化，用1∶2乙醚-己烷洗脱。将重叠的组分经制备性TLC进一步纯化，用1∶2乙醚-己烷洗脱得到32mg(34％)极性较小产物和44mg(46％)极性较大的产物。
实施例75C(2R,3R,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例73C的方法，用由实施例75B所得的极性较小的异构体代替实施例73B产生的产物得到产率为94％的目标化合物。D=-52°(c=0.235,CH3OH).1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.55(t,J=7Hz,3H),0.87(t,J=7Hz)和0.87-0.94(m,6H共)，1.03-1.25(br m,2H),1.25-1.68(br m,4H),1.90-2.07(br m,1H),2.75-2.94(br m,2H),2.94-3.02(br m,2H),3.20-3.40(m,与CD2OD信号重叠),3.40-3.60(brm,2H),3.79(s,3H),4.04(brd,J=9Hz,1H),5.92(dd,J=3,5Hz,2H),6.72(d,J=8 Hz,1H),6.79(dd,J=1.5,8 Hz,1H),6.92-6.98(br m,3H),7.29-7.39(m,2H).MSm/z525(M+H)+.
实施例76(2S,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1R)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例73C的方法，用实施例75B所得的极性较大的异构体代替实施例73B产生的产物得到产率为88％的目标化合物。D=+58°(c=0.37,CH3OH).1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.57(brt,J=7Hz,3H),0.88-0.98(m,6H),1.08-1.35(br m,2H),1.35-1.68(brm,4H),1.75-1.90(br m,1H),2.75-2.86(br m,2H),3.10-3.30(br m,2H),3.51-3.65(br m,2H),3.69(s,3H),4.03-4.16(br m,2H),5.91(s,2H),6.71-6.83(m,2H),6.86-6.97(m,3H),7.32(brd,J=9Hz,2H).MSm/z525(M+H)+.
实施例77(2S,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸实施例77A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二异丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸乙酯于氩气环境下将(2R)-N,N-二丙基2-羟基戊酰胺(106mg,0.528mmol，按标准方法制备)溶于2mlTHF中，加入二异丙基乙胺(75mg,0.58mmol)，然后将所述溶液冷至-20℃。用1分钟将三氟甲磺酸酐(95μl,159mg,0.565mmol)加至冷却的溶液中，于-20℃将所述反应混合物搅拌1小时，于室温下再搅拌1小时。将产生的淤浆再冷却至0℃，加入实施例6A产生的化合物(195mg,0.528mmol)和二异丙基乙胺(101μl,75mg,0.58mmol)在3ml二氯甲烷中的溶液。于0℃将所述反应物搅拌3小时并于室温下再搅拌2天。TLC(乙醚-己烷1∶2)显示仍有原料存在，因而，将该混合物加热回流4小时。冷却反应物，然后使其分配于30ml乙酸乙酯和15ml1M碳酸钠水溶液之间。用15ml乙酸乙酯萃取水相，然后用20ml盐水洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)，然后过滤并真空干燥为黄色油状物。经硅胶快速层析纯化，用1∶2乙醚-己烷洗脱洗脱得到19.9mg(7％)极性较小产物和20.1mg(7％)极性较大的产物。1H NMR和MS显示与实施例76B产物相同。
实施例77B(2S,3S,4S)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例73C的方法，用由实施例77A所得的极性较小的异构体代替实施例73B产生的产物得到产率为100％的目标化合物。1HNMR(CD3OC,300MHz)和MS显示与实施例75C产物的相同。
实施例78(2R,3R,4R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((1S)-1-(N,N-二丙基氨基羰基)-1-丁基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例73C的方法，用由实施例77A所得的极性较大的异构体代替实施例73B产生的产物得到产率为88％的目标化合物。1HNMR(CD3OD,300MHz)和MS显示与实施例76产物的相同。
实施例79反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-3-(5-四唑基)吡咯烷将羰基二咪唑(510mg,3.148mmol)加至在2.7mlTHF中的实施例43产生的化合物1.020g(2.00mmol)中，于50℃将所述混合物加热40分钟。于冰浴中冷却反应混合物，加入25％氨的甲醇溶液。30分钟后，过滤形成的固体，用乙醇洗涤，最后用乙醚洗涤得到850mg(83％)的3-甲酰胺化合物。m.p.194-196℃。
将三氯氧化磷(1.06g)加至该酰胺的7ml吡啶溶液中，于室温下将混合物搅拌1小时。加入二氯甲烷，用碳酸氢钾溶液洗涤该溶液，用硫酸钠干燥，浓缩。将残留物经硅胶层析，用2∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到790mg(96％)3-腈化合物。
向该腈的5ml甲苯溶液中加入385mg三甲基氯化锡和126mg叠氮化钠。于125℃(浴温)将所述混合物加热20小时。冷却后，加入甲醇(5ml)，真空浓缩所述溶液。向产生的残留物中加热6ml甲醇和6ml含有0.2g磷酸的水。于室温下搅拌1小时后，加入水并用二氯甲烷萃取所述混合物。干燥并浓缩合并的有机萃取物并浓缩，使产生的残留物由乙醚中结晶得到固体。将所述固体溶于氢氧化钠溶液中，过滤不溶性物质并用乙酸酸化得到532mg(62％)目标化合物。m.p.165-167℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.87(t,J=7Hz,3H),1.10-1.50(m,8H),3.0-3.6(m,8H),3.70(s,3H),3.7-3.8(m,1H),3.90(t,J=9Hz,1H),4.37(d,J=9Hz,1H),5.86(s,2H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.65-6.73(m,3H),6.95(d,J=2Hz,1H),7.11(d,J=9Hz,2H).
实施例80反，反-2-(4-氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和43的方法，由(4-氟代苯甲酰基)乙酸甲酯和5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯制备目标化合物。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.0-1.55(m,8H),2.81(d,J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.15-3.30(m,1H),3.32-3.45(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.86(d,J=10Hz,1H),5.94(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.95-7.07(m,3H),7.32-7.45(m,2H).
实施例81反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基甲基羰基)-吡咯烷-3-羧酸用138mg(0.852mmol)羰基二咪唑处理在0.7mlTHF中的N,N-二丁基甘氨酸(150mg,0.813mmol)(用Bowman,R.E.J.Chem.Soc.1346(1950)所述方法制备)并于50℃加热30分钟。冷至室温后，加入250mg(0.678mmol)反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例6A产生的化合物)，将所述混合物于45℃加热30分钟。将产物经硅胶层析，用1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到中间体乙酯306mg。
在水和乙醇中，用氢氧化钠水解所述酯得到为白色粉末的目标化合物265mg。旋转异构体的1H NMR(CDCl3,300MHz)δ-0.75和0.85(2t,J=7Hz,3H),1.05-1.5(m,8H),2.65-3.20(m,6H)3.43-3.70(m,3H),3.72(s,3H),3.87(d,J=15Hz,1H),4.49(dd,J=12Hz,6Hz)和5.23(dd,J=12Hz,8Hz)2H,5.90(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.63-6.78(m,3H),6.86和7.04(d,J=9Hz,2H),7.22(d,J=9Hz,2H).
实施例82反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3二苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-n-丁基)-N-(n-丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
m.p.160-162℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体δ0.69,0.80,0.84,0.87(四个三重峰，J=7Hz,6H),1.00-1.52(m,6H),2.63和2.66(两个双峰，J=13Hz,1H),2.90-3.10(m,4H),3.23-3.61(m,5H),3.71和3.75(两个双峰，J=10Hz,1H),3.78(s,3H),5.92-5.96(m,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.83-6.89(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.81(d,J=9Hz,2H).
实施例83反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N,N-二(正丙基)氨基羰基)乙基]吡咯烷-3-羧酸于85℃将实施例6A产生的化合物(250mg,0.677mmol)、205mg(1.36mmol)二烯丙基丙烯酰胺(Polysciences,Inc.)和10mg乙酸在0.75ml甲氧基乙醇中加热1小时。加入甲苯，用碳酸氢盐溶液洗涤所述溶液，干燥，浓缩。经硅胶层析，用3∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到二烯丙基化合物283mg(80％)。
于氢气环境下在乙酸乙酯(25ml)中用10％Pd/C催化剂(27mg)氢化所述的二烯丙基化合物。过滤去除催化剂，浓缩滤液得到产率为100％的二丙基酰胺乙酯。
用实施例1D的方法水解所述酯得到产率为83％的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82和0.83(两个三峰，J=7Hz,6H),1.39-1.54(m,4H),2.35-2.60(m,3H),2.80-3.07(m,5H),3.14-3.21(m,2H),3.31-3.38(m,1H),3.51-3.61(m,1H),3.73(d,J=12H,1H),3.75(s,3H),5.94(s,2H),6,71(d,J=9Hz,1H),6.79-6.85(m,3H),7.04(d,J=2Hz,1H)＜7.32(d,J=9Hz,2H).
实施例84反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例8所述方法由二丁基氨基甲酰氯(由Hoshino等所述方法制备，Syn.Comn.17:1887-1892(1987))作原料制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.86(t,J=7Hz,6H),1.14-1.28(m,4H),1.35-1.48(m,4H),2.81-2.94(m,2H),3.11(t,J=12Hz,1H),3.30-3.41(m,2H),3.59-3.68(m,2H),3.76(s,3H),3.78-3.85(m,1H),5.81(d,J=9Hz,1H),5.94(s,2H),6.73-6.86(m,5H),7.24(d,J=9Hz,2H).
实施例85反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸钠盐将在2ml甲醇中的氢氧化钠(48.2mg，纯度为98.3％,1.184mmol)加至在5ml甲醇中的实施例43产生的化合物(610mg,1.196mmol)的溶液中。将所述溶液浓缩至干，用庚烷搅拌产生的粉末。真空去除庚烷得到粉末，将其在真空干燥箱中60℃干燥2小时得到627.5mg目标化合物。
实施例86反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N,N-二(正丁基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸于80℃将实施例61A产生的溴代乙基化合物(150mg)、=丁基胺(150mg)和碘化钠(18mg)在0.75ml乙醇中的溶液加热1小时。冷却后，加入甲苯，然后用碳酸氢钾溶液洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥，浓缩。加入更多的甲苯，再一次浓缩所述溶液去除过量的二丁基胺。将残留物溶于温热的庚烷中，过滤去除小量不溶性的物质。真空去除庚烷得到143mg(87％)中间体的乙酯。
用实施例1D的方法水解所述酯得到白色粉末的目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,6H),1.16-1.30(m,4H),1.44-1.56(m,4H),2.48-2.57(m,1H),2.80-3.08(m,8H),3.14-3.25(m,1H),3.31-3.38(m,1H),3.59-3.60(m,1H),3.74(s,3H),3.75(d,J=10Hz,1H),5.89(s,2H),6.71(d,J=9Hz,1H),6.81(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.90(d,J=10Hz,2H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.37(d,J=10Hz, 2H).
实施例87反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{2-[N-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)-N-甲基氨基]乙基}吡咯烷-3-羧酸将二丁基氨基甲酰氯(135mg)加至在1ml二氯甲烷中的实施例61B产生的化合物(250mg)和150mg三乙胺中。于室温下搅拌1小时后，加入甲苯，用碳酸氢钾溶液洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物经硅胶层析，用38％乙酸乙酯和62％己烷的混合物洗脱得到194mg乙酯中间体。
用实施例1D的方法水解所述酯得到141mg目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,6H),1.21-1.32(m,4H),1.42-1.53(m,4H),2.62(s,3H),2.65-2.76(m,1H),3.00-3.20(m,8H),3.44-3.55(m,1H),3.62-3.78(m,2H),3.80(s,3H),4.07(d,J=12Hz,1H),5.93(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.87(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.94(d,J=10Hz,2H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.40(d,J=10Hz,2H).
实施例88反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)甲基)-吡咯烷-3-(N-甲磺酰基)甲酰胺将羰基二咪唑(75mg,0.463mmol)加至在0.4ml四氢呋喃中的150mg(0.294mmol)实施例43产生的化合物中，于60℃将所述溶液搅拌2小时。冷却后，加入50mg(0.526mmol)甲磺酰胺和在0.3mlTHF中的68mg(0.447mmol)DBU。于45℃将所述混合物搅拌2小时。真空去除溶剂，将残留物溶于水中。加入几滴乙酸，冷冻干燥所述溶液得到121mg(70％)目标化合物。
m.p.170-173C.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.51(m,8H),2.75-2.86(m,2H),2.83-3.25(m,4H),3.17(s,3H),3.32-3.50(m,3H),3.70-3.78 (m,1H),3.80(s,3H),3.87(d,J=10Hz,1H),5.96(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.74(d,J=9Hz,1H),6.84(dd,J=9Hz,2Hz,1H),6.90(d,J=10Hz,2H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.34(d,J=10Hz,2H).
实施例89反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)甲基)-吡咯烷-3-(N-苯磺酰基)甲酰胺根据实施例88的方法，但用苯磺酰胺代替甲磺酰胺将实施例43产生的化合物转化为目标化合物。从乙腈中重结晶得到样品，m.p.169-171℃。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.02-1.50(m,8H),2.65-2.80(m,2H),2.90-3.25(m,4H),3.80-3.95(m,3H),3.50-3.60(m,1H),3.65(d,J=10Hz,1H),3.81(s,3H),5.94(s,2H),6.70(s,2H),6.81-6.90(m,3H),7.17(d,J=10Hz,2H),7.55(t,J=7Hz,2H),7.66(t,J=7Hz,1H),8.95(d,J=7Hz,2H).
实施例90反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基磺酰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据E.Vilsmaier(Liebigs Ann.Chem.1055-1063(1980))所述方法使氯代甲基亚磺酰氯(根据Brintzinger等，Chem.Ber.85:455-457(1952)所述方法制备)与二丁基胺反应得到N,N-二丁基氯代甲基亚磺酰氯。另外，根据所述参考的E.Vilsmaier所述的方法，使二甲基(甲硫基)四氟硼酸锍与二丁基胺反应产生N,N-二丁基甲基亚磺酰氯使其与N-氯代琥珀酰亚胺发生氯化作用得到氯代甲基亚磺酰氯。
使N,N-二丁基氯代甲基亚磺酰氯与实施例6A产生的化合物反应得到反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基亚磺酰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯。根据S.Kaldor和M.Hammond(Tet.Lett.32:5043-5045(1991))的方法将上述酯用四氧化锇和N-甲基吗啉N-氧化物氧化，在乙酯水解后得到目标化合物。
实施例91反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N,N-二丁基氨基)羰基)-1-(RS)-乙基]吡咯烷-3-羧酸实施例91A(±)-二丁基-2-溴代丙酰胺将2-溴代丙酸(510mg,3.33mmol)和4-甲基吗啉(0.74ml,6.73mmol)溶于10ml二氯甲烷中，于氮气环境下将所述溶液冷至0℃，然后滴加氯代甲酸异丁酯(0.45ml,3.5mmol)处理。于0℃下10分钟后，加入二丁胺(0.57ml,3.4mmol)。于0℃将所述反应物搅拌1小时并于室温再搅拌16小时。使所述混合物分配于25ml1.0M碳酸氢钠水溶液中，然后连续用25ml1M硫酸氢钠水溶液和25ml盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤，减压浓缩得到为无色油状物的粗的溴代酰胺698mg(2.64mmol,79％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7Hz)和0.97(t,J=7.5Hz,6H total),1.26-1.60(m,7H),1.60-1.78(m,1H),1.82(d,J=6Hz,3H),3.04-3.27(m,2H),3.42-3.64(m,2H),4.54(q,J=7H,1H).MS(DCl/NH3)m/e264和266(M+H)+.
实施例91B反，反-和顺，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二丁基氨基)羰基)-1-(RS)-乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯用二异丙基乙胺(0.22ml,1.3mmol)处理实施例1C产生的反，反和顺，反化合物的混合物(232mg,0.628mmol)和实施例91A产生的化合物(1 83mg,0.693mmol)在2mlCH3CN中的溶液。于氮气环境下将所述溶液于60-80℃搅拌16小时。减压浓缩所述反应物，然后使残留物分配于30ml乙醚和10ml1M碳酸钠水溶液之间。用20ml水和20ml盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到为棕色油状物的粗的氨基酰胺(339mg,98％粗品)。经硅胶快速层析纯化获得产物，用20％乙酸乙酯-己烷洗脱得到224mg(70％)为4个非对映体混合物的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.66-1.55(多个m,19H),2.63-3.00(m,3H),3.05-3.39(m,2H),3.40-3.76(m,4H),3.78-3.80(4s,3H), 3.84-4.25(m,2.6H),4.38(d,J=10.5Hz,0.2H)和4.58(d,J=10.5Hz,0.2H),5.90-5.97(m,2H),6.68-6.96(m,5H),7.38-7.43(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e553(M+H)+.
实施例91C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二丁基氨基)羰基)-1-(RS)-乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例73C的方法，用实施例91B产生的化合物代替实施例73B产生的化合物得到产率为61％的目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.70-1,05(多个m,8H),1.14(d,J=6Hz,2H),1.17-1.55(m,6H),2.79-3.03(m,3.5H),3.20-3.65(br m,4.6Hplus CD2HOD),3.70-3.78(m,0.4H),3.79(s,3H),3.98(d,J=8Hz, 0.6H),4.06(t,J=7.5Hz,0.4H),4.25(d,J=8Hz,0.4H),5.92(s)和5.94(s,2H共6H),6.73(d,J=2.5Hz)和6.75(d,J=3Hz,1H共)，6.78-6.85(m,1H),6.91-7.00(m,3H),7.30-7.38(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e525(M+H)+.C30H40N2O6.0.5H2O计算值C,67.52；H,7.74；N,5.25。实测值C,67.63；H,7.65；N,5.21。
实施例92反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例92A2-(4-己烯酰基)-4-硝基-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸甲酯将3-氧代-6-辛烯酸甲酯(502mg,2.95mmol)在10ml异丙醇中的溶液加至5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(712mg,3.69mmol)在10mlTHF中的溶液中，然后加入DBU(22μl,0.15mmol)。于室温下将产生的红色的溶液搅拌20分钟。TLC(乙酸乙酯-己烷1∶3)显示酮酯消耗完。真空浓缩所述溶液，经硅胶快速层析纯化，用18％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为1∶1比例的非对映体的混合物的目标化合物879mg(2.42mmol,82％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.55-1.66(m,3H),2.02-2.17(brm,1H),2.20-2.37(m,1.5H),2.49-2.76(m,1.5H),3.57(s,1.5H),3.74(s,1.5H),3.97(d,J=7.5H,0.5H)和4.05(d,J=8Hz,0.5H),4.10-4.20(m,1H),4.68-4.82(m,2H),5.06-5.52(m,2H),5.95(2s,2H),6.65(m,1H),6.68(brs,1H),6.75(d,7.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e381(M+NH4)+.C18H21NO7计算值C,59.50；H,5.82；N,3.85。实测值C,59.32；H,5.71；N,3.72。
实施例92B反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯根据实施例1B和实施例1C的方法，用实施例92A产生的化合物代替实施例1A产生的化合物，用该产生的化合物代替实施例1B产生的化合物得到为黄色油状物的粗的目标化合物。在下列条件下，将该粗的化合物进行差向异构化。用甲醇钠(通过将金属钠(14mg,0.61mmol)加至1ml甲醇中制备)溶液处理该粗的化合物(660mg,2.07mmol)在3ml甲醇中的溶液。将产生的溶液加热回流18小时。减压浓缩所述反应物，使残留物分配于25ml用10ml水稀释的饱和的碳酸氢钠和30ml二氯甲烷之间。萃取(2×30ml二氯甲烷)水相，然后用20ml盐水洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩滤液得到粗的产物。经硅胶快速层析纯化，用3.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到为黄色油状物的目标化合物336mg(57％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(br t,3H),1.25-1.70(br m,8H),1.83-2.02(br s,2H),2.58(dd,J=8,9Hz,1H),2.99(dd,J=8,14Hz,1H),3.34-3.45(m,2H),3.53(q,J=9Hz,1H),3.66(s,3H),5.94(s,2H),6.65-6.75(m,3H).MS(DCl/NH3)m/e320(M+H)+.C18H25NO4计算值C,67.69；H,7.89；N,4.39。实测值C,67.39；H,7.84；N,4.37。
实施例92C反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1B-1D的方法，用实施例92A产生的化合物代替实施例1B产生的化合物制备为白色泡沫状物的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(br t)and0.89(br t,6Htotal),0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.21-1.42(br m,10),1.43-1.78(br m,6H),2.76(t,J=7Hz,1H),3.02-3.30(br m,6H),3.40-3.60(m,3H),3.73(d,J=14Hz,1H),5.98(AB,2H),6.70(d,J=7Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,7Hz,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e475(M+H)+.C27H42N2O5.0.5H2O计算值C,67.05；H,8.96；N,5.79。实测值C,67.30；H,8.77；N,5.68。
实施例93反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基亚磺酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸实施例93A反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴代乙基)吡咯烷-3-羧酸甲酯根据实施例61A的方法，用实施例92B产生的化合物代替实施例1C产生的化合物得到为黄色油状物的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(brt,J=7Hz,3H),1.24-1.40(br m,6H),1.60-1.80(br m,2H),2.61-2.75(m,2H),2.76-2.91(m,2H),3.10-3.22(m,2H),3.36-3.47(m,2H),3.68(s,3H),5.92(s,2H),6.69-6.77(m,2H),6.90-6.94(m,1H).MS(DCl/NH3)m/e426,428(M+H)+.
实施例93B反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基亚磺酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸甲酯用丙胺(60μl,0.73mmol)处理实施例93A产生的化合物(102mg,0.24mmol)和四丁基碘化铵(6mg,16μmol)在1ml乙醇中的溶液。将该溶液温热至80℃4小时。减压浓缩所述反应物，然后将残留物溶于35ml乙酸乙酯中，用2×15ml1M碳酸钠水溶液萃取。用15ml盐水洗涤有机相，然后经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到为黄色油状物的粗的仲胺(94.2mg)。将粗的胺溶于1ml二氯甲烷中，加2K二异丙基乙胺(65μl,0.373mmol)，接着加入丙基磺酰氯(29μl,0.26mmol)。于室温下将所述溶液搅拌4小时。用10％柠檬酸水溶液骤冷反应物(到pH4)，用2×3ml二氯甲烷萃取所述混合物。用2ml盐水洗涤合并的有机萃取物，然后经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。经快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为蜡状固体的目标化合物65.0mg(53％)。Rf=0.17(20％乙酸乙酯-己烷)。MS(DCI/NH3)m/e511(M+H)+。
实施例93C反，反-2-(戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基亚磺酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C的方法，用93B产生的化合物代替实施例71B的化合物得到为白色泡沫状物的目标化合物(47mg,80％)。
Rf=0.14(5％MeOH-CH2Cl2).1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(brt)和0.92(t,J=7Hz,6Htotal),1.22-1.52(br m,6H),1.63(六重峰J=8Hz,2H),1.75-2.10(br m,4H),2.89-2.98(m,2H),3.05(br t,J=9Hz,1H),3.10-3.30(m,3H),3.30-3.80(br m,7H),5.94(s,2H),6.71(t,J=8Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,8Hz,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e497(M+H)+.
实施例94反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例94A2-(4-丁酰基)-4-硝基-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯根据实施例92A的方法，用丁酰乙酸乙酯代替3-氧代-6-辛烯酸甲酯得到为反和顺异构体的混合物的目标化合物(47mg,80％)。
Rf=0.28(25％EtOAc-己烷).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(t,J=7.5Hz)和0.91(t,J=7.5Hz,3H共),1.08(t,J=7Hz)和1.28(t,J=7Hz,3H共),1.45(六重峰J=7Hz,1.5H),1.63(六重峰J=7Hz,约1.5H),2.17(t,J=7Hz)和2.24(t,J=7Hz,0.5H共)2.40-2.54(m,1H),2.60(t,J=7.5Hz)和2.67(t,J=7.5Hz,0.5H共),3.93-4.09(m,2H),4.10-4.20(br m,1H),4.23(q,J=7Hz,1H),4.67-4.859m,2H),5.94(s,2H),6.62-6.75(m,3H).MS(DCl/NH3)m/e369(M+NH4)+.C17H21NO7计算值C,58.11；H,6.02；N,3.99。实测值C,58.21；H,5.98；N,3.81。
实施例94B反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例92B的方法，用实施例94A产生的化合物代替实施例92A产生的化合物得到目标化合物。MS(DCI/NH3)m/e306(M+H)+。
实施例94C反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基吡咯烷-3-羧酸根据实施例92C的方法，用实施例94B产生的化合物代替实施例92B产生的化合物得到目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J=7.5Hz),0.92(t,J=7.5Hz),和0.97(t,J=7.5H,9H共)，1.22-1.80(br m,12H),2.83(t,J=7.5Hz,1H),3.40-3.55(br m,2H),3.55-3.68(m,1H),3.78(d,J=15Hz,1H),5.92(q,J=1Hz,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.79(dd,J=1Hz,8Hz,1H),6.90(d,J=1Hz,H).MS(DCl/NH3)m/e447(M+H)+.C25H38N2O5.0.5H2O计算值C,65.91；H,8.63；N,6.15。实测值C,65.91；H,8.68；N,5.94。
实施例95(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例95A反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸将实施例1C产生的64％反,反-和顺，反-吡咯烷混合物(3.01g,8.15mmol)溶于50ml二氯甲烷中。于氮气环境下向上述混合物中滴加碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(1.96g,8.97mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液，将产生的溶液搅拌30分钟，此时TLC(乙酸乙酯∶己烷1∶1)显示所有的原料消耗完毕。浓缩反应混合物和在高真空下干燥得到为黄棕色油状物的乙酯3.94g。
1H NMR(CDCL3,300MHz)δ0.99,1.07(brt,brt,J=7Hz,3H),1.11-1.62(多个br m,9H),3.05(br m,1H),3.44-3.95(m,3H),3.81(s,3H),4.04(q,J=7Hz,1H),4.14-4.28(br m,1H),4.89-5.24(br m,1H),5.94(d,J=3Hz,2H),6.69-6.90(m,5H),7.06-7.20(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e470(M+H)+.
向溶于170ml乙醇中的上述乙酯的溶液中加2入氢氧化锂(1.06g,25.17mmol)在60ml水中的溶液。于氮气环境下将反应混合物剧烈搅拌18小时。浓缩所述反应混合物去除乙醇，用250ml水稀释，用250ml乙醚萃取3次。用1N盐酸将有机相酸化至微浑浊(pH约为7)，然后用10％柠檬酸调至pH4，用5％乙醇的二氯甲烷溶液(3×100ml)萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，浓缩并真空干燥得到为白色泡沫状物的目标化合物(2.19g,60％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.16(vbrs,9H),3.11(br m,1H),3.50-3.64(m,2H),3.81(s,3H),4.24(br m,1H),4.96(br m,1H),5.94(s,2H),6.71-6.79(m,3H),6.84-6.91(m,2H),7.19(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e442(M+H)+.
实施例95B(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将实施例95A产生的化合物(2.15g,4.86mmol)和(+)-辛可宁(1.43g,4.86mmol)加至100ml二氯甲烷中；必要时温热旋转该悬浮液以使所有的固体溶解。然后浓缩该溶液，在高度真空下干燥为白色泡沫状物。使该物质从回流的氯仿(64ml)和己烷(360ml)中结晶。过滤分离产生的结晶，在相同的条件下重结晶7次。用1H NMR和手性HPLC监测每次产生的结晶和滤液。当(2S,3S,4R)-(-)-对映体的量第一次在结晶中减少，然后滤液中减少，当在滤液监测不到(2R,3R,4S)-(-)-对映体时，获得预先测定的终点。使获得的纯的(2R,3R,4S)-(+)-对映体分配于100ml的10％柠檬酸和100ml乙醚之间。用100ml乙醚进一步将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的乙醚层，干燥(硫酸钠)，过滤，浓缩并在高度真空中干燥得到白色粉末(550mg，为理论值50％最大值的55％，＞99.5ee)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ1.05-1.50(br m,9H),3.12(br m,1H),3.50-3.65(m,2H),3.81(s,3H),4.24(m,1H),4.96(br m,1H),5.95(s,2H),6.70-6.79(m,3H),6.86(d,J=9Hz,2H),7.19(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e442(M+H)+.
实施例95C(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例95B产生的化合物(251mg,0.568mmol)溶于20ml无水氯化氢(g)在无水乙醇中的饱和的溶液中。于50℃将产生的溶液加热，同时搅拌18小时，此时所有的沉淀的固体均已溶解。将所述反应混合物浓缩为固体，使其分配于0.8M碳酸钠水溶液(50ml)和二氯甲烷(50ml)之间。用二氯甲烷(2×50ml)进一步萃取水层。干燥(硫酸钠)合并的有机层，过滤，浓缩并在高度真空下干燥得到几乎无色的油状物的目标化合物(158mg,69％)。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ1.11(t,J=7Hz,3H),2.18(vbrs,1H),2.93(t,J=9Hz,1H),3.19,3.22(dd,J=7Hz,1H),3.50-3.69(m,2H),3.80(s,3H),4.07(q,J=7Hz,2H),4.49(d,J=9Hz,1H),5.94(s,2H),6.73(d,J=2Hz,2H),6.81-6.92(m,3H),7.34-7.41(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e370(M+H)+.
实施例95D(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸向实施例95C产生的化合物(131mg,0.355mmol)中加入二异丙基乙胺(137mg,185μl,1.06mmol)、乙腈(2ml)和N,N-z-(正丁基)溴代乙酰胺(133mg,0.531mmol)，于50℃将所述混合物加热1.5小时。将反应混合物浓缩为固体，高度真空下干燥，经硅胶层析纯化，用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脱得到为无色油状物的纯的酯。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.10(t,J=7Hz,3H),1.00-1.52(m,8H),2.78(d,J=14Hz,1H),2.89-3.10(m,4H),3.23-3.61(m,5H),3.71(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),4.04(q,J=7Hz,2H),5.94(dd,J=1.5Hz,2H),6.74(d,J=9Hz,1H),6.83-6.90(m,3H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e539(M+H)+.
向溶于7m1乙醇中的上述乙酯中加入氢氧化锂(45mg,1.06mlol)在水(2.5ml)中的溶液。于室温下将所述混合物搅拌1小时，然后用2.5小时缓慢温热至40℃，此时所有的原料消耗完毕。浓缩所述反应混合物去除乙醇，用60ml水稀释，用乙醚(3×40ml)萃取。用1N盐酸水溶液处理所述水溶液至浑浊，然后用10％柠檬酸水液将pH调至约4-5。用1∶19乙醇-二氯甲烷(3×50ml)萃取该混合物。干燥(硫酸钠)合并的萃取物，过滤，浓缩并在高度真空下干燥得到为白色泡沫状物的目标化合物(150mg,83％)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.08(m,2H),1.28(m,3H),1.44(m,3H),2.70-3.77(svr br m,12H),3.79(s,3H),5.95(m,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.87(brd,J=8Hz,3H),7.05(br s,1H),7.33(v br s,2H).MS(DCl/NH3)m/e511(M+H)+.[α]22=+74.42°.C29H38N2P6.0.5H2O计算值C,67.03；H,7.56；N,5.39。实测值C,67.03；H,7.59；N,5.33。
实施例95E(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(叔丁氧基羰基-氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸另外的制备方法将实施例95A的产物(2.858g)悬浮于10ml乙酸乙酯中，加入0.7833g在3ml乙酸乙酯中的R(+)α-甲基苄胺。旋转溶解所有的固体。真空去除乙酸乙酯。向残留物中加入乙醚(13ml)。所有的残留物溶解后，加入5mg晶种，在冰上冷却时用金属刮铲将这些结晶压碎。产物结晶非常缓慢。1小时后，过滤固体，用乙醚洗涤得到固体1.4213g,m.p.163-167℃。浓缩滤液，冷却，用刮铲刮下，第二次得到0.1313g,m.p.164-168℃。再一次浓缩滤液并置于冰箱内过夜得到1.6906g,m.p.102-110℃。(HPLC显示20％所需的对映体和80％不需要的对映体)。
将前两次获得的结晶物质合并，悬浮于20ml二氯甲烷中(注不需要的异构体在二氯甲烷中更易溶解)，搅拌2分钟。浓缩所述混合物，但不至干，加入乙醚(10ml)。搅拌几分钟后，过滤结晶。产量1.401g,m.p.164-172℃。
根据实施例95B的方法用10％柠檬酸和乙醚处理结晶产物得到目标化合物。
实施例96反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丁酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用丁酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将所述产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。冷冻干燥所需的组分得到为白色固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(m,3H),0.90(t,3H,J=8Hz),1.42(m,2H),1.58(七重峰，2H,J=8Hz),2.20(t,3H,J=8Hz),2.94(br m,2H),3.10(br m,2H),3.48(br m,4H),3.76 (br m,2H),3.78(s,3H),4.30(br s,1H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=1Hz),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e497(M+H)+.C28H36N2O6.1.0TFA计算值C,58.82；H,6.42；N,4.57。实测值C,58.77；H,6.30；N,4.42。
实施例97反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(乙基氨基羰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用异氰酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体混合物δ0.80(t,J=8Hz)和1.05(t,J=8Hz)和1.20(m)和1.42(m)4个峰共8H,2.35(brs,1H),2.70(m,1H),3.0(m,3H),3.2(m,3H),3.25(dq,1H,J=1,8Hz),3.42(m,1H),3.6(m,1H),3.75(m,1H),3.78(s,3H),4.8(brs,1H),5.95(s,2H),6.74(d,1H,J=8Hz),6.85(m,3H),7.00(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e498(M+H)C27H35N3O60.75H2O计算值C,63.45；H,7.20；N,8.22。实测值C,63.38；H,7.29；N,8.44。
实施例98反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-丁酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丁胺代替实施例61B中的甲胺，用丁酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(m,3H),0.90(t,3H,J=8Hz),1.45(m,4H),1.6(m,2H),2.20(t,3H,J=8Hz),2.94(br m,2H),3.10(br m,2H),3.5(br m,4H),3.80(br m,2H),3.82(s,3H),4.30(br s,1H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=1Hz),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e511(M+H)+.HRMS C29H38N2O6计算值511.2808。实测值511.2809。
实施例99反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(乙氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=8Hz),1.05(m,2H),1.22(m,3H),1.45(m,3H),2.08(br s,1H),2.75(m,1H),2.88(br q,2H,J=8Hz),3.08(br m,2H),3.27(brm,2H),3.44(m,1H),3.54(dt,1H,J=1,8Hz),3.63(d,1H,J=8Hz),3.78(s,3H),4.02(br d,2H),5.93(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.81(dd,1H,J=1,8Hz),6.85(d,2H,J=8Hz),7.00(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e499(M+H)+.C27H34N2O7.0.5H2O计算值C,63.89；H,6.95；N,5.52。实测值C,64.03；H,6.71；N,5.30。
实施例100反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-甲基-N-(2-乙基丁酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸向溶于THF(2ml)中的实施例61B产生的化合物(190mg)中加入HOBt(60mg)、EDCI(85mg)、N-甲基吗啉(50μl)和DMF(2ml)。加入2-乙基丁酸，于室温下将所述溶液搅拌过夜。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取所述混合物。用饱和的碳酸氢钠溶液、1N磷酸、盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸钠干燥，蒸发得到油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用1∶3乙酸乙酯-己烷洗脱。用实施例61C的方法皂化所产生的乙酯。将粗的产物溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)(旋转异构体的混合物)δ0.66,0.74,0.80,0.88(均为三重峰，共为6H,J=8Hz),1.05(m,2H),1.25-1.75(m,5H),2.16(m,1H),2.32(m,1H),2.45(m,1H),2.70(m,1H),2.86,2.94(s,共3H),2.95(m,1H),3.35(m,1H),3.52(m,2H),3.65(m,1H),3.80(s,3H),5.94,5.96(s,共2H),6.73(m,1H),6.84(m,3H),6.97(m,1H),7.30(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e497(M+H)+.C28H36N2O6.0.25H2O计算值C,67.11；H,7.34；N,5.59。实测值C,67.13；H,7.24；N,5.56。
实施例101反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-甲基-N-(2-丙基戊酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例100的方法，用2-丙基戊酸代替2-乙基丁酸制备目标化合物。将所述粗产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。冷冻干燥所需的组分得到为白色固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ0.79(t,3H,J=8Hz),0.82(t,3H,J=8Hz),1.10(m,4H),1.2-1.5(m,4H),2.55(m,1H),2.96(s,3H),3.15(br m,1H),3.32(br m,1H),3.56(m,2H),3.68(m,1H)3.68(s,3H),3.70(m, 1H),3.80(m,2H),4.65(br d,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.05(s,1H),7.42(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e525(M+H)+.C30H40N2O6.1.25TFA计算值C,58.51；H,6.23；N,4.20。实测值C,58.52；H,6.28；N,4.33。
实施例102反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯5基)-1-[2(N-丙基-N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基)乙基]-吡咯烷3羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用溴代乙酸叔丁酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,3H,J=8Hz),1.18(m,2H),1.19(s,9H),2.12(m,1H),2.46(m,2H),2.70(m,3H),2.85(m,2H),3.20(s,2H),3.40(dd,1H,J=2,8Hz),3.50(dt,1H,J=2,8Hz),3.62(d,1H,J=8Hz),3.78(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.84(m,1H),6.85(d,2H,J=8Hz),7.05(s,1H),7.16(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e541(M+H)+.C30H40N2O7.1.0H2O计算值C,64.50；H,7.58；N,5.01。实测值C,64.75；H,7.35；N,4.86。
实施例103反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正丙基氨基羰基甲基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用N-丙基溴代乙酰胺代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将所述产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。冷冻干燥所需的组分得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,3H,J=8Hz),0.88(t,3H,J=8Hz),1.45(m,2H),1.48(m,3H,J=8Hz),2.55-2.7(m,2H),2.90(m,1H),3.04(m,1H), 3.15(m,3H),3.28(t,1H,J=8Hz),3.45(t,1H,J=8Hz),3.60(m,2H),3.70(d,2H,J=8Hz),3.75 (m,1H), 3.80(s,3H),4.25(d,1H,J=8Hz),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.86(dt,1H,J=1,8Hz),6.88(d,2H,J=8Hz),7.04(d,1H,J=1Hz),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e526(M+H)+.C29H39N3O6.1.85TFA计算值C,53.32；H,5.59；N,5.70。实测值C,53.45；H,5.62；N,5.63。
实施例104反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲氧基苯氧基羰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸4-甲氧基苯酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)mixture of rotamersδ0.88(m,3H),1.57(m,2H),2.45(br s)和2.60(br s,total of 1H),2.90-3.15(m,4H),3.42-3.7(m,5H),3.78(s,3H),3.80(s,3H),3.85(m)和4.0(m,共1H),5.95(s)和5.98(s,total of 2H),6.63(m,1H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.81(m,2H), 6.93(m,5H),7.40(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e577(M+H)+.C32H36N2O8.1.0H2O计算值C,64.63；H,6.44；N,4.71。实测值C,64.70；H,6.38；N,4.63。
实施例105反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用甲氧苯甲酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)旋转异构体的混合物；δ0.78(m)和0.98(t,J=8Hz)总的3H,1.47(m)和1.52(q,J=8Hz)总的2H,2.25(br s,1H),2.78(br s,1H),2.90(br t,2H),3.12-3.68(m,7H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),5.94(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.83(m,5H),6.94(m,1H),7.22(m,4H).MS(FAB)m/e561(M+H)+.C32H36N2O7.0.75H2O计算值C,66.94；H,6.58；N,4.88。实测值C,67.00；H,6.38；N,4.59。
实施例106反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-苯甲酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用苯甲酰氯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz) 旋转异构体混合物δ0.65和0.9(m,总的33H),1.4和1.55(m,总的2H),2.05和2.15(m,总的1H),2.6-3.6(m,8H),5.92(s,2H),6.70(d,1H,J=8Hz),6.82(m,4H),7.2-7.4(m,6H).MS(DCl/NH3)m/e531(M+H)+.C31H34N2O6.0.3H2O计算值C,69.46；H,6.51；N,5.23。实测值C,69.48；H,6.19；N,4.84。
实施例107反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(苯甲酰基氧基羰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸苄酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将所述粗产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。冷冻干燥所需的组分得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3300MHz)δ0.8(m,3H)1.45(m,2H),2.20(br m,1H),2.75(m,1H),2.93(m,1H),3.15(m,2H),3.32(m,3H),3.52(m,2H),3.66(m,1H),3.78(s,3H),5.00 (m,2H),5.94(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.82(m, 3H),7.0(br d,1H,J=15Hz),7.2(s,4H),7.30(m,3H).MS(FAB)m/e561(M+H)+.C32H36N2O7.1.0TFA计算值C,60.53；H,5.53；N,4.15。实测值C,60.66；H,5.34；N,4.28。
实施例108反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸4-甲氧基苄酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。
实施例109反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-乙氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丁胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸乙酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将所述粗产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。冷冻干燥所需的组分得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)(δ0.82(t,3H,J=8Hz),1.20(m,5H),1.34(m,2H),3.08(m,2H),3.17(m,2H),3,52(m,2H),3.75(m,2H),3.78(s,3H),4.06(q,2H,J=8Hz),4.35(br s,1H),5.94(s,2H),6.76(d,1H,J=8Hz),6.92(d,2H,J=8Hz),7.03(br s,1H),7.17(br s,1H),7.7(br s,2H).MS(FAB)m/e513(M+H)+.C28H36N2O7.0.5TFA计算值C,61.15；H,6.46；N,4.92。实测值C,60.99；H,6.80；N,4.93。
实施例110反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-丙氧基羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丁胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸丙酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(br s,1H),0.85(t,3H,J=8Hz),0.92(br s,1H),1.22(m,3H),1.40(m,3H),1.62(br,1H),2.15(brs,1H),2.72(m,1H),2.87(m,1H),3.1-3.45(m,5H),3.55(m,1H),3.64(d,1H,J=8Hz),3.79(s,3H),3.88(brs,1H),3.97(br s,1H),5.95(s,2H),6.73(d,1H,J=8Hz),6.85(m,3H,7.0(s,1H),7.30(d,2H,d=8Hz).MS(FAB)m/e527(M+H)+.C29H38N2O7.0.15H2O计算值C,65.80；H,7.29；N,5.29。实测值C,65.79；H,7.30；N,5.21。
实施例111反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙氧基羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61的方法，用丙胺代替实施例61B中的甲胺，用氯代甲酸丙酯代替实施例61C中的异丁酰氯制备目标化合物。将粗的产物经与1∶1乙醚-己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中，冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=8Hz),093(m,3H),1.43(m,3H),1.62(m,1H),2.15(brs,1H),2.68-3.45(m,8H),3.54(m,1H),3.66(m,1H),3.78(s,3H),3.94(m,2H),5.94(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.82(m,1H),6.84(d,2H,J=8Hz),7.00(brs,1H),7.33(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e513(M+H)+.C28H36N2O7.0.15H2O计算值C,65.26；H,7.10；N,5.44。实测值C,65.22；H,6.74；N,5.06。
实施例112反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基)甲基-2,4-二(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸以3,4-亚甲二氧基苯乙酮代替4-甲氧基苯乙酮，根据实施例1的方法，使(3,4-亚甲二氧基苯甲酰基)乙酸乙酯(根据Krapcho等，Org.Syn.47,20(1967)所述方法制备)反应得到为白色固体的目标化合物。
m.p.58-60℃.1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(五重峰，J=6Hz,6H),1.12(六重峰J=6Hz,2H),1.24-1.51(m,6H),2.80(d,J=13Hz,1H),2.94-3.12(m,4H),3.28-3.50(m,4H),3.58-3.62(m,1H),3.78(d,J=9Hz,1H),5.95(s,4H),6.73(dd,J=8Hz,3Hz,2H),6.84-6.89(m,2H),6.92(d,J=1Hz,1H),7.01(d,H=1Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e525(M+H)+.
