用于口服给药的含丙戊酸药物微球的制作方法

专利名称：用于口服给药的含丙戊酸药物微球的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于口服给药的新型药物微球。
具体地讲，本发明涉及用于口服给药的新型药物微球，所述药物微球含有下式的丙戊酸
及其可药用盐之一，特别是其碱金属盐如钠盐或钾盐，或碱土金属盐如钙盐或镁盐。
丙戊酸钠是目前广泛销售的抗癫痫药，特别是每一给药单位含500mg的片剂形式。
由于带有肠溶或控释包衣，所以这些片剂体积较大。
因此，特别是对于儿童或存在吞咽困难的患者如老年患者，这些片剂通常是不适宜的。
所以，这种类型的患者需要更适合于其身体状况或其病症的给药形式。
此外，丙戊酸钠还有令人非常不适的苦味。因此，在适于儿童的给药形式例如糖浆或可饮用溶液剂中必须考虑该不利因素，需要用各种方法来掩蔽该苦味。
但是，诸如糖浆之类给药形式不能使儿童从在某些情况下由于胃抵抗力(gastroresistant)和活性成分缓释所产生的有益效果中获益。
此外，根据儿童的体重对活性成分的剂量进行调整，每公斤测得的体重的儿童剂量，是儿科学中的另一个限制。
几年前，出现了一种新的药物剂量形式，该剂量形式可以满足其中的部分要求。该药物剂量形式由微球构成的细粒粉组成，在所述微球中，活性成分通常被隔离膜包覆。该细粒粉通过洒在一匙半固体食物如土豆泥、糖煮水果或酸乳上进行给药。
但是，所述的微球药物形式本身难以缓释活性成分。这是由于，对于相同的质量，这些微球由于其直径较小从而表面积较大，结果导致这些微球溶解较快。
为了克服这些缺点，通常建议将这些球用适宜的包衣剂包衣以产生所需的延迟释放效果。
尽管对药物微球进行包衣在工业上是可行的，但该过程非常冗长，因为需要沉积大量的聚合物。
多种用于生产这些微球(有时称为“小球”)的方法是已知的，并已用多种活性成分进行了实验。
其中一种借助丙戊酸实施的方法记载于《药物开发和工业制药》，21(7),793-807页(1995)。
根据该方法，将由熔融形式的白蜂蜡、丙戊酸和表面活性剂组成的混合物在pH=4.5的含水介质中搅拌，同时将混合物的温度保持在高于蜡的熔融温度。冷却时，由于分散而形成的球形颗粒固化成微球形式。
但是，在这些微球中丙戊酸的平均浓度不超过17％，并且这些微球还含有一定浓度的所用表面活性剂，即乙氧基化或非乙氧基化的聚山梨醇酯的混合物。
另一种形成药物微球的技术是采用造粒技术。
根据该技术(记载于DE2725924)，将熔点低于120℃的赋形剂熔融，向其中加入溶解或分散的活性成分，然后将该熔融的分散体通过一个振动喷嘴，使喷射流中断形成球形的小滴，所述球形小滴在下落时冷却形成微球。
该方法用于，例如在赋形剂中熔融的、具有不确定结晶点的药物成分，参见EP438350。所述赋形剂可以是，例如脂肪醇如硬脂醇、脂肪酸如硬脂酸、甘油酯、氢化油、脂肪酸盐、多元醇、蜡、聚氧乙烯二醇或酯化的聚氧乙烯。其中以硬脂酸作为赋形剂的例子进行了说明。
但是，该文献指出，在苯酮苯丙酸的特定情况下，可以使用单独的脂肪酸及其盐、甘油酯、氢化油、蜡或酯化聚氧乙烯。
还用造粒技术对其它药物成分进行了实验。
在Gattefossé公司的“技术通报”83,33-47页(1990)中报道了生产含有茶碱作为活性成分的微球的制备实验，在该实验中使用了硬脂酸/白蜡或巴西棕榈蜡/硬脂酸甘油酯(PrecirolWL2155)等混合物作为基质赋形剂，其中还视具体情况而定加有饱和的聚糖原酵解甘油酯(Gelucire50-13)，并且在选择方法时要考虑这些赋形剂的特点。
但是，根据该文献的报道，由于存在均匀性的问题而导致在形成茶碱微球时不能使用所谓的蜡混合物。
本发明进行了将该技术应用于丙戊酸钠的尝试。但是，最初使用含有硬脂酸衍生物的基质所进行的实验存在许多问题，包括在进行造粒的混合物中形成丙戊酸钠的结晶并且其粘度不适于生产微球。
当使用重量比为68/2/30的硬脂醇/Gelucire50-13/丙戊酸钠的混合物时，这些缺点尤为明显。
此外，使用丙戊酸钠并且使用硬脂酸作为赋形剂的实验显示出高度不相容性，这些成分接触时会出现沉淀。
因此，用丙戊酸钠替代现有技术中常用的基质赋形剂以便通过造粒技术来制备药物微球似乎是不可行的。