实施例113反，反-1-(2-(N-(正丁基)-N-丙基亚磺酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.64-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(t,J=7Hz,3H),0.98(t,J=7Hz,3H),1.12-1.25(m,2H),1.32-1.41(m,2H),1.75(六重峰J=7Hz,2H),2.23-2.31(m,2H),2.72-3.32(m,8H),3.43(dd,J=9Hz,3Hz,1H),3.53-3.59(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H), 3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.83(dd,J=8Hz,1Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e547(M+H)+.
实施例114反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例28和实施例43的方法，制备为白色固体的目标化合物。
m.p.74-76℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=6Hz,3H),0.88(t,J=8Hz,3H),1.08(六重峰J=8Hz,2H),1.21-1.48(m,6H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.95-3.09(m,4H),3.26-3.59(m,5H),3.75(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),4.28(s,4H),6.78 (d,J=9Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),6.91(d,d,J=3Hz,9Hz,1H),6.98(d,J=3Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e525(M+H)+.
实施例115反，反-1-(2-(N-丙基-N-丙基亚磺酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.72-73℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=8Hz,3H),0.98(t,J=8Hz,3H),1.43(六重峰，J=8Hz,2H),1.75(六重峰，J=8Hz,2H),2.22-2.32(m,1H),2.69-3.32(m,9H),3.42(dd,J=3Hz,12Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.64(d,J=12Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=11Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,11Hz,1H),6.87(d,J=11Hz,2H),7.0(d,J=2Hz,1H),7.32(d,J=11Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e533(M+H)+.
实施例116反，反-1-(2-(N-丁基-N-丁基亚磺酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.62-63℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=6Hz,3H),0.91)t,J=6Hz,3H),1.20(六重峰，J=6Hz,2H),1.33-1.42(m,4H),1.68(五重峰，J=6Hz,3H),2.23-2.32(m,1H),2.70-3.28(m,9H),3.41(d,J=8Hz,1H), 3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=8Hz,1H),3.79(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.01(s,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e561(M+H)+.
实施例117反，反-1-(2-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸于室温下用氯代甲基甲醚和三乙胺在THF中处理4-羟基苯乙酮得到4-甲氧基甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯，根据实施例1的方法将其处理得到为白色固体的目标化合物。m.p.48-49℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.06(六重峰，J=7Hz,2H),1.20-1.35(m,4H),1.44(五重峰，J=7Hz,2H),2.75(d,J=12Hz,1H),2.94-3.10(m,4H),3.25-3.35(m,1H),3.40(d,J=12Hz,1H),3.43-3.52(m,2H),3.47(s,3H),3.55-3.62(m,1H),3.77(d,J=9Hz,1H),5.15(s,2H),5.94(m,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.86(dd,J=1Hz,8Hz,1H),7.0(d,J=8Hz,2H),7.04(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e541(M+H)+.
实施例118反，反-1-(2-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-羟基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐用浓盐酸在1∶1THF-异丙醇中处理实施例116产生的化合物得到为白色固体的目标化合物。
m.p.211-212℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.90(t,J=8Hz,6H),1.12-1.27(m,6H),1.36-1.45(m,2H),3.04(bs,1H),3.14-3.35(t,J=9Hz,1H),3.90(bs,3H),4.17(d,J=15Hz,1H),5.96(s,2H),6.82-6.93(m,4H),7.03(d,J=1Hz,1H),7.42(bs,2H).MS(DCl/NH3)m/e497(M+H)+.
实施例119反，反-1-(2-(N-异丁基-N-丙基亚磺酰氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.73-74℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(d,J=6Hz,6H),0.98(t,J=8Hz,3H),1.62(六重峰，J=6Hz,1H),1.74(六重峰，J=8Hz,2H),2.23-2.34(m,1H),2.68-2.98(m,7H),3.08-3.18(m,1H),3.26-3.42(m,2H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.90(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e547(M+H)+.
实施例120反，反-1-(2-(N-苯磺酰基-N-丙基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.89-91℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.74(t,J=6Hz,3H),1.33(六重峰，J=6Hz,2H),2.20-2.30(m,1H),2.62-2.72(m,1H),2.85-3.05(m,4H),3.12-3.22(m,1H),3.38(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.82(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=1Hz,8Hz,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.28(d,J=9Hz, 2H),7.39-7.54(m,3H),7.70(d,J=7Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e567(M+H)+.
实施例121反，反-1-(2-(N-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-丙基氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.96-97℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,3H),1.34(六重峰，J=7Hz,2H),2.20-2.30(m,1H),2.62-2.71(m,1H),2.82-3.03(m,4H),3.08-3.18(m,2H),3.38(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.48-3.56(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.81(s, 3H),3.86(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.81-6.89(m,5H),7.01(d,J=1Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,2H),7.62(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e597(M+H)+.
实施例122反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸于70℃用氢化钠和溴代乙基甲醚处理2-羟基-5-甲氧基苯乙酮得到2-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯，将其根据实施例1的方法处理得到为白色固体的目标化合物。
m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.84(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.16(六重峰，J=7Hz,2H),1.28(六重峰，J=7Hz,2H),1.45-1.52(m,4H),2.87-2.94(m,2H),3.00-3.16(m,3H),3.26-3.36(m,2H),3.43(s,3H),3.47-3.54(m,3H),3.66-3.72(m,2H),3.78(s,3H),3.76-3.84(m,1H),4.02-4.10(m,2H),4.25(d,J=9Hz,1H),5.92(s,2H),6.40(d,J=2Hz,1H),6.52(dd,J=2Hz,9Hz,1H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,8Hz,1H),5.98(d,J=2Hz,1H),7.53(d,J=9Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e585(M+H)+.
实施例123反，反-1-(2-(N-丙基-N-(2,4-二甲基苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.88-90℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.69(t,J=7Hz,3H),1.32(六重峰，J=7Hz,2H),2.12-2.20(m,1H),2.32(s,3H),2.47(s,3H),2.62-2.69(m,1H),2.78(t,J=9Hz,1H),2.89(dd,J=8Hz,1H),3.02(六重峰，J=9Hz,2H),3.15-3.32(m,3H),3.46-3.55(m,1H),3.60(d,J=9Hz,1H),3.82(s,3H),5.96(s,2H),6.72(d,J=7Hz,1H),6.80(dd,J=1Hz,9Hz,1H),6.86(d,J=9Hz,2H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.03(bs,2H),7.29(d,J=9Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e595(M+H)+,实施例124反，反-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯代丙基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.75-76℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),1.45(六重峰，J=7Hz,2H),2.15-2.31(m,3H),2.70-2.80(m,1H),2.85-3.10(m,6H),3.23-3.31(m,2H),3.43(bd,J=9Hz,1H),3.55-3.66(m,4H),3.81(s,3H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),7.00(s,1H),7.33(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e567(M+H)+.
实施例125反，反-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲氧基乙基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法，制备反，反-1-(2-(N-丙基-N-(乙烯基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸。在甲醇中用氢氧化钠水溶液水解酯得到为白色固体的目标化合物。
m.p.62-64℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.42(六重峰，J=7Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.86-3.05(m,4H),3.10-3.27(m,4H),3.32(s,3H),3.43(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.53-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.69(t,J=6Hz,2H),3.80(s,3H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e549(M+H)+.
实施例126反，反-1-(2-(N-丙基-N-(2-乙氧基乙基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.58-60℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.18(t,J=7Hz,3H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),2.24-2.33(m,1H),2.70-2.80(m,1H),2.87-3.05(m,4H),3.13-3.20(m,2H),3.22-3.32(m,2H),3.42(dd,J=2Hz, 9Hz,1H),3.46(q,J=7Hz,2H),3.52-3.58(m,1H),3.65(dJ=9Hz,1H),3.72(t,J=6Hz,2H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H), 7.00(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e563(M+H)+.实施例127反，反-1-(2-(N-丙基-N-(5-二甲基氨基-1-萘基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为黄色固体的目标化合物。
m.p.102-104℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.62(t,J=7Hz,3H),1.28(六重峰，J=7Hz,2H),2.12-2.20(m,1H),2.78(t,J=9Hz,1H),2.88(s,6H),2.72-2.89(m,1H),3.05-3.12(m,2H),3.26-3.45(m,3H),3.45-3.52(m,1H),3.58(d,J=9Hz,1H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.13(d,J=7Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.42-7.50(m,2H),8.08(dd,J=1Hz,7Hz,1H),8.20(d,J=8Hz,1H),8.48(d,J=8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e660(M+H)+.
实施例128反，反-1-(2-(N-丙基-N-(乙基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.70-72℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=8Hz,3H),1.28(t,J=7Hz,3H),1.43(q,J=8Hz,2H),2.22-2.30(m,1H),2.71-2.80(m,1H),2.82-3.10(m,6H),3.18-3.32(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),.7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e519(M+H)+.
实施例129反，反-1-(2-(N-丙基-N-(4-甲基苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.78-79℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,3H),1.33(六重峰，J=7Hz,2H),2.20-2.30(m,1H),2.40(s,3H),2.61-2.72(m,1H),2.83-3.05(m,4H),3.08-3.19(m,2H),3.48(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.81(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.00(s,1H),7.21(d,J=8Hz,2H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.57(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e581(M+H)+.
实施例130反，反-1-(N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基)-2-(3-吡啶基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据Wenkert等(J.Org.Chem.48:5006(1983))所述方法制备烟酰基乙酸乙酯并根据实施例1的方法处理得到为白色固体的目标化合物。m.p.167-168℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J-7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.14(六重峰，J=7Hz,2H),1.23-1.48(m,6H),2.86-3.20(m,6H),3.34-3.43(m,2H),3.57(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.75-3.83(m,1H),4.08(d,J=9Hz,1H),5,93(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.90(dd,J=2Hz,8Hz,1H),7.03(d,J=2Hz,1H),7.38(dd,J=4Hz,8Hz,1H),8.04(d,J=8Hz,1H),8.48(dd,J=2Hz,4Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e482(M+H)+.
实施例131反，反-1-(2-(N-丙基-N-(正丁基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t, J=7Hz,3H),0.92(t,J=7Hz,3H),1.31-1.46(m,4H),1.68(五重峰，J=7Hz,2H),2.21-2.32(m,1H),2.70-3.08(m,7H),3.12-3.23(m,2H),3.42(dd,J=2Hz,9Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.64(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.72(d,J=7Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e547(M+H)+,实施例132反，反-1-(2-(N-丙基-N-(4-氯代苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.105-106℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(t,J=7Hz,3H),1.34(六重峰，J=7Hzm2H),2.56-2.62(m,1H),2.78-2.86(m,1H),2.96-3.03(m,3H),3.13-3.26(m,3H),3.51(dd,J=5Hz,9Hz,1H),3.62-3.68(m,1H),3.80(s,3H),3.94(d,J=9Hz,1H),5.92(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,2H),6.98(d,J=2Hz,1H),7.36(d,J=8Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.68(d,J=8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e601(M+H)+.
实施例133反，反-1-(2-(N-丙基-N-(苄基磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.88-89℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.72(t,J=7Hz,3H),1.32(六重峰，J=7Hz,2H),2.06-2.16(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.75-3.10(m,6H),3.30(dd,J=2Hz,9Hz,1H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.80(dd,J=1Hz,7Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,2H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.27-7.35(m,7H).MS(DCl/NH3)m/e581(M+H)+.
实施例134反，反-1-(2-(N-丙基-N-(4-氟代苯磺酰基)氨基)乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.91-93℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.73(t,J=7Hz,3H),1.44(六重峰，J=7Hz,2H),2.18-2.27(m,1H),2.56-2.67(m,1H),2.78-2.87(m,2H),2.97(七重峰J=8Hz,2H),3.11-3.16(m,2H),3.33(dd,J=2Hz,9Hz,1H),3.43-3.50(m,1H),3.57(d,J=9Hz,1H),3.78(s,3H),7.08(t,J=8Hz,2H),7.24(d,J=8Hz,2H),7.69(dd,J=5Hz,8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e585(M+H)+.
实施例135反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸实施例135A苯并呋喃-4-甲醛于0℃向60％氢化钠在矿物油(4.00g,100mmol,1.25eq)中的DMF(60ml)的悬浮液中加入3-溴代苯酚(13.8g,80mmol)在DMF(5ml)中的溶液。10分钟后，加入溴代乙醛缩二乙醇(14.9ml,96.6mmol,1.24eq),然后将产生的混合物于120℃加热2.5小时。将所述混合物冷至室温，倾至水中，用乙醚萃取一次。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤，蒸发并真空蒸馏得到无色液体(17.1g,74％)。0.4mmHg时b.p.160-163℃。
向温热的多磷酸(15.3g)中加入上述化合物(17.1g,59.3mmol)在苯(50ml)中的溶液。回流下加热产生的混合物，同时剧烈搅拌4小时，然后小心地倾出苯层，用己烷将下层洗涤一次。真空浓缩合并的有机溶液，然后真空蒸馏得到无色液体(8.13g,70％)。在0.6mmHg时b.p.62-72℃。
于-78℃将1.7M叔丁基锂(48.8ml,83mmol,2eq)加至上述化合物(8.11g,41.5mmol)在乙醚(80ml)的溶液中，使温度不超过-70℃。搅拌1 5分钟后，加入DMF(6.5ml,83mmol,2eq)在乙醚(20ml)中的溶液，用2小时使所述混合物温热至室温。将所述混合物倾至水中，分层。用硫酸镁干燥有机溶液，真空浓缩。将残留物经硅胶快速层析纯化，用10％乙醚的己烷溶液洗脱得到苯并呋喃-6-甲醛(1.22g)和苯并呋喃-4-甲醛(1.86g)，两者均为油状物。
实施例135B反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，用实施例135A产生的化合物代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.59(1H,t,J=3Hz),7.4-7.2(6H,m),6.8(2H,d,J=8Hz),4.03(1H,m),3.94(1H,dd,J=8Hz,3Hz),3.77(3H,s),3.61(1H,dd,J=8Hz,73Hz),3.42(1H,dd,J=11Hz,5Hz),3.40-2.90(5H,m),2.82(2.81)(3H,s),1.50(2H,七重峰，J=7Hz),0.82(0.75)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e451(M+H)+.C26H30N2O5.AcOH计算值C,65.87；H,6.71；N,5.49。实测值C,66.04；H,6.42；N,5.60.s实施例136反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，用苯并呋喃-6-甲醛(根据实施例135A制备)代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.65(1H,bd),7.60(1H,d,J=2Hz),7.55(1H,d,J=8Hz),7.35(3H,m),6.85(2H,dd,J=8Hz,3Hz),6.75(1H,dd,J=3Hz,2Hz),3.83(2H,m),3.79(3H,s),3.60-3.0(7H,m),2.91(2.83)(s,3H),1.51(2H,七重峰J=7Hz),0.83(0.78)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e451(M+H)+.C26H30N2O5.0.5H2O计算值C,67.96；H,6.80；N,6.10。实测值C,67.90；H,6.71；N,6.07。
实施例137反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸通过催化氢化(4个大气压下氢气，在AcOH中，接着用制备性hplc)实施例136产生的化合物制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.49(7.47)(2H,d,J=8Hz),7.19(1H,d,J=8Hz),7.00(1H,m),7.82(3H,m),5.40(1H,dd,J=11Hz,7Hz),4.58(2H,t,J=8Hz),4.18(1H,m),4.10(1H,m),3.88(1H,m),3.79(3H,s),3.60(1H,m),3.35(1H,m),3.19(2H,t,J=8Hz),3.00(4H,m),2.91(2.78)(s,3H),1.53(1.40)(2H,七重峰，J=7Hz),0.88(0.78)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e453(M+H)+.C26H32N2O5.1.25TFA计算值C,57.53；H,5.63；N,4.71。实测值C,57.68；H,5.68；N,4.70。
实施例138反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，用苯并呋喃-4-甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛，用N,N-二丁基溴代乙酰胺代替N-甲基-N-丙基溴代乙酰胺制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(1H,d,J=3Hz),7.39(1H,dt,J=8Hz,2Hz),7.34(3H,m),7.26(1H,d,J=2Hz),7.23(1H,d,J=8Hz),6.84(2H,d,J=8Hz),4.02(1H,ddd,J=8,6Hz,4Hz),3.89(1H,d,J=9Hz)3.79(3H,s),3.67(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.44(2H,m),3.35-3.15(3H,m),3.00(2H,m),2.84(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.23(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e507(M+H)+.C30H38N2O5计算值C,71.12；H,7.56；N,5.53。实测值C,70.86；H,7.45；N,5.24。
实施例139反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，用苯并呋喃-5-甲醛(根据实施例135A的方法，用4-溴代苯酚代替3-溴代苯酚制备)代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛，用N,N-二丁基溴代乙酰胺代替N-甲基-N-丙基溴代乙酰胺制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(1H,bd),7.59(1H,d,J=2Hz),7.43(2H,m),7.33(2H,d,J=8Hz),6.85(2H,d,J=8Hz),6.73(1H,dd,J=3Hz,1Hz),3.82(1H,d,J=11Hz),3.89(1H,d,J=9Hz)3.79(3H,s),3.53(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.44(2H,m),3.30(1H,m),3.20-2.95(5H,m),2.82(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.23(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e507(M+H)+.C30H38N2O5计算值C,71.12；H,7.56；N,5.53。实测值C,70.73；H,7.45；N,5.29。
实施例140反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，用苯并呋喃-6-甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛，用N,N-二丁基溴代乙酰胺代替N-甲基-N-丙基溴代乙酰胺制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(1H,bd),7.59(1H,d,J=2Hz),7.53(1H,d,J=8Hz),7.36(3H,m),6.85(2H,d,J=8Hz),6.73(1H,dd,J=3Hz,1Hz),3.82(1H,d,J=11Hz),3.89(1H,d,J=9Hz)3.79(3H,s),3.53(1H,dd,J=10Hz,3Hz),3.44(2H,m),3.30(1H,m),3.20-2.95(5H,m),2.80(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.23(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e507(M+H)+.C30H38N2O5.0.75H2O计算值C,69.28；H,7.65；N,5.39。实测值C,69.11；H,7.33；N,5.32。
实施例141反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸通过催化氢化实施例140产生的化合物制备目标化合物(4个大气压下氢气，在AcOH中，接着用制备性hplc)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(2H,d J=8Hz),7.16(1H,d,J=8Hz),6.97(1H,dd,J=8Hz,2Hz),6.89(3H,m),5.90(1H,bs)4.57(2H,t,J=9Hz),4.93(2H,m),3.80(3H,s),3.70-3.58(2H,m),3.40(1H,m),3.30-2.90(8H,m),1.40(2H,m),1.29(3H,m),1.08(2H,m),0.92 3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e509(M+H)+.C30H40N2O5.0.85TFA计算值C,62.88；H,6.80；N,4.63。实测值C,63.04；H,6.66；N,4.60。
实施例142反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-(2,3-二氢化茚基)吡咯烷-3-羧酸实施例142A(1,2-二氢化茚)-5-甲醛在实施例52A所述制备2,3-二氢苯并呋喃的条件下通过1,2-二氢化茚的甲酰化制备(1,2-二氢化茚)-5-甲醛。将产生的4-和5-甲醛的混合物按下列方法纯化将苯胺(2.20g,23mmol,1eq)加至(1,2-二氢化茚)-4-甲醛和(1,2-二氢化茚)-5-甲醛6∶1的混合物(3.46g,23mmol)中。所产生的溶液缓慢固化为亚胺的混合物，使其在热的乙腈中重结晶得到为白色固体的5-醛亚胺。将所述醛亚胺(2.65g)悬浮于水(6ml)中，用4N盐酸二氧六环溶液(10ml)处理。将所述混合物沸腾1小时，冷至室温，倾至乙醚中。用硫酸镁干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。真空蒸馏残留物得到无色液体状的(1,2-二氢化茚)-5-甲醛(1.54g,88％)。在0.9mmHg时b.p.88-90℃。
实施例142B反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-(2,3-二氢化茚基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用(1,2-二氢化茚)-5-甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)少量旋转异构体δ7.25-7.1(5H,m), 6.78(2H,d,J=8Hz),3.89(1H,d,J=8Hz),3.75(3H,s),3.50-2.90(6H,m),2.88(6H,t,J=6Hz),2.82(2.80)(3H,s),2.04(2H,t,J=8Hz),1.48(2H,七重峰J=7Hz),0.83(0.73)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e451(M+H)+,473(M+Na)+.C27H34N2O4.2.5H2O计算值C,65.44；H,7.93；N,5.65。实测值C,65.36；H,7.45；N,5.53。
实施例143
反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(6-吲哚基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用吲哚-6-甲醛(根据Rapoport,J.Org.Chem.51:5106(1986)所述方法制备)代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ8.43(1H,brs),7.57(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,s),7.31(2H,dd,J=6Hz,3Hz),7.22(1H,d,J=8Hz),7.1(1H,t,J=3Hz),6.78(2H,dd,J=6Hz,3Hz),6.45(1H,m),3.93(1H,dd,J=6Hz,3Hz),3.80(1H,m),3.73(3H,s),3.60-2.90(6H,m),2.86(2.82)(3H,s),1.47(2H,七重峰J=7Hz),0.83(0.73)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e450(M+H)+.C26H31N3O4.0.75H2O计算值C,67.44；H,7.07；N,9.07。实测值C,67.42；H,7.09；N,8.91。
实施例144反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)4-(3,4-二氟代苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用3,4-二氟代苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.60-7.3(4H,m),7.13(1H,q,J=9Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),3.90(1H,m),3.79(3H,s),3.60-2.95(6H,m),2.92(2.78)(3H,s),1.55(2H,七重峰,J=7Hz),0.88(0.73)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e447(M+H)+.C24H28F2N2O4.1.80H2O计算值C,60.19；H,6.65；N,5.85。实测值C,60.13；H,6.34；N,5.84。
实施例145反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(少量旋转异构体)δ7.53(4H,d,J=6Hz),7.40-7.20(3H,m),6.88(2H,d,J=8Hz),3.90(1H,m),3.79(3H,s),3.70-2.95(8H,m),2.90(2.79)(3H,s),1.50(2H,七重峰J=7Hz),0.87(0.72)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e411(M+H)+.C24H30N2O4.2.00H2O计算值C,64.55；H,7.67；N,6.27。实测值C,64.37；H,7.43；N,6.29。
实施例146反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用4-羟基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)(少量旋转异构体)δ7.35(2H,d,J=8Hz),7.28(2H,dd,J=7Hz,3Hz),6.90(2H,dd,J=7Hz,3Hz),6.89(2H,d,J=8Hz),3.81(3H,s),3.65(1H,d,J=8Hz),3.70-3.00(8H,m),2.92(2.83)(3H,s),1.50(2H,七重峰，J=7Hz),0.87(0.77)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e427(M+H)+.C24H30N2O5.1.00H2O计算值C,64.85；H,7.26；N,6.30。实测值C,64.82；H,7.39；N,6.46。
实施例147反，反-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用2,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3-CD3OD)(少量旋转异构体)δ7.61(1H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),6.82(2H,d,J=8Hz),6.55(1H,d,J=8Hz),6.45(1H,d,J=3Hz),3.90(1H,m),3.81(3H,s),3.79(3H,s),3.77(3H,s),3.70-2.90(8H,m),2.85(3H,s),1.50(2H,sept,J=7Hz),0.87(0.77)(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e471(M+H)+.C26H34N2O6.0.75H2O计算值C,64.51；H,7.39；N,5.79。实测值C,64.65；H,7.07；N,5.75。
实施例148反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(2H,d,J=8Hz),7.27(1H,d,J=2Hz),7.18(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.86(2H,d,J=8Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),4.56(2H,t,J=7Hz),3.78(3H,s),3.62(1H,m),3.50-3.25(4H,m),3.17(2H,t,J=7Hz),3.15-2.90(5H,m),2.79(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.26(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e509(M+H)+.C30H40N2O5.0.25H2O计算值C,70.22；H,7.95；N,5.46。实测值C,70.21；H,7.92；N,5.36。
实施例149反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用4-甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(2H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),6.87(4H,dd,J=7Hz,3Hz),3.78(3H,s),3.76(3H,s),3.63(1H,m),3.50-3.20(4H,m),3.15-2.90(5H,m),2.78(1H,d,J=14Hz),1.43(3H,m),1.27(3H,m),1.09(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e497(M+H)+.C29H40N2O5计算值C,70.13；H,8.12；N,5.64。实测值C,69.78；H,8.10；N,5.54。
实施例150反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟代苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用3,4-二氟代苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(1H,m),7.30(2H,d,J=8Hz),7.20-7.00(2H,m),6.87(2H,d,J=8Hz),3.78(3H,s),3.79(1H,m),3.62(1H,m),3.50-3.30(3H,m),3.23(1H,m),3.15-2.90(4H,m),2.78(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.27(4H,m),1.08(2H,m),0.85(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e503(M+H)+.C28H36F2N2O4..1H2O计算值C,64.60；H,7.36；N,5.38。实测值C,64.59；H,7.20；N,5.35。
实施例151反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,4-二甲氧基苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，用2,4-二甲氧基苯甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(2H,d,J=8Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),6.92(2H,d,J=8Hz),6.60(1H,d,J=3Hz),6.49(1H,dd,J=6Hz,2Hz),5.35(1H,d,J=8Hz),4.20(3H,m),4.10(3H,s),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.75(3H,m),3.17(2H,hep,J=7Hz),3.05(2H,t,J=7Hz),1.30(4H,m),1.07(4H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e527(M+H)+.C30H42N2O6.1.30TFA计算值C,58.02；H,6.47；N,4.15。实测值C,57.92；H,6.43；N,4.07。
实施例152反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-苯基-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，并替换实施例49B中苯甲酰基乙酸乙酯制备目标化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50-7.25(5H,m),7.04(1H,d,J=3Hz),6.87(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.74(1H,d,J=8Hz),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.85(1H,d,J=8Hz),3.64(1H,m),3.42(3H,m),3.27(2H,m),3.20-2.90(5H,m),2.81(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.27(4H,m),1.05(2H,m),0.85(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e481(M+H)+.C28H36N2O5.计算值C,69.98；H,7.55；N,5.83。实测值C,69.69；H,7.63；N,5.71。
实施例153反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-苯基-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，用实施例49B中的苯甲酰基乙酸乙酯和2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替实施例49A中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.53(2H,m),7.40(4H,m),7.13(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),5.40(1H,d,J=10Hz),4.56(2H,t,J=8Hz),4.18(1H,d,J=14Hz),4.07(2H,m),3.79(2H,m),3.48(1H, d,J=14Hz),3.35(1H,m),3.28(3H,m),2.95(2H,m),1.47(2H,m),1.28(4H,m),1.10(2H,m),0.93(3H,t,J=7Hz),0.78(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e479(M+H)+.C29H38N2O4.1.10TFA计算值C,62.04；H,6.52；N,4.64。实测值C,61.89；H,6.44；N,4.57。
实施例154反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用苯甲酰基乙酸叔丁酯(用4-叔丁基苯乙酮根据Krapcho等，Org.Syn.47:20(1967)所述方法制备)，在实施例49A中用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60-7.30(6H,m),6.90(1H,m),4.50(2H,m),3.95(1H,m),3.85-2.95(11H,m),2.90(1H,d,J=14Hz),1..58(2H,m),1.50(7H,m),1.41(6H,s),1.10(2H,m),1.00(3H,t,J=7Hz),0.90(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e535(M+H)+.C33H46N2O4.0.25H2O计算值C,73.50；H,8.69；N,5.19。实测值C,73.57；H,8.58；N,5.14。
实施例155反，反-2-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氟代苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49A中用4-氟代苯甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50(1H,m),7.42(1H,dd,J=7Hz,3Hz),7.36(2H,d,J=8Hz),7.01(3H,t,J=8Hz),6.87(1H,d,J=8Hz),3.83(1H,m),3.8(3H,s),3.67(1H,m),3.47(3H,m),3.30-2.90(5H,m),2.82(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.28(4H,m),1.08(2H,m),0.90(3H,t,J=7Hz),0.82(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e485(M+H)+.C28H37FN2O4.计算值C,69.40；H,7.70；N,5.78。实测值C,69.03；H,8.00；N,5.74。
实施例156反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(3-呋喃基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用β-氧代-3-呋喃丙酸盐代替制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41(2H,m),6.97(1H,d,J=3Hz),6.85(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.72(1H,d,J=8Hz),6.42(1H,s),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.90(1H,m),3.70-3.25(5H,m),3.20-2.90(4H,m),2.85(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.40-1.05(6H,m),0.90(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e471(M+H)+.C26H34N2O6计算值C,66.36；H,7.28；N,5.95。实测值C,66.09；H,7.24；N,5.87。
实施例157反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(异丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用异丁酰基乙酸乙酯代替制备目标化合物。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.85(1H,d,J=2Hz),6.76(1H,dd,J=6Hz,2Hz),6.71(1H,d,J=8Hz),5.92(2H,s),3.75(1H,d,J=14Hz),3.66(1H,q,J=7Hz),3.42(3H,m),3.25(3H,m),3.11(2H,m),2.83(1H,t,J=7Hz),1.88(1H,m),1.55(4H,m),1.32(4H,m),0.92(12H,m).MS(DCl/NH3)m/e447(M+H)+.C25H38N2O5.0.50H2O计算值C,65.91；H,8.63；N,6.15。实测值C,66.07；H,8.10；N,6.03。
实施例158反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用4-叔丁基苯甲酰基乙酸乙酯(用4-叔丁基乙酰基苯根据Krapcho等,Org.Syn.47:20(1967)所述方法制备)代替制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(4H,d,J=3Hz),7.04(1H,d,J=2Hz),6.87(1H,dd,J=8Hz,3Hz),6.74(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.77(1H,d,J=14Hz),3.65-3.25(5H,m),3.15-2.85(4H,m),2.73(1H,d,J=14Hz),1.45(2H,m),1.29(13H,s),1.00(2H,m),0.86(3H,t,J=7Hz),0.76(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e537(M+H)+.C32H44N2O5计算值C,71.61；H,8.26；N,5.22。实测值C,71.43；H,8.09；N,5.11。
实施例159反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-叔丁基苯基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用异丁酰基乙酸乙酯和在实施例49A中用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(1H,s),7.13(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.82(1H,d,J=8Hz),4.68(2H,t,J=8Hz),4.48(1H,s),3.19(3H,m),3.80(3H,m),3.48(2H,m),3.3(5H,m),2.41(1H,m),1.65(4H,m),1.44(4H,m),1.21(3H,d,J=5Hz),1.17(3H,d,J=5Hz),1.05(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e445(M+H)+.C26H40N2O4.1.2TFA计算值C,58.67；H,7.14；N,4.82。实测值C,58.54；H,7.25；N,4.74。
实施例160反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸实施例160A顺式和反式4-甲氧基环己酰基乙酸乙酯于室温下将顺式，反式-4-甲氧基环己烷羧酸(5.00g,31.6mmol)和羰基二咪唑(6.15g,37.9mmol,1.2eq)在无水四氢呋喃(50ml)中搅拌6小时。同时，于50℃将氯化镁(3.01g,31.6mmol)和丙二酸乙酯钾盐(7.52g,44.2mmol,1.4eq)在无水四氢呋喃(75ml)中搅拌6小时。将所述混合物冷至室温，将所述咪唑-酸混合物加至其中。于室温下将所述反应物搅拌过夜。减压去除溶剂，将残留物吸收于氯仿/水中。用5％硫酸氢钾、水、盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残留物经175g硅胶快速层析纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。获得顺式和反式甲氧基环己基β-酮酯的纯组分。减压去除溶剂得到为无色油状物的反-4-甲氧基环己基β-酮酯(914mg)和为无色油状物的顺-4-甲氧基环己基3酮酯(1.07g)。
实施例160B反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，在实施例49B中用实施例160A产生的反式化合物代替制备目标化合物1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.84(1H,d,J=2Hz),6.76(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),5.92(2H,s),3.69(2H,m),3.50-3.27(5H,m),3.26(3H,s),3.25-3.00(3H,m),2.88(1H,m),1.95(2H,m),1.62(7H,m),1.33(9H,m),0.97(3H,t,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e517(M+H)+.C29H44N2O6.0.50H2O计算值C,66.26；H,8.63；N,5.33。实测值C,66.27；H,8.50；N,5.13。
实施例161反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(顺式-4-甲氧基环己基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，在实施例49B中用实施例160A产生的顺式化合物代替制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.84(1H,d,J=2Hz),6.77(1H,dd,J=6Hz,2Hz),6.61(1H,d,J=8Hz),5.92(2H,s),3.65(2H,m),3.42(2H,m),3.32(3H,s),3.30-3.00(6H,m),2.82(1H,m),2.10(2H,m),1.83(2H,m),1.52(6H,m),1.33(4H,m),1.20-1.00(4H,m),0.96(3H,t,J=7Hz),0.91(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e517(M+H)+.C29H44N2O6.0.30H2O计算值C,66.72；H,8.61；N,5.37。实测值C,66.76；H,8.65；N,5.28。
实施例162反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2,4-二(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸实施例162A5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃维持温度低于5℃，向0℃的乙酰氯(1.64ml,23.0mmol,1.3eq)在二氯甲烷(30ml)的溶液中加入氯化锡(2.49ml,21.3mmol,1.2eq)。于0℃将所述溶液搅拌15分钟，然后维持温度低于8℃滴加2,3-二氢呋喃(2.00ml,17.7mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。于2℃将深红色的溶液搅拌1小时，然后倾至50ml冰水中。将所述反应物再搅拌30分钟，分层。用水和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将残留物经150g硅胶快速层析纯化，用18％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。减压去除溶剂得到为黄色固体的目标化合物(2.68g,93％)。
实施例162B反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2,4-二(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49所述方法，在实施例49B中用实施例162A产生的化合物，在实施例49A中用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(1H,s),7.38(1H,s),7.06(2H,m),6.75(1H,d,J=6Hz),6.70(1H,d,J=6Hz),5.40(1H,d,J=9Hz),4.58(4H,q,J=7Hz),4.16(1H,d,J=14Hz),4.09(2H,m),3.82(2H,m),3.57(1H,d,J=14Hz),3.38(1H,m),3.30-3.05(6H,m),2.95(2H,q,J=6Hz),1.50(2H,m),1.30(4H,m),1.15(2H,m),0.94(3H,t,J=7Hz),0.83(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e521(M+H)+.C31H40N2O5.1.25TFA计算值C,60.67；H,6.27；N,4.22。实测值C,60.49；H,6.18；N,4.13。
实施例163反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(3-呋喃基)-4-(5-苯并-2,3-二氢呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用β-氧代-3-呋喃丙酸乙酯，在实施例49A中用2,3-二氢苯并呋喃-5-甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(1H,m),7.38(1H,m),7.13(1H,s),7.16(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),6.41(1H,m),4.57(2H,t,J=7Hz),3.95(1H,d,J=8Hz),3.63(1H,m),3.55(1H,d,J=14),3.50-3.25(4H,m),3.18(2H,t,J=6Hz),3.15-2.95(3H,m),2.87(1H,d,J=14Hz),1.45(4H,m),1.35-1.10(4H,m),0.85(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e469(M+H)+.C27H36N2O5.0.25H2O计算值C,68.55；H,7.78；N,5.92。实测值C,68.62；H,7.68；N,5.82。
实施例164反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3-氟代苯基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49A中用3-氟代苯甲醛代替制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J=8Hz),7.22(2H,m),6.91(1H,m),6.86(2H,d,J=8Hz),3.79(1H,m),3.78(3H,s),3.68(1H,m),3.55-3.37(3H,m),3.29(1H,m),3.15-2.90(5H,m),2.78(1H,d,J=14Hz),1.43(2H,m),1.25(4H,m),1.07(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.80(3H,t,J=7Hz). MS (DCl/NH3)m/e485(M+H)+.C28H37FN2O4.0.25H2O计算值C,68.76；H,7.73；N,5.73。实测值C,68.87；H,7.69；N,5.67。
实施例165反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3-吡啶基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49A中用3-吡啶甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备目标化合物。根据Bourguignon等(Can.J.Chem.63:2354(1985))所述方法制备硝基苯乙烯。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.82(1H,bs),8.73(1H,bd,J=9Hz),8.62(1H,bd,J=7Hz),7.78(1H,bdd,J=9Hz,3Hz),7.38(2H,d,J=10Hz),6.90(2H,d,J=10Hz),4.39(1H,d,J=12Hz),3.95(1H,m),3.80(3H,s),3.79(1H,m),3.68(1H,d,J=18Hz),3.50-3.30(3H,m),3.25-2.90(6H,m),1.47(2H,m),1.31(4H,m),1.20(2H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.83(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e468(M+H)+.C27H37N3O4.1.65TFA计算值C,55.50；H,5.94；N,6.41。实测值C,55.53；H,5.90；N,6.27。
实施例166反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(2-氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用2-氟代苯甲酰基乙酸乙酯代替制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(1H,dt,J=7Hz,3Hz),7.25(1H,m),7.13(1H,dt,J=7Hz,3Hz),7.02(2H,m),6.88(1H,dd,J=7Hz,3Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),4.25(1H,d,J=9Hz),3.68(1H,m),3.42(3H,m),3.39(1H,m),3.20-2.95(4H,m),2.91(1H,d,J=14Hz),1.45(3H,m),1.26(3H,m),1.08(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e499(M+H)+.C28H35FN2O5.0.25H2O计算值C,66.85；H,7.11；N,5.57。实测值C,66.51；H,6.67；N,5.18。
实施例167反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(3-氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在实施例49B中用3-氟代苯甲酰基乙酸乙酯代替制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.38(1H,m),7.18(1H,d,J=7Hz),7.15(1H,m),7.00(1H,d,J=2Hz),6.95(1H,m),6.86(1H,dd,J=7Hz,2Hz),6.75(1H,d,J=8Hz),5.93(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.94(1H,d,J=14Hz),3.63(1H,m),3.42(3H,m),3.35-2.95(5H,m),2.87(1H,d,J=14Hz),1.44(3H,m),1.27(3H,m),1.10(2H,m),0.88(3H,t,J=7Hz),0.81(3H,t,J=7Hz).MS(DCl/NH3)m/e499 M+H)+.C28H35FN2O5计算值C,67.45；H,7.08；N,5.62。实测值C,67.32；H,7.05；N,5.40。
实施例168反，反-1-(4-N,N-二丁基氨基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸将4-硝基-1-氟代苯、反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(由实施例6A产生的化合物)和二异丙基乙胺在二氧六环中加热得到反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯。将该硝基化合物氢化得到相应的氨基苯基化合物。根据Borch(J.Am.Chem.Soc.93:2897(1971))的方法使所述氨基苯基化合物与丁醛和氰基硼氢化钠反应得到相应的N,N-二丁基氨基苯基化合物。根据实施例1D的方法用氢氧化钠水解得到目标化合物。
实施例169反，反-1-(2-N,N-二丁基氨基嘧啶-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据Gershon(J.Heterocyclic Chem.24:205(1987))的方法从2,4-二氯代嘧啶制备2-(二丁基氨基)-4-氯代嘧啶，然后与反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(由实施例6A产生的化合物)和二异丙基乙胺在二氧六环中加热反应得到中间体乙酯，将其根据例1D的方法用氢氧化钠水解得到目标化合物。
实施例170-266用实施例1、4、5、7、8和9所述方法以及流程Ⅹ，可以制备下列化合物。
实施例编号 名称170反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；171反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；172反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-甲基丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；173反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；174反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(哌啶基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；175反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-(丙基氨基羰基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；176反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(α-(丙基氨基羰基)苄基)-吡咯烷-3-羧酸；177反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(双-(丙基氨基羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
178反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基氨基羰基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；179反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基磺酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；180反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯乙基)-吡咯烷-3-羧酸；181反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(戊酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；182反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯甲酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；183反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(己基)-吡咯烷-3-羧酸；184反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-己炔基)-吡咯烷-3-羧酸；185反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙氧基甲基羰基-吡咯烷-3-羧酸；186反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基乙酰基)-吡咯烷-3-羧酸；187反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯胺基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；188反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙酰基氨基乙基)-吡咯烷-3-羧酸；189反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸；190反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯并二氧六环基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；191反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-四氢呋喃基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
192反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基氨基羰基氨基)乙烯基)-吡咯烷-3-羧酸；193反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(丙基氨基羰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；194反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-氧代己-1-烯基)-吡咯烷-3-羧酸；195反，反-2-(2,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；196反，反-2-(2-羧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；197反，反-2-(2-氨基羰基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；198反，反-2-(2-甲基亚磺酰氨基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；199反，反-2-(2-氨基羰基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；200反，反-2-(2-甲氧基乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；201反，反-2-(2-羧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；202反，反-2-(4-甲氧基-2-四唑基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；203反，反-2-(2-烯丙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；204反，反2,4-双(4-甲氧基苯基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
205反，反2,4-双(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；206反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；207反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；208反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基)-3-吡咯烷-3-羧酸；209反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；210反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-烯丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；211反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(正丁基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；212反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；213反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-环戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；214反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；215反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-丁氧基乙基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；216反，反-2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；217反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；218反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
219反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；220反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；221反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；222反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；223反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(α-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)苄基)-吡咯烷-3-羧酸；224反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；225反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；226反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；227反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-苯基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；228反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-烯丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；229反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；230反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-环戊基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；231反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-甲氧基乙基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；232反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁氧基乙基氨基羰基)-吡咯烷-3-羧酸；
233反，反-2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-(4-甲氧基苯基)-1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；234反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；235反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-异丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；236反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二乙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；237反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-(1-甲基丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；238反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；239反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(1-(N-乙基-N-丙基氨基羰基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；240反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(α-(N-乙基-N-丙基氨基羰基)苄基)-吡咯烷-3-羧酸；241反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-异丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；242反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-环己基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；243反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；244反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丁氧基乙基)-吡咯烷-3-羧酸；245反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基磺酰基)-吡咯烷-3-羧酸；246反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丙基亚磺酰氨基乙基)-吡咯烷-3-羧酸；
247反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(乙氧基甲基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；248反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙基丁酰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；249反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；250反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(1R)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)丁基]-吡咯烷-3-羧酸；251反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(1S)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基)丁基]-吡咯烷-3-羧酸；252反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丙氧基丙基)-吡咯烷-3-羧酸；253反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-甲基己基)-吡咯烷-3-羧酸；254反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-甲基-2-己烯基)-吡咯烷-3-羧酸；255反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(5-甲基-4-己烯基)-吡咯烷-3-羧酸；256反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,5-二甲基-2-己烯基)-吡咯烷-3-羧酸；257反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-甲基-N-异丁酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；258反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-(2,2-二甲基丙基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；259反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-乙基-N-丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；
260反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；262反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-(2,3-二氢化茚基))-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；262反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；263反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基吲哚-5-基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；264反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(2-萘基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；265反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,2-二甲氧基-4-苯基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；266反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1-甲氧基-3-苯基)-1-(N-甲基-N-丙基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；实施例267-288根据实施例1的方法和流程Ⅱ，制备下列化合物。
267反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丙基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；268反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；269反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-氟代苄基)-哌啶-4-羧酸；270反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-乙氧基乙基)-哌啶-4-羧酸；271反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-丙氧基乙基)-哌啶-4-羧酸；272反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-哌啶-4-羧酸；
273反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-哌啶-4-羧酸；274反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基羰基)-哌啶-4-羧酸；275反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(丁基氨基羰基)-哌啶-4-羧酸；276反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-甲氧基苯基氨基羰基)-哌啶-4-羧酸；277反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-乙酰基哌啶-3-羧酸；278反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-呋喃甲酰基)-哌啶-3-羧酸；279反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(苯基氨基羰基)-哌啶-4-羧酸；280反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(烯丙基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；281反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(正丁基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；282反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-正丁基-N-甲基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；283反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吡咯烷-1-基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；284反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(异丁基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；285反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(环戊基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；286反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(吗啉-4-基氨基羰基甲基)-哌啶-4-羧酸；
287反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-苯氧基乙基)-哌啶-4-羧酸；288反，反-3-(4-甲氧基苯基)-5-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(甲氧基乙基氨基羰基)-哌啶-4-羧酸；实施例289反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-二丁基氨基苯基)-吡咯烷-3-羧酸；将N-硝基-氟代苯、反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例6A)和二异丙基乙胺在二氧六环中加热得到反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(4-硝基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯。将该硝基化合物氢化为相应的氨基苯基化合物。根据Borch(J.Am Chem.Soc.93,2897,1971)的方法使上述化合物与丁醛和氰基硼氢化钠反应得到相应的N,N-二丁基氨基苯基化合物，根据实施例1D的方法，用氢氧化钠将其水解得到目标化合物。
实施例290反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-二丁基氨基-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-羧酸根据Gershon(J.Heterocyclic Chem.24,205,1987)的方法，由2-4-二氯代嘧啶制备2-(二丁基氨基)4-氯代嘧啶。将该化合物、反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(实施例6A)和二异丙基乙胺在二氧六环中加热得到中间体乙酯，根据实施例1D的方法，用氢氧化钠将其水解得到目标化合物。
实施例291反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-丁基-N-苯基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1一般的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD):δ0.87(t,3H,J=8)；1.2-1.35(m,2H)；1.35-1.5(m,2H)；2.78(m,2H)；3.10(t,1H,J=9)；3.26(d,1H,J=15)；3.44(dd,1H,J=5,10)；3.5-3.7(m,3H)；3.77(m,1H)；3.78(s,3H)；5.93(s,2H)；6.7-6.9(m,4H)；7.0-7.2(m,5H)；7.4(m,3H).MS(DCl/NH3):m/e531(M+H)+.C31H34N2O6计算值C,70.17；H,6.46；N,5.28。实测值C,70.36；H,6.52；N,4.99。
实施例292反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸钠实施例292A3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在共有一个相同的回流系统的65-L反应器和35-L反应器中同时进行反应。两者均维持氮气环境。将4.0kg(100摩尔)60％氢化钠的矿物油溶液和32L甲苯通入所述的室温下的反应器中。将所述混合物搅拌5分钟，静置沉淀。吸出20L甲苯溶液。加入28L甲苯，搅拌5分钟，静置沉淀，吸出28L甲苯溶液。加入68L甲苯和8.4L(69.7摩尔)碳酸二乙酯。开始搅拌并开始反应器夹套中Syltherm(注4)的流动。用20分钟加入5.0kg(33.3摩尔)4-甲氧基乙酰基苯在12L甲苯中的溶液。加入完毕后，将夹套温度降至10℃，继续搅拌16小时。以与先前加入乙酰基苯溶液的相同的速率加入6.7L(117摩尔)冰乙酸在23L去离子水中的溶液。加入完毕后，停止搅拌，分层。用13L甲苯洗涤水层一次。用每份6.7L7％(w∶w)的碳酸氢钠溶液将合并的有机层洗涤两次。用6.7L23％(w∶w)氯化钠水溶液将甲苯溶液洗涤一次。用10kg硫酸钠干燥有机溶液，过滤，在旋转蒸发仪上去除溶剂得到所需的产物。
实施例292B3,4-亚甲二氧基-1-(2-硝基乙烯基)-苯于15-20℃将5.537kg(36.9mmol)在9L甲醇中的3,4-亚甲二氧基苯甲醛和2.252kg(36.9mmol)硝基甲烷加至具有波状锚形搅拌器的45-L的低温反应器中。将夹套温度设置为-5℃，所述反应溶液冷至+3.5℃。将用3.7L水稀释的3.10kg(38.8摩尔)50％(w∶w)的21℃的氢氧化钠水溶液加至其中。使反应温度维持在10-15℃。加入完毕，将夹套温度设置在1℃，继续搅拌30分钟。加入7kg冰在19L水中的混合物以溶解大部分固体。通过帆布然后通过27R10SV Honeycomb滤器过滤所述反应混合物。将过滤的溶液计量加至21℃的7.4L浓盐酸在11.1L去离子水的混合物中。最终的反应温度为26℃。离心产生的产物并洗涤至洗液pH玫红至至少6(pH试纸判定)。将粗的产物溶于92L二氯甲烷中，分层。用8L二氯甲烷将水层洗涤一次。用1.32kg硫酸镁干燥合并的有机层并通过Whatman#1滤纸过滤。使体积减至20％，将所述溶液冷至4℃。通过Whatman#1滤纸过滤，接着室温下带有漏气缝真空干燥，第一次获得1.584kg(22％)。浓缩MLS至25％，接着相似的冷却，过滤，干燥第二次获得0.262kg(4％)。黄色产物在光和空气中放置颜色加深。
实施例292C2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4-硝基-丁酸乙酯于室温下向45-L搅拌的反应器中加入5.819kg(30.1摩尔)3,4-亚甲二氧基-1-(2-硝基乙烯基)-苯和24L乙酸乙酯。加入5.355kg(24.1摩尔)3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在16L乙酸乙酯中的溶液。用2.5小时分四等份加入280g(275ml,1.84摩尔)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。通过dicalite过滤该反应混合物并将得到的滤液不经进一步纯化用于下一步骤。
实施例292D2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯将实施例292C的产物(1316ml含有300g2-(4-甲氧基苯甲酰基)-3-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4-硝基丁酸乙酯的乙酸乙酯溶液)加至含有RaNi#28(300g)的玻璃反应器中。于4atm的氢气环境，室温下将所述反应混合物振摇18小时，通过0.20微米47mm尼龙微孔滤膜过滤。
将滤液浓缩为1.4kg深色溶液，经正相硅胶层析纯化，用85∶15己烷∶乙酸乙酯洗脱。合并纯的组分，浓缩(如上)至形成结晶。将所述溶液冷至0℃并过滤。用2L85∶15己烷∶乙酸乙酯(0℃)洗涤固体。于50℃真空干燥固体至恒重的目标化合物193.4g(21％产率，熔点为80-81℃)。由母液中又获得200g(23％产率)产物。
实施例292E2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将0.460kg2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-4,5-二氢-3H-吡咯-3-羧酸乙酯(1.25mol)加至12-L装有电磁搅拌、加液漏斗、温度探针和氮气入口的烧瓶中。用氮气将反应容器脱气。加入3.7L无水乙醇和1.12L THF。加入31mg溴甲酚绿和94.26g氰基硼氢化钠(1.5mol)。然后加入含有400ml无水乙醇和200ml 12M HCl的溶液。加入完毕将所述反应混合物搅拌30分钟。原料消耗完毕后，加入0.5L7％碳酸氢钠水溶液。浓缩所述反应混合物，用5L乙酸乙酯稀释。用2L7％碳酸氢钠水溶液洗涤两次有机层，用2.5L 23％的氯化钠水溶液洗涤一次，经190g硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为浓厚黄色油状物的目标化合物447g。
实施例292F2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.223kg,6.02mol)加至22-L装有顶部搅拌、氮气入口和冷凝器的22L烧瓶中。用氮气将反应容器脱气。加入13.2L乙腈、3.66L二异丙基乙胺(2.71kg,20.9mol)和1.567kg二丁基酰氨基甲基溴(6.26mol)。于78℃将所述混合物回流17小时。原料消耗后，浓缩所述混合物至结晶形成。过滤固体，用4L乙酸乙酯(0℃)洗涤。继续如上浓缩滤液至去除所有的挥发物。用40L乙酸乙酯稀释残留物，用20L去离子水洗涤。用8L23％的氯化钠水溶液洗涤有机层，经0.399kg硫酸镁干燥，过滤。如上浓缩得到为深色油状物的目标化合物3.112kg(96％产率)。
实施例292G反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸酯和反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氧基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯的制备将3.112kg 2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(5.78mol)加至35-L装有顶部搅拌、氮气入口和冷凝器的反应器中。加入16.4L无水乙醇并用氮气将反应容器脱气。加入0.115kg乙醇钠(1.69mol)，于79℃将所述混合物回流1小时。将所述混合物冷至15℃，加入5L7.6M氢氧化钠溶液(38.1mol)。于15℃将所述混合物搅拌18小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于15.8L去离子水中，用28L乙醚萃取。用9.5L去离子水洗涤乙醚溶液。用3L乙醚萃取水洗涤液。向水层中加入0.340L 12M HCl。用24L乙酸乙酯萃取水层。用9L 23％氯化钠水溶液洗涤有机层，经0.298g硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到2.132kg深色油状物。将所述油状物与18L乙醚研磨。过滤去除不需要的固体，用于以后应用。浓缩母液得到1.102kg淡色泡沫状物。将所述泡沫状物溶于5.5L乙酸乙酯中，同时加热至65℃。缓慢加入14L己烷，以保持溶液回流。将所述反应混合物冷至10℃，过滤。用2L乙醚(0℃)洗涤结晶，于50℃真空干燥至恒重得到0.846kg(43％产率，熔点119-120)粗的产物，将其经正相硅胶层析进一步纯化。
实施例292H反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸钠将反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-(N,N-二丁基氨基-羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸(0.927kg,1.819mol)加至20-L烧瓶中。加入0.0720kg氢氧化钠(1.80mol)在4.65L甲醇中的溶液。将所述反应混合物浓缩为油状物。加入戊烷(4L)，再一次浓缩所述溶液。再一次加入戊烷(4L)和浓缩该溶液得到淡棕色泡沫状物。于50℃将该泡沫状物真空干燥至恒重得到目标化合物0.937kg(97％产率)。
实施例293反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[十氢异喹啉-2-羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)表明为异构体的混合物。MS(DCl/NH3)m/z 521。C30H36N2O6.1.3TFA计算值C,58.54；H,6.62；N,4.19。实测值C,58.34；H,5.58；N,4.00。
实施例294反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3,3-二甲基哌啶基-羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)显示存在旋转异构体。
δ0.84(s,3H),0.86(s,3H),1,35-1.6(m,4H),3.83(s,3H),5.96(s,2H),6.81(d,1H,J=8),6.90(dd,1H,J=1,8),7.01(d,2H,J=9),7.03(s,1H),7.47(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 495.C28H34N2O6.1.4TFA计算值C,56.55；H,5.45；N,4.28。实测值C,56.52；H,5.83；N,4.26。
实施例295反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-异丁氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法制备目标化合物，在实施例61B中用丙胺代替甲胺，在实施例61C中用氯代甲酸异丁酯代替异丁酰氯。将粗的产物经与1∶1乙醚/己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中并冷冻干燥得到为白色固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=7),0.92(m,3H),1.43(h,2H,J=7Hz),1.7-1.9(m,1H),2.72(m,1H),2.90(m,2H),3.10(m,2H),3.25(m,2H),3.40(m,1H),3.55(m,1H),3.62(m,1H),3.7-3.9(m,2H)3.78(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,1H,J=8Hz),6.82(m,3H),7.00(s,1H),7.30(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 527 (M+H)+.C29H38N2O6.0.5H2O计算值C,65.03；H,7.34；N,5.23。实测值C,65.13；H,6.96；N,4.95。
实施例296反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)显示存在旋转异构体。
δ2.97(m,2H),4.68(s,3H),5.97(s,2H),6.83(d,1H,J=8),6.9-7.0(m,3H),7.03(d,1H,J=2),7.1-7.3(m,4H),7.4-7.5(m,2H).MS(DCl/NH3)m/z515.
实施例297反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-二甲基氨基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法制备目标化合物，在实施例61B中用丙胺代替甲胺，在实施例61C中用二甲基氨基甲酰氯代替异丁酰氯。将粗的产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。将所需的组分冷冻干燥得到为白色固体的产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.70(t,3H,J=7),1.28(m,2H),2.75(s,3H),2.82(m,2H),3.1-3.45(m,4H),3.70(m,1H),3.80(s,3H),3.90(m,3H),4.72(m,1H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.87(m,3H),7.05(s,1H),7.40(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 498(M+H)+.C27H35N3O6.1.25TFA计算值C,55.35；H,5.71；N,6.56。实测值C,55.41；H,5.71；N,6.41。
实施例298反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(4-硝基苯磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为黄色固体的目标化合物。
m.p.85-87℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.77(t,J=7.5Hz,3H),1.38(六重峰J=7.5Hz,2H),2.20-2.29(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.82-3.15(m,4H),3.22(t,J=7.5Hz,2H)3.38(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.59(d,J=9Hz,1H),3.83(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),6.98(d,J=1Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,2H),7.82(d,J=9Hz,2H),8.23(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 612(M+H)+。
实施例299反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.59-61℃1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),0.90(t,J=6Hz,3H),1.26-1.32(m,4H),1.43(六重峰，J=7.5Hz,2H),1.67-1.76(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.70-3.08(m,7H),3.1 5-3.32(m,2H),3.42(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.57(m,1H),3.63(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7.5Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,2H),7.00(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 561(M+H)+。
实施例300反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.122-124℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.75(t,J=7.5Hz,3H),1.26-1.45(m,2H),2.96-3.08(m,2H),3.23(bs,2H),3.35-3.45(m,2H),3.52(t,J=10Hz,1H),3.81(d,J=9Hz,2H),3.86(s,3H),3.92(t,J=9Hz,1H),4.63(d,J=10Hz,1H),5.97(s,2H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.93(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),7.06-7.08(m,3H),7.46(d,J=9Hz,2H),7.56(d,J=9Hz,2H),7.89(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3),m/e651(M+H)+.
实施例301反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲基-2-丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.69-71℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),1.93(六重峰，J+7.5Hz,2H),1.92(s,3H),2.25-2.35(m,1H),2.68-2.77(m,1H),2.85-3.28(m,7H),3.40(d,J=9Hz,1H),3.52-3.68(m,2H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),4.92(s,1H),5.07(s,1H),5.97(s,2H),6.74(d,J=7Hz,1H),6.82-6.89(m,3H),7.01(s,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3),m/e 545(M+H)+.
实施例302反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-乙基哌啶基-羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体的混合物。
δ0.75(t,3H,J=7),1.4-1.7(m,8H),3.84(s,3H),5.96(s,2H),6.83(d,1H,J=8),6.91(d,1H,J=8),7.0-7.1(m,3H),7.52(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 495.C28H34N2O6.1.6TFA计算值C,55.35；H,5.30；N,4.14。实测值C,55.26；H,5.37；N,4.01。
实施例303反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(2-甲基丙磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.72-73℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),1.04(d,J=6Hz,6H),1.44(q,J=7.5Hz,2H),2.15-2.33(m,2H),2.57-2.75(m,2H),2.84-3.08(m,3H),3.12-3.21(m,1H),3.23-3.45(m,1H),3.43(d,J=11Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,J=9Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=1Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 547 M+H)+.
实施例304反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-庚烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.58-59℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7.5Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.23-1.36(m,8H),1.94(q,J=7.5Hz,2H),1.71(四重峰，J=7Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),2.70-3.09(m,7H),3.13-3.32(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.73(d,J=7Hz,1H),6.83(dd,J=1Hz,J=7Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.01(d,J=1Hz,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 589 M+H)+.
实施例305反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-乙基-N-乙氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法制备目标化合物，用乙胺代替实施例61B中甲胺，用氯代甲酸乙酯代替实施例61C中异丁酰氯。将粗的产物经制备性HPLC(VydacμC18)纯化，用10-70％CH3CN在0.1％TFA中的溶液梯度洗脱。将所需的组分冷冻干燥得到为白色固体的所述产物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.90(t,3H,J=7),1.22(m,3H),3.0-3.2(m,4H),3.42(m,2H),3.78(s,3H),3.82(m,4H),4.10(q,2H,J=7Hz),3.5(brs,1H),5.97(dd,2H,J=1,7Hz),6.72(d,1H,J=8Hz),6.84(m,3H),7.00(s,1H),7.42(d,2H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e485(M+H)+.C26H32N2O7.1.2TFA计算值C,54.90；H,5.39；N,4.51。实测值C,55.01；H,5.36；N,4.56。
实施例306反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-己烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.59-60℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7.5Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.25-1.36(m,6H),1.53(六重峰，J=7.5Hz,2H),1.72(五重峰，J=7Hz,2H),2.23-2.32(m,1H),2.72-3.08(m,7H),3.15-3.32(m,2H),3.43(d,J=9Hz,1H),3.55-3.62(m,1H),3.65(d,J=10Hz,1H),3.80(s,3H),5.96(s,2H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,2H),7.01(s,1H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3),m/e 575(M+H)+.
实施例307反-反-2-(4-乙基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例49的方法，在49B方法中用4-乙基苯甲酰基乙酸酯(根据Krapcho等，Org.Syn.47,20(1967)所述方法，用4’-乙基乙酰基苯制备)制备目标化合物。
NMR(CDCl3,300MHz)δ7.31(2H,d,J=8Hz),7.16(2H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=3Hz),6.86(1H,dd,J=8&3Hz),6.73(1H,d,J=9Hz),5.94(1H,d,J=4Hz),5.92(1H,d,J=4Hz),3.77(1H,d,J=9Hz),3.60(1H,m),3.53-3.23(5H,m),3.13-2.90(4H,m),2.73(1H,d,J=14Hz),2.62(2H,q,J=9Hz),1.45(2H,m),1.40-1.10(6H,m),1.02(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz),0.78(3H,t,J=7Hz).m/e(DCl,NH3)509(MH+).C30H40N2O5计算值C 70.84,H 7.93,N 5.51。实测值C 70.80,H 7.85,N 5.25。
实施例308反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-氯代乙氧基)羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法制备目标化合物，在实施例61B中用丙胺代替甲胺，在实施例61C中用氯代甲酸2-氯代乙酯代替异丁酰氯。将粗的产物经与1∶1乙醚/己烷研磨纯化。将产生的固体溶于CH3CN和水中并冷冻干燥得到为白色固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,3H,J=7),1.22(m,3H),2.15(m,1H),2.75(m,1H),2.85(m,1H),3.1(m,2H),3.25(m,2H),3.5(m,3H),3.65(m,2H),3.80(s,3H),4.18(m,1H),4.30(m,1H),5.98(s,2H),6.72(m,1H),6.82(m,3H),7.00(m,1H),7.30(m,2H),MS(DCl/NH3)m/e 533(M+H)+.C27H33N2O7Cl计算值C,60.84；H,6.24；N,5.26。实测值C,60.48；,6.04；N,5.10
实施例309反-反-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法,在实施例1A中用5-甲氧基-3-氧代戊酸乙酯代替4-甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯制备目标化合物。所述目标化合物为黄色泡沫状物。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7Hz)和0.95(t,J=7Hz,6H共)，1.28-1.41(brm,4H),1.45-1.63(brm,4H),2.00-2.20(brm,2H),3.06(brt,J=9Hz,1H),3.30(s)和3.20-3.68(brm,11H共)，3.72-4.10(br m,4H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8.5Hz,1H),6.82(dd,J=1.5,8.5Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H)；MS(FAB)m/e 463(M+H)+.C25H38N2O5.H2O计算值C62.48；H,8.39；N,5.83。实测值C 62.13；H,8.15；N,5.69。
实施例310反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-乙基-N-正戊烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.57-58℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89(t,J=7Hz,3H),1.06(t,J=7.5Hz,3H),1.26-1.37(m,4H),1.72(五重峰，J=7.5Hz,2H),2.22-2.32(m,1H),2.71-2.96(m,5H),3.08-3.30(m,4H),3.95(d,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),3.80(s,1H),5.97(s,2H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.02(s,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(CDl/NH3)m/e 547(M+H)+.
实施例311反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二环己基氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
NMR(CD3OD,300MHz)δ1.0-2.0(m,20H),3.0-3.1(m,2H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.75(d,1H,J=8),6.86(dd,1H,J=2,8),6.95(d,2H,J=9),7.04(d,1H,J=2),7.38(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 563.C33H42N2O6.0.5H2O计算值C,69.33；H,7.58；N,4.90。实测值C,69.42；H,7.29；N,4.78。
实施例312反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-叔丁氧基羰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法，在实施例61B中用丙胺代替甲胺水溶液，在实施例61C中用碳酸氢二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)代替异丁酰氯制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)显示存在旋转异构体。
δ0.81(t,3H,J=7),1.2-1.5(m,11H),3.78(s,3H),5.92(dd,2H,J=1,2),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2,8),6.92(d,2H,J=9),6.99(bds,1H),7.35(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 527.C29H38N2O7.计算值C,66.14；H,7.27；N,5.32。实测值C,66.05；H,7.36；N,5.15。
实施例313反-反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例43的方法，用4-甲氧基-3-氟代乙酰基苯代替4-甲氧基乙酰基苯制备目标化合物。
m.p.142-143℃.NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.03-1.50(m,8H),2.82(d,J=13Hz,1H),2.90-3.13(m,4H),3.20-3.50(m,3H),3.39(d,J=13H,1H),3.55-3.65(m,1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.87(s,3H),5.91(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.83-6.91(m,2H),6.99(d,J=2Hz,1H),7.06(m,2H).C29H37N2O6F.计算值C,65.89；H,7.06；N,5.30。实测值C,65.82；H,7.13；N,5.29。
实施例314反-反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-戊烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸实施例314A丙基戊烷磺酰胺将戊烷磺酰氯(687mg,4.03mmol)溶于5ml二氯甲烷中并于氮气环境下加至正丙胺(0.40ml,4.82mmol)和乙基二异丙胺(0.85ml,4.88mmol)在5ml二氯甲烷中的冰冷却溶液中。于0℃将所述反应物搅拌30分钟，然后于25℃搅拌4小时。使所述溶液分配于20ml1.0M硫酸氢钠水溶液和25ml二氯甲烷之间。连续用25ml水和25ml盐水洗涤有机相，然后干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩得到为白色固体的目标化合物739mg(3.83mmol,95％)。TLC(25％EtOAc-己烷)Rf0.23；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7Hz,3H),0.97(t,J=7Hz,3H),1.28-1.50(brm,4H),1.52-1.68(m,2H),1.75-1.90(brm,2H),2.98-3.06(m,2H),3.08(q,J=6Hz,2H),4.10-4.23(brm,1H)；MS(DCl/NH3)m/e 211(M+NH4)+.
实施例314B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-溴代乙基)-2-丙基吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例61A所述方法,用实施例94B的化合物代替所述吡咯烷混合物制备目标化合物。
实施例314C反，反-2-(丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-戊烷磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯用氢化钠(2mg,60％油的分散液，1.2mgNaH,50μmol)处理实施例314A化合物(6.6mg,34μmol)在0.1ml DMF中的溶液。于室温下将产生的混合物搅拌15分钟，然后加入实施例189B化合物(9.0mg,22μmol)在0.1ml DMF中的溶液，接着加入0.5mg碘化四正丁基铵。于氩气环境下密封所述反应物，于60℃搅拌过夜。真空浓缩所述反应物，使残留物分配于2ml饱和碳酸氢钠水溶液和1ml水和5ml乙酸乙酯之间。用1ml盐水洗涤有机相，通过硫酸钠塞状柱干燥，真空浓缩滤液为油状物。将粗的产物经制备性TLC纯化(硅胶，8×20cm,0.25mm厚度，用20％EtOAc-己烷洗脱得到为蜡状物的目标化合物8.4mg(73％)。
实施例314D反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(丙基)-1-(2-(N-丙基-戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C所述方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88-1.00(m,9H),1.20-1.55(brm,6H),1.55-1.68(m,3H),1.70-1.85(brm,2H),1.90-2.16(brm,2H),2.84-3.26(brm,6H),3.26-3.90(brm,6H),5.95(s.2H),6.76(d,J=8Hz,1H),6.79(m,1H),6.93(brs,1H)；HRMS(FAB)计算值C25H41N2O6S(M+H)+497.2685,实测值497.2679.
实施例315反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-二甲基氨磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法，制备为白色固体的目标化合物。
m.p.59-61℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7.5Hz,3H),1.45(六重峰，J=7.5Hz,2H),2.22-2.31(m,1H),2.65(s,6H),2.70-2.79(m,1H),2.85-3.04(m,4H),3.09-3.32(m,2H),3.40(d,J=9Hz,1H),3.55(t,J=9Hz,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.81(s,3H),5.96(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.83(d,J=9Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,2H),7.02(s,1H),7.34(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e534(M+H)+.
实施例316
反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1[2-(N-丙基-N-[4-甲氧基苯基]磺酰氨基)丙基)-吡咯烷-3-羧酸实施例316A反，反-和顺，反2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-溴代丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将2∶1的反，反-和顺，反2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯的混合物(4.00g；根据实施例1C制备)、32ml二溴代丙烷和200mg碘化钠于100℃加热1.25小时。真空去除过量的二溴代丙烷，将残留物溶于甲苯中。与碳酸氢钾一起振摇，干燥(硫酸钠)所述溶液并浓缩溶液。将残留物经硅胶层析，用5∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到5.22(98％)目标化合物。
实施例316B反，反-和顺，反2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3-丙基氨基丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例316A所述的化合物(5.22g)于80℃与35ml乙醇、2.5g丙胺和35mg碘化钠一起加热2小时。真空去除溶剂。将残留物溶于甲苯中，与碳酸氢钾溶液一起振摇并干燥(硫酸钠)。真空浓缩所述溶液得到为桔黄色油状物的目标化合物4.96g。将其不经纯化用于下一步骤。
实施例316C反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[4-甲氧基苯基]亚磺酰氨基)丙基]吡咯烷-3-羧酸用实施例66所述方法，使实施例316B制备的化合物与在含有二异丙基乙胺的乙腈中的4-甲氧基苯磺酰氯反应。将产生的产物经硅胶层析(30％乙酸乙酯于己烷中)，根据实施例1D的方法水解得到目标化合物。
NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.40-1.52(m,2H),1.56-1.70(m,2H),2.00-2.11(m,1H),2.40-2.51(m,1H),2.69-2.78(m,1H),2.84-3.03(m,4H),3.19-3.34(m,2H),3.48-3.59(m,2H),3.80(s,3H),3.86(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,3H),6.93(d,J=8Hz,2H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.69(d,J=8Hz,2H).C32H38N2O8S计算值C,62.93；H,6.27；N,4.59。实测值C,62.97；H,6.39；N,4.45。
实施例317反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-丙基亚磺酰氨基)丙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例66所述方法，使在实施例316B中制备的丙氨基化合物与在含有二异丙基乙胺的乙腈中的丙烷磺酰氯反应。将产生的产物经硅胶层析(30％乙酸乙酯于己烷中)，根据实施例1D的方法水解得到目标化合物。
NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),1.02(t,J=7Hz,3H),1.47-1.60(m,2H),1.65-1.85(m,4H),2.04-2.16(m,1H),2.42-2.57(m,1H),2.72-3.11(m,5H),3.25-3.41(m,2H),3.50-3.62(m,2H),3.80(s,3H),5.85(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.30(d,J=9Hz,2H).C28H38N2O7S计算值C,61.52；H,7.01；N,5.12。实测值C,61.32；H,7.01；N,5.01。
实施例318反-反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)1-(2-(N-丙基-N-戊烷亚磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例313和实施例66所述方法，制备为白色固体的目标化合物。
m.p.66-68℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(t,J=7.5Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.26-1.35(m,4H),1.45(六重峰，J=7.5Hz,2H),1.68-1.76(m,2H),2.25-2.33(m,1H),2.72-2.92(m,5H),2.97-3.12(m,2H),3.16-3.33(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.66(d,J=10Hz,1H),3.88(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=1Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 579(M+H)+.
实施例319反-反-2-(4-吡啶基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(正丁基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1和实施例43所述方法，用3-氧代-3-(4-吡啶基)丙酸甲酯(J.Am.Chem.Soc.1993,115,11705)代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯制备目标化合物。
m.p.131-132℃.NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J+7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.50(m,8H),2.90(dd,J=7Hz,9Hz,1H),2.97(d,J=13Hz,1H),3.00-3.25(m,4H),3.32(m,1H),3.39(d,J=13Hz,1H),3.45-3.52(m,1H),3.67-3.78(m,1H),4.10(d,J=9Hz,1H),5.92(dd,J=2Hz,4Hz,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.90(dd,J=9Hz,2Hz,1H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,2H),8.50(d,J=8Hz,2H).C27H35N3O5计算值C,67.34；H,7.33；N,8.73。实测值C,67.39；H,7.45；N,8.61。
实施例320反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-二乙基氨基羰基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例61所述方法，在实施例61B中用丙胺代替甲胺水溶液，在实施例61C中用二乙基氨基甲酰氯代替异丁酰氯制备目标化合物。
NMR(CD3OD,300MHz)δ0.74(t,3H,J=7),1.09(t,6H,J=7),1.33(m,2H),3.17(q,4H,J=7),3.78(s,3H),4.04(m,1H),5.93(s,2H),6.86(d,1H,J=8),7.06(dd,1H,J=2,8),6.94(d,2H,J=9),7,04(d,1H,J=2),7.40(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 526.C29H39N3O6.0.1TFA计算值C,65.31；H,7.34；N,7.82。实测值C,65.33；H,7.43；N,8.14。
实施例321反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3,5-二甲基哌啶基-羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体的混合物。
δ0.88(d,3H,J=7),0.93(d,3H,J=7),3.82(s,3H),5.95(s,2H),6.82(d,1H,J=8),6.89(dd,1H,J=1,8),7.00d,2H,J=9),7.03(m,1H),7.47(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 495.
实施例322反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二(s-丁基)氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。NMR(CD3OD,300MHz)显示为异构体的混合物。
δ0.83(t,6H,J=8),1.27(d,6H,J=7),1.6(m,2H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.75(d,1H,J=8),6.86(d,1H,J=8),6.94(d,2H,J=9),7.03(d,1H,J=2),7.35(d,2H,J=9).MS(DCl/NH3)m/z 511.
实施例323反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N-(2-甲基苯基)-N-丁基氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。MS(DCl/NH3)m/z545。C32H36N2O6.0.9H2O计算值C,68.53；H,6.79；N,4.99。实测值C,68.56；H,6.62；N,4.71。
实施例324反-反-2-(4-甲氢基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1所述方法制备目标化合物。
NMR(CD3OD,300MHz)d 0.88(t,3H,J=7),1.2-1.5(m,4H),2.31(s,3H),2.8(m,2H),3.14(t,1H,J=10),3.3(m,1H),3.44(dd,1H,J=5,10),3.53(m,1H),3.60(t,2H,J=7),3.79(s,3H),3.82(m,1H),5.93(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.8-6.9(m,5H),7.06(d,1H,J=2),7.09(d,2H,J=9),7.18(d,1H,J=7),7.27(t,1H,J=7).MS(DCl/NH3)m/z 545.C32H36N2O6.0.8H2O计算值C,68.75；H,6.78；N,5.01。实测值C,68.70；H,6.67；N,4.85。
实施例325反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(苄氧基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例325A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(苄氧基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例1A-1D的方法，在实施例1A中用4-苄氧基-3-氧代丁酸乙酯代替4-甲氧基苯甲酰基乙酸酯得到为无色油状物的目标化合物。TLC(30％EtOAc-己烷)Rf0.18；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,6H),1.17(t,J=7Hz,3H),1.20-1.34(brm,4H),1.40-1.56(brm,3H),2.85(t,J=8Hz,1H),2.98-3.30(m,5H),3.39-3.60(m,3H),3.64-3.75(m,2H),3.92(d,J=14Hz,1H),4.10(两个重叠q,J=6.5Hz,2H),4.53(s,2H),5.91(m,2H),6.69(d,J=9Hz,1H),6.77(dd,J=1.5,9Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H)；MS(DCl/NH3)m/e 553(M+H)+.
实施例325B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(苄氧基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C的方法制备为无色玻璃状物的目标化合物。
TLC(5％MeOH-CH2Cl2)Rf0.13；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.86(t,J=7Hz)，和0.90(t,J=7Hz,6H total),1.15-1.52(brm,8H),2.96-3.35(brm,5H),3.50-3.75(brm,2H),3.80(dd,J=3,13Hz,1H),3.88-4.40(brm,6H),4.45(AB,2H),5.90(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.84(dd,J=1,8Hz,1H),6.93(d,J=1Hz,1H),7.28-7.39(m,5H)；MS(DCl/NH3)m/e 524(M+H)+.
实施例326反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例326A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯于1atm氧气压力下将实施例325A产生的化合物(128mg,0.232mmol)和25mg 20％Pd(OH)2炭在7ml乙醇中搅拌48小时。将所述混合物通过硅藻土塞柱过滤，用2×10ml乙醇洗涤催化剂，然后减压浓缩合并的滤液和洗涤物得到粗的产物。经快速层析纯化(40％乙酸乙酯-己烷)得到目标化合物。
实施例326B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(羟基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C的方法制备目标化合物。
实施例327反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-甲基丙烯酰胺-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例327A
反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(甲酰基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯通过选择性氧化(例如用DMSO、草酰氯、乙基二异丙胺进行Swern氧化或用Dess-Martin periodinane)实施例326A化合物制备目标化合物。
实施例327B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(O-叔-丁基丙烯酸-3-酯基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯通过使实施例327A化合物与三苯基亚正膦基乙酸叔丁酯在二氯甲烷中缩合产生目标化合物。
实施例327C反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(丙烯酸-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯通过使实施例327B的化合物与三氟乙酸在二氯甲烷(1∶1)中反应产生目标化合物。
实施例327D反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-甲基-丙烯酰胺-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯使实施例327C化合物在碳二亚胺(例如，N-乙基-N-(3-二甲基氨基)苄基碳二亚胺，DCC)存在下与甲胺盐酸盐缩合产生目标化合物。
实施例327E反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-甲基丙烯酰胺-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C的方法使实施例327D的化合物与氢氧化锂反应产生目标化合物。
实施例328反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-羟基-丙烯-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例328A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-羟基-丙烯-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯使实施例327C的化合物与硼烷甲基硫化物复合物反应产生目标化合物。
实施例328B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-羟基-丙烯-3-基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C的方法，使实施例328A的化合物与氢氧化锂缩合产生目标化合物。
实施例329反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-苄基氨基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例329A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-苄基氨基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯使实施例327A化合物在氰基硼氢化钠(于乙醇中)存在下与苄胺缩合产生目标化合物。
实施例329B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-苄基氨基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C方法，使实施例329A化合物与氢氧化锂反应产生目标化合物。
实施例330反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-乙酰基-N-苄基氨基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例330A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-乙酰基-N-苄基氨基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯使实施例3294A化合物在吡啶或三乙胺存在下与乙酸酐反应产生目标化合物。
实施例330B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(N-乙酰基-N-苄基氨基甲基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C方法，使实施例330A化合物与氢氧化锂反应产生目标化合物。
实施例331反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙炔基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例331A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙炔基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯用实施例327A的化合物，根据Corey和Fuchs(Tetrahedron Lett.1972,3769-72)的方法制备目标化合物。
实施例331B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙炔基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C方法，使实施例331A化合物与氢氧化锂反应产生目标化合物。
实施例332反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-戊炔基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例332A反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(戊炔基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸乙酯根据Taylor等(J.Org.Chem.1989,54(15),3618-24)的方法，使实施例206A的化合物与碘丙烷在钯催化下偶合制备目标化合物。
实施例332B反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(1-戊炔基)-1-((N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例71C方法，使实施例332A化合物与氢氧化锂反应产生目标化合物。
实施例333反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(2,6-二氧代哌啶基)乙基]吡咯烷-3-羧酸将实施例61A的化合物加至戊二酰亚胺的钠盐在二甲基甲酰胺的溶液中。搅拌24小时后，加入水，用乙醚萃取所述混合物。根据实施例1D的方法，水解产生的戊二酰亚胺得到目标化合物。
实施例334反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二苯基氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.83(dd,1,J=8.1,9.7),2.99(d,1,J=15.4),3.19(t,1,J=9.5),3.49(d,1,J=15.3),3.51(dd,1,J=4.6,9.5),3.57(m,1),3.79(s,3),3.85(d,1,J=9.5),5.90(s,2),6.71(d,1,J=8.0),6.84(m,3),7.04(d,1,J=1.6),7.14-7.16(m,6),7.19-7.34(m,6)；MS(DCl/NH3)m/z 551；C33H30N2O6.0.65H2O.0.35C2H5OCOCH3计算值C,69.77,H,5.77,N,4.76。实测值C,69.75,H,5.55,N,4.64。
实施例335反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[N,N-二异丙基氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.95(d,3,J=6.5),1.24(d,3,J=6.4),1.30(d,6,J=6.8),2.85(d,1,J=12.5),3.04(dd,1,J=8.1,9.8),3.14(t,1,J=9.7),3.32-3.55(m,3),3.63(m,1),5.92(s,2),6.75(d,1,J=8.1),6.85(dd,1,J=1.7,8.1),6.93(m,2),7.02(d,1,J=1.7),7.35(m,2).MS(DCl/NH3)m/z 483.
C27H34N2O6.0.65EtOAc计算值C,65.86；H,7.32；N,5.19。实测值C,5.74；H,7.26；N,5.52。
实施例336反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-N-丙基-N-丁烷磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例313和实施例66所述的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=7.5Hz,3H),1.34-1.52(m,4H),1.72(四重峰，J=7.5Hz,2H),2.25-2.35(m,1H),2.72-2.94(m,5H),2.97-3.12(m,2H),3.1 9-3.46(m,2H),3.44(d,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),3.89(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.92(t,J=9Hz,1H),6.97(s,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.18(d,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 565(M+H)+.
实施例337用上述实施例所述的方法，可以制备表1中的化合物。
表1
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
实施例338根据上述实施例所述方法，可以制备含有选自表2A所述化合物的母体结构和R取代基选自表2B中的化合物。
表2A
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2A续
表2B
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
表2B续
实施例339根据上述实施例的方法，可以制备含有选自表3A中的母体结构和取代基R选自表3B中的化合物。
表3A
表3A续
表3B
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
表3B续
实施例340反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-(3-甲基丁-1-基)-N-苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.85(d,J=6Hz,6H),1.25(q,J=7Hz,2H),1.42-1.56(m,1H),3.43-3.85(m,9H),3.88s(3),5.95(s,2H),6.80(d,J=7Hz,1H),6.86(dd,J=9Hz,1H),6.89-7.00(m,2H),6.97(d,J=1Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,2H),7.37(d,J=9Hz,2H),7.40-7.47(m,3H).MS(C.l.)m/e C(53.12,53.11),H(4.63,4.80),N(3.33,3.28).
实施例341反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.47(m,4H),2.37(s,3H),2.83(q,J=7Hz,2H),3.06-3.25(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.51-3.63(m,3H),3.80(s,3H),3.87(d,J=9Hz,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.80-6.86(m,3H),6.89(d,J=8Hz,2H),7.04(d,J=2Hz,1H),7.12(d,J=8Hz,2H),7.19(d,J=8Hz,2H).MS(DCl)m/e 545(M+H)+.C32H36N2O6计算值C,70.57；H,6.66；N,5.14。实测值C,70.20；H,6.81；N,5.03。
实施例342反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-丙氧基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ7.30(2H,d,J=9),7.03(1H,d,J=2),6.83(3H,m),6.72(1H,d,J=9),5.95(1H,d,J=2),5.93(1H,d,J=2),3.88(2H,t,J=7),3.73(1H,d,J=12),3.58(1H,m),3.53-3.20(4H,m),3.10-2.90(4H,m),2.72(1H,d,J=15),1.79(2H,q,J=8),1.50-1.05(8H,m),1.02(3H,t,J=7),0.87(3H,t,J=7),0.80(3H,t,J=7).MS(DCl/NH3)m/e 539(M+H)+.C31H42N2O6.0.5H2O计算值C,67.98；H,7.91；N,5.11。实测值C,68.24；H,7.70；N,5.03。
实施例343反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-丙基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ7.31(2H,d,J=9),7.13(2H,d,J=9),7.03(1H,d,J=2),6.84(1H,dd,J=6,2),6.73(1H,d,J=9),5.95(1H,d,J=2),5.93(1H,d,J=2),3.76(1H,d,J=10),3.60(1H,m),3.55-3.20(4H,m),3.13-2.88(4H,m),2.75(1H,d,J=15),2.55(2H,t,J=8),1.62(2H,q,J=8),1.50-1.00(8H,m),0.92(3H,t,J=7),0.85(3H,t,J=7),0.78(3H,t,J=7).MS(DCl/NH3)m/e 523(MH+).C31H42N2O5.0.25H2O计算值C,70.63；H,8.13；N,5.31。实测值C,70.55；H,8.08；N,5.18。
实施例344反-反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-正戊烷亚磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例316所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.3-1.4(m,4H),1.5-1.6(六重峰，J=7,2H),1.65-1.8(m,4H),2.05-2.15(m,1H),2.43-2.56(m,1H),2.72-3.1(m,7H),3.27-3.4(m,2H),3.5-3.6(m,2H),3.80(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.8-6.9(m,1H),6.85(d,J=9Hz,2H),7.02(d,J=2Hz,1H),7.80(d,J=9Hz,2H).
实施例345反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ7.40(3H,m),7.22(2H,d,J=8),7.13(1H,dd,J=8,3),6.72(1H,d,J=9),5.28(1H,d,J=12),4.55(2H,t,J=9),4.15(1H,d,J=18),4.03(2H,m),3.75(2H,m),3.40(2H,m),3.20(2H,t,J=9),3.15(1H,m),3.10-2.90(2H,m),2.63(2H,q,J=9),1.47(2H,m),1.31(4H,m),1.12(3H,t,J=8),1.10(2H,m),0.92(3H,t,J=9),0.80(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H+).C31H42N2O4.1.0TFA计算值C,63.86；H,6.98；N,4.51。实测值C,63.95；H,7.12；N,4.43。
实施例346反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N,N-(3-戊基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.33(m,4H),2.72(d,J=15.2Hz,1H),2.81(m,1H),3.11-3.23(m,2H),3.45-3.57(m,2H),3.79(s,3H),3.83(d,J=9.8Hz,1H),4.54(m,1H),5.92(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.83(m,3H),6.98(bs,2H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),7.07(2),7.37(m,3H).MS(DCl)m/e 545(M+H+).C32H33N2O6.0.35H2O计算值C,69.76；H,6.71；N,5.08。实测值C,69.72；H,6.66；N,4.94。
实施例347反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基)-N-(3-三氟代甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=6.6Hz,3H),1.17-1.45(m,4H),2.65(d,J=16.5Hz,1H),2.72(m,1H),3.10(t,J=9.5Hz,1H),3.21-3.27(m,1H),3.40(dd,J=4.1,9.9Hz,1H),3.54(m,1H),3.61-3.74(m,3H),3.77(s,3H),5.93(s,2H),6.73-6.85(m,4H),7.02(m,3H),7.33(d,J=7.5Hz,1H),7.40(s,1H),7.58(t,J=7.8Hz,1H),7.69(d,J=7.5Hz,1H).MS(DCl)m/e 599(M+H+).C32H33F3N2O6计算值C,64.21；H,5.56；N,4.68。实测值C,64.09；H,5.63；N,4.57。
实施例348反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-丙氧基苯基)-1-(N-丙基-N-(4-吗啉基羰基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.78(t,J=7Hz,3H),1.43(q,J=7Hz,2H),2.07-3.01(m,1H),2.76(dd,J=7,9Hz,2H),2.77-3.00(m,5H),3,05(3.70,J=mHz,11H),3.76(s,3H),5.88(s,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.80(dd,J=7Hz,1H), 6.83-6.90(m,2H),6.98(d,J=2Hz,1H),7.32-7.39(m,2H).MSm/e(M+H)C29H39N3O7计算值(M+H)540.2710。实测值(M+H)540.2713。
实施例349反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(顺-2,6-二甲基哌啶-1-基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.94(d,J=7Hz,3H),1.15d(7,3H),1.10-1.70(m,6H),1.70-1.90(m,1H),2.9,(d,J=13Hz,1H),3.00-3.20(m,2H),3.50(3.70,J=mHz,2H),3.79(s,3H),3.80-4.00(m,1H),4.10-4.65(m,2H),5.95(s,2H),6.70(7.10,J=mHz,5H),7.35(m,2H).MS(M+H)+C28H35N2O6计算值(M+H)495.2495。实测值(M+H)495.2493。
实施例350反，反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备和分离为白色固体的目标化合物。
m.p.57-59℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.28-1.36(m,4H),1.93(六重峰，J=7Hz,2H),1.72(t,J=7Hz,2H),2.20-2.32(m,1H),2.72-3.10(m,7H),3.18-3.41(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.48(s,3H),3.52-3.59(m,1H),3.68(d,J=9Hz,1H),5.15(s,2H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.98-7.02(m,3H),7.32(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3)m/e 591(M+H)+.
实施例351反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-丁基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.79-0.89(m,6H),1.14-1.21(m,1H),1.25-1.40(m,1H),2.64(dd,J=4.6,15.4Hz,1H),2.76(t,J=9.0Hz,1H),3.05-3.13(m,2H),3.37-3.49(m,2H),3.70(s,3H),3.80(d,J=9.8Hz,1H),4.53(m,1H),5.83(m,2H),6.65(d,J=8.1Hz,1H),6.72(-6.76,J=mHz,3H),6.87(m,2H),6.95(d,J=1.7Hz,1H),7.03(m,2H),7.29(m,3H).MS(DCl) m/e 531 (M+H+).C31H34N2O6.0.4H2O计算值C,69.23；H,6.52；N,5.21。实测值C,69.19；H,6.52；N,5.03。
实施例352反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-丙基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.99(d,J=6.8Hz,6H),2.71(d,J=15.6Hz,1H),2.84(m,1H),3.13-3.18(m,2H),3.45-3.58(m,2H),3.79(s,3H),3.88(d,J=9.8Hz,1H),4.80(m,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.83(m,3H),6.96(bts,2H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),7.13(m,2H),7.38(m,3H).MS(DCl) m/e 517(M+H+).C30H32N2O6.0.4H2O.0.08CH3CO2C2H5计算值C,68.65；H,6.28；N,5.28。实测值C,68.64；H,6.35；N,5.14。
实施例353反，反-4-(4-丙氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)87.42(2H,d,J=10Hz),7.38(2H,d,J=10Hz),6.92(2H,d,J=10Hz),6.88(2H,d,J=10Hz),5.13(1H,bd,J=12Hz),4.02(2H,m),3.90(2H,t,J=8Hz),3.80(3H,s),3.71(3H,m),3.40(2H,m),3.19(1H,m),3.10-2.90(2H,m),1.80(2H,m),1.48(2H,m),1.29(4H,m),1.13(2H,m),1.03(3H,t,J=8Hz),0.92(3H,t,J=9Hz),0.82(3H,t,J=9Hz). MS(DCl/NH3) m/e 525(MH+).C31H44N2O5.1TFA计算值C,62.06；H,7.10；N,4.39。实测值C,62.43；H,7.28；N,4.39。
实施例354反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.88(四重峰，J=6.5Hz,2H),2.67(t,J=6.4Hz,2H),2.87(t,J=8.6Hz,1H),3.14(m,2H),3.42(dd,J=4.6,9.7Hz,1H),3.53-3.70(m,3H),3.72-3.78(m,1H),3.77(s,3H),3.86(d,J=9.6Hz,1H),5.91(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.83(m,3H),6.98(d,J=1.1Hz,1H),7.02-7.23(m,6H).MS(DCl) m/e 515(M+H+).C30H30N2O6.0.3H2O.0.15CH3CO2C2H5计算值C,68.93；H,6.01；N,5.25。实测值C,68.91；H,5.86；N,5.19。
实施例355反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二(正丁基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.64-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.07(六重峰，J=7Hz,2H),1.20-1.35(m,4H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),2.83(d,J=13.5Hz,1H),2.94-3.17(m,4H),3.22-3.42(m,1H),3.40-3.48(m,3H),3.58-3.65(m,1H),3.82(s,3H),3.85(s,4H),5.92(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.86-6.96(m,3H),7.07(d,J=3Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 541(M+H)+.
实施例356反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.75-86℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.75(t,J=7Hz,3H),0.82(t,J=7Hz,3H),1.32-1.43(m,6H),1.65-1.77(m,2H),3.0-3.09(m,4H),3.23-3.27(m,2H),3.44(t,J=6Hz,1H),3.47-3.56(m,2H),3.78(d,J=9Hz,1H),3.83-3.93(m,2H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),4.63(d,J=13Hz,1H),5.97(s,2H),6.82(d,J=7Hz,1H),6.93(d,J=7Hz,1H),7.06(d,J=7Hz,1H),7.08(d,J=3Hz,1H),7.16(dd,J=3Hz,J=7Hz,1H),7.27(d,J=3Hz,1H).MS(DCl/NH3) m/e591(M+H)+.
实施例357反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例1所述方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.23-1.48(m,6H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),1.72(六重峰，J=7Hz,2H),2.25-2.35(m,1H),2.73-3.10(m,7H),3.19-3.32(m,2H),3.45(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.59(m,1H),3.68(d,J=9Hz,1H),3.87(s,6H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.79-6.86(m,2H),6.92-6.97(m,2H),7.02(s,1H).MS(DCl/NH3)m/e605(M+H)+.
实施例358反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(邻苯二甲酰亚氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸将实施例1C化合物(250mg)、N-溴代乙基邻苯二甲酰亚胺(206mg)和二异丙基乙胺(175mg)溶于1ml乙腈中并于95℃加热2.5小时。加入甲苯，用碳酸氢钾溶液洗涤所述混合物。干燥所述溶液(硫酸钠)并浓缩。将粗的产物经硅胶层析纯化，用3∶1乙酸乙酯-己烷洗脱得到216mg中间体乙酯，根据实施例1D的方法将其水解得到130mg为白色粉末的目标化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.12-3.26(m,2H),3.60-3.75(m,2H),3.70(s,3H),3.98-4.12(m,2H),4.45-4.55(m,1H),4.69(d,J=9Hz,1H),4.76-4.88(m,1H),5.96(s,2H),6.55(d,J=8Hz,1H),6.60-6.70(m,3H),6.79(d,J=8Hz,1H),7.05-7.45(m,5H),7.75(d,J=7Hz,1H).
实施例359反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-苯基氨基)羰基)甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.86-0.98(m,6H),1.17-1.22(m,1H),1.23-1.41(m,3H),2.70(dd,J=11.2,15.3Hz,1H),2.83(m,1H),3.10-3.21(m,2H),3.45-3.60(m,2H),3.79(s,3H),3.86(m,1H),4.74(m,1H),5.91(m,2H),6.73(dd,J=1.1,7.7Hz,3H),6.82(m,2H),7.04-7.14(m,3H),7.36(m,3H).MS(DCl) m/e 545(M+H+).C32H36N2O6.0.25CH3CO2C2H5计算值C,69.95；H,6.76；N,4.94。实测值C,70.03；H,6.54；N,4.78。
实施例360
反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(2-萘基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.23-1.39(m,4H),1.40-1.55(m,3H),2.60-2.72(m,2H),3.00-3.80(m,5H),3.66(s,3H),5.87(s,2H),6.39(d,J=9Hz,2H),6.74-6.85(m,3H),7.17(d,J=2Hz,1H),7.40(dd,J=8Hz,1H),7.52-7.62(m,3H),7.80-7.90(m,1H),7.90-8.00(m,2H).MS(DCl)m/e 581(M+H)+.C35H36N2O6.0.3H2O计算值C,71.73；H,6.29；N,4.78。实测值C,71.74；H,6.26；N,4.72。
实施例361反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸用实施例66所述方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.53-54℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.79(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),1.03(t,J=7Hz,3H),1.24-1.34(m,4H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),1.67-1.75(m,2H),1.80(六重峰，2H),2.23-2.33(m,1H),2.72-2.93(m,5H),3.05(七重峰，J=7Hz,2H),3.15-3.35(m,2H),3.42(d,J=9Hz,1H),3.54-3.62(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),4.90(t,J=7Hz,2H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,2H),7.02(s,1H),7.32(d,J=8Hz,2H).MS(DCl/NH3) m/e 589(M+H)+.
实施例362反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((2-甲基二氢吲哚-1-基)羰基)甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。1H NMR(300Mhz,CD3OD)δ吲哚C2非对映体的混合物，
0.95(m,1.5(CH3)),1.05(d,6.3H,1.5(CH3)),2.62(m,1H),3.01(m,2H),3.14-3.25(m,1H),3.37-3.52(m,1.5H),3.56-3.80(m,2H),3.65(s,1.5(CH3O)),3.76(s,1.5(CH3O)),3.93(m,0.5H),4.05-4.13(m,0.5H,),4.42(m,0.5H),4.65-4.74(m,1H),5.91(m,2H),6.72(d,J=8.1Hz,0.5H),6.75(m,0.5H),6.85(m,2H),6.92(d,J=8.5Hz,1H),7.00-7.06(m,2H),7.14(t,J=7.7Hz,1H),7.21(t,J=6.6Hz,1H),7.38(m,2H),7.99(m,1H).MS(DCl)m/e 515(M+H+).C30H30N2O6.0.35H2O.0.3CH3CO2C2H5计算值C,68.47；H,6.10；N,5.12。实测值C,68.46；H,5.97；N,5.07。
实施例363反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基-3-丙基己-1-基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.06(m,6H),1.26-1.60(m,9H),3.16(dd,J=10.9,12.6Hz,1H),3.18(d,J=11Hz,1H),3.44(d,J=2.0Hz,1H),3.61(t,J=11Hz,1H),3.73(t,J=11.0Hz,1H),3.85(m,1H),3.96-4.17(m,2H),4.02(s,1.5(CH3O非对映体)),4.03(s,1.5(CH3O非对映体)),6.15(s,2H),7.01(d,J=8.1Hz,0.5H),7.00(d,J=8.1Hz,0.5H),7.10(m,1H),7.23(m,3H),7.77(m,2H).MS(DCl.) m/e 484(M+H+).C28H37NO6.0.33H2O.0.33H3PO4计算值C,65.34；H,7.44；N,2.72。实测值C,65.30；H,7.40；N,2.60。
实施例364反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(4-庚基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1∶1旋转异构体的混合物，
0.61(t,J=7.1Hz,1.5H),0.72(7.3,1.5H),0.76(t,J=7.1,1.5,0.83,t,7.3Hz,1.5H),1.05-1.60(m,8H),2.84-3.10(m,J=2.5,3.18,t,9.7Hz,0.5H),3.41-3.52(m,2H),3.47-3.69(m,2H),3.66(s,1.5H),3.73(s,1.5H),3.77(s,1.5H),3.78(s,1.5H),3.79(s,1.5H),3.86(d,J=9.8Hz,0.5H),4.19(d,J=17.7Hz,0.5H),4.29(d,J=15.2Hz,0.5H),4.40-4.49(m,0.5H),4.47(d,J=15.3Hz,0.5H),4.60(d,J=17.6Hz,0.5H),5.93(m,2H),6.46(dd,J=1.7,8.2Hz,0.5H),6.52(d,J=2.0Hz,0.5H),6.74(m,2.5H),6.80(s,1H),6.83-6.88(m,1H),6.92(m,1.5H),7.03(dd,J=1.7,6.8Hz,1H),7.19(m,1H),7.36(m,1H).MS(DCl)m/e 647(M+H+).C37H46N2O8.计算值C,68.71；H,7.17；N,4.33。实测值C,68.41；H,7.26；N,4.11。
实施例365反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((二氢吲哚-1-基)羰基)甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.97(dd,J=8.1,9.5Hz,1H),3.10(t,J=8.1Hz,2H),3.16-3.22(m,2H),3.51-3.68(m,3H),3.73(m,3H),3.83-4.05(m,3H),5.90(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.86(m,3H),6.99(dt,J=1.1,7.4Hz,1H),7.08(d,J=0.7Hz,1H),7.11(m,1H),7.18(d,J=7.1Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,2H),8.02(8.1,1H).MS(C.l.)m/e501(M+H+).C29H28N2O6.0.5H2O.0.15CH3CO2C2H5计算值C,68.01；H,5.82；N,5.36。实测值C,68.03；H,5.65；N,5.25。
实施例366反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(2-氯代苯基)氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89(dt,J=7Hz,3H),1.23-1.51(m,4H),2.52-4.00(m,8H),3.78(d,J=6Hz,3H),5.92(d,J=6Hz,2H),6.70-6.87(m,4H),7.02-7.21(m,4H),7.27-7.52(m,3H).MS (DCl)m/e 565(M+H)+.C31H32N2O6Cl.0.6H2O.计算值C,64.66；H,5.99；N,4.86。实测值C,64.59；H,6.00；N,4.64。
实施例367反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-吡咯烷-3-羧酸于室温下使实施例1C化合物(0.25g)与0.169g 3,4,5-三甲氧基苄基氯和0.175g二异丙基乙胺在1ml乙腈中反应2小时。分离产生的酯并根据实施例1D所方法水解得到目标化合物0.193g。
m.p.108-110℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.75(t,J=9Hz,1H),2.95-3.05(m,2H),3.20(d,J=11Hz,1H),3.45-3.55(m,1H),3.7-3.8(m,2H),3.84(s,3H),5.95(dd,J=2Hz,6Hz,2H),6.55(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.30-6.35(m,1H),6.90(d,J=9Hz,2H),7.13(d,J=2Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,2H).
实施例368反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氯代苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89(t,J=7Hz,3H),1.20-1.42(m,4H),3.42-3.87(m,9H),3.9(s,3H),5.96(s,2H),6.75(7.10,J=mHz,7H),7.33-7.50(m,4H).MS (C.l.) m/e 565(M+H).C31H33N2O6Cl.1.0CF3COOH计算值C,58.37；H,5.05；N,4.13。实测值C,58.41；H,4.99；N,4.08。
实施例369反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(二-正丁基氨基)嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-羧酸于室温下使实施例1C化合物(0.25g)与0.11g2,4-二氯代嘧啶和0.175g二异丙基乙胺在1ml乙腈中反应2小时得到0.218g 2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-氯代-4-嘧啶基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯。于125℃，使该化合物与1ml二丁基胺在2ml甲苯中反应17小时。根据实施例1D所述方法水解产生的乙酯得到白色粉末状目标化合物0.142g1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.75-0.90(broad,6H),1.1-1.3(br,4H),1.35-1.55(br,4H),3.05(m,1H),3.3-3.5(br,2H),3.55-3.67(m,2H),3.75(s,3H),4.6(br,1H),5.2(br,1H),5.45(br,1H),5.87(s,2H),6.3(br,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.7-6.85(m,4H),7.10(d,J=9Hz,2H).
实施例370反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-甲基丁-2-基)-N-苯基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.12(s,3H),1.14(s,3H),2.06(q,J=7.5Hz,2H),2.73(d,J=15.3Hz,1H),2.91(t,J=9.5Hz,1H),3.11(d,J=15.6Hz,1H),3.21(t,J=8.8Hz,1H),3.50-3.61(m,2H),3.80(s,3H),4.00(d,J=10.2Hz,1H),5.91(s,2H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.85(m,3H),6.93(m,1H),6.98(m,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),7.17(m,2H),7.36(m,3H).MS (DCl)m/e 545(M+H+)。C32H36N2O6计算值C,70.57；H,6.66；N,5.14。实测值C,70.17；H,6.53；N,4.97。
实施例371反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(5-(2,3-二氢化茚基))-1-(N,N-(二丁基氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ7.25(3H,m),7.21(1H,d,3Hz),7.17(3H,m),3.80(1H,d,10Hz),3.65(1H,ddd,6,5,3Hz),3.4(4H,m),3.10(2H,m),2.98(2H,m),2.88(5H,m),2.79(1H,d,16Hz),2.62(2H,q,7Hz),2.05(2H,m),1.42(2H,m),1.32(1H,m),1.21(3H,t,7Hz),1.05(2H，六重峰7Hz),0.87(3H,t,7Hz),0.79(3H,t,7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 505(M+H+).C32H44N2O3计算值C,76.15；H,8.79；N,5.55。实测值C,75.96；H,8.75；N,5.36。
实施例372反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.62-63℃.1H NMR(CDCl3,300MHz),δ0.83(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.13(六重峰，J=7Hz,2H),1.20-1.32(m,3H),1.36-1.49(m,3H),2.85-2.93(m,2H),2.98-3.23(m,4H),3.36-3.45(m,3H),3.58-3.66(m1H),3.94(d,J=8Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=7.5Hz,1H),6.84(dd,J=1Hz,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.5Hz,1H),7.08-7.15(m,2H),7.22-7.28(m,1H).MS(CDl/NH3) m/e517(M+H)+.
实施例373反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷亚磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.71-72℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.25-1.38(m,4H),1.46(六重峰，J=7Hz,2H),1.74(五重峰，J=7Hz,2H),2.26-2.36(m,1H),2.72-2.95(m,5H),2.98-3.12(m,2H),3.15-3.34(m,2H),3.45(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.60(m,1H),3.71(d,J=9Hz,1H),5.96(s,2H),6.75(d,J=9Hz,1H),3.82(dd,J=2Hz,J=9Hz,1H),5.96(d,J=2Hz,1H),7.09-7.18(m,2H),7.23-7.34(m,1H).MS(CDl/NH3) m/e567(M+H)+.
实施例374反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(乙氧基甲基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
TLC(10％ MeOH-CH2Cl2)Rf=0.53.1H NMR(CDCl3,300MHz，旋转异构体)δ0.70(t,J=7Hz),0.80(t,J=7Hz)and 0.96-1.04(m,6H共)，1.04-1.75(m,11H),1.34-1.53(brm,4H),2.65(AB)和2.80-3.08(m,2H共)，3.10-3.82(brm,12H),4.03(m)和4.22-4.45(brm,2H共)，5.90(s)和5.91(s,2H共)，6.65-6.84(m)和6.93(m)和6.99(m,3H共).MS (FAB)m/e 463 (M+H)+.C25H38N2O6.1.5H2O计算值C,61.33；H,8.44；N,5.72。实测值C,61.28；H,7.78；N,5.62。
实施例375反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(正丁基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为无色蜡状物的目标化合物。
TLC(10％ MeOH-CH2Cl2)Rf=0.37.1H NMR(CDCl3,300MHz，旋转异构体)δ0.71(t,J=7Hz)和0.77-1.05(m,9H共)，1.05-1.20(m,2H),1.20-1.72(brm,13H),2.48-2.52(m,1H),2.87-3.00(m,1H),3.05-3.60(m,5H),3.60-3.80(brm,2H),3.88-4.05(brm,1H),4.28(brd,J=15Hz,1H1共)，5.90(s)和5.92(s,2H共)，6.67-6.82(m,3H共). MS(FAB) m/e 461(M+H)+.C26H40N2O5.1.75H2O计算值C,63.45；H,8.90；N,5.69。实测值C,63.18；H,8.22；N,5.60。
实施例376反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(2-甲基丁基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为无色玻璃状物的目标化合物。
TLC(10％ MeOH-CH2Cl2)Rf=0.49.1H NMR(CDCl3,300MHz,旋转异构体和非对映体的混合物)δ0.69(brt,J=7Hz)和0.75-2.15(多个brm，约26H共)，2.48-2.65(brm,1H),2.87-3.01(brm,1H),3.06-3.82(brm,7H),3.90-4.40(brm,2H),5.90(s)和5.92(s,2Htotal),6.67-6.90(m,3H共).MS(FAB)m/e 475(M+H)+.
实施例377反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(3-甲基丁基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
TLC(10％MeOH-CH2Cl2)Rf=0.41.1H NMR(CDCl3,300MHz，旋转异构体)δ 0.73(t,J=7Hz)和0.77-1.05(m,12H total),1.07-1.75(m，约14H和H2O),2.48-2.63(m,1H),2.87-3.05(m,1H),3.05-3.60(多个brm,5H),3.62-4.02(brm,2H),4.29(brd,J=15Hz,1H),5.89(s)和5.93(s,2H共)，6.65-6.90(m,3H共).MS(FAB)m/e 475(M+H)+.
实施例378反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((N-甲基-N-丙基氨基)磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.58-59℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.78(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.27(六重峰J=7Hz,2H),1.48(m,4H),2.22-2.30(m,1H),2.62(s,3H),2.68-2.78(m,1H),2.84-3.03(m,5H),3.08-3.31(m,3H),3.39(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.50-3.58(m,1H),3.63(d,J=9Hz,1H),3.79(s,3H),5.95(s,2H),3.73(d,J=8Hz,1H),6.83(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),3.87(d,J=9Hz,2H),7.01(d,J=2Hz,1H),7.33(d,J=9Hz,2H).MS(DCl/NH3) m/e 576(M+H)+.
实施例379反，反-2,4-二(3,4-氟代苯基)-1-(((N,N-二丁基氧基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(2H,m),7.18(4H, m),4.87(1H,d,J=12),4.00-3.60(5H,m),3.60-3.10(3H,m),3.10-2.90(2H,m),1.45(2H,m),1.29(4H,m),1.15(2H,m),0.91(3H,t,J=9),0.83(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3) m/e 509(M+H+).C27H32F4N2O3.0.75TFA计算值C,57.62；H,5.56；N,4.72。实测值C,57.72；H,5.67；N,4.66。
实施例380反，反-4-(3,4-二甲基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.43(2H,d,J=9),7.25(1H,bs),7.18(1H,dd,J=8,3),7.11(1H,d,J=9),6.90(2H,d,J=10),5.48(1H,d,J=12),4.26(1H,d,J=18),4.16(2H,m),3.83(2H,m),3.81(3H,s),3.56(1H,bd,J=18),3.37(1H,m),3.20(1H,m),2.96(2H,m),2.24(3H,s),2.22(3H,s),1.47(2H,m),1.27(4H,m),1.10(2H,m),0.93(3H,t,J=9),0.81(3H,t,J=9).MS (DCl/NH3) m/e 495(M+H+).C30H42N2O4.1.25TFA计算值C,61.26；H,6.84；N,4.40。实测值C,61.16；H,7.05；N,4.38。
实施例381反，反-2,4-二(3-氟代-4-甲氧基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(2H,m),7.17(2H,m),6.93(2H,m),5.48(1H,m),4.26(1H,m),4.16(2H,m),3.83(2H,m),3.87(6H,s),3.56(1H,m),3.37(1H,m),3.20(1H,m),2.96(2H,m),1.47(2H,m),1.27(4H,m),1.10(2H,m),0.93(3H,t,J=9),0.81(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 533(M+H+).C29H38F2N2O5.0.75H2O计算值C,63.78；H,7.29；N,5.13。实测值C,63.77；H,7.08；N,4.99。
实施例382反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N,N-(2-戊基)，N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90(m,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),1.13-1.37(m,4H),2.30(s,3H),2.34(s(CH3旋转异构体，2.73-2.91(m,2H),3.17-3.26(m,2H),3.32-3.62(m,2H),3.77-4.08(m,1H),3.80(s,3H),4.71(m,1H),5.92(m,2H),6.61-6.84(m,6H),7.04-7.16(m,3H),7.23-7.29(m,2H).MS(DCl)m/e 559(M+H+).计算值C33H38N2O6·0.35H2O·0.05CH3CO2C2H5C,70.03；H,6.92；N,4.92.实测值C,70.08；H,6.82；N,4.95.
实施例383反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(1-萘基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.40(m,2H),1.40-1.60(m,2H),2.42-2.80(m,2H),2.85-4.00(m,6H),3.77(d,J=1.5Hz,3H),4.05-4.20(m,1H),5.94(d,J=2Hz,2H),6.6(dd,J=9,10Hz,1H),6.70-6.85(m,4H),6.95-7.02(m,2H),7.17(dd,8H,1/2),7.25(dd,8H,1/2),7.38-7.60(m,4H),7.87-8.00(m,2H).MS(E.S.l.)m/e(M+H)581.计算值C35H36N2O6·1.4H2O:C,69.38；H,6.45；N,4.62.实测值C,69.36；H,6.07；N,4.41.
实施例384反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-苯基-N-正己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为棕色固体的目标化合物。
m.p.67-68℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.25-1.40(m,6H),1.73(四重峰，J=7Hz,2H),2.13-2.23(m,1H),2.64-2.88(m,3H),3.02(六重峰，J=8Hz,2H),3.44-3.53(m,2H),3.58(d,J=9Hz,1H),3.56-3.75(m,1H),3.78(s,3H),3.88-3.98(m,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=9Hz,1H),5.78-5.84(m,3H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.27-7.36(m,5H)。MS (DCl/NH3)m/e 609(M+H)+.
实施例385反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.03(m,3H),1.10-1.45(m,1H),2.10-2.85(m,4H),2.90-4.00(m,7H),3.76(s,1.5H),3.77(s,1.5H,isomer),5.90(m,2H),6.70-7.40(m,11H).MS(DCl) m/e 529 (M+H)+.计算值C31H32N2O6·0.3H2O:C,69.73；H,6.15；N,5.25.实测值C,69.74；H,6.10；N,5.01.
实施例386反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-丁基-庚-2-烯-1-基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.86(t,J=7.0Hz,3H),0.90(t,J=7.0Hz,3H),1.20-1.41(m,8H),1.95-2.06(m,4H),3.24(d,J=11.0Hz,1H),3.51-3.59(m,3H),3.60-3.71(m,1H),3.77-3.84(m,1H),3.81(s,3H),4.45(d,J=11.0Hz,1H),5.52(t,J=7.4Hz,1H),5.93(s,2H),6.77(d,J=8.1Hz,1H),6.87(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.99(m,3H),7.46(m,2H).MS(DCl)m/e 494(M+H+).计算值C30H39NO5:C,72.99；H,7.96；N,2.84.实测值C,72.73；H,7.89；N,2.64.
实施例387反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.63-65℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=6Hz,3H),1.23-1.47(m,6H),1.44(六重峰，J=7Hz,2H),1.71(五重峰，J=6Hz,2H),2.24-2.34(m,1H),2.70-2.93(m,5H),2.96-3.12(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.87(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.42(t,J=8Hz,1H),6.96(s,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.17(d,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 593(M+H)+.
实施例388反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((3-吡啶基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.87(m,2H),3.04(dd,J=3.2,9.7Hz,1H),3.21(d,J=13.7Hz,1H),3.51(m,1H),3.76-3.85(m,2H),3.79(s,3H),5.90(m,2H),6.71(m,1H),6.79(dd,J=1.7Hz,7.8H),6.94(m,3H),7.36-7.45(m,3H),7.81(m,1H),8.39(m,1H),8.46(dd,J=1.4Hz,1H).计算值C25H24N2O5·0.70H2O·0.05CH3CO2C2H5:C,67.34；H,5.79；N,6.23.实测值C,67.31；H,5.63；N,5.90.
实施例389反，反-2-(正己基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82-1.00(m,9H),1.20-1.40(m,12H),1,45-1.60(m,4H),1.70-1.90(brm,2H),3.10-3.46(m,6H),3.65(t,J=10.8Hz,1H),3.76(t,J=11.0Hz,1H),3.92-4.06(m,2H),4.14-4.34(m,2H),5,94(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+.计算值C28H44N2O5·0.9TFA:C,60.53；H,7.65；N,4.74.实测值C,60.62；H,7.69；N,4.61.
实施例390反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.92(m,3H),0.97(t,J=7.1Hz,3H),1.13-1.40(m,4H),2.22(m,3H),2.58-2.74(m,1H),2.78-2.87(m,1H),3.09-3.25(m,2H),3.39-3.60(m,2H),3.70-3.90(m,1H),3.80(s,3H),4.70(m,1H),5.93(m,2H),6.70-6.76(m,1H),6.75(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),6.80-6.94(m,4H),6.96-7.13(m,4H).MS(DCl.) m/e 577(M+H+).计算值C33H37FN2O6·0.25H2O:C,68.20；H,6.50；N,4.82.实测值C,68.21；H,6.46；N,4.74.
实施例391反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((2-吡啶基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.97(dd,J=7.9,9.7Hz,1H),3.04(t,J=9.6Hz,1H),3.18(dd,J=4.4Hz,9.9H),3.47(d,J=14.0Hz,1H),3.59(m,1H),3.78(s,3H),3.96(d,J=9.9Hz,1H),3.97(d,J=13.6Hz,1H),5.90(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),6.92(m,2H),6.96(d,J=1.8Hz,1H),7.28(m,1H),7.44(m,2H),7.53(d,J=8.1Hz,1H),7.80(dt,J=1.8,7.7Hz,1H),8.42(m,1H).MS(DCl)m/e 433(M+H+).计算值C25H24N2O5·0.35H2O:C,68.43；H,5.67；N,6.38.实测值C,68.44；H,5.61；N,6.24.
实施例392反，反-2-(3-苯基丙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.89-0.97(m,6H),1.22-1.36(m,4H),1.41-1.55(m,4H),1.63-1.95(m,4H),2.62(dt,J=7.2,2.1Hz,2H),3.05-3.44(m,7H),3.53-3.60(m,2H),3.65-3.76(m,1H),3.82-3.90(m,1H),3.96-4.10(m,1H),5.92(s,2H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.86(d,J=1.2Hz,1H),7.10-7.28(m,5H).MS(DCl/NH3)m/e 523(M+H)+.计算值C31H42N2O5·0.6TFA:C,65.43；H,7.26；N,4.74.实测值C,65.28；H,7.29；N,4.50.
实施例393反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N,N-(正丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.115-117℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.5(m,8H),2.85(d,J=13Hz,1H),2.90-3.17(m,5H),3.20-3.35(m,1H),3.35-3.50(m,3H),3.55-3.65(m,1H),3.84(d,J=10Hz,1H),3.87(s,3H),3.92(s,3H),5.94(dd,J=4Hz,2Hz,2H),6.62(s,1H),6.70(s,1H),6.90(t,J=8Hz,1H),7.05-7.20(m,2H).
实施例394反-反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N,N-二(正丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.107-110℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H),1.05-1.50(m,8H),2.75(d,J=13Hz,1H),2.90-3.12(m,4H),3.32-3.60(m,5H),3.69(d,J=8Hz,1H),3.90(s,3H),4.23(s,4H),5.95(dd,J=4Hz,2Hz,2H),6.62(s,1H),6.70(s,1H),6.78-6.93(m,3H).
实施例395反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-丁基-2-氟代-庚-2-烯-1-基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.84(t,J=7.0Hz,3H),0.88(t,J=7.0Hz,3H),1.16-1.37(m,8H),1.83(t,J=8.5Hz,2H),2.03-2.08(m,2H),2.76-2.92(m,2H),3.02(t,J=9.3Hz,1H),3.32-3.42(m,2H),3.50(m,1H),3.71(d,J=9.2Hz,1H),3.78(s,3H),5.91(m,2H),6.72(d,J=7.8Hz,1H),6.83(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.90(m,2H),7.02(d,J=1.7Hz,1H),7.34(m,2H).MS(DCl)m/e 512(M+H+).计算值C30H38FNO5:C,70.43；H,7.49；N,2.74.实测值C,70.58；H,7.54；N,2.66.
实施例396反，反-2-(3-氟代-4-乙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-正戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离白色固体的目标化合物。
m.p.65-66℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.26-1.36(m,4H),1.41-1.52(m,5H),1.73(五重峰，J=7Hz,2H),2.23-2.33(m,1H),2.69-2.96(m,5H),2.97-3.12(m,2H),3.16-3.37(m,2H),3.43(d,J=9Hz,1H),3.52-3.59(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),4.08(q,J=7Hz,2H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(s,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e593(M+H)+.
实施例397反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-丙基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.118-120℃.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.70-0.90(4triplets,J=7Hz),1.05-1.55(m,8H),2.80-3.50(m,9H),3.55-3.65(m,1H),3.82(d,J=10Hz,1H),3.85(s,3H),3.92(s,3H),5.96(s,2H),6.62(s,1H),6.70(s,1H),6.90(t,J=8Hz,1H),7.08-7.22(m,2H).
实施例398反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-氯代苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.66-4.00(m,9H),3.81(s,3H),5.95(s,2H),6.77(d,J=7Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,3H),7.05(m,5H),7.33-7.42(m,2H).MS(C.l,)m/e 565(M+H).计算值C31H33N2O6Cl·0.25H3PO4:C,63.16；H,5.77；N,4.75.实测值C,63.14；H,5.59；N,4.53.
实施例399反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.27(d,J=7Hz,1.5H),1.28(d,7H,1.5-非对映体)，1.39-1.55(m,1H),2.02-2.15(m,1H),2.60-3.25(m,5H),3.33-4.00(m,5H),3.78(s,3H),5.92(d,J=3Hz,2H),6.73(dd,J=8Hz,1H),6.75-6.90(m,3H),6.91-7.35(m,7H).MS(DCl)m/e529(M+H)+.计算值C31H32N2O6:C,70.44；H,6.10；N,5.30.
实测值C,70.16；H,6.04；N,5.04.
实施例400反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-(哌啶-1-基)乙烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.95-96℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.43-1.55(m,4H),1.63-1.72(m,4H),2.29-2.38(m,1H),2.64-2.78(m,5H),2.87(t,J=8Hz,1H),2.95-3.04(m,5H),3.20-3.30(m,1H),3.32-3.43(m,4H),3.54-3.63(m,1H),3.78(d,J=8Hz,1H),3.87(s,3H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.88(t,J=8Hz,1H),6.94(d,J=2Hz,1H),7.08-7.20(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 620(M+H)+.
实施例401反，反-2-(正庚基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83-0.98(s,9H),1.18-1.40(m,14H),1.44-1.60(m,4H),1.72-1.96(brm,2H),3.12-3.45(m,6H),3.65(t,J=10.5Hz,1H),3.76(t,J=11.2 1H),3.90-4.06(m,2H),4.13-4.33(m,2H),5.93(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.79(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 503(M+H)+.计算值C29H46N2O5·0.75TFA:C,62.28；H,8.01；N,4.76.实测值C,62.20；H,7.99；N,4.50.
实施例402反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.99(d,1.5H),1.03(d,J=6Hz,1.5H，第二个非对映体)，2.60-4.00m(12),3.78(s,1.5H),3.79(s,1.5H，第二个非对映体)，5.92(s,1H),5.93(s,1H，非对映体)，6.65-7.40(m,11H).MS(DCl)m/e 529(M+H)+.计算值C31H32N2O6·0.8H2O:C,68.57；H,6.24；N,5.16.实测值C,70.44；H,6.10；N,5.30.
实施例403反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-氟代苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.2-1.47(m,4H),2.7(d,J=12Hz,1H),2.80(t,J=9Hz,1H),3.09(t,J=9Hz,1H),3.25(d,J=15Hz,1H),3.40-3.47(m,1H),3.49-3.65(m,3H),3.75(d,J=12Hz,1H),3.80(s,3H),5.94(s,2H),6.72-6.86(m,4H),7.00-7.15(m,7H).MS(DCl)m/e 549(M+H)+. 计算值C31H33N2O6F·0.4H2O:C,66.99；H,6.13；N,5.04.实测值C,66.99；H,5.94；N,4.99.
实施例404反，反-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-苯并呋喃基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(1H,bs),7.60(1H,d,J=3Hz),7.45(2H,s),7.15(4H,m),6.75(5H,m),3.96(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.74(1H,m),3.59(3H,m),3.21(1H,t,J=9Hz),3.19(1H,d,J=16Hz),2.92(1H,t,J=9Hz),2.70(1H,d,J=16Hz),2.29(3H,s),1.41(2H,m),1.24(2H,m),0.85(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 541(M+H+).计算值C33H34N2O·1H2O:C,71.21；H,6.52；N 5.03.实测值C,71.31；H,6.30；N,4.98.
实施例405反，反-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟代苯基)-4-(5-苯并呋喃基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(1H,bs),7.60(1H,d,J=3Hz),7.45(2H,m),7.18(3H,m),7.12(1H,d,J=7Hz),6.93(2H,m),6.76(1H,d,J=3Hz),6.70(2H,bd),4.02(1H,m),3.77(1H,m),3.59(3H,m),3.29(1H,m),3.19(1H,m),2.94(1H,m),2.71(1H,m),2.30(3H,s).1.45(2H,m),1.26(2H,sext,J=7Hz),0.84(3H,t,J=7Hz). MS(DCl,NH3)m/e 529(M+H+).计算值C33H34N2O5·0.2HOAc:C,71.98；H,6.30；N 5.18.实测值C,71.68；H,5.89；N,5.25.
实施例406反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N,N-(二-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ2.27(s,6H),2.81(dd,J=8.1,9.5Hz,1H),2.98(d,J=15.3Hz,1H),3.20(t,J=16.6Hz,1H),3.47-3.60(m,3H),3.80(s,3H),3.85(d,J=9.5Hz,1H),5.91(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.85(m,3H),6.95(m,4H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.06-7.24(m,6H).MS(DCl)m/e 579(M+H+).计算值C35H34N2O6·0.15H2O·0.20CH3CO2C2H5:C,71.79；H,6.04；N,4.68.实测值C,71.81；H,5.79；N,4.51。
实施例407反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ7.73(2H,m),7.40-7.10(4H,m),6.92(2H,m),6.72(2H,d,J=9),6.63(1H,m),5.40(1H,m),4.55(2H,t,J=9),4.30-4.10(3H,m),3.84(3H,s),3.82(1H,m),3.65(1H,m),3.39(1H,m),3.21(2H,t,J=9),3.10-2.90(2H,m),2.26(3H,s),1.55(2H,m),1.45(2H,m),0.92(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e543(M+H+).计算值C33H38N2O5·0.65H2O:C,71.50；H,7.15；N,5.05.实测值C,71.47；H,6.96；N,4.83.
实施例408反，反-2-(3-氟代-4-甲氢基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-{2-(N-丙基-N-[2-(N,N-二甲基氨基]乙烷磺酰氨基)乙基}-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.81-82℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),1.43(六重峰，J=7Hz,2H),2.15-2.24(m,1H),2.36(s,6H),2.66-2.76(m,1H),2.83-3.04(m,6H),3.18-3.41(m,5H),3.55-3.63(m,1H),3.72(d,J=8Hz,1H),3.85(s,3H),5.90(d,J=6Hz,2H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.84(t,J=8Hz,1H),7.94(d,J=2Hz,1H),7.09(d,J=8Hz,1H),7.20(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H). MS(DCl/NH3)m/e580(M+H)+.
实施例409反，反-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-2-(4-氟代苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(1H,bs),7.80(2H,m),7.61(1H,d,J=3Hz),7.55(1H,bd,J=8Hz),7.46(1H,d,J=8Hz),7.07(2H,t,J=8Hz),6.76(1H,d,J=3Hz),5.53(1H,bd,J=11Hz),4.18(2H,m),3.91(3H,m),3.55(1H,d,J=16Hz),3.30(3H,m),3.12(1H,dd,J=10&9Hz),2.95(1H,m),1.51(2H,m),1.31(4H,m),1.12(2H,m),0.92(3H,m),0.83(3H,t,J=7Hz).MSm/e(DCl,NH3)595(M+H+).
实施例410反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(2H,m),7.20-7.00(7H,m),6.70(2H,d,J=9),5.38(1H,m),4.55(2H,t,J=9),4.05(1H,m),3.64(2H,m),3.45(1H,m),3.21(2H,t,J=9),2.95(1H,m),2.75(1H,m),2.63(2H,q,J=8),2.38(2H,m),2.27(3H,s),1.43(2H,m),1.30(2H,m),1.22(3H,t,J=9),0.89(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e541(M+H+).计算值C34H40N2O4.1.6AcOH:C,70.17；H,7.34；N,4.40.实测值C,70.11；H,7.06；N,4.80.
实施例411反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(2H,m),7.28(1H,bs),7.18(1H,dd,J=8,3),7.00(2H,t,J=9),6.72(1H,d,J=9),4.53(2H,t,J=9),3.92(1H,m),3.65(1H,m),3.42(3H,m),3.19(2H,t,J=9),3.15-2.90(6H,m),1.43(3H,m),1.25(3H,m),1.10(2H,m),0.90(3H,t,J=8),0.83(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e497(M+H+).计算值C29H37FN2O4·0.25H2O:C,69.51；H,7.54；N,5.59.实测值C,69.45；H,7.60；N,5.44.
实施例412反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(1H,bs),7.25-7.00(5H,m),6.91(2H,m),6.72(3H,d,J=9),4.54(2H,t,J=9),4.00(1H,m),3.60(3H,m),3.45(1H,m),3.19(2H,t,J=9),3.11(2H,m),2.84(1H,m),2.67(1H,bd,J=18),2.26(3H,s),1.42(2H,m),1.25(2H,m),0.88(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 531(M+H+).计算值C32H35FN2O4·0.25H2O:C,71.82；H,6.69；N,5.23.实测值C,71.66；H,6.55；N,5.03.
实施例413反，反-4-(2,3-二氢化茚)-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.32(3H,m),7.18(2H,m),6.85(2H,d,J=9),3.83(1H,m),3.79(3H,s),3.67(1H,m),3.50-3.20(4H,m),3.20-2.92(4H,m),2.87(5H,m),2.79(1H,bd,J=15),2.06(2H,m),1.43(2H,m),1.27(4H,m),1.08(2H,m),0.88(3H,t,J=8),0.82(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 507(M+H+).计算值C31H42N2O4:C,73.49；H,8.36；N,5.53.实测值C,73.18；H,8.29；N,5.17.
实施例414反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟代苯基)-1-[(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H),1.10-1.35(m,2H),1.35-1.52(m,2H),2.29(s,3H),2.63(d,J=13Hz,1H),2.76(t,J=7Hz,1H),3.06-3.20(m,2H),3.42-3.53(m,1H),3.50-3.64(m,3H),3.80(s,3H),3.86(d,J=9Hz,1H),6.66-6.82(m,4H),7.02-7.22(m,6H),7.30-7.40(m,1H).
实施例415反，反-1-(N-丁基-N-(3-氯代苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-氟代苯基)-4-(5-苯并呋喃基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(1H,d,J=2Hz),7.61(1H,d,J=3Hz),7.47(1H,d,J=8Hz),7.41(1H,dd,J=8&3Hz),7.30(1H,dt,J=8&2Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.19(2H,m),7.00(1H,bs),6.94(2H,t,J=8Hz),6.83(1H,bd,J=8Hz),6.74(1H,dd,J=2&1Hz),3.96(1H,d,J=10Hz),3.75(1H,ddd,6,5&3Hz),3.59(3H,m),3.23(1H,t,J=10Hz),3.18(1H,d,J=16Hz),2.92(1H,dd,J=10&9Hz),2.69(1H,d,J=16Hz),1.41(2H,m),1.23(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)549,551(M+H+).计算值C31H30ClFN2O:C,67.82；H,5.51；N,5.10.实测值C,67.43；H,5.33；N,4.78.
实施例416反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丙基-N-(4-苯氧基苄基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.40-7.20(5H,m),7.13(2H,m),6.98(2H,m),6.93-6.60(7H,m),5.93(1H,d,J=2),5.88(5.85)(1H,d,J=2),4.90(4.50)(1H,d,J=15),4.10(4.25)(1H,d,J=15),3.77(3.73)(3H,s),3.72(1H,m),3.60(1H,m),3.53-3.20(3H,m),3.15-2.75(4H,m),1.60-1.20(2H,m),0.83(0.64)(3H,t,J=8).MS (DCl/NH3)m/e 623(M+H+).计算值C37H38N2O7·0.25H2O:C,70.85；H,6.19；N,4.47.实测值C,70.68；H,6.10；N,4.42.
实施例417反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(1H,bs),7.20-7.00(5H,m),6.87(1H,m),6.73(2H,d,J=9),6.57(1H,m),4.81(1H,m),4.55(2H,t,J=9),3.92(1H,bd,J=11),3.60(1H,m),3.43(1H,m),3.18(2H,t,J=9),3.17(1H,m),3.06(1H,dd,J=15,6),2.88(1H,dd,J=11,9),2.61(2H,q,J=8),2.59(1H,m),2.18(3H,m),1.40-1.10(4H,m),1.22(3H,t,J=9),1.00-0.80(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 573(M+H+).计算值C35H41FN2O4·0.75H2O:C,71.71；H,7.31；N,4.78.实测值C,71.56；H,7.33；N,4.56.
实施例418反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[2-嘧啶基]氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸于95℃将2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基氨基)丙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(300mg)(由该实施例61B方法制备)、138mg 3-溴代嘧啶和150mg二异丙基乙胺在2m1乙腈中加热15小时。经硅胶层析分离产生的中间体反，反乙酯，用5-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱并用氢氧化钠在乙醇/水中水解得到95mg目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.50(六重峰 J=7Hz,2H),2.15-2.30(m,1H),2.75-2.97(m,3H),3.40-3.55(m,4H),3.60-3.70(m,3H),3.75(s,3H),5.95(s,2H),6.34(t,J=4Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.75-6.82(m,1H),6.78(d,J=9Hz,2H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.27(d,J=9Hz,2H),8.20(d,J=4Hz,2H).
实施例419反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(3-丁基-2-氯代-庚-2-烯-1-基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.84(t,J=6.8Hz,3H),0.88(t,J=6.7Hz,3H),1.19-1.39(m,8H),2.05-2.09(m,2H),2.17-2.23(m,2H),2.78(dd,J=6.6,9.2Hz,1H),2.95(t,J=9.2Hz,1H),3.32-3.37(m,2H),3.49(m,1H),3.70(d,J=9.2Hz,1H),3.77(s,3H),5.91(m,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.85(dd,J=1.9,8.1Hz,1H),6.89(m,2H),7.08(d,J=1.5Hz,1H),7.36(m,2H).MS(DCl)m/e 528(M+H+).计算值C30H38ClNO5·0.25H2O:C,67.66；H,7.29；N,2.63.实测值C,67.62；H,7.18；N,2.40.
实施例420反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28(1H,bs),7.15(3H,m),6.90(1H,m),6.77(2H,dd,J=9,3),6.71(2H,d,J=9),6.56(1H,m),4.80(1H,m),4.53(2H,t,J=9),3.92(1H,m),3.79(3H,s),3.60(1H,m),3.45(1H,m),3.19(2H,t,J=9),3.18(1H,m),3.03(1H,dd,J=15,6),2.85(1H,m),2.55(1H,m),2.18(3H,m),1.40-1.05(4H,m),1.00-0.80(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+).计算值C34H39FN2O5·0.35H2O:C,70.29；H,6.89；N,4.82.实测值C,70.37；H,6.92；N,4.30.
实施例421反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-氯代苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.29(1H,d,J=3),7.25-7.05(5H,m),6.98(1H,bs),6.80(2H,m),6.72(2H,d,J=9),4.53(2H,t,J=9),3.85(1H,d,J=10),3.79(3H,s),3.58(3H,m),3.42(1H,dd,J=10,6),3.18(4H,m),2.87(1H,m),2.66(1H,m),1.40(2H,m),1.25(2H,m),0.86(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 563(M+H+).计算值C32H35ClN2O5·0.25H2O:C,67.72；H,6.30；N,4.94.实测值C,67.72；H,6.21；N,4.55.
实施例422反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(5-乙基呋喃-2-基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(1H,bs),7.11(1H,d,J=3),7.02(1H,dd,J=9,3),6.82(1H,d,J=9),6.52(1H,d,J=4),6.08(1H,d,J=4),5.98(2H,s),5.80(1H,d,J=6),4.70(1H,bd,J=15),4.37(2H,m),3.70(2H,m),3.39(2H,m),3.20(1H,m),3.10-2.82(2H,m),2.76(2H,q,J=8),1.45(2H,m),1.32(3H,t,J=9),1.30-1.10(6H,m),0.87(3H,t,J=9),0.85(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H+).计算值C28H38N2O6.1.75HCl:C,59.80；H,7.12；N,4.98.实测值C,59.51；H,6.96；N,4.88。
实施例423反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(((N-(2-戊基)-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30-7.10(4H,m),6.92(3H,m),6.73(2H,d,J=9),6.59(1H,m),4.80(1H,m),4.53(2H,t,J=9),4.00(1H,bd,J=10),3.62(1H,m),3.45(1H,m),3.22(1H,m),3.21(2H,t,J=9),3.02(1H,dd,J=15,6),3.85(1H,t,J=10),2.58(1H,bd,J=18),2.20(3H,bs),1.40-1.30(3H,m),1.15(1H,m),1.00-0.80(6H,m).MS(DCl/NH3)m/e 563(M+H+).计算值 C33H36F2N2O4:C,70.44；H,6.45；N,4.98.实测值C,70.06；H,6.47；N,4.71.
实施例424反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-氯代苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(2H,m),7.25-7.10(4H,m),6.95(3H,m),6.82(1H,bd,J=9),6.73(1H,d,J=9),4.55(2H,t,J=9),3.92(1H,bd,J=11),3.60(3H,m),3.43(1H,dd,J=9,6),3.21(2H,t,J=9),3.16(2H,m),2.87(1H,m),2.69(1H,m),1.42(2H,m),1.26(2H,m),0.87(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 551(M+H+).计算值C31H32ClFN2O4·0.25H2O:C,67.02；H,5.90；N,5.04.实测值C,66.98；H,5.71；N,4.76.
实施例425反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-氯代苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30(1H,m),7.21(1H,d,J=9),7.15(2H,m),7.09(4H,bs),6.96(1H,bs),6.80(1H,bd,J=9),6.73(1H,d,J=9),4.54(2H,t,J=9),3.89(1H,bd,J=11),3.60(3H,m),3.43(1H,m),3.22(2H,t,J=9),3.18(2H,m),2.92(1H,m),2.72(1H,m),2.62(2H,q,J=8),1.41(2H,m),1.26(2H,m),1.23(3H,t,J=9),0.87(3H,t,J=9).MS(DCl/NH3)m/e 561(M+H+).计算值C33H37ClN2O4·0.25H2O:C,70.08；H,6.68；N,4.95．实测值C,70.13；H,6.59；N,4.65.
实施例426反，反-1-(N-丁基-N-(3-氯代苯基)甲酰胺基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(5-苯并呋喃基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(1H,bs),7.60(1H,d,J=3Hz),7.48(1H,d,J=8Hz),7.42(1H,dd,J=8&3Hz),7.29(1H,dt,J=8&3Hz),7.21(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,m),6.99(1H,bs),6.76(4H,m),3.88(1H,d,J=10Hz),3.75(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.59(2H,m),3.53(1H,dd,J=10&3Hz),3.22(1H,t,J=9Hz),3.19(1H,m),2.96(1H,m),2.70(1H,d,J=16Hz),1.42(2H,m),1.26(2H,m),0.87(3H,t,J=7Hz).MS(DCl,NH3)m/e 563,561(M+H+)．计算值C32H33ClN2O5·0.5H2O:C,67.42；H,6.01；N,4.91．实测值C,67.45；H,5.82；N,4.68.
实施例427反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-环己基-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)(旋转异构体)δ0.78(0.86)(t,3H,J=7Hz),0.90-1.90(重叠，14H),2.69(2.80)(d,1H,J=12Hz),2.9-3.8(envelope,10H),3.78(3.80)(s,3H),5.92(s,2H),6.72(d,1H,J=9Hz)6.86(m,3H)7.03(d,1H,J=6Hz),7.34(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 537(M+H)+．计算值C31H40N2O6·1H2O:C,67.13；H,7.63；N,5.05.实测值C,67.09；H,7.34；N,4.92.
实施例428反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N,N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,3H,J=7Hz),1.22(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.43(m,2H),2.26(s,3H),2.6(q,2H,J=7Hz),2.68(d,1H,J=12Hz),2.86(t,1H,J=8Hz),3.19(q,2H,J=7Hz),3.44(dd,1H,J=3Hz,10Hz),3.59(m,3H),3.94(d,1H,9Hz),5.92(s,2H),6.75(m,3H),6.86(dd,1H,J=2Hz,8Hz),7.08(m,6H),7.17(t,1H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 543(M+H)+．计算值C33H38N2O5·0.60H2O:C,71.61；H,7.14；N,5.06.实测值C,71.57；H,6.80；N,4.87.
实施例429反，反-4-(苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.90(t,3H,J=7Hz),1.30(t,3H,J=7Hz),1.31(m,2H),1.43(m,2H),2.27(s,3H),2.73(q,2H,J=7Hz),3.15(d,2H,J=17Hz),3.61(t,2H,J=8Hz),3.82(m,2H),4.00(t,1H,12Hz),4.26(m,2H),5.53(brd,1H),6.54(brs,2H),6.76(d,1H,J=2Hz),7.14(m,3H),7.28(s,1H),7.40(m,3H),7.48(d,1H,J=8Hz),7.63(d,1H,J=2Hz),7.73(s,1H).HRMS．计算值C34H39N2O4(M+H)+:539.2910。实测值539.2891实施例430反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-甲基苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,3H,J=7Hz),1.22(t,3H,J=7Hz),1.24(m,2H),1.42(m,2H),2.30(s,3H),2.61(q,2H,J=7Hz),2.67(d,1H,J=14Hz),2.86(t,1H,J=8Hz),3.18(q,2H,J=7Hz),3.41(dd,1H,J=4,10Hz),3.59(m,3H),3.93(d,1H,J=10Hz),4.25(m,4H),6.74(brs,2H),6.80(d,1H,J=8Hz),6.93(dd,1H,J=2Hz,8Hz),6.99(d,1H,J=2Hz),7.07(m,5H),7.17(t,1H,J=8Hz).MS(DCl/NH3)m/e 557(M+H)+.计算值 C34H40N2O5·0.40H2O:C,72.42；H,7.29；N,4.97．实测值C,72.49；H,7.16；N,4.62.
实施例431反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-2-(1,3,5-三甲基苯基)磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.80-82℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.69(t,J=7Hz,3H),1.37(六重峰，J=7Hz,2H),2.09-2.17(m,1H),2.24(s,3H),2.53(s,6H),2.54-2.64(m,1H),2.73-2.86(m,2H),3.02(六重峰，J=7Hz,2H),3.13-3.28(m,3H)),3.44-3.53(m,1H),3.57(d,J=9Hz,1H),3.89(s,3H),5.94(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.85(s,2H),6.92(d,J=8Hz,1H),9.94(d,J=2Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),7.13(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 627(M+H)+.
实施例432反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(3,4-二氟代苯基)-1-[(N-丁基-N-(3-氯代苯基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.86(t,J=7Hz,3H),1.18-1.32(m,2H),1.35-1.48(m,2H),2.64(d,J=13Hz,1H),2.71(t,J=7Hz,1H),3.08-3.18(m,2H),3.42-3.48(m,1H),3.53-3.64(m,3H),3.77(s,3H),3.80(d,J=9Hz,1H),6.73-6.85(m,3H),6.94(s,1H),7.04-7.40(m,7H)。
实施例433反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.80(t,3H,J=7),1.47(bdhex,2H,J=8),2.15(pen,2H,J=7),2.32(m,1H),2.7-3.2(m,9H),3.46(dd,1H,J=4,10),3.57(m,1H),3.64(t,2H,J=6),3.67(d,1H,J=9),3.86(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2,8),6.96(d,1H,J=2),7.06(t,1H,J=9),7.18(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 585(M+H；35Cl)+；587(M+H；37Cl)+．计算值C27H34N2O7ClFS:C,55.43；H,5.86；N,4.79．实测值C,55.65；H,5.81；N,4.70.
实施例434反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.79(d,3H,J=7),0.84(d,3H,J=7),1.68(hept,1H,J=7),2.18(pen,2H,J=7),2.8-3.4(m,10H),3.5-3.8(m,3H),3.65(t,2H,J=6),3.90(s,3H),5.94(s,2H),6.77(d,1H,J=8),6.87(dd,1H,J=2,8),6.99(d,1H,J=2),7.13(t,1H,J=9),7.27(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 599(M+H)+．计算值 C28H36N2O7ClFS·0.3TFA:C,54.24；H,5.78；N,4.42．实测值C,54.19；H,5.71；N,4.01.
实施例435反，反-2-丙氧基甲基-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87-0.98(m,9H),1.21-1.39(m,4H),1.43-1.57(m,4H),1.58-1.70(m,2H),3.13-3.29(m,4H),3.34-3.43(m,3H),3.45-3.55(m,3H),3.69(dd,J=10.2,4.5Hz,1H),3.80-4.20(m,4H),5.93(s,2H),6.73(d,J=7.8 Hz,1H),6.84(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),6.93(d,J=1.7Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 477(M+H)+.计算值 C26H40N2O6·0.50TFA:C,60.77；H,7.65；N,5.25．实测值C,60.73；H,7.74；N,5.22.
实施例436反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲基丁烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.65-67℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),0.88(d,J=5Hz,6H),1.46(六重峰，J=7Hz,2H),1.56-1.64(m,3H),2.24-2.33(m,1H),2.68-2.93(m,5H),2.98-3.12(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.58(,1H),3.65(d,J=12Hz,1H),3.87(s,3H),5.95(s,2H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1Hz),7.16(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 579(M+H)+.
实施例437反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=9Hz,3H),1.25-1.35(m,4H),1.44(六重峰，J=7Hz,2H),1.67-1.78(m,2H),2.22-2.34(m,1H),2.30-2.95(m,5H),2.95-3.10(m,2H),3.15-3.33(m,2H),3.45(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.47-3.56(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),3.94(s,3H),5.95(s,2H),6.55(s,1H),6.65(s,1H),6.92(1,J=7H,1H),7.11(d,J=9Hz,1H),7.17(d,J=12Hz,1H).
实施例438反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟代丙氧基乙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备并分离为白色固体的目标化合物。
m.p.63-64℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(t,J=7Hz,3H),1.45(六重峰，J=7Hz,2H),2.24-2.33(m,1H),2.70-2.82(m,1H),2.85-3.09(m,5H),3.14-3.28(m,4H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.52-3.58(m,1H),3.65(d,J=9Hz,1H),3.87(s,3H),3.92-3.98(m,3H),5.94(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.17(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 685(M+H)+.
实施例439反,反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(正戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.81(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.23-1.36(m,4H),1.45(六重峰，J=7Hz,2H),1.65-1.78(m,2H),2.20-2.30(m,1H),2.30-2.95(m,5H),2.95-3.10(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.42(dd,J=3Hz, 9Hz,1H),3.46-3.56(m,1H),3.59(d,J=9Hz,1H),3.91(s,3H),4.24(s,4H),5.95(s,2H),6.57(s,1H),6.68(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.88(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.95(d,J=2Hz,1H).
实施例440反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(4-甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.32(1H,d,J=10),7.22(1H,m),7.10(1H,d,J=9),7.03(6.98)(1H,d,J=3),6.90-6.80(4H,m),6.79(2H,d,J=9),6.77(1H,t,J=8),5.85(2H,s),4.92(4.10)(1H,d,J=15),4.42(4.22)(1H,d,J=15),3.81(1H,m),3.79(3.78)(3H,s),3.76(3H,s),3.62(1H,m),3.43(2H,m),3.30-2.70(5H,m),1.42(1H,m),1.23(2H,m),1.01(1H,m),0.83(0.75)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+)．计算值 C33H38N2O7·0.5H2O:C,67.91；H,6.73；N,4.80．实测值C,67.78；H,6.44；N,4.55.
实施例441反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.76(d,3H,J=7),0.84(d,3H,J=7),0.92(t,3H,J=7),1.36(m,4H),1.70(m,3H),2.90(m,2H),3.02(m,2H),3.1-3.8(m,7H),3.84(d,2H,J=8),3.91(s,3H),5.96(s,2H),6.80(d,1H,J=8),6.88(dd,1H,J=2,8),7.00(d,1H,J=2),7.19(t,1H,J=9),7.35(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 593(M+H)+．计算值 C30H41N2O7F·0.5TFA:C,57.31；H,6.44；N,4.31．实测值C,57.08；H,6.15；N,3.95.
实施例442反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氟代苯基氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.10-1.30(m,4H),2.70-2.90(m,2H),3.13(t,J=8Hz,1H),3.40-3.90(m,6H),3.79(s,3H),5.93(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.80-7.20(m,9H),7.40(m,1H).MS(DCl)m/e 549(M+H)+．计算值C31H33N2O6F·0.8H2O:C,66.13；H,6.19；N,4.98.实测值C,66.21；H,5.83；N,4.84.
实施例443反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氯代苯基氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.65-2.85(m,2H),3.05-3.85(m,7H),5.93(s,2H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.85(dd,J=8Hz,1H),6.90-7.10(m,4H),7.10-7.25(m,3H),7.33-7.45(m,2H).MS(DCl)m/e 553(M+H)+．计算值C30H30N2O5FCl:C,65.16；H,5.47；N,5.07．实测值C,65.37；H,5.41；N,4.98.
实施例444反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3,4-二甲基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.33(1H,d,J=10),7.23(1H,m),7.03(6.97)(1H,d,J=3),6.90-6.60(6H,m),6.47(1H,m),5.93(2H,m),4.83(4.09)(1H,d,J=15),4.45(4.22)(1H,d,J=15),3.83(3.86)(3H,s),3.79(1H,m),3.77(3.76)(3H,s),3.75(3.65)(3H,s),3.60(1H,m),3.43(2H,m),3.28(1H,m),3.20-2.70(4H,m),1.43(1H,m),1.23(2H,m),1.02(1H,m),0.84(0.77)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 605(M+H+)．计算值 C34H40N2O8:C,67.53；H,6.67；N,4.63．实测值C,67.28；H,6.63；N,4.38.
实施例445反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(2-甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.33(1H,d,J=10),7.11(2H,m),7.03(1H,dd,J=8,3),6.90-6.60(7H,m),5.93(2H,m),4.83(4.15)(1H,d,J=15),4.47(4.30)(1H,d,J=15),3.81(1H,m),3.78(3.73)(3H,s),3.72(3H,s),3.59(1H,m),3.43(2H,m),3.30(1H,m),3.20-2.70(4H,m),1.42(1H,m),1.23(2H,m),1.01(1H,m),0.83(0.77)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+)．计算值C33H38N2O7:C,68.97；H,6.66；N,4.87．实测值C,68.70；H,6.56；N,4.61．
实施例446反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.31(1H,d,J=10),7.13(1H,d,J=9),7.16(1H,dt,J=8,3),7.03(1H,dd,J=10,2),6.90-6.60(6H,m),6.50(1H,m),5.94(2H,m),4.82(4.19)(1H,d,J=15),4.50(4.23)(1H,d,J=15),3.78(3.76)(3H,s),3.77(1H,m),3.75(3.67)(3H,s),3.59(1H,m),3.57-3.35(2H,m),3.25(1H,m),3.20-2.70(4H,m),1.43(1H,m),1.23(2H,m),1.02(1H,m),0.84(0.77)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 575(M+H+)．计算值 C33H38N2O7:C,68.97；H,6.66；N,4.87．实测值C,68.72；H,6.55；N,4.60.
实施例447反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300 MHz)δ2.15(pen,2H,J=7),2.33(m,1H),2.81(m,2H)；2.93(t,1H,J=9)；3.1-3.6(m,10H),3.24(s,3H)；3.65(t,2H,J=6),3.70(d,1H,J=9),3.87(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2,8),6.97(d,1H,J=2),7.07(t,1H,J=9),7.17(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 601(M+H)+．计算值 C27H34N2O8ClFSC,53.95；H,5.70；N,4.66．实测值C,53.65；H,5.49；N,4.26.
实施例448反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊烷磺酰基)氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.93(m,3H),1.34(m,4H),1.69(m,2H),2.33(m,1H),2.75-3.1(m,7H),3.23(s,3H),3.3-3.6(m,6H),3.70(d,1H,J=9),3.86(s,3H),5.92(s,2H),6.74(d,1H,J=8),6.84(dd,1H,J=2,8),6.97(d,1H,J=2),7.07(t,1H,J=9),7.18(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 595(M+H)+．计算值C29H39N2O8FS:C,58.57；H,6.61；N,4.71．实测值C,58.21；H,6.29；N,4.29.
实施例449反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89(m,6H),1.18-1.36(m,8H),2.15(bs,1.5(CH3旋转异构体)),2.28(bs,1.5(CH3旋转异构体))，2.64 (t,J=14.9Hz,1H),2.82(m,1H),3.07-3.29(m,2H),3.32-3.41(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.79(s,3H),4.68(m,1H),5.92(m,2H),6.69-6.90(m,6H),6.93-7.07(m,4H).MS(DCl)m/e 605(M+H+).计算值 C35H41FN2O6:C,69.52；H,6.83；N,4.63.实测值C,69.31；H,6.78；N,4.35.
实施例450反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-(5-壬基)-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.81-0.90(m,6H),1.30(m,12H),2.14(s,1.5(CH3旋转异构体)),2.30(s,1.5(CH3旋转异构体)),2.60(t,J=14.8Hz,1H),2.80(m,1H),3.09-3.24(m,2H),3.33-3.42(m,1H),3.50-3.55(m,1H),3.65-3.77(m,1H),3.79(s,3H),4.64(m,1H),5.93(m,2H),6.70-6.84(m,5H),6.91-7.13(m,5H).MS(DCl)m/e 633(M+H+).计算值 C37H45FN2O6:C,70.23；H,7.17；N,4.43．实测值C,70.14；H,7.13；N,4.19.
实施例451反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-(5-壬基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.80(t,J=7.0Hz,3H),0.84(t,J=7.1Hz,3H),1.15-1.55(m,12H),2.88(d,J=15.9Hz,1H),3.07(m,2H),3.26(d,J=16.3Hz,1H),3.36(dd,J=4.4,9.8Hz,1H),3.64(m,1H),3.76(m,1H),3.79(s,3H),3.98(d,J=9.5Hz,1H),5.93(m,2H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),6.93(m,2H),6.99(d,J=1.7Hz,1H),7.39(m,2H).MS(DCl)m/e 525(M+H+)．计算值C30H46N2O6·0.35H2O:C,67.86；H,7.73；N,5.28．实测值C,67.87；H,7.63；N,5.11.
实施例452反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(2-氟代苯基)氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(dt,J=7Hz,3H),1.15-1.32(m,4H),3.77(d,J=2Hz,3H),2.65-5.92(m,9H),5.93(d,J=4Hz,2H),6.70-6.90(m,4H),7.00-7.45(m,7H).MS(DCl)m/e 549(M+H)+.计算值 C31H33N2O6·0.4H2O:C,66.99；H,6.13；N,5.04．实测值C,67.01；H,6.23；N,4.68.
实施例453反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-苯并噻唑基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例418的方法，用2-氯代苯并噻唑代替2-溴代嘧啶制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.59(六重峰，J=7Hz,2H),2.25-2.37(m,1H),2.85-2.97(m,3H),3.28-3.36(m,2H),3.50-3.58(m,3H),3.60-3.65(m,1H),3.67(d,J=9Hz,1H),3.71(s,3H),5.87(d,J=2Hz,1H),5.91(d,J=2Hz,1H),6.57(d,J=8Hz,1H),6.73(dd,J=2Hz,9Hz,1H),6.76(d,J=8Hz,2H),6.91(d,J=2Hz,1H),7.01(t,J=8Hz,1H),7.22(t,J=8Hz,1H),7.29(d,J=8Hz,2H),7.40(d,J=7Hz,1H),7.55(d,J=7Hz,1H).
实施例454反，反-2-(2-乙氧基乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.24-1.38(m,5H),1.46-1.60(m,4H),2.03-2.12(m,2H),3.07(t,J=8.0Hz,1H),3.07-3.34(m,6H),3.43-3.52(m,3H),3.59-3.74(m,3H),3.80-4.01(m,2H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.2Hz,1.7Hz,1H),6.87(d,J=1.7Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 477(M+H)+．计算值 C26H40N2O6·0.4TFA:C,61.64；H,7.80；N,5.36．实测值C,61.63；H,7.84；N,5.29,实施例455反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代-苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-(吗啉-4-基乙基)磺酰氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸于室温下使2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[2-乙烯基磺酰基]氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(根据实施例125的方法制备)与过量的吗啉反应4小时。经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱得到产率为65％的中间体乙酯，在乙醇/水中用氢氧化钠水解得到目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81(t,J=7Hz,3H),1.46(六重峰，J=7Hz,2H),2.43-2.52(m,4H),2.70-2.92(m,5H),2.97-3.33(m,6H),3.60(dd,J=3Hz,9Hz,1H),3.51-3.59(m,1H),3.62-3.70(m,5H),3.88(s,3H),5.95(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.70(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.90(t,J=9Hz,1H),6.96(d,J=2Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.18(dd,J=2Hz,12Hz,1H).
实施例456反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-((N-丙基-N-(2,2,2-三氟代乙氧基乙烷)磺酰)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备为白色固体的目标化合物。
m.p.95-96℃.1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.80(t,J=7Hz,3H),1.35-1.48(m,2H),3.07(六重峰，J=7Hz,2H),3.23-3.55(m,8H),3.80-3.87(m,2H),3.93(s,3H),3.94-4.02(m,4H),4.66(d,J=12Hz,1H),5.96(s,2H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.94(d,J=8Hz,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),7.23(t,J=9Hz,1H),7.43(d,J=9Hz,1H),7.49(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 635(M+H)+.
实施例457反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.31(s,3H),2.65-2.80(m,2H),3.19(t,J=7Hz,1H),3.25(d,J=10Hz,1H),3.35-3.65(m,4H),3.79(d,J=10Hz,1H),5.93(s,2H),6.74(d,J=7Hz,1H),6.80-6.90(m,3H),6.91-7.09(m,3H),7.10-7.35(m,4H).MS(DCl)m/e 533(M+H)+．计算值 C31H33N2O5F:C,69.91；H,6.25；N,5.26．实测值C,69.56；H,6.26；N,5.23.
实施例458反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺酰氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.94(m,3H),1.23(hex,2H,J=8),1.69(m,2H),3.08(m,2H),3.20(s,3H),3.3-3.5(m,10H),3.77(m,2H),3.92(s,3H),4.60(m,1H),5.96(s,2H),6.81(d,1H,J=8),6.88(dd,1H,J=2,8),6.99(d,1H,J=2),7.22(t,1H,J=9),7.38(m,2H).MS(APCl)m/e 581(M+H)+．计算值 C28H37N2O8FS·1.1TFA:C,51.37；H,5.44；N,3.97．实测值C,51.27；H,5.35；N,4.11.
实施例459反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺酰)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备及分离为白色固体的目标化合物。
m.p.77-78℃.1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.06(d,J=6Hz,6H),1.45(q,J=7Hz,2H),2.20(七重峰，J=6Hz,1H),2.26-2.36(m,1H),2.62-2.78(m,3H),2.85-2.95(m,2H),2.97-3.10(m,2H),3.15-3.35(m,2H),3.43(dd,J=3Hz,J=9Hz,1H),3.53-3.62(m,1H),3.66(d,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),5.95(s,2H),6.74(d,J=8Hz,1H),6.82(dd,J=2Hz,J=8Hz,1H),6.92(t,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.18(dd,J=2Hz,J=12Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 565(M+H)+.
实施例460反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(4-硝基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)8.11(2H,m),7.32(3H,dd,J=9,2),7.16(7.07)(1H,bd,J=10),6.98(6.94)(1H,d,J=2),6.85(2H,d,J=9),6.83-6.70(2H,m),5.99(5.97)(2H,d,J=2),5.02(4.18)(1H,d,J=15),4.63(4.38)(1H,d,J=15),3.79(3.77)(3H,s),3.72(1H,d,J=10),3.61(1H,m),3.48(1H,bd,J=15),3.43-3.20(2H,m),3.06(2H,m),2.90(1H,m),3.79(1H,bd,J=14),1.43(1H,m),1.23(2H,m),1.02(1H,m),0.84(0.78)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 590(M+H+).计算值 C32H35N3O8:C,65.18；H,5.98；N,7.13．实测值C,65.89；H,5.85；N.6.85.
实施例461反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.78(t,3H,J=7),0.87(t,3H,J=7),1.02(hex,2H,J=7),1.22(t,3H,J=7),1.27(m,2H),1.45(m,2H,J=7),2.63(q,2H,J=7),2.77(d,1H,J=14),2.94(dd,1H,J=7,9),3.05(m,3H),3.3-3.5m,3H),3.44(d,1H,J=14),3.66(m,1H),3.75(d,1H,J=10),7.20(td,2H,J=1,8),7.22(m,2H),7.32(td,2H,J=1,8),7.43(ddd,1H,J=2,8,12).MS(DCl/NH3)m/e 501(M+H)+．计算值C29H38N2O3F2·0.6H2O:C,68.11；H,7.73；N,5.48．实测值C,68.03；H,7.53；N,5.37.
实施例462反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.50(m,4H),2.21(d,J=2Hz,3H),2.64(d,J=14Hz,1H),2.75(dd,J=10Hz,1H),3.05(t,J=7Hz,1H),3.25(d,J=15Hz,1H),3.35-3.70(m,5H),3.77(s,3H),5.92(s,2H),6.70-6.92(m,6H),6.96-7.10(m,4H).MS(DCl)m/e 563(M+H)+．计算值 C32H35N2O6F·0.5H2O:C,67.24；H,6.35；N,4.90．实测值C,67.16；H,6.06；N,4.81.
实施例463反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-((3-异丙基)苯基)氨基)羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,3H),1.17(d,J=7Hz,6H),1.20-1.50(m,4H),2.63(d,J=15Hz,1H),2.75(t,J=7Hz,1H),2.85(m,1H),3.00(t,J=7Hz,1H),3.25(d,J=15Hz,1H),3.40-3.70(m,5H),3.75(s,3H),5.90(s,2H),6.65-6.80(m,3H),6.71(dt,J=7Hz,3H),7.07(m,3H),7.20-7.35(m,2H).MS(DCl)m/e 573(M+H)+．计算值C34H40N2O6·0.15H3PO4:C,69.52；H,6.94；N,4.77．实测值C,63.31；H,6.72；N,4.43.
实施例464反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N-丁基-N-(3-乙基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ0.87(m,J=7Hz,3H),1.16(t,J=7Hz,3H),1.20-1.47(m,4H),2.50(q,J=7Hz,2H),2.70-2.85(m,2H),3.13(t,J=7 Hz,1H),3.20-4.5(m,6H),3.78(s,3H),3.83(d,J=8Hz,1H),5.92(s,2H),6.72(d,J=8Hz,1H),6.80-6.90(m,5H),7.02-7.13(m,3H),7.15-7.25(m,2H).MS(DCl)m/e 559(M+H)+．计算值C33H38N2O6·0.3H2O:C,70.27；H,6.90；N,4.97．实测值C,70.31；H,6.63；N,4.60.
实施例465反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-氯代苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.28(m,2H),1.41(m,2H),2.63(q,2H,J=7Hz),2.67(m,1H),2.92(m,1H),3.20(m,2H),3.42(m,1H),3.60(q,2H,J=7Hz),3.93(m,1H),5.92(s,2H),6.75(d,1H,J=8Hz),6.84(m,3H),6.95(brs,1H),7.02(s,1H),7.10(brs,3H),7.25(m,2H).MS(APCl)m/e 563(M+H)+.计算值 C32H35N2O5Cl·0.80H3PO4:C,59.92；H,5.88；N,4.37.实测值C,59.90；H,5.83；N,4.07.
实施例466反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-氯代苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86(t,3H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.40(m,2H),2.64(q,2H,J=7Hz),2.70(m,1H),2.95(m,1H),3.20(m,2H),3.40(m,1H),3.57(m,3H),3.90(m,1H),4.25(s,4H),6.80(d,1H,J=8Hz),6.95(d,1H,J=2Hz),6.95(m,2H),7.07(brs,3H),7.22(m,3H).MS(APCl)m/e 577.(M+H)+．计算值C33H37N2O5Cl·0.85H2O:C,66.90；H,6.58；N,4.73．实测值C,66.92；H,6.25；N,4.36.
实施例467反，反-4-(苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-(3-氯代苯基)-N-丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85(t,3H,J=7Hz),1.26(t,3H,J=7Hz),1.30(m,2H),1.40(m,2H),2.60(q,2H,J=7Hz),2.72(m,1H),2.93(m,1H),3.22(m,2H),3.50(m,1H),3.55(m,2H),3.75(m,1H),3.90(brd,1H),6.75(d,1H,J=1Hz),6.80(brd,1H),6.95(brs,1H),7.08(m,4H),7.20(t,1H,J=8Hz),7.28(t,1H,J=8Hz),7.42(m,2H),7.58(d,1H,J=1Hz),7.63(s,1H).MS(APCl)m/e 559(M+H)+.计算值C33H35N2O4Cl·0.45H2O:C,69.88；H,6.38；N,4.94．实测值C,69.83；H,6.04；N,4.87.
实施例468反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丁基-N-苯基氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸使2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(溴代乙基]吡咯烷-3-羧酸乙酯(根据实施例61A的方法制备)(300mg)与N-丁基苯胺(190mg)在1m1含有130mg二异丙基乙胺的二氧六环中反应得到乙酯。将其经氢氧化钠水解得到148mg为白色粉末的目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(t,J=9Hz,3H),1.28(六重峰，J=7Hz,2H),1.46(五重峰，J=7Hz,2H),2.20-2.32(m,1H),2.68-2.77(m,1H),2.82-2.95(m,2H),3.12-3.22(m,2H),3.30-3.44(m,3H),3.45-3.55(m,1H),3.62(d,J=9Hz,1H),3.83(s,3H),3.90(s,3H),5.95(s,2H),6.51(d,J=7Hz,2H),6.55-6.62(m,2H),6.69(d,J=2Hz,1H),6.84(t,J=8Hz,1H),7.02-7.15(m,3H),7.19(dd,J=2Hz,12Hz,1H).
实施例469反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78(t,3H,J=7Hz),0.88(t,3H,J=7Hz),1.05(q,2H,J=7Hz),1.23(t,3H,J=7Hz),1.28(m,2H),1.45(m,2H),2.64(q,2H,J=7Hz),2.78(m,1H),2.9-3.2(重叠，4H),3.30(m,1H),3.40(m,3H),3.60(m,1H),3.80(m,1H),4.25(s,4H),6.80(d,1H,J=8Hz),6.90(m,1H),6.98(d,1H,J=2Hz),7.17(d,2H,J=8Hz),7.30(m,2H).MS(APCl)m/e 523(M+H)+．计算值 C31H42N2O5·1.1HOAc:C,67.73；H,7.94；N,4.76．实测值C,67.81；H,7.55；N,4.48.
实施例470反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3-甲基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7.1Hz,3H),1.30(m,2H),1.44(m,2H),2.30(s,3H),2.80(d,J=15.2Hz,1H),2.85(t,J=9.3Hz,1H),3.19(t,J=9.3Hz,1H),3.33(d,J=10.2Hz,1H),3.42-3.61(m,3H),3.79(s,3H),3.91(d,J=9.8Hz,1H),4.22(m,4H),6.75-6.86(m,6H),6.95(d,J=2.0Hz,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=10.2Hz,1H),7.26(t,J=7.6Hz,1H).MS(DCl)m/e 559(M+H+)．计算值C33H38N2O6·0.4CH3CO2C2H5:C,69.97；H,6.99；N,4.72．实测值C,0.06；H,6.66；N,4.48.
实施例471反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3-氯代苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7.0Hz,3H),1.25(m,2H),1.40(m,2H),2.78(d,J=14.6Hz,1H),2.86(t,J=9.0Hz,1H),3.16(t,J=9.5Hz,1H),3.34-3.43(m,2H),3.48-3.62(m,3H),3.79(s,3H),3.85(d,J=9.5Hz,1H),4.22(m,4H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),6.81-6.86(m,3H),6.93-7.09(m,5H),7.33-7.38(m,2H).MS(DCl)m/e 579(M+H+)．计算值 C32H35ClN2O6·1.1CH3CO2C2H5·0.15H3PO4:C,63.30；H,6.46；N,4.06．实测值C,63.54；H,6.09；N,3.98.
实施例472反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ2.84(t,J=9.6Hz,1H),2.88(dd,J=9.6,7.3Hz,1H),3.09(dd,J=3.3,9.6Hz,1H),3.21(d,J=14.3Hz,1H),3.53(m,1H),3.78(s,3H),3.81(m,2H),5.92(m,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.82(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),6.93(m,2H),6.95(d,J=1.5Hz,1H),7.43(m,4H),8.44(d,J=5.2Hz,2H).MS(DCl)m/e 433(M+H+).计算值 C25H24N2O5·0.3CH3CO2C2H5:C,68.57；H,5.80；N,6.10.实测值C,68.68；H,5.60；N,5.81.
实施例473反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3-叔丁基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.88(t,J=7.2Hz,3H),1.23(s,9H),1.26-1.45(m,4H),2.74(dd,J=15.1Hz,1H),2.84(m,1H),3.13(t,J=9.0Hz,1H),3.29(d,J=15.1Hz,1H),3.50-3.66(m,4H),3.77(s,3H),3.84(d,J=9.6Hz,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=7.7Hz,1H),6.79-6.85(m,4H),6.86-6.90(m,1H),6.99(t,J=1.8Hz,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),7.13(m,2H),7.33(t,J=7.7 Hz,1H),7.42(m,1H).MS(DCl)m/e 587(M+H+)．计算值 C35H42N2O6:C,71.65；H,7.22；N,4.77．实测值C,71.56；H,7.33；N,4.69.
实施例474反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3-正丁基苯基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.88(t,J=7.3Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.59(m,8H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),2.75(d,J=15.3Hz,1H),2.80(dd,J=8.5,9.5Hz,1H),3.12(t,J=9.3Hz,1H),3.29(d,J=15.6Hz,1H),3.46(dd,J=4.9,9.7Hz,1H),3.52-3.64(m,3H),3.78(s,3H),3.83(d,J=9.8Hz,1H),5.92(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.79-6.87(m,4H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),7.20(d,7.8H),7.29(t,J=7.6Hz,1H).MS(DCl)m/e 587(M+H+)．计算值C35H42N2O6:C,71.65；H,7.22；N,4.77．实测值C,71.33；H,7.28；N,4.74.
实施例475反，反-4-(3,4-二氟代苯基)-2-(4-乙基苯基)-1-(N-(正丁基)-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.87(t,3H,J=7),1.19(t,3H,J=7),1.28(m,2H),1.43(m,2H),2.28(s,3H),2.60(q,2H,J=7),2.66(m,2H),3.06(m,1H),3.21(d,1H,J=15),3.42(dd,1H,J=4,9),3.58(m,3H),3.71(d,1H,J=9),6.80(s,2H),7.06(s,4H),7.18(m,4H),7.45(m,1H).MS(APCl)m/e 535(M+H)+．计算值 C32H36N2O3F2·1.3HOAc:C,67.83；H,6.78；N,4.57．实测值C,67.83；H,6.46；N,4.70.
实施例476反，反-2-(4-乙基苯基)-4-(3,4-二氟代苯基)-1-(N-(正丁基)-N-(3-氯代苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.82(t,3H,J=7),1.16(t,3H,J=7),1.23(m,2H),1.35(m,2H),2.55(q,2H,J=7),2.66(m,2H),3.01(t,1H,J=9),3.16(d,1H,J=15),3.32(dd,1H,J=4,9),3.56(m,3H),3.67(d,1H,J=9),6.94(d,1H,J=7),7.02(m,5H),7.14(m,2H),7.32(m,3H).MS(APCl)m/e 555(M+H)+．计算值 C31H33N2O3ClF2·0.6TFA:C,61.88；H,5.42；N,4.48．实测值C,61.90；H,5.62；N,3.98.
实施例477反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(N-丁基-N-(3-氯代苯基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.10-1.30(m,4H),2.60-2.75(m,2H),3.03(t,J=7Hz,1H),3.15-3.75(m,6H),4.02(m,4H),6.75(d,J=6Hz,1H),6.85(dd,J=7Hz,1H),6.90(7.19,J=mHz,6H),7.32-7.43(m,3H).MS(DCl)m/e 567(M+H)+．计算值C31H32N2O5FCl·1.6H2O:C,62.49；H,5.95；N,4.70．实测值C,62.20；H,5.54；N,4.42.
实施例478反，反-4-(苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78(t,3H,J=7Hz),0.84(t,3H,J=7Hz),1.05(q,2H,J=7Hz),1.21(t,3H,J=7Hz),1.25(m,2H),1.45(m,2H),2.62(q,2H,J=7Hz),2.80(d,1H,J=1 3Hz),3.0(m,2H),3.15(m,2H),3.35(m,1H),3.43(m,2H),3.52(m,1H),4.40(m,2H),6.73(d,1H,J=1Hz),7.14(d,2H,J=8Hz),7.26(s,1H),7.31(d,2H,J=8Hz),7.44(s,2H),7.60(d,1H,J=1Hz),7.65(s,1H).MS(APCl)m/e 505(M+H)+．计算值 C31H40N2O4:C,73.78；H,7.99；N,5.55．实测值C,73.69；H,7.97；N,5.21.
实施例479反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(吡咯烷-1-羰基甲基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸使2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-氨基乙基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯(根据实施例61B的方法制备)(300mg)、N-溴代乙酰基吡咯烷(132mg)和二异丙基乙胺(154mg)在1ml的乙腈中于50℃加热1小时得到中间体乙酯。将其根据实施例1D的方法水解得到目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.30-1.45(m,2H),1.75-1.92(m,4H),2.30-2.40(m,1H),2.47-2.58(m,2H),2.70-3.00(m,5H),3.24-3.45(m,6H),3.50-3.70(m,2H),3.83(s,3H),3.86(d,J=9Hz,1H),3.88(s,3H),5.93(s,2H),6.58(d,J=2Hz,1H),6.70(d,J=2Hz,1H),6.87(t,J=8Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.21(dd,J=2Hz,12Hz,1H).
实施例480反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-((N-(全氢化氮杂_基羰基)-(D)-亮氨酰基)氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸实施例480AD-亮氨酸O-苄酯甲苯磺酸盐向溶于苯(30ml)中的苄醇(8.2g)中加入D-亮氨酸(5.0g)和对甲苯磺酸一水合物(8.0g)。将反应物温热至回流过夜去除水分。一经TLC指示原料消耗完毕，冷却反应物，过滤产生的固体，用乙酸乙酯洗涤得到为白色粉末的目标化合物(14.26g,99％)。
实施例480BN-全氢化氮杂_基羰基-D-亮氨酸O-苄酯向溶于氯仿(20ml)中的实施例480A产生的化合物(1.0g)中加入三乙胺(0.4ml)。将所述溶液冷至0℃，加入羰基二咪唑。1.5小时后，TLC显示原料消耗完毕，加入六亚甲基亚胺(0.327ml)。1小时后，再加入六亚甲基亚胺(0.330ml)，于室温下将反应物搅拌过夜。用碳酸氢钠(2x20m1)、1N磷酸(2x20ml)和盐水(20ml)洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥，倾出并蒸发。将残留物经硅胶快速层析纯化，用25-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为结晶固体的目标化合物(0.835g,89％)。
实施例480CN-全氢化氮杂_基羰基-D-亮氨酸将10％钯炭(10mg)加至溶于无水乙醇(1.0ml)中的实施例480B产生的化合物(200mg)中。向烧瓶中通入氮气后，于一个大气压氢气下将反应物剧烈搅拌1小时。通过硅藻土过滤所述反应物，蒸发得到目标化合物(140mg)。
实施例480D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(氰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向溶于乙腈(2.0ml)中的实施例1C产生的化合物(510mg,50％wt甲苯溶液)中加入二异丙基乙胺(0.24ml)，接着加入溴代乙腈(0.072ml)。2小时后，TLC显示原料消耗完毕。蒸发溶剂，将残留物经硅胶快速层析纯化，用20-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为无色油状物的目标化合物(0.28g,99％)。
实施例480E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-氨基乙基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向溶于三乙胺和乙醇(每一溶剂10ml)的实施例480D产生的化合物(275mg)中加入Raney镍催化剂(0.2g)，将所述反应物置于氢气环境下(4个大气压)3天。过滤所述反应物并蒸发。将残留物溶于二氯甲烷(10ml)中并用1M盐酸(5x1ml)萃取。碱化合并的水溶液萃取物，然后用二氯甲烷(5x2ml)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤并蒸发得到为不稳定的油状物的目标化合物(0.14g)。
实施例480F反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-((N-(全氢化氮杂_基羰基)亮氨酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例480E产生的化合物(0.10g)溶于二氯甲烷(3.0ml)中，加入实施例480C产生的化合物(0.07g)。将所述溶液冷至0℃，加入EDCI(0.052g)。4小时后，蒸发所述反应物并分配于水(1ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。用水(1ml)和盐水(1ml)洗涤有机溶液，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残留物经硅胶快速层析纯化，用50-60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到为无色油状物的目标化合物(0.075g,48％)。
实施例480G反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-((N-(全氢化氮杂_基羰基)亮氨酰基)氨基)乙基)吡咯烷-3-羧酸将实施例480F产生的化合物(0.75g)溶于乙醇(1.0ml)中并加入5M氢氧化钠(0.05ml)。2小时后，再加入5M氢氧化钠(0.090ml)。再过3.5小时后，蒸发所述反应物。将残留物溶于水(5ml)中，用乙醚(2x2ml)洗涤。用1N磷酸酸化水溶液至pH约为3。当用氯仿(3x3ml)萃取该混合物时，沉淀的固体溶解。用盐水(2ml)洗涤氯仿萃取物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到为棕色固体的目标化合物(0.053g)。经HPLC(Vydac mC18)纯化，用10-70％CH3CN的0.1％TFA溶液梯度洗脱经冷冻干燥所需的组分后得到适当的物质(0.049g)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82(dd,6.4,4.4Hz,6H),0.87(dd,J=5.7,5.7Hz,6H),1.04-1.28(m,3H),1.34-1.65(m,19H),2.95(brm,2H),3.15-3.40(m,14H),3.40-3.55(m,4H),3.58-3.68(m,2H),3.70-3.76(brm,2H),3.80(s,3H),3.81(s,3H),4.15(brm,2H),5.10(brm,2H),5.93(s,3H),5.95(s,3H),6.70-6.97(m,13H),7.43-7.56(brm,3H),8.2(brs,1H),8.5(brs,1H).MS(DCl/NH3)m/e 623(M+H)+．计算值for C34H46N4O7·2.00TFA:C,53.65；H,5.69；N,6.58．实测值C,53.66；H,5.66；N,6.54.
实施例481反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(N,N-二(正己基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.80-0.95(m,6H),1.0(m,2H),1.07(1.55,J.=mHz,14H),2.70(d,J=13Hz,1H),2.85-3.15(m,4H),3.20-3.60(m,9H),3.64(d,J=10Hz,1H),3.79(s,3H),5.90(m,2H),6.70(d,8H),1,6.80-6.93(m,3H),7.05(2,1H),7.35(d,J=10Hz,2H).计算值 C33H46N2O6·1.7H2O:C,66.35；H,8.34；N,4.69．实测值C,66.32；H,8.04；N,4.52.
实施例482反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(N-丁基-N-(3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7Hz,3H),1.20-1.35(m,2H),1.35-1.40(m,2H),2.32(s,3H),2.55-2.70(m,2H),2.97(t,J=7Hz,1H),3.22(d,J=14Hz,1H),3.25-3.70(m,5H),4.20(m,4H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.09(m,2H),7.15-7.35(m,2H).MS(DCl)m/e 547(M+H)+．计算值 C32H35N2O5F·1.2H2O:C,67.64；H,6.63；N,4.93．实测值C,67.73；H,6.37；N,4.70.
实施例483反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3-硝基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)8.14(2H,m),8.05(7.83)(1H,m),7.60-7.30(3H,m),7.13(1H,m),7.10-6.70(5H,m),5.94(2H,m),5.43(5.33)(1H,d,J=12),4.75(1H,bd,J=15),4.60-4.20(2H,m),4.10(2H,m),3.80(3.76)(3H,s),3.75-3.40(3H,m),3.20-2.80(2H,m),1.50(1H,m),1.30(1H,m),1.20-1.00(2H,m),0.91(0.78)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 590(M+H+)．计算值 C32H35N3O8·2.1TFA:C,52.44；H,4.51；N,5.07．实测值C,52.25；H,4.83；N,5.71.
实施例484反，反-4-(1,2-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(4-乙基苯基)-1-(((N-丁基-N-(3,4-二甲氧基苄基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H(300MHz,CDCl3)δ(旋转异构体)7.40(2H,m),7.30-7.10(4H,m),6.90-6.70(3H,m),6.48(1H,m),5.45(1 H,m),4.65(1H,d,J=15),4.57(2H,dt,J=9,3),4.40-4.00(5H,m),3.87(3.85)(3H,s),3.84(1H,m),3.83(3.79)(3H,s),3.56(2H,m),3.20(2H,t,J=10),2.90(1H,m),2.64(2H,q,J=8),1.52(1H,m),1.31(2H,m),1.22(3H,dt,J=9,2),1.07(1H,m),0.92(0.78)(3H,t,J=8).MS(DCl/NH3)m/e 601(M+H+).计算值 C36H44N2O6·1.35TFA:C,61.59；H,6.06；N,3.71.实测值C,61.69；H,6.04；N,3.63.
实施例485反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-(((N-丁基-N-(4-庚基)氨基)羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.71-1.04(m,11H),1.07-1.35(m,6H),1.73-1.53(m,4H),2.79-3.25(m,5H),3.35-3.44(m,1H),3.51-3.68(m,3H),3.78-3.89(m,1H),3.79(s,3H),5.92(m,2H),6.74(dd,J=1.7,8.1 Hz,1H),6.85(td,J=1.7,8.1Hz,1H),6.93(m,2H),7.02(dd,J=1.7,9.5Hz,1H),7.36(m,2H).MS(C.l.)m/e 553(M+H+).计算值 C32H44N2O6:C,69.54；H,8.02；N,5.07．实测值C,69.31；H,7.89；N,5.06.
实施例486反，反-2-(4-甲基环己基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备和分离为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.88(3H,d,J=7Hz),0.92(3H,t,J=7Hz),0.96(3H,t,J=7Hz),1.05(1H,m),1.22-1.40(7H,m),1.45-1.65(6H,m),1.67-1.84(4H,m),3.17-3.45(6H,m),3.70(1H,brm),3.82(1H,dd,J=9Hz,15Hz),3.86(1H,d,J=15Hz),5.93(2H,s),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 501(M+H)+.计算值 C29H44N2O5·0.25CF3CO2H:C,66.96；H,8.43；N,5.29.实测值C,66.79；H,8.60；N,4.87.
实施例487反，反-2-(2-丙基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备和分离为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(6H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.12-1.40(13H,m),1.42-1.68(6H,m),2.90(1H,m),3.14-3.30(2H,m),3.33(4H,m),3.72(1H,brm),3.90(1H,brm),5.93(2H,dd,J=2Hz,4Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 517(M+H)+．计算值 C30H48N2O5·0.35CF3CO2H:C,66.24；H,8.76；N,5.03．实测值C,66.26；H,8.82；N,4.98.
实施例488反，反-4-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-2-(4-氟代苯基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ0.83(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H),0.90-1.17(m,4H),1.20-1.65(m,5H),2.77d(13,1H),2.87(dd,J=8,2Hz,1H),2.95-3.60(m,7H),3.71(d,J=9Hz,1H),4.21(s,4H),6.72(d,1H),6.91(dd,J=8Hz,1H),6.97(d,J=2Hz,1H),7.05(t,J=7Hz,2H),7.40-7.50(m,2H).MS(DCl)m/e 513(M+H)+．计算值C29H37N2O5F·1.2CF3COOH:C,58.07；H,5.93；N,4.31．实测值C,57.94；H,5.81；N,4.56.
实施例489反，反-2-(3-甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基-羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为无定形固体的目标化合物,1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.83(3H,t,J=7Hz),0.85(3H,d,J=7Hz),0.91(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.05-1.22(2H,m),1.22-1.41(7H,m),1.43-1.68(5H,m),1.89(1H,m),2.94(1H,t,J=6Hz),3.15-3.27(3H,m),3.29-3.60(5H,m),3.72(1H,brd,J=6Hz),3.92(1H,brd,J=13.5Hz),5.93(2H,dd,J=2Hz,4Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+．计算值C28H44N2O5·0.30CF3CO2H:C,65.70；H,8.54；N,5.36．实测值C,65.93；H,8.81；N,4.84.
实施例490反，反-2-(2-乙基丁基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(6H,m),0.92(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.13-1.41(13H,m),1.43-1.72(6H,m),2.96(1H,brm),3.12-3.52(6H,m),3.55-3.70(1H,m),3.70-3.86(2H,m),3.99(1H,brm),5.93(2H,dd,J=2Hz,4Hz),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+．计算值 C28H44N2O5.0.45CF3CO2H:C,64.28；H,8.30；N,5.19．实测值C,64.16；H,8.38；N,5.08.
实施例491反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(丁烷磺酰氨基))乙基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例66的方法制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.74(d,3H,J=7),0.83(d,3H,J=7),0.94(t,3H,J=7),1.44(hex,2H),1.67(m,4H),2.91(d,2H,J=8),3.04(dd,2H,J=8,10),3.1-3.6(m,5H),3.78(m,2H),3.92(s,3H),4.60(m,1H),5.97(s,2H),6.82(d,1H,J=8),6.89(dd,1H,J=2,8),7.01(d,1H,J=2),7.22(t,1H,J=9),7.39(m,2H).MS(ESl)m/e 579(M+H)+.
实施例492反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-[4-乙基-嘧啶-2-基]氨基)乙基]吡咯烷-3-羧酸根据Chem.Ber.(97,3397(1964))方法用胍将1-二甲基氨基-1-戊烯-3-酮(根据Syn.Comm.12(1),35(1982)方法制备)转化为2-氨基-4-乙基嘧啶。根据Helv.Chim.Acta(75,1629(1992))所述方法用亚硝酸钠和HBr将该物质转化为2-溴代-4-乙基-嘧啶。根据实施例418的方法使溴代嘧啶与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯(根据实施例61B的方法制备)反应得到为白色粉末的目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.11(t,J=7Hz,3H),1.45(六重峰J=7Hz,2H),2.18-2.27(m,1H),2.45(q,J=7Hz,2H),2.80-2.97(m,3H),3.40-3.75(m,7H),3.83(s,3H),5.95(s,2H),6.25(d,J=4Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.79(dd,J=2Hz,8Hz,1H),6.82(t,J=9Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.05(d,J=9Hz,1H),7.15(dd,J=2Hz,12Hz,1H),8.10(d,J=4Hz,1H).
实施例493反，反-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-甲氧基苯基)-1-((N-丁基-N-(3,4-二甲基苯基)氨基羰基)甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.87(t,J=7.3Hz,3H),1.23-1.36(m,2H),1.38-1.43(m,2H),2.22(s,3H),2.29(s,3H),2.79(d,J=14.9Hz,1H),2.84(dd,J=8.6,9.7Hz,1H),3.16(t,J=9.5Hz,1H),3.32(d,J=15.3Hz,1H),3.43-3.61(m,4H),3.79(s,3H),3.88(d,J=9.8Hz,1H),5.93(s,2H),6.74(m,3H),6.83(m,3H),7.04(d,J=1.7Hz,1H),7.11(m,3H).MS(C.l.)m/e 559(MH+)．计算值 C33H38N2O6·0.3H2O:C,70.27；H,6.90；N,4.97．实测值C,70.24；H,6.62；N,4.58.
实施例494反，反-2-(3-甲基戊-3-烯-1-基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备并分离为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(3H,t,J=7Hz),0.97(3H,t,J=7Hz),1.22-1.40(5H,m),1.44-1.61(8H,m),1.82(1H,brm),2.02(2H,m),3.05-3.30(4H,m),3.3.8(1H,m),3.55(1H,brm),3.85(2H,m),4.12(1H,brd,J=15Hz),5.11(1H,dd,J=6Hz,12Hz),5.93(2H,s),6.73(1H,d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2Hz,8Hz),6.88(1H,d,J=2Hz).MS(DCl/NH3)m/e 487(M+H)+.计算值 C28H42N2O5·0.7CF3CO2H:C,62.34；H,7.60；N,4.95.实测值C,62.49；H,7.43；N,4.73.
实施例4951-(N-苯基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸实施例495AN-苯基溴代乙酰胺于-50℃顺序向苯胺(7.40mmol)在二氯甲烷(25ml)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.58ml,8.14mmol,l.leq)和溴代乙酰基溴(0.72ml,7.40mmol,leq)，使温度不超过-40℃。加入完毕后，去除冷浴，使所述反应混合物温热至室温。再搅拌30分钟后，用乙醚(70ml)稀释所述混合物并倾至1N硫酸氢钠溶液中。分相，顺序用水和盐水洗涤上层。干燥(硫酸钠)有机相并蒸发溶剂至一半体积，此时产物结晶。真空过滤取出结晶得到目标化合物。
实施例495B反，反-1-(N-苯基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法，用实施例495A产生的化合物制备目标化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.8(bs,1H)7.49(2H,d,J=8Hz),7.38(4H,m),7.11(1H,tt,J=8&2Hz),6.99(1H,d,J=2Hz),6.91(2H,d,J=8Hz),6.86(1H,d,J=2Hz),6.81(1H,d,J=8Hz),5.99(1H,d,J=2Hz),5.98(1H,d,J=2Hz),3.94(1 H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.42(1H,dd,J=10&3Hz),3.41(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.01(1H,t,J=10Hz),2.93(1H,d,J=16Hz).MS(DCl,NH3)m/e 475(M+H+).计算值 C27H26N2O6·1H2O:C,65.85,H,5.73,N 5.69，实测值C,65.95,H,5.52,N,5.38.
实施例496反，反-1-(N-(2,3-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.68(1H,bs),7.64(d,J=8Hz),7.38,(2H,d,J=8Hz),7.09(1H,t,J=8Hz),6.97,(1H,d,J=8Hz),6.90(1H,d,J=2Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=8&3Hz),6.76(1H,d,J=8Hz),5.97(1H,d,J=2Hz),5.96(1H,d,J=2Hz),3.95(1H,d,J=10Hz),3.80(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.48(1H,dd,J=10&3Hz),3.44(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.06(1H,t,J=10Hz),2.96(1H,d,J=16Hz),2.31(3H,s),2.16(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).计算值 C29H30N2O6·0.5H2O:C,68.09,H,6.11,N,5.48．实测值C,68.13,H,5.91,N,5.29.
实施例497反，反-1-(N-(2,4-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.60(1H,bs),7.78(d,J=8Hz),7.38,(2H,d,J=8Hz),6.99(1H,m),6.95,(1H,d,J=8Hz),6.94(1H,d,J=2Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=8&3Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),5.97(1H,d,J=2Hz),5.96(1H,d,J=2Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),3.79(3H,s),3.68(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.43(1H,dd,J=10&3Hz),3.42(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.04(1H,t,J=10Hz),2.95(1H,d,J=16Hz),2.29(3H,s),2.24(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+)．计算值 C29H30N2O6·0.75H2O:C,67.50,H,6.15,N 5.43.实测值C,67.42；H.5.95；N,5.13.
实施例498反，反-1-(N-(2,5-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.62(1H,bs),7.79(1H,bs),7.38,(2H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),6.95,(1H,d,J=8Hz),6.94(1H,d,J=2Hz),6.88(2H,d,J=8Hz),6.82(1H,dd,J=8&3Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),5.97(2H,s),3.92(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.48(1H,dd,J=10&3Hz),3.42(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.04(1H,t,J=10Hz),2.95(1H,d,J=16Hz),2.29(3H,s),2.24(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+)．计算值C29H30N2O6·0.5H2O:C,68.09；H,6.11；N,5.48．实测值C,67.72；H,5.89；N.5.25.
实施例499反，反-1-(N-(3,4-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.73(1H,bs),7.38(2H,bd,J=8Hz),7.30,(1H,d,J=3Hz),7.20(1H,bs),7.08,(1H,d,J=8Hz),7.01(1H,bs),6.90(2H,d,J=8Hz),6.85(1H,bs),6.80(1H,d,J=8Hz),5.99(1H,d,J=3Hz),5.98(1H,d,J=3Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),3.78(3H,s),3.70(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.48(1H,dd,J=10&3Hz),3.42(1H,d,J=16Hz),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),3.04(1H,t,J=10Hz),2.95(1H,d,J=16Hz),2.25(3H,s),2.21(3H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).,计算值C29H30N2O6·0.75H2O:C,67.50；H,6.15；N 5.43.实测值C,67.24；H,5.94；N,5.20.
实施例500反，反-1-(N-(3,5-二甲基苯基)氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法制备目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.75(1H,bs),7.35,(2H,d,J=8Hz),7.10(2H,s),7.02(1H,d,J=3Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),6.84(1H,d,J=2Hz),6.80,(1H,d,J=8Hz),6.76(1H,bs),5.99(1H,d,J=3Hz),5.98(1H,d,J=3Hz),3.92(1H,d,J=10Hz),3.79(3H,s),3.68(1H,ddd,J=6,5&3Hz),3.40(2H,m),3.18(1H,dd,J=11&9Hz),2.98(1H,t,J=10Hz),2.88(1H,d,J=16Hz),2.3(6H,s).MS(DCl,NH3)m/e 503(M+H+).计算值 C29H30N2O6·0.5H2O:C,68.09；H,6.11；N5.48．实测值C,67.93；H,6.01；N,5.19.
实施例501(+)-反，反-1-(N,N-二-正丁基氨基羰基甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸盐酸盐另外的制备方法实施例501AN,N-二丁基溴代乙酰胺维持反应温度低于10℃，通过加液漏斗向冷至0℃的溴代乙酰基溴(72.3ml,830mmol)的甲苯(500ml)溶液中加入二丁胺(280.0ml,1.66mol)的甲苯(220ml)溶液。加入完毕后，于0℃将所述反应混合物搅拌15分钟。缓慢引入2.5％磷酸的水溶液(500ml)，在剧烈搅拌下使所述反应混合物温热至室温。此溶液为2.5％(wt)磷酸溶液。分层并用水(500ml)洗涤有机相，浓缩得到溴代乙酰胺的甲苯溶液。
实施例501B5-(2-硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯于机械搅拌和氮气下向3,4-亚甲二氧基苯甲醛(15.55kg,103.5mol)中顺序加入乙酸铵(13.4kg,173.8mol)、乙酸(45.2kg)和硝基甲烷(18.4kg,301.4mol)。将所述混合物温热至70℃。30分钟后，黄色产物开始结晶。将反应温度升至80℃并搅拌约10小时至只残留少量3,4-亚甲二氧基苯甲醛为止。将有点粘稠的反应混合物冷至10℃并过滤。用乙酸(2x8kg)，然后用水(2x90kg)洗涤沉淀。向产物通入氮气并于50℃真空干燥箱中干燥2天得到为亮黄色固体的目标化合物15.94kg(80％)。
实施例501C4-甲氧基苯甲酰基乙酸盐于机械搅拌和氮气下并维持温度低于10℃，用1小时向冷至5℃的叔戊酸钾(25％wt,50.8kg,99.26mol)在甲苯(15.2kg)的溶液中加入4-甲氧基乙酰基苯(6.755kg,44.98mol)和碳酸二乙酯(6.40kg,54.18mol)在甲苯中的混合物。于60℃将所述混合物加热8小时至经HPLC检测无4-甲氧基乙酰基苯残留。将所述混合物冷至20℃，用30分钟并维持温度低于20℃通过加入乙酸(8kg)和水(90kg)的混合物使所述混合物骤冷。分层，用5％碳酸氢钠溶液(41kg)洗涤有机层并浓缩得到14.65kg。在蒸馏过程中维持温度低于50℃。对照外标经HPLC测定黄色产物的浓缩物，发现产量为9,40kg(94％)。
实施例501D2-(4-甲氧基苯甲酰基)-4-硝基甲基-3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸乙酯在机械搅拌和氮气下向悬浮于THF(56kg)中的实施例501B产生的化合物(7.5kg,37.9mol)中加入实施例C产生的化合物(8.4kg,37.9mol)。将所述混合物冷至17℃，加入乙醇钠(6.4g,0.095mol)，将反应混合物搅拌30分钟。约15分钟后，硝基苯乙烯完全溶解。加入乙醇钠(6.4g,0.095mol)，于25℃搅拌所述混合物至HPLC显示酮酯残留低于1％(面积)。浓缩反应物至32.2kg，将其用HPLC测定为约14.9kg(95％)。
实施例501E顺，顺-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯将Raney镍(20.0g)(水已倾出)加至装有热电偶的搅拌的氢化器中。顺序加入THF(20ml)、实施例501D产生的粗的化合物(40.82g,0.0482mol)和乙酸(2.75ml,0.0482mol)。将所述混合物置于60psi氢气环境下至氢气吸收显著减慢为止。加入TFA，将所述混合物置于200psi氢化至HPLC显示无残留的亚胺和低于2％面积的硝酮为止。过滤去除催化剂并用100ml甲醇洗涤。经HPLC测定滤液发现含有13.3g(75％产率)的顺，顺-吡咯烷化合物。浓缩滤液并用THF(200ml)加至终体积为100ml。用2N氢氧化钠溶液(50ml)中和所述混合物，用水(200ml)稀释，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。经HPLC对照外标测定合并的几乎无色的乙酸乙酯层为13.0g(73％)目标化合物。
实施例501F反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯用乙醇(200ml)处理实施例501E产生的化合物(38.1g,0.103mol)的溶液至终体积为100ml并加入乙醇钠(3.40g,0.050mol)。将所述混合物加热至75℃。当经HPLC显示残留的顺，顺异构体低于3％时，将所述混合物冷至室温。经HPLC对照外标测定产物并发现含有34.4g(90％)的目标化合物。浓缩粗的产物溶液并用乙酸异丙酯(400ml)吸收。用水(2×150ml)洗涤有机层，然后用0.25M磷酸溶液(2×400ml)萃取。将合并的磷酸盐层与乙酸乙酯(200ml)一起搅拌并用固体碳酸氢钠(21g)中和至pH7。分离有机层并发现含有32.9g(87％)目标化合物。
实施例501G(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸乙酯，(S)-(+)苯乙醇酸盐用乙腈(100ml)处理实施例501F产生的溶液至终体积为50ml。加入(S)-(+)-苯乙醇酸(2.06g,0.0136mmol)并使其溶解。用所述产物作为所述混合物种晶并于室温下搅拌16小时。将所述反应混合物冷至0℃并搅拌5小时。过滤所述产物并于50℃通入氮气，在真空干燥箱中干燥一天得到5.65g(40％)目标化合物。经手性HPLC(Chiralpak AS；95∶5∶0.05己烷-乙醇-二乙胺平衡(isocratic)洗脱液；流速-1ml/min；227nm UV检测)可测定所述产物的纯度。保留时间(+)-对映体15.5min；(-)-对映体21.0min。
实施例501H(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将实施例501G产生的化合物(20.0g,0.0383mol)悬浮于乙酸乙酯(150ml)和5％碳酸氢钠溶液(150ml)中。于室温下搅拌所述混合物至该盐溶解并且停止产生二氧化碳。分离有机层并浓缩。用乙腈(200ml)处理残留物至终体积为100ml并冷至10℃。加入二异丙基乙胺(11.8ml,0.0574mol)和实施例A产生的化合物(10.5g,0.0421mol)并将所述混合物于室温下搅拌12小时。浓缩所述反应混合物并用乙醇(200ml)处理至终体积为100ml。加入氢氧化钠溶液(40％,20ml,0.200mol)，于60℃将所述混合物加热4小时至HPLC显示无原料残留。将所述反应混合物倾至水(400ml)中并用己烷(2x50ml)洗涤。用己烷(2x20ml)洗涤水层。用浓盐酸(12ml)将搅拌的水层和乙酸乙酯(400ml)的混合物中和至pH5。分离有机层并发现含有目标化合物18.3g(94％产率)。
实施例501I(2R,3R,4S)-(+)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸盐酸盐于室温下，向在装有热电偶的机械搅拌的容器中的实施例501H化合物在乙酸乙酯的溶液中加入39.4ml 1N盐酸的乙醇溶液(0.0394mol)。过滤产生的溶液以去除外来的物质，真空浓缩，用乙酸乙酯(400ml)处理。随着溶剂的去除重复向溶液中加入种晶至开始形成结晶为止。浓缩所述混合物至体积为100ml，过滤产物并用乙酸乙酯(25ml)洗涤。于50℃在通入氮气下在真空干燥箱中干燥产生的白色固体得到17.6g(90％)目标化合物。
实施例502反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例502A(±)-3-甲基己酸乙酯将三乙基膦酰基乙酸酯(triethylphosphonoacetate)(10.3ml,52mmol)加至60％氢化钠(2.26g,57mmol)在10ml己烷和100ml乙醚的淤浆中。一旦停止产生气体，加入2-戊酮(6.0ml,64mmol)。于室温下3小时后，用水骤冷所述反应物，并分配进入乙醚。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂。将残留物溶于50ml乙醇中并加入10％钯炭(6.0g)。使容器内为4个大气压的氢气压力并于室温下振摇3小时。过滤所述反应物并减压去除溶剂得到3.0g目标化合物。
实施例502B(±)-5-甲基-3-氧代辛酸乙酯将氢氧化钠(2.3g,57.6mmol)加至3-甲基己酸乙酯在150ml乙醇中的溶液中。于室温下48小时后，减压去除溶剂，将残留物溶于150ml水中。用乙醚洗涤所述溶液，然后用浓盐酸酸化并用二氯甲烷洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并减压去除溶剂得到2.7g相应的酸，根据Bram和Vikas(Bul.Chem.Soc.Fr.945(1964))的方法由上述物质制备目标化合物3.9g。
实施例502C反，反-2-(2-甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1的方法，用5-甲基-3-氧代辛酸乙酯代替(4-甲氧基苯甲酰基)乙酸乙酯得到目标化合物，通过在稀的TFA/CH3CN水溶液中冷冻干燥将其分离。在NMR光谱的芳基区域信号的多重性显示为1∶1的在烯丙基链上为非对映体的混合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.8-1.0(m,12H),1.2-1.4(m,7H),1.45-1.6(m,6H),1.6-1.74(m,1H),1.8-2.0(m,1H),3.1-3.4(m,5H),3.67-3.78(m,1H),3.8-3.91(m,1H),4.0-4.2(m,2H),4.4.3-4.5(m,2H),5.93(d,J=1.5Hz,2H),6.73(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),6.79(ddd,J=7.8,1.8,1.8Hz,1H),6.86(dd,J=3.9,1.5Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 489(M+H)+．计算值 C28H44N2O5·1.0TFA·0.5H2O:C,58.91；H,7.58；N,4.58．实测值C,58.91；H,7.58；N,4.45.
实施例503反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用Cahiez等(Tetrahedron Lett.31,7425(1990))所述的一般的方法制备3,3-二甲基己酸乙酯。用实施例502所述方法，用3,3-二甲基己酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯得到目标化合物，通过在稀的TFA/CH3CN水溶液中冷冻干燥将其分离。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.80-0.99(m,15H),1.10-1.37(m,8H),1.43-1.58(m,4H),1.77-1.97(m,2H),3.48-3.12(m,5H),3.60-3.69(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.95-4.16(m,2H),4.28-4.4(m,2H),5.94(s,2H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.8(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 503(M+H)+．计算值C29H46N2O5·1.05TFAC,60.01；H,7.62；N,4.50．实测值C,60.21；H,7.37；N.4.33.
实施例504反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例504A5-(1,3-间二氧杂环戊烯基)-3-氧代戊酸乙酯根据Huckin和Weiler(Tetrahedron Lett.3297,(1971))的方法从乙酰乙酸乙酯和2-溴代甲基-1,3-二氧六环合成目标化合物。
将氢化钠4.97g(0.124mol)(为60％的矿物油的分散液)称重加至250ml烧瓶中，并向其中直接加入80ml四氢呋喃。将所述烧瓶用隔膜罩罩住，通入氮气，于冰浴中冷却。将15.0ml(0.118mol)乙酰乙酸乙酯滴加至上述搅拌的淤浆中。加入完毕后，于0℃将产生的混合物再搅拌10分钟。然后向上述混合物中以滴加的方式加入48.4ml(0.121mol)正丁基锂(2.50M的己烷溶液)。在一次性加入13.5ml(0.130mol)溴代甲基-1,3-二氧六环前将产生的桔黄色溶液搅拌10分钟。然后在缓慢加入9.8ml(约0.12mol)浓盐酸使其骤冷前，使所述反应混合物温热至室温并再搅拌120分钟。将两相的混合物倾至50ml水中并用150ml乙醚萃取。用另外的乙醚将水层彻底萃取。合并醚的萃取物，用2×50ml饱和的盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发得到棕色油状的残留物。将粗的产物经硅胶快速层析纯化，用20％乙醚/己烷洗脱得到为淡黄色油状物的5.40g(20％)b-酮酯。
实施例504C反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例502的方法，用5-(1,3-间二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯制备目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.23-1.38(m,4H),1.52(六重峰J=7.9Hz,4H),1.85-1.95(m,2H),2.02-2.17(m,2H),3.18(dd,J=6.0Hz,9.0Hz,2H),3.30(dd,J=9.0Hz,18.0Hz,2H),3.35(m,1H),3.79(dd,J=3.6Hz,6.9Hz,1H),3.83-3.88(m,3H),3.97(dd,J=4.8Hz,6.0Hz,1H),4.05(q,J=9.6Hz,2H),4.30-4.40(m,1H),4.37(s,2H),4.87(t,J=3.6Hz,1H),5.94(s,2H),6.73(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(APCl)(M+H)+at m/e 505．计算值for C27H40N2O7·1.2TFA:C,55.05；H,6.47；N,4.37．实测值C,55.12；H,6.44；N,4.27.
实施例505反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例505A5-(2-四氢-2H-吡喃)-3-氧代戊酸乙酯根据Huckin和Weiler(Tetrahedron Lett.3927,(1971))的方法,用乙酰乙酸乙酯和2-(溴代甲基)四氢-2H-吡喃制备为淡黄色油状物的目标化合物。
实施例505B反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例502所述方法,用5-(2-四氢-2H-吡喃)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯得到为无定形固体的目标化合物。1HNMR(CDCl3,300MHz)显示为两种非对映体的混合物。
δ0.89(t,J=8.1Hz,3H),0.89(t,J=8.1Hz,3H),0.91(t,J=8.1Hz,3H),0.91(t,J=8.1Hz,3H),1.20-1.40(m,10H),1.42-1.66(m,18H),1.71(brm,2H),1.85(brm,2H),1.96-2.23(brm,4H),3.10-3.29(m.8H),3.29-3.52(m,6H),3.54-3.81(m,6H),4.01(q,J=9Hz,2H),4.12-4.25(m,4H),4.43(d,J=9Hz,2H),4.50(d,J=2.7Hz,2H),5.94(s,2H),5.95(s,2H),6.76(s,2H),6.76(s,2H),6.81(s,1H),6.81(s,1H).MS(APCl)(M+H)+atm/e 517．计算值 C29H44N2O6·1.4TFA:C,56.48；H,6.77；N,4.14．实测值 C,56.46；H,6.99；N,3.83.
实施例506反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例506A3,3,5-三甲基-4-己烯酸甲酯将正丁基锂(27ml,1.6M的己烷溶液，43mmol)加至异丙基三苯基碘化磷鎓(20.5g,47mmol)在200ml的淤浆中，将所述溶液短暂温热至0℃。冷却后，加入3,3-二甲基-4-氧代丁烯酸甲酯(5.7g,40mmol)(根据Hudlicky等Synth.Commun,16 169(1986)方法制备)在10ml四氢呋喃中的溶液，将所述反应物温热至0℃30分钟。用稀盐酸骤冷所述反应物并分配于乙酸乙酯中。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压去除溶剂。将残留物经硅胶快速层析纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到目标化合物2.1g(30％)。
实施例506B反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例502方法，用3,3,5-三甲基-4-己烯酸甲酯代替3-甲基己烯酸乙酯制备目标化合物，将其从稀的TFA/CH3CN水溶液中冷冻干燥分离。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.11(s,3H),1.13(s,3H),1.24-1.37(m,4H),1.46-1.59(m,4H),1.61(d,J=1.2Hz,3H),1.69(d,J=1.2Hz,3H),2.04-2.11(m,2H),3.10-3.20(m,2H),3.30-3.39(m,3H),3.67-3.82(m,2H),3.95-4.08(m,1H),4.32(m,2H),4.37-4.47(m,1H),4.99(s,1H),5.95(s,2H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),6.84(d,J=1.2Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 515(M+H)+．计算值C30H46N2O5·1.05TFA:C,60.77；H,7.48；N,4.42．实测值C,60.83；H,7.20；N,4.43.
实施例507反，反-2-(2,2-二-甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例507A3,3-二甲基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙酸甲酯将3,3-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(10g,70mmol)(根据Hudlicky等，Synth.Commun,16 169(1986)的方法制备)溶于40ml苯中，接着加入乙二醇(20ml)和对甲苯磺酸一水合物(1.3g)。将所述反应物共沸下回流去除水1小时。将所述反应物倾至200ml乙醚中，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压去除溶剂得到目标化合物12.4(94％)。
实施例507B反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例502方法，用3,3-二甲基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙酸甲酯代替3-甲基己酸乙酯制备目标化合物，将其从稀的TFA/CH3CN水溶液中冷冻干燥分离。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.82-1.00(m,12H),1.24-1.40(m,4H),1.43-1.64(m,5H),1.76-1.84(m,1H),2.93-3.00(m,1H),3.15-3.47(m,6H),3.60-3.70(m,3H),3.74-3.95(m,5H),4.48(s,1H),5.94(m,2H),6.72(d,J=8.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.94(d,J=1.2Hz,1H).MS(DCl/NH3)m/e 533(M+H)+．计算值 C29H44N2O7·1.1TFA·0.2H2O:C,56.63；H,6.93；N,4.23．实测值C,56.60；H,6.96；N,4.25.
实施例508反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例508A4-庚醇保持乙醚回流的最小状态下，分步向1.14g(10.0mmol)4-庚酮在20ml乙醚中的冰冻的溶液中加入370mg(10.0mmol)的LiAlH4。45分钟后，通过顺序滴加0.4ml水、0.4ml15％(w/v)的氢氧化钠水溶液和1.2ml水骤冷所述反应物。再搅拌45分钟后，加入硫酸镁至该盐可以自由流动，然后过滤所述反应物。用乙醚(3×5ml)洗涤所述盐，然后将滤液和洗涤液浓缩为无色油状物。产量1.16g(100％)。
实施例508B4-甲磺酰基氧基庚烷将1.5ml三乙胺加至834mg(7.19mmol)的4-庚醇在35ml二氯甲烷的冰冻的溶液中。接着用1分钟滴加0.7ml(9mmol)的甲磺酰氯。于0℃将所述混合物搅拌30分钟，然后用水(1×15ml)、5％氢氧化铵(2×15ml)、1M盐酸(2×15ml)和盐水(1×15ml)萃取，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩为油状物。产量为1.31g(94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d 0.96(t,6,J=9),1.43m,4),1.64(m,4),3.00(s,3),4.73(五重峰，1 J=5).
实施例508C4-氟代-3-甲基苯胺将2g 10％Pd-C加至20g(129mmol)2-氟代-5-硝基甲苯在400ml乙醇的溶液中。于45P.S.I.氢气下振摇所述混合物直到停止吸氢。滤除催化剂并用乙醇洗涤，然后将合并的滤液和洗涤物浓缩为无色油状物15.2g(94％)。
实施例508DN-庚基-4-氟代-3-甲基苯胺向4.10g(3.28mmol)4-氟代-3-甲基苯胺在30ml乙腈的溶液中加入7.64g(3.93mmol)的4-甲磺酰氧基庚烷和3.4g(4.1mmo1)碳酸氢钠。将所述混合物回流搅拌24小时，然后倾至150ml水中并用乙醚(2×30ml)反萃取。将合并的乙醚层用盐水(1×30ml)回萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物。将其经硅胶层析纯化，用97.5∶2.5己烷∶乙酸乙酯洗脱得到淡黄色油状物2.56g(35％)。
实施例508EN,N-(4-庚基)-(4-氟代-3-甲基)苯基溴代乙酰胺向4.88g(21.9mmol)的N-(4-庚基)-4-氟代-3-甲基苯胺和4.9ml(61mmol)的吡啶在100ml甲苯的冰冷却的溶液中加入4.90ml(56.2mmol)的溴代乙酰基溴在7ml甲苯中的溶液。将所述溶液搅拌24小时，逐渐温热至25℃，然后用1M盐酸(1×100ml)萃取。将水层用乙醚(1×50ml)反萃取，然后用水(2×50ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩为油状物。将其经硅胶层析纯化，用90∶10己烷∶乙酸乙酯洗脱得到淡黄色油状物7.48g(99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)d 0.94(t,6,J=5),1.33(m,4),1.43(m,4),2.30(s,1.5),2.31(s,1.5),3.54(s,2),4.72(五重峰，1,J=5),6.96-7.04(m,2),7.07(d,1,J=7).
实施例508F反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基羰基甲基]吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用5-(1,3-间二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，用N,N-(4-庚基)-(4-氟代-3-甲基)苯基-溴代乙酰胺代替N,N-二丁基溴代乙酰胺得到为无定形固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(brt,6H),1.23-1.47(m,8H),1.67-2.10(m,4H),2.32(s,3H),3.16(t,J=9.0Hz,1H),3.52-3.67(brm,2H),3.73(t,J=9.0Hz,1H),3.81-4.02(m,6H),4.13(brm,1H),4.72(四重峰，J=6.9Hz,1H),4.86(t,J=4.0Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.78(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.85(d,J=1.8Hz,1H),6.96(m,2H),7.08(t,J=9.0Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+atm/e 599．计算值 C33H43N2O7F·0.8TFA:C,60.24；H,6.40；N,4.06．实测值C,60.21；H,6.14；N,3.86.
实施例509反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用5-(1,3-间二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，用6-甲氧基3,4-亚甲二氧基苯甲醛代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛得到为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7.8Hz,3H),0.95(t,J=7.8Hz,3H),1.31(m,4H),1.53(m,4H),1.90(m,2H),2.09(m,2H),3.19(dd,J=8.4Hz,8.4Hz,2H),3.30(q,J=9.6Hz,2H),3.25-3.42(m,1H),3.73(q,J=10.5Hz,1H),3.78-3.94(m,4H),3.88(s,3H),3.96(dd,J=5.1Hz,6.0Hz,1H),4.03(dd,J=3.0Hz,6.3Hz,2H),4.33(m,3H),4.87(t,J=3.6Hz,1H),5.94(s,2H),6.53(d,J=1.8Hz,1H),6.63(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 535.计算值C28H42N2O8·1.05TFA:C,55.25；H,6.63；N,4.28．实测值C,55.39；H,6.66；N,4.26.
实施例510反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法,用o-甲氧基苯氧基乙酸代替3-甲基己酸制备上述为无定形固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H),1.15-1.35(m,4H),1.40-1.55(m,4H),3.05-3.25(m,4H),3.28-3.55(m,4H),3.58-3.68(m,1H),3.75-3.80(m,1H),3.82(s,3H),3.91(d,J=14Hz,1H),4.05-4.15(m,1H),4.23-4.33(m,1H),5.91(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.82-6.95(m,5H),7.03(s,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 541．计算值C30H40N2O7:C,66.65；H,7.46；N,5.18．实测值C,66.37；H,7.61；N,5.09.
实施例511(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例511A反，反-N-叔丁氢基羰基-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氢杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸将反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(2.5g,6.9mmol)(根据实施例503制备)溶于50ml二氯甲烷中并加入二碳酸氢二叔丁酯(1.5g)。于室温下搅拌过夜后，减压去除溶剂并将残留物经硅胶快速层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物的乙酯(2.8g)。将所述酯溶于50ml乙醇中，接着加入氢氧化钠(10ml,5M水溶液)。于室温下搅拌20小时后，减压去除溶剂，将残留物溶于150ml水中，用浓磷酸酸化。用氯仿(3×50ml)萃取所述混合物，用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压去除溶剂得到为白色泡沫状的目标化合物(2.4g)。
实施例511B反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸为一单一对映体将实施例510A产物(1.97g,4.5mmol)溶于20mlTHF中并冷至0℃，接着加入DMF(0.017ml,5％)和草酰氯(0.437ml,5.00mmol)。1小时后，于0℃通入氮气流去除溶剂。将残留物溶于5ml苯中并蒸发。在另外一个烧瓶中，于0℃将(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(1.2g,6.8mmol)溶于30mlTHF中，接着加入正丁基锂(4.0ml,1.6M的己烷溶液)，将所述淤浆搅拌15分钟。将该酰氯溶于20mlTHF中并冷至0℃，接着通过套管滴加噁唑锂(oxazolide)的悬浮液。30分钟后，使所述反应物分配于乙醚和饱和的碳酸氢盐之间。用水然后用盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压去除溶剂。将残留物经硅胶快速层析纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到不需要的非对映体(1.17g,43％)，然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到需要的非对映体(1.04g,38％)。
将需要的N-乙酰基噁唑烷酮的非对映体(0.84g,1.42mmol)溶于2.5ml二氯甲烷中，加入2.5ml三氟乙酸。30分钟后，通入氮气去除挥发物，将残留物在5ml甲苯中溶解两次并减压蒸发。
用4ml乙腈搅拌TFA盐，接着加入二异丙基乙胺(1.0ml,5.7mmol)和N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)溴代乙酰胺(589mg,1.7mmol)的在2ml乙腈中的溶液。21小时后，将所述反应物温热至50℃3.5小时。冷却所述反应物，减压去除溶剂，将残留物经硅胶快速层析纯化，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为无色油状物的酰胺0.939g。
将上述的酰胺(200mg,0.26mmol)溶于2.0mlTHF和0.7ml水中。于0℃加入固体的氢氧化锂一水合物(22mg,0.53mmol)，接着加入30％的过氧化氢(0.050ml,0.55mmol)。1小时后，将所述反应物温热至室温。再过1小时后，使所述反应物分配于1∶1乙酸乙酯∶己烷和水之间，加入0.15g硫代硫酸钠，将所述混合物彻底混匀。用水和盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤，减压去除溶剂。将粗的残留物溶于2m1乙醚和lml甲醇中。滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷在己烷中的溶液至黄色不再褪去。用2滴冰乙酸骤冷所述反应物，减压除溶剂。将残留物经10g硅胶快速层析纯化，用15-20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到结晶固体的目标化合物70mg(mp 137.5℃)。
实施例511C(2S,3R,4S)-反,反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸酯将实施例510B的产物(65mg,0.10mmol)溶于1.0ml甲醇中并加入氢氧化钠(0.1ml,5M水溶液)。2小时后，将所述反应物温热至回流。6小时后，冷却所述反应物，减压去除溶剂。将残留物溶于水中并用浓磷酸酸化。用氯仿(3×5ml)洗涤水溶液，然后用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。经在稀的TFA/CH3CN中冷冻干燥分离目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)d 0.78-0.95(m,15H),1.04-1.46(m,12H),1.76-2.95(m,2H),2.31(s,3H),3.23-3.33(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.6-3.75(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.05-4.15(m,1H),4.73(m,1H),5.94(s,2H),6.70-6.80(m,2H),6.82-6.93(m,2H),6.96-7.14(m,2H).MS(DCl/NH3)m/e 597(M+H)+．计算值for C35H49N2FO5·0.05H2O·0.8TFA:C,63.81；H,7.30；N,4.07．实测值C,63.84；H,7.18；N,3.94.[a]D21=+46°(c 2.7g/L,CHCl3)实施例512反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例512A2-氧代吡咯烷-1-基丙酸将8.1ml盐酸的6.0M的水溶液加至5.0ml(40.5mmol)2-氧代吡咯烷-1-基丙腈在15ml二氧六环中的搅拌的溶液中。然后于110℃将产生的混合物回流过夜。然后将所述反应混合物冷至室温，用二氯甲烷萃取三次。合并萃取物并用饱和的盐水溶液洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到为棕色油状物的目标化合物酸1.60g(25％)。
实施例512B5-(2氧代吡咯烷-1-基)-3-氧代戊酸乙酯通过采用Bram和Vilkas(Bul.Chem.Soc.Fr,945(1964))的方法，由上述酸制备目标化合物。
实施例512C反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例502所述方法，用5-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯得到为无定形固体的目标化合物。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.23-1.38(m,4H),1.44-1.60(m,4H),2.05(t,J=6.9Hz,2H),2.12-2.25(m,1H),2.38(td,J=4.2Hz,8.4Hz,2H),2.47-2.61(m,1H),3.17(dd,J=6.0Hz,8.7Hz,2H),3.24(t,J=9Hz,1H),3.32(t,J=7.8Hz,2H),3.38-3.48(m,3H),3.52(t,J=9Hz,1H),3.66(t,J=6.9Hz,1H),3.96(m,2H),4.14(m,1H),4.38(brs,2H),5.93(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.89(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 516．计算值C28H41N3O6·1.4TFA:C,54.78；H,6.33；N,6.22．实测值C,54.69；H,6.33；N,6.14.
实施例513反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸根据实施例502的方法，用5-(1,3-间二氧杂环戊烯基)-2-氧代戊酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，用N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)溴代乙酰胺代替N,N-二丁基溴代乙酰胺，用6-甲氧基(3,4-亚甲二氧基苯甲醛)代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(brt,6H),1.23-1.47(m,8H),1.67-2.10(m,4H),2.32(s,3H),3.16(t,J=9Hz,1H),3.60-4.03(m,8H),3.88(s,3H),4.21(brs,1H),4.72(quintet,J=6.6Hz,1H),4.86(1,J=3.6Hz,1H),5.93(s,2H),6.49(s,1H),6.61(s,1H),6.96(m,2H),7.08(t,J=9Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 629．计算值 C34H45N2O8F.1.0TFA:C,58.21；H,6.24；N,3.77．实测值C,58.11；H,6.11；N,3.58.
实施例514反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用5-甲基-3-氧代辛酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，用6-甲氧基(3,4-亚甲二氧基苯甲醛)代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.81(s,3H),0.84(s,3H),0.86(t,J=6.9Hz,3H),0.93(t,J=6.9Hz,3H),0.96(t,J=6.9Hz,3H),1.09-1.38(m,8H),1.45-1.59(m,4H),1.84-2.00(m,2H),3.15(dd,J=6.9Hz,10.0Hz,2H),3.30-3.42(m,3H),3.72(t,J=10.5Hz,1H),3.86(t,J=10.5Hz,1H),3.88(s,3H),4.02(q,J=10.0Hz,1H),4.12(d,J=16.8Hz,1H),4.29(d,J=16.8Hz,1H),4.41(brm,1H),5.94(s,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),6.67(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 533.计算值C30H48N2O6·0.9TFA:C,60.12；H,7.76；N,4.41．实测值C,60.18；H,7.62；N,4.33.
实施例515反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用3,3-二甲基己酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，用2,3-二氢-苯并呋喃-5-甲醛(carbaldehyde)代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛，经在CH3CN/TFA/H2O中冷冻干燥得到为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83(s,3H),0.85(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),1.09-1.39(m,8H),1.44-1.59(m,4H),1.88(dd,J=15.0,7.2Hz,1H),2.00(d,J=15.0Hz,1H),3.09(m,2H),3.18(t,J=9.0Hz,2H),3.27-3.38(m,3H),3.65-3.95(m,2H),4.05(q,J=10.0Hz,1H),4.18(d,J=16.8Hz,1H),4.30-4.45(m,2H),4.55(t,J=9.0Hz,2H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),7.23(brs,1H).MS(DCl/NH3)at m/e 501(M+H)+.计算值 C30H48N2O4·1.05TFA:C,62.14；H,7.97；N,4.51,实测值C,62.19；H,8.00；N,4.43.
实施例516反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用3,3-二甲基-3-(1,3-二氧戊环-2-基)丙酸甲酯代替3-甲基己酸乙酯，用6-甲氧基(3,4-亚甲二氧基苯甲醛)代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛，在CH3CN/TFA/H2O中冷冻干燥得到为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.93(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H),0.95(s,3H),0.96(s,3H),1.31(六重峰J=7.2Hz,4H),1.45(m,4H),1.93(dd,J=15.9,6.0Hz,1H),2.13(d,J=15.9Hz,1H),3.20(dd,J=7.7,7.7Hz,1H),3.26-3.40(m,3H),3.60(m,1H),3.75-3.86(m,3H),3.88(s,3H),3.93-4.01(m,3H),4.00-4.11(m,1H),4.23(d,J=15.9Hz,H),4.37-4.48(m,2H),4.49(s,1H),5.94(s,2H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),6.64(d,J=2.1Hz,1H).MS(DCl/NH3)at m/e 563(M+H)+．计算值for C30H46N2O8·0.9TFA:C,57.41；H,7.11；N,4.21；实测值C,57.35；H,6.86；N.4.05.
实施例517反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用o-甲氧基苯基丙酸代替3-甲基己酸制备为无定形固体的上述化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85(t,J=7Hz,3H),0.91(t,J=7Hz,3H),1.10-1.27(m,4H),1.42-1.60(m,4H),1.72-.89(m,1H),1.91-2.02(m,1H),2.55-2.77(m,2H),2.94(t,J=6Hz,1H),3.05-330(m,6H),3.59-3.82(m,3H),3.73(d,J=14Hz,1H),3.77(s,3H),5.91(s,2H),6.70(d,J=8Hz,1H),6.78-6.88(m,3H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.08-7.19(m,2H).MS(DCl/NH3)(M+H)+m/e 539.计算值C31H42N2O6:C,69.12；H,7.86；N,5.20．实测值C,68.89；H,7.70；N,4.99.
实施例518反，反-2-(2,2-二甲基-3-(E)-戊烯基)-4-(1-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例518A4-甲基-3-戊烯-2-醇于0℃氮气下，将甲基溴化镁(38ml,3.0M的乙醚溶液，114mmol)滴加至3-甲基-2-丁烯醛(8.7g,103mmol)在100ml四氢呋喃的搅拌的溶液中。使产生的混合物缓慢温热至室温并于室温下搅拌1小时，然后用25ml饱和的氯化铵骤冷。使产生的两相混合物分配于乙醚和水之间。用盐水洗涤有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并减压去除溶剂得到为无色油状物的醇8.4g(81％)。
实施例518B反-3,3,-二甲基-4-戊烯酸乙酯于150℃将4-甲基-3-戊烯-2-醇(7.4g,74mmol)、原乙酸三乙酯(13.6ml,74mmol)和丙酸(0.28ml,3.7mmol)加热7小时。然后在常压下(200-220℃)蒸馏所述产物得到为无色油状物的粗的酯5.0g。
实施例518C反，反-2-(2,2-二甲基-3-(E)-戊烯基)-4-(1-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，用反3,3-二甲基-4-戊烯酸乙酯代替3-甲基己酸乙酯，用6-甲氧基(3,4-亚甲二氧基苯甲醛)代替3,4-亚甲二氧基苯甲醛，在TFA/CH3CN的稀水液中冷冻干燥得到为无定形固体的目标化合物。
1HNMR(CDCl3,300MHz)δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H),0.97(s,3H),0.99(s,3H),1.31(六重峰，J=7.2Hz,4H),1.52(五重峰，J=7.2Hz,4H),1.58(d,J=5.4Hz,3H),1.92(dd,J=15.0,6.6Hz,1H),2.04(d,J=15.0Hz,1H),3.15(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),3.30-3.40(m,3H),3.75(m,2H),3.87(s,3H),3.99(q,J=9Hz,2H),4.11-4.30(m,3H),5.29(d,J=15.6Hz,1H),5.38(dd,J=15.6,6Hz,1H),5.94(s,2H),6.50(d,J=1.8Hz,1H),6.63(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)at m/e 531(M+H)+.计算值 C30H46N2O6·0.95TFA:C,59.95；H,7.41；N,4.38；实测值C,60.00；H,7.33；N,4.35.
实施例519反，反-2-(3-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸实施例519A3-(2-吡啶基)-丙酸将3-(2-吡啶基)-丙醇(1g,7.6mmol)、水(13ml)和浓硫酸(0.5g,5.1mmol)置于50ml的装有搅拌棒的圆底烧瓶中。用30分钟将高锰酸钾(1.8g,11.3mmol)加至上述搅拌的溶液中，并同时维持反应物温度为50℃。加入完毕后，将所述混合物维持50℃至所述反应混合物的颜色变为棕色，然后于80℃加热1小时，过滤。将滤液蒸发至干定量地产生适于不经进一步纯化而用于下一步骤的所需的酸(1.14g)。为制备纯的酸，将获得的残留物在乙醇(10ml)中在活性炭(0.1g)存在下煮沸5分钟，过滤并冷却得到结晶的3-(2-吡啶基)-丙酸(0.88g,78％)。
实施例519B反，反-2-(3-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，通过从稀的TFA/CH3CN稀水液中冷冻干燥分离为无定形固体的目标化合物1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.65(d,J=6.0Hz,1H),8.06(t,J=6.91Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,1H),7.51(t,J=6.91Hz,1H),6.82-6.66(m,3H),5.91(s,2H),4.45(s,2H),4.29-4.18(m,1H),4.04(dd,J=20.1,10.5Hz,1H),3.84(t,J=12.6Hz,1H),3.62(dd,J=13.8,9.6Hz,1H),3.46-3.13(m,7H),2.51(broads,2H),1.60-1.43(m,4H),1.37-1.22(m,4H),0.91(t,J=8.4Hz,6H).MS(DCl/NH3)m/e 510(M+H)+,计算值C29H39N3O5·1.75TFA:C,55.04；H,5.79；N,5.92．实测值C.55.08；H，5.64；N，5.81
实施例520(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例520A(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯-(S)-苯乙醇酸盐用(S)-(+)-苯乙醇酸(0.75g,4.93mmol)处理实施例512产生的外消旋的氨基酯(3.45g,8.98mmol)在10ml乙酸乙酯中的溶液。形成澄清的溶液后，在搅拌下缓慢滴加己烷至溶液微微浑浊。于室温下将所述溶液搅拌过夜。然后过滤收集结晶，从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到800mg(17％)纯的盐。
实施例520B(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯向纯的苯乙醇酸盐(150mg,0.28mmol)在CH3CN的搅拌溶液中加入N,N-二丁基溴代乙酰胺(84mg,0.34mmol)和二异丙基乙胺(98ul,0.56mmol)。于室温下将产生的混合物搅拌过夜。然后减压去除溶剂并将粗的产物经硅胶快速层析纯化得到目标化合物140mg(90％)收率。
实施例520C(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法，通过从CH3CN/TFA/H2O中冷冻干燥制备为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),0.94(t,J=7.5Hz,3H),1.23-1.38(m,4H),1.44-1.60(m,4H),2.05(t,J=6.9Hz,2H),2.12-2.25(m,1H),2.38(td,J=4.2Hz,8.4Hz,2H),2.47-2.61(m,1H),3.17(dd,J=6.0Hz,8.7Hz,2H),3.24(t,J=9Hz,1H),3.32(t,J=7.8Hz,2H),3.38-3.48(m,3H),3.52(t,J=9Hz,1H),3.66(t,J=6.9Hz,1H),3.96(m,2H),4.14(m,1H),4.38(brs,2H),5.93(s,2H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),6.89(dd,J=1.8Hz,8.1Hz,1H),6.87(d,J=1.8Hz,1H).MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 516．计算值C28H41N3O6·0.85TFA:C,58.23；H,6.89；N,6.86．实测值C,58.37；H,6.90；N,6.84.
实施例521(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例520的方法，用N,N-(4-庚基)-(4-氟代-3-甲基)苯基-溴代乙酰胺代替N,N-二丁基溴代乙酰胺，经从CH3CN/TFA/H2O中冷冻干燥得到为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.85-0.98(m,6H),1.22-1.55(m,8H),2.04(quintet,J=7.9Hz,4H),2.32(s,3H),2.36(t,J=7.9Hz,2H),2.61(m,1H),3.14(m,1H),3.25-3.61(m,5H),3.66-3.77(m,1H),3.79-3.90(m,2H),3.92-4.03(m,1H),4.69(quintet,J=6.8Hz,1H),5.95(s,2H),6.71(s,2H),6.78(s,1H),6.93-7.13(m,3H)；MS(DCl/NH3)at m/e 610(M+H)+．计算值C34H44N3O6F1·1.45TFA:C,57.18；H,5.91；N,5.42．实测值C,57.20；H,5.62；N,5.52.
实施例522反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸实施例522A3-(1-吡唑基)-丙酸将吡唑(0.50g,7.3mmol)、丙烯酸(0.50ml,7.3mmol)和三乙胺(3ml)置于装有冷凝器和搅拌棒的10ml圆底烧瓶中。将所述反应混合物回流6小时。去除三乙胺后，用12小时在高度真空下干燥粘的油状物定量得到适于不经进一步纯化而应用于下一步骤的所需的酸(1.0g)。
实施例522B反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸用实施例502的方法,从稀的TFA/CH3CN水液中冷冻干燥分离为无定形固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.56(d,J=3.0Hz,1H),7.50(d,J=3Hz,1H),6.83-6.66(m,3H),6.28(t,J=3Hz,1H),5.91(s,2H),4.55-3.98(m,6H),3.83-3.72(t,J=10.5Hz,1H),3.61-3.40(t,J=10.5 Hz,1H),3.36-3.12(m,5H),2.69-2.43(m,2H),1.59-1.42(m,4H),1.38-1.21(m,4H),0.91(t,J=7.5Hz,6H).MS(DCl/NH3)at m/e 499(M+H)+.计算值 C27H38N4O5·0.75TFA:C,58.60；H,6.69；N,9.59．实测值C,58.53；H,6.45；N,9.67.
实施例523反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例523AN-丁基-N-(3-羟基丙基)-胺于0℃在保持最小的回流下,将50ml(0.35mmol)1.0M的LiAlH4在乙醚中的溶液加至15.9g(100mmol)的3-N-(正丁基)氨基丙酸甲酯在150ml乙醚的溶液中。于0℃将所述混合物搅拌2.25小时后，顺序滴加1.9ml水、1.9ml15％w/v氢氧化钠水溶液和5.7ml水骤冷。搅拌30分钟后，过滤盐并用乙醚洗涤，然后浓缩滤液为11.3g(86％)淡黄色油状物。
实施例523BN-丁基-N-(3-羟基丙基)-氯代乙酰胺将1.71g(10.0mmol)氯代乙酸酐在10ml乙酸乙酯中的溶液加至1.31g(10.0mmol)N-丁基-N-(3-羟基丙基)胺在20ml乙酸乙酯中的冰冷的溶液中。搅拌所述混合物，用18小时将其逐渐温热至室温。用水(1×50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和盐水(1×50ml)萃取所述反应物，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物。将所述产物经硅胶层析纯化，用80∶20己烷∶乙酸乙酯洗脱得到淡黄色油状物723mg(35％)。
实施例523C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例1D的方法，用N-丁基-N-(3-羟基丙基)-氯代乙酰胺代替N-丙基溴代乙酰胺并加入DMSO作助溶剂得到目标化合物，通过从稀的TFA/CH3CN水液中冷冻干燥分离目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.78-0.95(m,3H),1.00-1.80(m,4H),2.80-3.65(m,15H),3.80(d,J=1.5Hz,2H),5.93(s,2H),6.72-7.05(m,5H),7.33-7.40(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 513(M+H)+.计算值C28H36N2O7·1.6H2O:C,62.12；H,7.30；N,5.17．实测值C,62.04；H,7.21；N,4.88.
实施例524反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丙基-N-丙氧基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例524AN-Boc-O-烯丙基羟基胺将O-烯丙基羟基胺盐酸水合物(5.0g)溶于THF(15ml)中。将所述溶液在冰浴中冷至0℃。加入二异丙基乙胺(8ml)和碳酸氢二叔丁酯(10.0g)。于0℃将所述混合物搅拌1小时，此时去除冰浴，使所述反应物温热至室温并搅拌过夜。真空去除THF并将残留物吸收于乙酸乙酯(25ml)中，用水(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50ml)、1N磷酸(3×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发得到淡黄色油状物(6.5g)，将其不经进一步纯化应用。
实施例524BN-Boc-N-丙基-O-烯丙基羟基胺将由上述步骤得到的N-Boc-O-烯丙基羟基胺(6.5g)溶于无水THF(25ml)并在冰浴中冷至0℃。用5分钟分步加入氢化钠(1.5g,60％在油中的分散液)。于0℃将产生的混合物搅拌30分钟，向混合物中滴加1-碘代丙烷(3.8ml)。于0℃将所述反应物搅拌1小时，然后于室温搅拌过夜。真空去除THF，然后吸收于乙酸乙酯(50ml)中，用水(1×50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(3×50ml)、1N磷酸(3×50ml)和盐水(1×50ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发得到淡黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物(6.0g)。
实施例524CN-Boc-N-丙基-N-丙氧基胺将N-Boc-N-丙基-O-烯丙基羟基胺(6.0g)溶于乙酸乙酯(100ml)中。加入10％钯炭(0.5g)，向所述混合物中通入氮气。将氮气换为氢气，于室温下将所述混合物搅拌6小时。通过硅藻土饼过滤去除催化剂，真空去除溶剂得到黄色油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到为无色油状物的目标化合物(5.8g)。
实施例524DN-丙基-N-丙氧基胺盐酸盐将N-Boc-N-丙基-N-丙氧基胺(5.8g)溶于4N盐酸/二氧六环(10ml)中并于室温下搅拌7小时。真空去除溶剂并将残留物与乙醚一起研磨。过滤收集产生的黄色固体(2.1g)并用乙醚洗涤。
实施例524EN-丙基-N-丙氧基-溴代乙酰胺将N-丙基-N-丙氧基胺盐酸盐(0.30g)溶于乙腈中并冷至-20℃。加入吡啶(0.2ml)。用5分钟滴加溴代乙酰基溴(0.15g)。于-20℃将所述溶液搅拌30分钟。去除冰浴并将所述溶液于室温下搅拌6小时。真空去除溶剂，将残留物吸收于乙酸乙酯(50ml)中，用水(1×25ml)、1N磷酸(3×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层并蒸发得到深桔黄色油状物(0.35g)，产物为氯代乙酰胺和溴代乙酰胺约3∶1的混合物。
实施例524F反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丙基-N-(3-羟基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例523C的方法，用N-丙基-N-丙氧基-溴代乙酰胺和2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯制备。将粗的产物经制备性HPLC(Vydac mC18)纯化，用10-70％的CH3CN的0.1％TFA溶液梯度洗脱。冷冻干燥适当的组分得到为白色固体的目标化合物。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ0.87(m,6H,J=8Hz),1.49(m,2H,J=8Hz),1.61(m,2H,J=8Hz),3.55(m,6H),3.80(m,2H),3.81(s,3H),4.00(m,2H),4.13(d,2H,J=17Hz),5.96(s,2H),6.77(d,1H,J=9Hz),6.90(m,3H),7.05(d,1H,J=1Hz),7.44(d,2H,J=9Hz).MS(DCl/NH3)m/e 499(M+H)+．计算值C27H34N2O7.1.20TFA:C,55.57；H,5.58；N,4.41．实测值C,55.59；H,5.58；N,4.55.
实施例525反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-丙氧基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例525AN-丁基-N-(2-羟基乙基)-胺于-78℃在厚壁玻璃试管中冷凝5ml(100mmol)环氧乙烷。向其中加入12.5ml(120mml)丁胺并将所述试管密封。于50℃油浴中将产生的溶液加热18小时。蒸发去除未反应的试剂得到目标化合物。
实施例525BN-丁基-N-(2-叠氮基乙基)-氯代乙酰胺将2ml亚硫酰氯滴加至500mg N-丁基，N-2-羟基乙胺中。最初的反应停止后，将所述反应物搅拌10分钟，然后浓缩为油状物。加入乙醚并蒸发以去除亚硫酰氯。将残留物吸收于10ml DMF中，加入1.0g(16mmol)叠氮钠。于75℃将所述反应物搅拌2小时，然后倾至50ml0.6M碳酸氢钠溶液中，用乙醚(3×15ml)萃取。用盐水(1×15ml)回萃取合并的乙醚层，经硫酸镁干燥，过滤。将850mg(4.97mmol)氯代乙酸酐加至所述的乙醚溶液中。将所述反应物搅拌10分钟，然后浓缩为油状物。将其吸收于10ml饱和的碳酸氢钠水溶液中并用乙醚(3×5ml)萃取。用盐水(1×5ml)回萃取合并的乙醚层，经硫酸镁干燥,过滤并浓缩为油状物。将其经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到161mg(17％)的油状物。
实施例525C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(2-氨基乙基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸根据实施例523C的方法，使N-丁基-N-(2-叠氮基乙基)-氯代乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯偶合。将粗的产物经硅胶层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液中并于室温下搅拌3小时。真空浓缩所述溶液并加入水。用乙醚萃取所述混合物；用1N磷酸将水层酸化至pH4并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物并经硫酸钠干燥。向100mg(0.10mmol)的所述叠氮化物中加入1ml1M的盐酸水溶液、0.5ml二氧六环和5mg 10％钯炭。于1atm氢气压力下将上述悬浮液搅拌5小时，然后过滤并浓缩为白色固体。将所述产物经HPLC纯化，用0-70％CH3CN在0.1％TFA中的水溶液作梯度洗脱得到为TFA盐的目标化合物。
1HNMR(CD3OD,300MHz)δ0.92(t,J=7.0Hz,3H),0.96(t，旋转异构体),1.23(m,2H),1.41(m,2H),3.06(m,4H),3.39(m,2H),3.69(m,2H),3.84(s,3H),3.94(m,3H),4.18(m,2H),5.05(bd,J=10.7Hz,1H),5.98(s,2H),6.84(d,J=7.7Hz,1H),6.93(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),7.05(m,3H),7.56(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 498(M+H)+．计算值C27H35N3O6·3.15TFA:C,46.68.H,4.49.N,4.90．实测值C,46.61；H,4.73；N,4.79.
实施例526反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基丙基)氨基)羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸将17ml甲磺酰氯和39ml三乙胺加至实施例523C化合物(100mg,0.19mmol)在1ml二氯甲烷中的冰冻的溶液中。将所述混合物搅拌20分钟，然后用1.5ml二氯甲烷稀释，用5ml在此之前先加入1滴85％的磷酸的水萃取一次，然后用5％氢氧化铵(1×2.5ml)和盐水(1×2.5ml)萃取，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物。将65mg(10mmol)叠氮化钠加至81mg(0.13mmol)所述甲苯磺酸酯在1mlDMF的溶液中。于50℃将所述混合物搅拌1小时，然后倾至10ml水中并用乙醚(3×5ml)萃取。用盐水(1×5ml)回萃取合并的醚层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物。将其经硅胶层析纯化，用60∶40己烷∶乙酸乙酯洗脱得到无色油状物57mg。将产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠溶液中并于室温下搅拌3小时。真空浓缩所述溶液并加入水。用乙醚萃取所述混合物；用1N磷酸酸化水层至pH4并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤后者有机萃取物并经硫酸钠干燥。向此叠氮化物中加入1ml 1M盐酸水溶液、0.5ml二氧六环和5mg 10％钯炭。于1atm压力氢气下将所述悬浮液搅拌5小时，然后过滤并浓缩为白色固体。将所述产物经HPLC纯化，用0-70 CH3CN于0.1％TFA水液中作梯度洗脱得到为其TFA盐的目标化合物。
1H NMR(D6-DMSO,300MHz)δ0.85(apparent q,J=6.8Hz,3H),1.17(m,2H),1.30(m,2H),1.67(m,2H),2.71(m,2H),3.04(m,1H),3.21(m,3H),3.45(m,1H),3.75(m,3H),3.97(s,3H),3.85-4.80(broadm,3H),6.03(m,2H),6.87(dd,J=1.4,8.1Hz,1H),6.92(d,J=7.8Hz,1H),7.01(m,2H),7.16(m,1H),7.55(m,2H),7.72(m,2H),7.85(m,1H)；MS(DCl/NH3)(M+H)+at m/e 512．计算值C28H37N3O6·3.0TFA:C,47.84.H,4.72.N,4.92．实测值C,47.86；H,4.75；N,4.97.
实施例527反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例527AN-丁基-N-(3-溴代丙基)溴代乙酰胺向1.50g(11.4mmol)N-丁基-N-(3-羟基)丙胺中加入3ml 48％氢溴酸水溶液和1.5ml浓硫酸。将所述反应物搅拌回流3小时，然后冷至室温并搅拌22小时。将所述混合物倾至50ml冰中，用50ml 2M氢氧化钠水溶液处理所述溶液。用乙酸乙酯(3×25ml)萃取所述碱溶液，然后用盐水(1×25ml)回萃取合并的乙酸乙酯层，干燥并过滤。向冰冷却的乙酸乙酯溶液中加入3ml三乙胺，然后加入1.5ml溴代乙酰基溴在3.5ml乙酸乙酯中的溶液。于0℃将所述反应物搅拌30分钟，然后用1M盐酸水溶液(2×25ml)、饱和的碳酸氢钠水溶液(1×25ml)和盐水(1×25ml)萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩为油状物。将其经硅胶层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到无色油状物1.47g。
实施例527B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-溴代丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例523C的方法，将N-丁基-N-(3-溴代丙基-溴代乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯偶合。将粗的产物经硅胶层析纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。
实施例527C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-二甲基氨基丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸向在4ml无水乙醇中的400mg(0.663mmol)的实施例527B化合物中加入1.2ml在THF中的2.0M Me2NH。于50℃将所述反应物加热3小时，然后于室温下搅拌18小时。浓缩所述混合物，然后在CH3CN中再浓缩去除大部分的三甲基胺。将产物经硅胶层析纯化，用9∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱流经约20ml的硅胶得到乙酯。将产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠水溶液中并于室温下搅拌3小时。真空浓缩所述溶液并加入水。用乙醚萃取所述混合物；用1N磷酸酸化水层至pH4，将产物经制备性HPLC纯化。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.22(m,2H),1.39(m,2H),1.90(m,2H),2.87(s,6H),3.07(m,4H),3.24(m,1H),3.43(m,1H),3.62(m,1H),3.84(s,3H),3.88(m,3H),4.07(m,1H),4.17(m,1H),4.97(m,1H),5.97(s,2H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.93(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),7.05(m,3H),7.53(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 540(M+H)+．计算值C30H41N3O6·2.95TFA:C.49.22.H,5.06.N,4.80．实测值C,49.16；H,5.11；N,4.62.
实施例528反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-三甲基氨丙基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例527C的方法,用Me3N代替Me2NH制备。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.91(m,3H),1.24(m,2H),1.40(m,2H),1.99(m,2H),3.13(s,9H),3.18(s,旋转异构体),3.20(m,3H),3.39(m,4H),3.72(m,1H),3.84(s,3H),4.03(m,3H),4.35(m,1H),5.19(m,1H),5.97(s,2H),6.84(d,J=8.1 Hz,1H),6.96(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),7.10(m,3H),7.62(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e554(M+H)+．计算值C31H44N3O6·0.1H2O·1.65TFA:C,47.25.H,4.96.N,4.32．实测值C,47.25；H,4.74；N,4.75.
实施例529反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例529AN-丁基-N-(4-羟基丁基)-胺使8.1g(110mmol)正丁胺和8.6g丁内酯在50ml甲苯中的溶液于氮气环境下回流50小时。真空去除挥发性溶剂。将120ml(120mmol)CIBAL(25％W)加至3.18g(20mmol)N-丁基-4-羟基丁酰胺在50ml甲苯的溶液中。于70℃将所述溶液加热并搅拌18小时。冷至0℃后，用甲醇(使用1/3量的DIBAL溶液)，接着加入Rochelle氏盐的饱和溶液骤冷所述反应物。用乙酸乙酯将所述混合物萃取两次；用盐水洗涤有机萃取物并经硫酸钠干燥。
实施例529BN-丁基-N-(4-羟基丁基)-氯代乙酰胺将吡啶(2ml)加至0.58g(4mmol)N-丁基-N-(4-羟基丁基)-胺在10ml乙酸乙酯的冰冷的溶液中。向此溶液中分小份加入0.769g(4.5mmo1)氯代乙酸酐。于0℃将所述反应混合物搅拌5小时，然后温热至室温。加入碳酸氢盐，用乙酸乙酯萃取产生的混合物。用水和盐水洗涤有机层。将粗的物质经柱层析纯化。
实施例529C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-羟基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例523C的方法，使N-丁基-N-(4-羟基丁基-氯代乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯偶合。将粗的产物经硅胶层析纯化。
实施例529D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-溴代丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯向0.180g(0.33mmol)实施例529C的化合物在2mlDMF中的溶液中加入0.086g(1mmol)的溴化锂和0.120ml(0.66mmol)的PBr3。于0℃将所述反应混合物搅拌2小时并缓慢温热至室温。加入碳酸氢盐，用乙酸乙酯萃取产生的混合物。用水和盐水洗涤有机层。将粗的产物经柱层析纯化。
实施例529E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸向0.135g(0.21mmol)实施例529D化合物在2mlDMF中的溶液中加入0.1g叠氮化钠。于氮气环境、室温下将反应物搅拌18小时。加入水后，用乙酸乙酯萃取所述产物。于氮气环境下将粗的产物(117mg)溶于10ml乙醇中。向此溶液中加入45mg 10％钯炭催化剂，自该反应烧瓶中抽出氮气并通过氢气囊通入氢气。于氢气环境下将所述反应物搅拌4小时，通过硅藻土饼过滤。将所述产物溶于乙醇和2、5N氢氧化钠水溶液中并于室温下搅拌8小时。真空浓缩所述溶液并加入水。用乙醚萃取所述混合物；用1N磷酸将水层酸化至pH4，将产物经制备性HPLC纯化。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.90(t,J=7Hz,3H),1.10-1.65(m,6H),2.85-2.95(m,2H),3.00-4.10(m,14H),5.50(d,J=3Hz,2H),5.97(s,2H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.91(dd,J=7Hz,1H),7.00-7.06(m,3H),7.45-7.55(m,2H).MS(DCl/NH3)atm/e 526(M+H)+．计算值C29H39N3O6.2.2 TFA:C,51.75；H,5.35；N,5.41．实测值C,51.75；H,5.31；N,5.30.
实施例530反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲基氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例527C的方法，用实施例529D的化合物制备目标化合物。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.90(dt,J=7Hz,3H),1.1-1.75(m,8H),2.75(d,J=7Hz,6H),3.0-4.25(m,16H),5.97(s,2H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.93(dd,J=8Hz,1H),7.02-7.08(m,3H),7.49-7.56(m,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 554(M+H)+.计算值 C31H43N3O6·2.1TFA:C,53.31；H,5.73；N,5.30．实测值C,53.50；H,5.38；N,5.34.
实施例531反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-吡啶基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例531AN-丁基-N-(3-吡啶基)-胺将10ml冰乙酸加至941mg(10mmol)的3-氨基吡啶和0.9ml丁醛在30ml甲醇的溶液中。于室温下将所述混合物搅拌1小时，然后用冰浴冷却所述反应物，加入650mg(10.3mmol)氰基硼氢化钠。去除冰浴，于室温下将所述反应物搅拌4.5小时。将所述混合物倾至300ml 0.67M氢氧化钠水溶液中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用盐水(1×50ml)回萃取合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩为油状物。将所述产物经硅胶层析分离，用3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱得到无色固体1.18g(79％)。
实施例531B反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-吡啶基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸根据实施例523的方法，使实施例531A的化合物反应得到目标化合物。
1H NMR(D6-DMSO,300MHz)δ0.80(t,J=6.4Hz,3H),1.15-1.99(m,4H),2.59(m,1H),3.05(m,2H),3.26(m,2H),3.49(m,2H),3.56(t,J=7.1Hz,2H),3.73(s,3H),6.00(s,2H),6.80(m,3H),6.85(d,J=8.1Hz,1H),6.98(m,2H),7.04(m,1H),7.41(dd,J=1,4.7Hz,8.1H),7.58(m,1H),8.36(bs,1H),8.54(bs,1H),12.24(bs,1H).MS(DCl/NH3)at m/e 532(M+H)+．计算值C30H33N3O6·0.1H3PO4:C,66.55.H,6.20.N,7.76．实测值C,66.59；H,6.06；N,7.60.
实施例532反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸实施例532AN-丁基-N-(3-羟基甲基苯基)-胺将3.78g(45mmol)固体碳酸氢钠和2.91ml(27mmol)1-溴代丁烷加至3.69g(30mmol)3-氨基苄醇在20ml DMSO的溶液中。于50℃将所述反应物搅拌18小时(过夜)。加入250ml水并用乙酸乙酯萃取产物。加入水，用乙酸乙酯萃取产生的混合物。用水和盐水洗涤有机层。
实施例532BN-丁基-N-(3-羟基甲基苯基)-溴代乙酰胺将2.42ml(30mmol)吡啶加至3.42g(19.2mmol)实施例532A化合物在20ml甲苯的溶液中。将所述混合物冷至0℃；滴加4.025g(20.0mmol)溴代乙酰基溴(用5ml甲苯稀释)。于0℃将所述反应混合物搅拌5小时，然后温热至室温。加入饱和的碳酸钾溶液，将所述混合物剧烈搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取所述混合物；用1N磷酸、水和盐水洗涤有机层。
实施例532C反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氯代甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸乙酯根据实施例523C的方法，使N-丁基-N-(3-羟基甲基苯基)-溴代乙酰胺与2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯偶合。将粗的产物(129mg)溶于0.5ml DMF中并冷至0℃；加入19mg氯化锂，接着加入85μl亚硫酰氯。将所述混合物搅拌30分钟；加入水，用乙酸乙酯萃取所述混合物。用水和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥。
实施例532D反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸将实施例532C化合物(182mg)溶于1mlDMF中。加入2滴水，接着加入126mg(2.0mmol,6.5eq)叠氮化钠。于115℃将产生的溶液搅拌3小时。加入水，用乙酸乙酯萃取所述混合物。用水和盐水洗涤有机萃取物，经硫酸钠干燥。
实施例532E反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(3-氨基甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸在50ml圆底烧瓶中将0.090g氯化锡(Ⅱ)悬浮于1ml乙腈中。加入三乙胺(0.2ml)，接着加入0.19ml硫酚；所述反应混合物变为黄色。将反应烧瓶在冰浴上冷至0℃；加入0.185g实施例532D化合物在2ml乙腈中的溶液。将所述混合物搅拌30分钟。加入乙醚(10ml)，接着加入10ml 2N盐酸。用4N氢氧化钠碱化该含水萃取物并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤有机层。将粗的产物溶于乙醇和2.5N氢氧化钠的水溶液中并于室温下搅拌8小时。真空浓缩所述溶液并加入水。用乙醚萃取所述混合物；将水层用1N磷酸酸化至pH4，将产物经制备性HPLC纯化。
1H NMR(CD3OD,300MHz)δ0.88(t,J=7Hz,3H),1.15-1.45(m,4H),3.40-4.20(m,14H),5.97(s,2H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.88(dd,J=8Hz,1H),6.97-7.20(m,5H),7.40(d,J=9 Hz,2H),7.56(d,J=5Hz,2H).MS(DCl/NH3)at m/e 560(M+H)+．计算值 C32H37N3O6·4.2TFA:C,46.72；H,4.00；N,4.05.实测值C,46.66；H,4.06；N,4.00.
实施例533反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基N-(3-三甲基氨甲基苯基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸将0.25ml三甲基胺的水溶液加至0.128g实施例532C化合物在0.5ml甲醇的搅拌的溶液中。于氮气环境室温下将所述混合物搅拌4小时。加入1N盐酸；用乙醚洗涤水层以萃取有机杂质。与甲苯共沸干燥水层，将残留物经真空干燥。产量0.115g。
1H NMR(300MHz,D6-DMSO)δ0.83(t,J=7Hz,3H),1.15-1.40(m,4H),2.62(s,2H),3.35(s,9H),3.40-3.80(m,10H),4.47(s,2H),6.00(s,J=3Hz,2H),6.75-6.90(m,3H),7.25-7.37(m,2H),7.45-7.60(m,3H).MS(DCl/NH3)at m/e 602(M+H)+.
实施例534(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸实施例534A(3-氟代-4-甲氧基)苯甲酰基乙酸乙酯用甲苯将氢化钠(17g,60％在矿物油中的悬浮液)洗涤3次。将此粉末悬浮于138ml甲苯中，加入35ml碳酸二乙酯。将所述混合物加热至90℃，分次加入25g 3-氟代-4-甲氧基乙酰基苯和50ml碳酸二乙酯在50ml甲苯中的溶液。继续加热30分钟，然后将所述反应物冷至室温。缓慢加入50ml浓盐酸在75ml冰水中的溶液，并搅拌所述混合物。用甲苯萃取所述混合物；用盐水和碳酸氢盐溶液洗涤合并的有机萃取物。将产物经硫酸钠干燥并用活性碳脱色得到34.5g(97％)目标化合物。
实施例534B2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例534A化合物(12.5g)和5-(硝基乙烯基)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(13.1g,20％过量)悬浮于75ml THF和13ml异丙醇的混合物中。加入DBU(0.25g)，于室温下将所述混合物搅拌30分钟。另外加入0.1g DBU，将所述溶液搅拌1小时。真空去除溶剂；加入甲苯以及含有3ml浓盐酸的盐水。用甲苯萃取所述混合物两次；用硫酸镁干燥有机层。将残留物经硅胶快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱。收率75％。将该物质(17.4g)与35g Raney镍(洗涤过的)在250ml乙酸乙酯中混合。于4atm氢气中将混合物振摇18小时。真空浓缩所述溶液；将残留物经硅胶层析，用4％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱。产量10.13g=66％。将此产物与26mlTHF及50ml乙醇混合；加入2.18gNaBH3CN，用微量溴甲酚绿作指示剂。滴加1∶2浓盐酸/乙醇溶液以维持pH绿-黄色；颜色稳定后，将所述反应混合物再搅拌20分钟。真空去除溶剂；将残留物与甲苯和碳酸氢钾溶液的混合物一起搅拌。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥。将粗的产物经硅胶快速层析纯化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。产量5.92g(58％)2∶1反-反和顺-反异构体的混合物。
实施例534C(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将Boc酸酐(9.30g,42.7mmol)加至溶于75ml二氯甲烷并于冰浴中冷却的上述外消旋的氨基酯(15.0g,38.8mmol)中。于室温下搅拌2小时后，真空浓缩所述溶液；将残留物溶于50ml乙醇中并用3.75g氢氧化钠在19ml水中的溶液处理。温热所述溶液至所有物质溶解。于室温下搅拌2小时后，浓缩所述溶液并再溶于200ml水中。将其用75ml乙醚萃取。用40ml水萃取乙醚层。用7.5g乙酸酸化合并的水层；搅拌所述混合物至固体形成。过滤固体，用水洗涤并溶于二氯甲烷中。经硫酸钠干燥后，浓缩所述溶液，使残留物从1∶1乙醚∶己烷中结晶得到15.99g产物，m.p.200-203(90％产率)。将粗的酸悬浮于80ml乙酸乙酯中并用4.00g(33.1mmol)(s)-(-)-a甲基苄胺处理。加热溶解所述酸后，加入80ml乙醚。用玻璃棒刮以使产物结晶。过滤固体并用乙醚-乙酸乙酯溶液洗涤得到8.22g盐(81％，根据最大回收率为50％的产率)，m.p.165-168℃。一次重结晶后，经手性HPLC分析，用RegisWhelk-O柱，表明大于99.5％e.e。将所述盐溶于500ml 36％的盐酸在乙醇中的溶液中；形成白色固体。于52℃将产生的悬浮液加热16小时。真空浓缩后，将残留物与甲苯合并，与碳酸氢钾水溶液一起搅拌30分钟。分离甲苯，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物经硅胶层析，用33％己烷-67％乙酸乙酯洗脱得到拆分的氨基酯6.9g(99％)。
实施例534D(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)1-(2-(N-丙基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯将实施例534C化合物溶于1,2-二溴代乙烷(10ml/g原料)；加入二异丙基乙胺(每1g原料1ml)和碘化钠(每1g原料100mg)，于100℃将所述混合物搅拌1小时。加入甲苯，用碳酸氢盐洗涤所述混合物。浓缩溶剂，将产生的深色的残留物经硅胶层析，用4∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到N-(2-溴代乙基)吡咯烷(85-92％)。将此化合物与正丙胺(3.5eq)和碘化钠(10％wt的溴化物)在乙醇(每1g溴化物5ml)中混合并于80℃加热2小时。加入甲苯，用碳酸氢盐洗涤所述混合物，干燥(硫酸钠)并浓缩。加入更多的甲苯，真空去除以除去伯胺。将残留物溶于庚烷中并过滤除去少量不溶性的物质。蒸发溶剂得到所需的产物(86-93％产率)，将其不经纯化用于下一步骤。
实施例534E1-戊烷磺酰氯将1-戊烷磺酸钠盐(10g,57.5mmol)加入250ml圆底烧瓶(上面留有一定空间)中。加入亚硫酰氯(20ml)；产生气体，形成白色固体。于60℃将所述混合物加热3小时。真空去除溶剂；加入甲苯并真空去除以除去残留的亚硫酰氯。使残留物分配于二氯甲烷和冰水之间；用硫酸钠干燥有机层。将粗的产物经蒸馏(bp 54-56℃,0.5mmHg)得到澄清的油状物，产率61％。
实施例534F(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸将实施例534D化合物(200mg,0.43mmol)溶于5mlCH3CN中；顺序加入110mg(2eq)N,N-二异丙基乙胺和72.8mg(1.2eq)1-戊烷磺酰氯，于室温下将产生的溶液搅拌30分钟。减压蒸发去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中。用饱和的碳酸氢钠溶液、1N磷酸和盐水洗涤所述溶液，经硫酸钠干燥并蒸发得到微黄色的油状物，将其经硅胶快速层析纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱得到220mg产物(85％)。将所述酯溶于5ml乙醇中，向其中加入氢氧化钠(46mg,3eq)在2ml水中的溶液。于室温下将所述混合物搅拌3小时。用低热(低于40℃)真空浓缩所述溶液。加入水(10ml)和乙醚(50ml)；用5ml水萃取乙醚层。用乙醚回萃取合并的水混合物，然后用乙酸中和。用乙醚将此溶液萃取两次。干燥(硫酸钠)所述醚液并真空浓缩。加入乙酸乙酯(1ml)和乙醚(1ml)以溶解产物，滴加己烷产生白色固体。收集固体并真空干燥得到125mg目标化合物。
实施例534H(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸，盐酸盐将游离的胺溶于异丙醇中；加入微过量的盐酸的异丙醇溶液，真空浓缩所述溶液。加入更多的IPA，再浓缩所述溶液。将产生的粘的物质与乙醚一起搅拌过夜得到白色粉末，过滤收集并于60℃真空干燥。产率95％。
实施例535用上述实施例所给的方法制备表3C中化合物。
表3c.
<p>表1续
用在此所述的化合物通过与内皮素受体结合作为指标，评价所述化合物由内皮素受体置换内皮素的能力。
结合测定ETA受体由MMQ细胞制备细胞膜通过离心(1000×g,l0min)自150ml培养瓶中收集MMQ细胞[MacLeod/MacQueen/Login细胞系)分泌催乳激素的大鼠垂体细胞)]，然后在含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂[3mM EDTA,0.1mM PMSF和5μg/ml抑肽素A]的25ml 10mM Hepes(pH7.4)中经微超声细胞破碎仪(Kontes)进行匀浆。将所述混合物以1000xg离心，10分钟。收集上清液并于60000×g离心60分钟。将沉淀悬浮于含有上述蛋白酶抑制剂的20mMTris(pH7.2)中并再离心。将最终的离心物悬浮于含有蛋白酶抑制剂的20mMTris(pH7.4)中并于-80℃储存至使用。用Bio-Rad染料-结合蛋白测定法测定蛋白的含量。ET-1与细胞膜的结合在用0.1％BSA预处理的96孔微量培养板上进行结合测定。在约100倍的缓冲液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4，含有0.2％BSA,0.1mM PMSF,5μg/ml抑肽素A,0.025％杆菌肽和3mMEDTA)中稀释由细胞制备的细胞膜至终浓度为0.2mg/ml蛋白。在竞争研究中，将细胞膜(0.02mg)与0.1nM[125I]ET-1的在缓冲液B(终体积0.2ml)在升高浓度的未标记的ET-1或受试化合物的存在下于25℃孵育4小时。孵育结束后，用玻璃-纤维过滤条在PHD细胞捕获仪(Cambridge Technology,Inc,MA)中通过真空过滤方法将未结合的配体与结合的配体分离，接着用盐水(1ml)将过滤条洗涤3次。在1μMET-1存在下测定非特异性结合。所得数据在表4中给出。给出1mM浓度下的抑制百分比。所得数据表明本发明的化合物与内皮素受体结合。
表4结合数据<
<
<
作为所述化合物为内皮素功能拮抗剂效力的证明，测定所述化合物抑制ET-1诱导的磷脂酰肌醇水解的能力。
磷脂酰肌醇(PI)水解的测定用10μCi/ml的[3H]myo-肌醇在PRMI中将MMQ细胞(0.4×106细胞/ml)标记16小时。用PBS洗涤所述细胞，然后用含有蛋白酶抑制剂和10mM LiCl的缓冲液A孵育60分钟。然后将所述细胞与受试化合物孵育5分钟，然后用1nM ET-1激发。通过加入1.5ml的1∶2(v/v)氯仿-甲醇终止ET-1激发。根据Berridge(Biochem.J.206,587-595(1982))所述加入氯仿和水使氯仿-甲醇-水的终比例为1∶1∶0.9(v/v/v)后萃取总的磷酸肌醇酯。保留上层水相(1ml)并取一小份(100μl)计数。通过使用阴离子交换树脂AGl-X8(Bio-Rad)分批(batch)层析进行其余水层样品的分析。IC50为抑制ET-诱导的PI反转增加50％所需的受试化合物的浓度。上述研究的结果表明上述化合物为功能ET的拮抗剂。
表5磷酯酰肌醇水解
表6ETA/ETB选择性将用人类ETA或ETB受体永久转染的MMQ细胞、猪的小脑组织(已知含有ETB受体)和中国仓鼠卵巢细胞(CHO)在含有0.25M蔗糖和蛋白酶抑制剂[50mM EDTA,0.1mM PMSF,5μg/ml抑肽素A和0.025％杆菌肽]的20ml 10mM Hepes(pH7.4)中用微超声细胞破碎仪匀浆。将所述混合物以1000xg离心10分钟。收集上清液并以60000xg离心60分钟。将沉淀再悬浮于含有蛋白酶抑制剂的20mM Tris(pH7.4)中并再离心。将最终的膜粒子悬浮于含有蛋白酶抑制剂的20mM Tris(pH7.4)中并于-80℃储存至使用。用Bio-Rad染料-结合蛋白测定法测定蛋白的含量。
在用0.1％BSA预处理的96孔微量培养板上进行结合测定。在约100倍的缓冲液B(20mM Tris,100mM NaCl,10mM MgCl2,pH7.4，含有0.2％BSA,0.1mM PMSF,5μg/ml抑肽素，0.025％杆菌肽和50mMEDTA)中稀释由细胞制备的细胞膜至终浓度为0.2mg/ml蛋白。在竞争结合研究中，将细胞膜(0.02mg)与0.1nM[125I]ET-1(用于人类ETA受体转染的MMQ或CHO细胞的ETA测定)或[125I]ET-3(用于人类ETB受体转染的猪小脑或CHO细胞的ETB测定)在缓冲液B(终体积0.2ml)中，在升高的受试化合物的浓度下于25℃孵育3小时。孵育结束后，用玻璃-纤维过滤条在PHD细胞捕获仪(Cambridge Technology,Inc,MA)中通过真空过滤将未结合的配体与结合的配体分离，接着用盐水(1ml)将过滤条洗涤3次。在1μM ET-1存在下测定非特异性结合。用至少两个独立测定的平均值计算IC50值。所得数据表明本发明的化合物与内皮素受体结合的选择性。
表6实施例mET-AmET-ApET-B 选择性hET-AhET-B选择性NO (％1@ IC50IC50(mA/pBIC50IC50(hA/hB1μM) (nM) (nM) ratio) (nM) (nM) ratio)502 95.7 3.0 71,000 23,000503 97.0 1.4 50,000 35,0000.9252,00056,000504 97.1 3.1 ＞100,000 ＞32,0004.6 ＞100,000 ＞21,000505 95.8 2.0 60,000 30,0005.7 68,00012,000506 997 3.2 ＞100,000 ＞31,0003.0 61,00020,000507 99.3 3.0＞100,000 ＞33,000 1.63＞100,000 ＞60,000508 97.6 1.9 45,000 23,000 2.1 51,000 24,000509 100 0.56 30,000 53,000 0.51 23,000 45,000510 100 0.50 35,000 68,000 1.0 11,000 11,000511 99.2 0.81N.D. - - - -0.60 15,000 25,000512 98.9 0.42 ＞80,000 ＞190,000 0.58 60,000 ＞102,000513 98.0 0.308,800 29,000 0.36 14,000 37,000514 100 1.0 26,000 26,000 0.36 9,800 29,000515 99.1 1.6 ＞62,000 ＞37,000 6.7＞100,000＞15,000516 99.7 0.71 29,000 40,000 1.8 37,000 21,000517 94.1 1.0 30,000 30,000 0.43 12,000 29,000518 96.3 1.3 85,000 63,000 0.31 38,000 124,000519 99.1 0.38 14,000 36,000 0.23 19,000 83,000520 97.4 0.20 28,000130,000521 100 0.67 37,000 54,000523 99.0 0.42 360880 0.33290 880524 99.2 0.791,700 2,100 0.82890 1,100525 100 8.2 560 70526 100 42 - - - - - -177,400 440527 96.6 7.9 10,000 1,300528 98.3 11 43,000 3,800529 98.1 3.6 6,300 1,700531 99.8 1.2 - - - - - -0.71 870 1,200532 100 5.1 3,200630533 97.9 76 7,900100 40 22,000 560534 0.120.363.0 0.08 0.283.5血浆蛋白结合测定将受试化合物在50％乙醇中的储存液(2mg/ml)10X稀释于PBS中。取0.4ml该二次储存液样品至3.6ml新鲜的血浆中并于室温下孵育1小时。将孵育混合物1ml样品转移至Centrifree超滤管中。将样品在固定桶转子中离心约2分钟，弃去滤液。将样品再离心15-30分钟。将100μl超滤液的样品转移到含有150mL HPLC流动相的微HPLC样品瓶中并彻底混匀。取50μl样品上样，经HPLC分析比较在不存在血浆下制备的标准的样品测定超滤液中药物的浓度。根据校准曲线计算超滤液的浓度。根据下列方程计算蛋白结合％PB=[1-(Cu/Ci)]*100％其中Cu为超滤液的浓度，Ci为最初血浆浓度。
数据实施例#43＞99.5％实施例#532 96.8％实施例#533 82.6％根据Matsumura等(Eur.J.Pharmacol.185 103(1990))和Takata等(Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.10131(1983))所述方法可以证明本发明的化合物降低血压的能力。
根据Margulies等(Circulation.822226(1990))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗充血性心力衰竭的能力。
根据Watanabe等(Nature.344114(1990))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗心肌缺血的能力。
根据Heistad等(Circ.Res.54711(1984))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗冠状动脉心绞痛的能力。
根据Nakagomi等(J.Neurosurg.66915(1987))或Matsumura等(Life Sci.49841-848(1991))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗脑血管痉挛的能力。
根据Hara等(European.J.Pharmacol.197:75-82(1991))所述方法可以证明本发明的化合物治疗脑缺血的能力。
根据Kon等(J.Clin.Invest.831762(1989))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗急性肾衰竭的能力。
根据Benigni等(KidneyInt.44440-444(1993))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗慢性肾衰竭的能力。
根据Wallace等(Am.J.Physiol.256 G661(1989))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗胃溃疡的能力。
根据Kon等(KidneyInt.371487(1990))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗环孢菌素诱导的肾中毒的能力。
根据Takahashi等(Clinical Sci.79619(1990))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗内毒素诱导的毒性(休克)的能力。
根据Potvin和Varma(Can.J.Physiol.and Pharmacol.671213(1989))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗哮喘的能力。
根据Foegh等(Atherosclerosis 78229-236(1989))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗移植诱导的动脉粥样硬化症的能力。
根据Bobik等(Am.J.Physiol.258 C408(1990))和Chobanian等(Hypertension.15327(1990))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗动脉粥样硬化症的能力。
根据Ishida等(Biochem.Pharmacol 44 1431-1436(1992))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗LPL-相关的脂蛋白紊乱的能力。
根据Bunchman ET和CA Brookshire(Transplantation Proceed.23967-968(1991))；Yamagishi等(Biochem.Biophys.Res.Comm.191 840-846(1993))；和Shichiri等(J.Clin.Invest.87 1867-1871(1991))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗增殖性疾病的能力。增殖性疾病包括平滑肌增生、全身性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫综合征、自发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性视网膜病或其他视网膜病、牛皮癣、硬皮病、前列腺增生、心肌增生、动脉损伤后的再狭窄或血管的其他病理性狭窄。
根据Bonvallet等(Am.J.Physiol 266 H1327(1994))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗急性或慢性肺性高血压的能力。肺性高血压与下列疾病有关充血性心力衰竭、二尖瓣瓣膜狭窄、肺气肿、肺纤维化、慢性阻碍性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、高空病、化学暴露或自发性的。
根据McMurdo等(Eu.J.Pharmacol.25951(1994))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗血小板凝集和血栓症的能力。
根据Shichiri等(J.Clin.Invest.871867(1991))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗癌症的能力。
根据Klemm等(Proc.Nat.Acad.Sci.922691(1995))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗IL-2(和其他细胞活素)介导的心脏毒性和血管渗透性疾病的能力。
根据Yamamoto等(J.Pharmacol.Exp.Therap.271 156(1994))所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗感受伤害的能力。
根据Hogboam等(EUR.J.Pharmacol.1996,309,261-269)所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗结肠炎的能力。
根据Aktan等(TransplantInt 1996,9201-207)所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗肾脏移植中缺血再灌注损伤的能力。
根据Ferro和Webb(Drugs 1996,51,12-27)所述方法可以证明本发明的化合物可以治疗心绞痛、肺性高血压、雷诺氏病和偏头痛的能力。
本发明的化合物可以以有机或无机酸的盐的形式应用。这些盐包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘酸磺酸盐、草酸盐、双氢萘酸盐(pamoate)、pectinate、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫代氰酸盐、p-甲苯磺酸盐和十一酸盐。可以用下列试剂将含氮碱基季铵化低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链的卤化物如癸基、十二基、十四基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和三价苯基溴化物等。因此可以获得水或油溶性的或分散产物。
可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸例如盐酸、硫酸和磷酸以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
可以在式(Ⅰ)化合物的最终的分离和纯化阶段在位形成碱加成盐或者通过使羧酸官能基团单独与适当的碱，例如药学上可接受的金属阳离子或铵或有机伯胺、仲胺或叔胺的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应形成。此类药学上可接受的盐包括(但不限于)碱金属和碱土金属阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及非毒性的铵、季铵和胺阳离子，包括(但不限于)铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其他可以用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本发明的化合物可以用于在人类或其他哺乳动物中拮抗内皮素。此外，本发明的化合物可以用于(在人类或其他哺乳动物)治疗高血压、急性或慢性肺性高血压、雷诺氏病、充血性心力衰竭、心肌缺血、再灌注损伤、冠脉心绞痛、脑缺血、脑血管痉挛、慢性或急性肾衰竭、非甾体抗炎药诱导的胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、纤维或增生性疾病，包括平滑肌增生、全身性硬化症、肝硬化、成人呼吸窘迫综合症、自发性心肌病、红斑狼疮、糖尿病性肾病或其它肾病proriasis、scleroderma、前列腺增生、心肌增生、动脉损伤再狭窄或血管的其他病理性狭窄、LPL-相关的脂蛋白紊乱、移植诱导的动脉粥样硬化症或一般的动脉粥样硬化症、血小板凝集、血栓症、癌症、前列腺癌、IL-2和其他细胞活素介导的心血管毒性和渗透性疾病、感受伤害，特别是治疗与骨癌有关的骨疼痛。
一次性或分次给予患者的每天的总的剂量可以为，例如口服每日0.001-1000mg/kg公斤体重，优选为0.1-100mg/kg或肠道外给药为0.01-10mg/kg。剂量单位组合物可以含有多个亚剂量以提供每天的剂量。
可以与载体物质混合产生单剂量形式的活性成分的量取决于所治疗的患者和特定的给药方式。
然而可以理解特定病人的特殊的剂量水平取决于各种因素，包括使用的特定的化合物的活性、年龄、体重、一般身体状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物结合、正在治疗的特定的疾病的严重程度。
可以以含有常规非毒性药学上可接受的所需载体、赋形剂和溶媒的剂量单位制剂经下列多种方式给予本发明的化合物经口、肠道外、舌下、吸入喷雾、直肠或局部。局部给药也可以包括使用经皮给药，例如经皮贴剂和离子电渗疗法装置。在此所用术语肠道外包括皮下注射剂、静脉、肌内、胸骨内注射或输液技术。
可以根据本领域熟知的技术，用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备注射制剂，例如无菌注射水溶液或油溶性(oleagenous)悬浮液。无菌注射制剂也可以为无菌的注射溶液或在非毒性的肠道外可接受的稀释剂或溶剂例如，1,3-丙二醇溶液中的悬浮液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂为水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。因此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。此外，可以在注射剂制备时使用脂肪酸，例如油酸。
可以通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂例如可可脂或聚乙二醇(在室温下为固体，在直肠温度为液体，因此可以在直肠融化并释放药物)混合制备用于直肠给药的栓剂。
经口给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。此类剂型也可以包括(按常规)不是惰性稀释剂的添加物质，例如润滑剂像硬脂酸镁。若为胶囊剂、片剂和丸剂时，所述剂型可以包括缓冲剂。片剂和丸剂另外可以包有肠溶衣。
经口给药的液体剂型可包括含有本领域通常使用的惰性稀释剂例如水的药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。此类组合物也可以包括赋形剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
也可以以脂质体的形式给予本发明的化合物。如本领域所知，脂质体一般是由磷脂或其他液体物质衍生的。可以通过分散于含水介质中的单室或多室水合液体结晶形成脂质体。可以使用任何非毒性的生理上可接受的和可代谢的能够形成脂质体的脂质。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质包括磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，包括天然的和合成的。
制备脂质体的方法是本领域所知的。例如，见Prescott,Ed,Mehtods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.((1976)，第33页等)。
代表性的固体剂型，例如一个片子或一个胶囊，含有本发明的化合物 35％w/w淀粉，预胶凝化的，NF 50％w/w微晶纤维素， NF 10％w/w滑石粉，USP 5％w/w尽管本发明的化合物可以作为单一的活性药用制剂给药，然而也可以将其与一种或多种选择下列的物质的心血管药物结合使用利尿剂、肾上腺能阻断剂、血管舒张剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、钾通道激活剂和其它心血管药物。
代表性利尿剂包括双氢克尿噻、克尿噻、乙酰唑胺、氨氯吡脒、丁苯氧酸、苄噻嗪、利尿酸、速尿、引达克林酮、甲苯喹唑酮、螺内酯、氨苯喋啶、氯噻酮等或其药学上可接受的盐。
代表性的肾上腺能阻断剂包括酚妥拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、terazosin、tolazine、氨酰心安、甲氧乙心安、萘羟心安、心得安、噻吗心安、喹酮心安等或其药学上可接受的盐。
代表性血管舒张剂包括肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普盐等或其药学上可接受的盐。
代表性钙通道阻断剂包括氨吡酮、苄环庚烷、硫氮_酮、苯乙二苯丙胺、氟苯桂嗪、硝吡胺甲酯、硝苯吡酯、环己哌啶、戊脉安、胺棓戊腈、硝苯吡啶等或其药学上可接受的盐。
代表性肾素抑制剂包括enalkiren、zankiren、RO 42-5892、PD-134672等或其药学上可接受的盐。
代表性血管紧张素Ⅱ拮抗剂包括DUP753、A-81988等。
代表性ACE抑制剂包括卡托普利、依那普利、lisinopril等或其药学上可接受的盐。
代表性钾通道激活剂包括pinacidil等或其药学上可接受的盐。
其他代表性心血管药物包括抗交感神经药例如甲基多巴、可乐宁、氯压胍、利血平等或其药学上可接受的盐。
可以以推荐的最大临床剂量或较低的剂量给予本发明化合物和心血管药物。可以变化本发明组合物中活性化合物的剂量水平以根据给药途径、疾病的严重程度和病人的反应获得所需的治疗反应。可以以单独的组合物或含有两种药物的单一剂量形式联合给药。
当以组合形式给药时，可以将治疗药物制成单独的组合物，可以在同一时间给药或在不同的时间给药，或者作为一个组合物给予治疗药物。
前述仅仅是对本发明的说明，并不是将本发明限制在所公开的化合物、制备方法、组合物和给药方法的范围内。对于本领域技术人员而言显而易见，各种变化和修改包括附带权利要求书所定义的本发明范围和性质之内。
权利要求
1．下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定义，
R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基和杂环基烷基；R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-、R4-R5a-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中R5为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基，R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立选自亚烷基；R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基；R7为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基，R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳基烷基，(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，和(17)三烷基氨基烷基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基，(ⅹⅱ)羟基烷基，(ⅹⅲ)卤代烷基，(ⅹⅳ)卤代链烯基，(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基，(ⅹⅵ)卤代烷氧基，(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基，(ⅹⅷ)烷基氨基烷基，(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基，(ⅹⅹ)烷氧基，和
其中Z为0-5,R7a为亚烷基；R26为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)卤代烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基；和R27亚烷基或亚链烯基；(b)R22-O-C(O)-R23-，其中R22为羧基保护基团或杂环基，R23为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-，其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基，(c)低级烷基，(d)链烯基，(e)炔基，(f)环烷基，(g)环烷基烷基，(h)芳基，(I)芳基烷基，(j)芳氧基烷基，(k)杂环基，(l)(杂环基)烷基(m)烷氧基烷基，(n)烷氧基烷氧基烷基，或(o)R13-C(O)-CH(R14)-，其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R14为芳基或R15-C(O)-其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
2．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-。
3．根据权利要求1的化合物，其中n为1,Z为-CH2-。
4．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-,R6-SO2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中R4、R5、R6、R7、R26和R27如所定义。
5．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
6．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为低级烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
7．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为链烯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
8．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为杂环基(烷基)，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
9．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳氧基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
10．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
11．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
12．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
13．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
14．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护的基团或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅳ)杂环基(烷基)，(ⅴ)芳基烷基，(ⅵ)芳氧基烷基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅷ)烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、杂环基和芳基烷基，R5为亚烷基；或R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中的R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基；或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6为低级烷基或卤代烷基，R7为亚烷基，R26为低级烷基，R27为亚烷基。
15．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基或(ⅱ)链烯基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述的取代基选自低级烷基、烷氧基和氢，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
16．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)杂环基(烷基)，(ⅱ)芳氧基烷基，(ⅲ)芳烷基，或(ⅳ)芳基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述的取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
17．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
18．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
19．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16；其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
20．根据权利要求1的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
21．根据权利要求1的下式的化合物或其药学上可接受的盐
其中Z为-C(R18)(R19)-或-C(O)-，其中R18和R19独立选自氢和低级烷基；n为0或1；R为-(CH2)m-W，其中m为0至6的整数，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳基烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、芳基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，其中R16如上述所定义，
R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基烷基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基和(杂环基)烷基；R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基，前提为R1和R2之一或两个都不是氢；R3为(a)R4-C(O)-R5-、R4-R5a-、R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中R5为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基，(ⅳ)-N(R20)-R8-或-R8a-N(R20)-R8-，其中R8和R8a独立选自亚烷基和亚链烯基，R20为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基或环烷基烷基或(ⅴ)-O-R9-或-R9a-O-R9-，其中R9和R9a独立选自亚烷基；R5a为(ⅰ)亚烷基或(ⅱ)亚链烯基；R7为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R21)-R10-或-R10a-N(R21)-R10-，其中R10和R10a独立选自亚烷基和亚链烯基，R21为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基；R4和R6独立选自(ⅰ)(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)氢，(2)低级烷基，(3)卤代烷基，(4)烷氧基烷基，(5)卤代烷氧基烷基，(6)链烯基，(7)炔基，(8)环烷基，(9)环烷基烷基，(10)芳基，(11)杂环基，(12)芳基烷基，(13)(杂环基)烷基，(14)羟基烷基，(15)烷氧基，(16)氨基烷基，和(17)三烷基氨基烷基，(ⅱ)低级烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基，(ⅹⅱ)羟基烷基，(ⅹⅲ)卤代烷基，(ⅹⅳ)卤代链烯基，(ⅹⅴ)卤代烷氧基烷基，(ⅹⅵ)卤代烷氧基，(ⅹⅶ)烷氧基卤代烷基，(ⅹⅷ)烷基氨基烷基，(ⅹⅸ)二烷基氨基烷基，(ⅹⅹ)烷氧基，和
其中Z为0-5,R7a为亚烷基；R26为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)卤代烷基，(ⅲ)链烯基，(ⅳ)炔基，(ⅴ)环烷基，(ⅵ)环烷基烷基，(ⅶ)芳基，(ⅷ)芳基烷基，(ⅸ)杂环基，(ⅹ)(杂环基)烷基，(ⅹⅰ)烷氧基烷基或(ⅹⅱ)烷氧基取代的卤代烷基；和R27亚烷基或亚链烯基；(b)R22-O-C(O)-R23-，其中R22为羧基保护基团或杂环基，R23为(ⅰ)一个共价键，(ⅱ)亚烷基，(ⅲ)亚链烯基或(ⅳ)-N(R24)-R25-，其中R25为亚烷基和R24为氢或低级烷基，(c)低级烷基，(d)链烯基，(e)炔基，(f)环烷基，(g)环烷基烷基，(h)芳基，(I)芳基烷基，(j)芳氧基烷基，(k)杂环基，(l)(杂环基)烷基(m)烷氧基烷基，(n)烷氧基烷氧基烷基，或(o)R13C(O)-CH(R14)-，其中R13为氨基、烷基氨基或二烷基氨基，R14为芳基或R15-C(O)-其中R15为氨基、烷基氨基或二烷基氨基。
22．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-。
23．根据权利要求21的化合物，其中n为1,Z为-CH2-。
24．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-,R6-SO2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中R4、R5、R6、R7、R26和R27如所定义。
25．根据权利要求1的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
26．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为低级烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
27．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为链烯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
28．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为杂环基(烷基)，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
29．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳氧基烷基，R3为R4-C(O)-R6-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
30．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
31．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为芳基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
32．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
33．根据权利要求21的化合物，其中n为0,Z为-CH2-,R1为烷基亚磺酰氨基烷基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为所定义的(R11)(R12)N-,R5为亚烷基。
34．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为四唑基或-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团或R为四唑基或R为-C(O)-NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1和R2独立选自(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)取代的芳基，其中芳基为被一个、两个或三个独立选自下列的取代基取代的苯基低级烷基、烷氧基、卤素、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，(ⅳ)杂环基(烷基)，(ⅴ)芳基烷基，(ⅵ)芳氧基烷基，(ⅶ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和(ⅷ)烷基亚磺酰氨基，R3为R4-C(O)-R5-，其中R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基和三烷基氨基烷基、杂环基和芳基烷基，R5为亚烷基；或R3为R4-C(O)-N(R20)-R8-或R6-S(O)2-N(R21)-R10-，其中R4为低级烷基、芳基、烷氧基、烷基氨基、芳氧基或芳基烷氧基，R6为低级烷基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、芳基或芳基烷基，R8和R10为亚烷基，R20和R21为低级烷基；或R3为R6-S(O)2-R7-或R26-S(O)-R27-，其中的R6为低级烷基或卤代烷基，R7为亚烷基，R26为低级烷基，R27为亚烷基。
35．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)低级烷基或(ⅱ)链烯基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
36．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基、卤代烷基或芳基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)杂环基(烷基)，(ⅱ)芳氧基烷基，(ⅲ)芳烷基，或(ⅳ)芳基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素，R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
37．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G,其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为(ⅰ)苯基或(ⅱ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
38．根据权利要求21的化合物，其中n为0,R为-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团、四唑基或-C(O)-NHS(O)2R16，其中的R16为低级烷基或卤代烷基，Z为-CH2-,R1为取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、2-氟代苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-乙基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，R3为R4-C(O)-R5-，其中的R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中的R11和R12独立选自卤代烷基、卤代烷氧基烷基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基、芳基和杂环基。
39．选自下列的化合物或其药学上可接受的盐反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[3-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)丙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-丙氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(((N,N-二丁基氨基)羰基)甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3,4-二氟代苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-戊烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-n-己烷磺酰氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-异丁基-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(4-甲基丁烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基-3-氟代苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基乙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(1,4-苯并二氧六环-6-基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(n-戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-异丁基-N-(戊烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(3-氯代丙烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(戊烷磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-((2,2,2-三氟乙氧基乙烷)磺酰基)氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-(丁烷磺酰基氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[2-(N-丙基-N-(2-甲基丙烷磺酰基氨基)乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-2-(N-异丁基-N-(丁烷磺酰基氨基))乙基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-甲基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-四氢-2H-吡喃)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2,4-三甲基-3-戊烯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[[N-4-庚基-N-(2-甲基-3-氟代苯基)]氨基羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-((2-甲氧基苯氧基)-甲基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1,3-间二氧杂环戊烯-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基))氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基苯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基戊基)-4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-甲氧基苯基)-乙基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(二丁基氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2,2-二甲基-3(E)-)戊烯基)-4-(7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(2-吡啶基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁基氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；(2S,3R,4S)-2-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N-4-庚基-N-(4-氟代-3-甲基苯基)氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(2-(1-吡唑基)乙基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(N,N-二丁氨基羰基甲基)-吡咯烷-3-羧酸；反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-[(N-丁基-N-(4-二甲氨基丁基)氨基)羰基甲基]-吡咯烷-3-羧酸；(2R,3R,4S)-2-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-(2-(N-丙基-N-戊烷亚磺酰氨基)乙基)-吡咯烷-3-羧酸。
40．下式的化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6，W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16,
和R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基。
41．权利要求40的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1,W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团。
42．权利要求40的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m都为0；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
43．根据权利要求40的下式的化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6,W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基。
44．根据权利要求43的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1,W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团。
45．根据权利要求43的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m都为0；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
46．所述基本纯的化合物(+)-反，反-2-(4-甲氧基苯基)-4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)吡咯烷-3-羧酸或其盐或酯。
47．下式的化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6,R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基。
48．根据权利要求47的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；Q为离去基团；和W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团。
49．根据权利要求47的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m都为0；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
50．根据权利要求47的下式的化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6，R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基。
51．根据权利要求50的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；Q为离去基团；和W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团。
52．根据权利要求50的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m都为0；R5b为亚烷基；Q为离去基团；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
53．下式的化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6，R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基和烷基亚磺酰氨基烷基及R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基。
54．根据权利要求53的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；和W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团。
55．根据权利要求53的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m都为0；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
56．根据权利要求53的下式化合物或其盐
其中n为0或1；m为0至6，R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；W为(a)-C(O)2-G，其中G为氢或羧基保护基团，(b)-PO3H2,(c)-P(O)(OH)E，其中E为氢、低级烷基或芳烷基，(d)-CN,(e)-C(O)NHR17，其中R17为低级烷基，(f)烷基氨基羰基，(g)二烷基氨基羰基，(h)四唑基，(i)羟基，(j)烷氧基，(k)亚磺酰氨基，(l)-C(O)NHS(O)2R16，其中R16为低级烷基、卤代烷基、苯基或二烷基氨基，(m)-S(O)2NHC(O)R16，
和R1选自低级烷基、链烯基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳氧基烷基、(杂环基)烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基和R2选自氢、低级烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、羟基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、杂环基、(杂环基)烷基和(Raa)(Rbb)N-Rcc-，其中Raa为芳基或芳基烷基，Rbb为氢或链烷酰基和Rcc为亚烷基。
57．根据权利要求56的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中m为0或1；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团。
58．根据权利要求56的化合物或其基本纯的(+)-或(-)-异构体，其中n和m都为0；R5b为亚烷基；R20a为氢、低级烷基、链烯基、卤代烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基或芳烷基；W为-CO2-G，其中G为氢或羧基保护基团；R1为(ⅰ)低级烷基，(ⅱ)链烯基，(ⅲ)杂环基(烷基)，(ⅳ)芳氧基烷基，(ⅴ)芳烷基，(ⅵ)(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基，(ⅶ)烷基亚磺酰氨基烷基或(ⅷ)取代或未取代的4-甲氧基苯基、4-氟代苯基、3-氟代苯基、4-乙氧基苯基、4-乙基苯基、4-甲基苯基、4-三氟代甲基苯基、4-五氟代乙基苯基、3-氟代-4-甲氧基苯基、3-氟代-4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、4-甲氧基甲氧基苯基、4-羟基苯基、4-叔丁基苯基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基或二氢苯并呋喃基，其中所述取代基选自低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基和羧基烷氧基，R2为取代或未取代的1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、7-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二氧六环基、8-甲氧基-1,4-苯并二氧六环基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、4-甲氧基苯基、二甲氧基苯基、氟代苯基或二氟代苯基，其中所述取代基选自低级烷基、烷氧基和卤素。
59．拮抗内皮素的药用组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
60．拮抗内皮素的药用组合物，包含治疗有效量的权利要求21的化合物和药学上可接受的载体。
61．拮抗内皮素的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
62．拮抗内皮素的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求21的化合物。
63．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
64．治疗冠脉心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增生性疾病、急性或慢性肺性高血压、血小板凝集、血栓症、IL-2介导的心脏毒性、感受伤害、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病和偏头痛的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
65．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求21的化合物。
66．治疗冠脉心绞痛、脑血管痉挛、急性和慢性肾衰竭、胃溃疡、环孢菌素诱导的肾毒性、内毒素诱导的毒性、哮喘、LPL-相关的脂蛋白紊乱、增生性疾病、急性或慢性肺性高血压、血小板凝集、血栓症、IL-2介导的心脏毒性、感受伤害、结肠炎、血管渗透性疾病、缺血再灌注损伤、雷诺氏病和偏头痛的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求21的化合物。
67．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物及一种或多种心血管药物。
68．治疗高血压、充血性心力衰竭、动脉损伤后的再狭窄、脑或心肌缺血或动脉粥样硬化症的方法，包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求21的化合物及一种或多种心血管药物。
69．制备下式化合物或其盐的方法
其中E为羧基保护基团，R1和R2独立选自低级烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基；包括a)催化氢化下式的化合物
其中E、R1和R2如上述所定义和b)在酸或酸混合物的存在下催化氢化步骤a)的产物。
70．权利要求67的方法，其中所述氢化催化剂为Raney镍，所述酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
71．权利要求67的方法，其中E为低级烷基，R1和R2如上述所定义。
72．制备下式化合物或其盐的方法
其中E为羧基保护基团，R1和R2独立选自低级烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基；包括a)催化氢化下式的化合物
其中E、R1和R2如上述所定义，b)在酸或酸混合物的存在下催化氢化步骤a)的产物，c)用碱使步骤b)的产物差向异构化。
73．权利要求70的方法，其中E为低级烷基，R1和R2如上述所定义。
74．权利要求70的方法，其中所述氢化催化剂为Raney镍，所述酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
75．制备下式化合物或其盐的方法
其中E为羧基保护基团，R1和R2独立选自低级烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基和R3为R4-C(O)-R5-，其中R5为亚烷基，R4为(R11)(R12)N-，其中R11和R12独立选自(1)低级烷基，(2)卤代烷基，(3)烷氧基烷基，(4)卤代烷氧基烷基，(5)链烯基，(6)炔基，(7)环烷基，(8)环烷基烷基，(9)芳基，(10)杂环基，(11)芳基烷基，(13)羟基烷基，(14)烷氧基，(15)氨基烷基，(16)三烷基氨基烷基，和(17)(杂环基)烷基；包括a)催化氢化下式的化合物
其中E、R1和R2如上述所定义，b)在酸或酸混合物的存在下催化氢化步骤a)的产物，c)用碱使步骤b)的产物差向异构化和d)用式R3-X化合物，其中X为离去基团，R3如上述所定义，使步骤c)的产物烷基化。
76．权利要求73的方法，其中E为低级烷基，R1和R2如上述所定义，R3为-CH2C(O)NR11R12，其中R11和R12独立选自低级烷基、芳基、羟基烷基、烷氧基、氨基烷基、三烷基氨基烷基和杂环基。
77．权利要求73的方法，其中所述氢化催化剂为Raney镍，所述酸为乙酸和三氟乙酸的混合物。
78．制备下式化合物的基本纯的(+)-反，反光学异构体或其盐的方法
其中E为低级烷基，R1和R2独立选自低级烷基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、羟基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、硫代烷氧基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、二烷基氨基羰基烷基、氨基羰基链烯基、烷基氨基羰基链烯基、二烷基氨基羰基链烯基、芳基、芳烷基、芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基、(N-链烷酰基-N-烷基)氨基烷基、烷基亚磺酰氨基烷基、杂环基和(杂环基)烷基，包括使下式化合物的(+)和(-)对映体的混合物
与S-(+)-苯乙醇酸反应并分离该(+)-反，反光学异构体的苯乙醇酸盐。
全文摘要
公开式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,以及在其制备中的制备中间体的方法和拮抗内皮素的方法。
文档编号A61K31/435GK1219172SQ9719218
公开日1999年6月9日 申请日期1997年2月12日 优先权日1996年2月13日
发明者M·温, S·A·波伊德, C·W·哈钦斯, H·－S·杰, A·S·塔斯克, T·W·范格尔德恩, J·A·克斯特, B·K·索伦森, B·G·什切潘基维茨, 小K·J·亨赖, G·刘, S·J·维藤贝格, S·A·金 申请人:艾博特公司