此外，现有技术以及本发明所报道的实验虽未产生结果但却有力地证实了不存在一种可用于使用各种药物活性成分的造粒方法的赋形剂。
因此，仍然非常需要开发一种同时具有以下特性的丙戊酸钠给药形式易于对儿童及老年人使用、能够掩盖该活性成分令人不适的味道并且优选具有缓释特性。
出人意料地是，现已发现，通过使用含有作为活性成分的丙戊酸钠或丙戊酸的另一种可药用盐和丙戊酸本身以及适当选择的基质载体的微球作为给药形式，可以避免上述缺点。
在大多数情况下，这些微球还适合于缓释活性成分，而无需将其用适于该目的的特殊包衣剂进行包衣。
因此，首先，本发明涉及含有丙戊酸及其可药用盐之一例如钠盐的混合物作为活性成分，并且含有选自甘油酯、氢化油、酯化的聚乙二醇、蜡及其混合物的基质赋形剂的药物微球。
另一方面，本发明涉及含有丙戊酸和该酸可药用盐之一的混合物以及基质赋形剂之微球的制备方法。
最后，本发明涉及用于口服给药的含有本发明微球的药物剂型。
在本申请的说明书和权利要求中，“活性成分”指丙戊酸和丙戊酸可药用盐的混合物。
本发明的微球可以根据上述造粒方法制得，所述方法包括-向熔融形式的基质赋形剂中加入丙戊酸和丙戊酸的药用盐从而使这些活性成分溶于基质中，将形成的混合物持续搅拌至生成透明液体为止，-加压使所得的透明形式的混合物通过振动的喷嘴，从而在喷嘴的出口处形成小液滴，该小液滴在重力作用下落入到其中有冷气体、通常是被致冷空气逆向运动的塔中，-在塔的底部收集微球。
如需要，该造粒塔与流化床连接，所述流化床可使尚未完全固化的微球不断流化。
实践中，造粒时所用的混合物可以通过如下方法制得将基质赋形剂加热至其熔融温度，然后，当物质完全熔化后，依次加入丙戊酸及其可药用盐，将混合物持续搅拌直至形成透明液体为止。
或者，还可以通过如下方法制备该混合物将丙戊酸的可药用盐加入到丙戊酸中，然后将该混合物加入到熔融的基质中。
本发明的微球中所含的活性成分为各种比例的丙戊酸及其可药用盐之一的混合物。
该盐通常为碱金属盐，优选钠盐，或碱土金属盐如钙盐或镁盐。
优选的但并不意味着排除其它可能性的作法是，用作活性成分的混合物中含有至少5％(重量)丙戊酸或其可药用盐之一，其余部分由最多95％(重量)的丙戊酸可药用盐或丙戊酸组成。
具体地讲，活性成分是由15％-60％(重量)丙戊酸和40％-85％(重量)丙戊酸可药用盐的混合物组成。
对于本发明的目的而言，特别优选含25％-35％(重量)丙戊酸和65％-75％(重量)上述盐的混合物。
通常，在适于制备药物微球的造粒方法中，由药物成分和基质赋形剂形成的组合物的粘度是一个限制因素。
因此，在本发明的情况下，本发明的微球通常含有最多35％(重量)的上述活性成分，优选30％-35％(重量)。
的确，已经发现当活性成分的浓度(重量)大于35％时，将需要更高的基质温度以便使基质的粘度足以能够制备微球。此外，当活性成分的浓度大于35％时，还会给活性成分溶于基质赋形剂中带来困难。
该基质赋形剂由甘油酯、氢化油、酯化的聚乙二醇或蜡中的一种或多种赋形剂组成，对基质赋形剂的选择方式须使得其熔点在50℃-120℃之间，通常在70℃-90℃之间。
该基质赋形剂中不含任何添加的表面活性剂，例如乙氧基化或非乙氧基化的聚山梨醇酯类型的表面活性剂。
优选能够在80℃左右熔融的赋形剂，该温度相当于可以使活性成分溶解在基质赋形剂中的温度和为了很好地保存所形成的微球所能使用的最高温度。此外，过高的温度将需要非常高的微球降落高度以使微球完全固化，并且有可能造成活性成分的降解。
考虑到以上推荐的熔融温度范围，所述赋形剂可以选自-饱和或不饱和的脂肪酸甘油酯，特别是含有最多80个碳原子的甘油酯，例如三-二十二烷酸甘油酯、棕榈酸/硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯或辛酸/癸酸甘油酯如三辛酸/癸酸甘油酯，-饱和的聚糖原酵解甘油酯，例如甘油单酯、二酯和三酯以及聚乙二醇单酯和二酯的混合物，-氢化油，例如氢化蓖麻油，-蜡，例如天然蜂蜡或合成蜂蜡。可形成本发明微球的基质赋形剂选自，例如-三-二十二烷酸甘油酯，例如以商标Compritol888出售的产品，-棕榈酸/硬脂酸甘油酯，例如以商标PrecirolATO5出售的产品，-氢化蓖麻油，例如以商标CutinaHR出售的产品，-单硬脂酸甘油酯，例如以商标Monomuls90/25出售的产品，-单油酸甘油酯，例如以商标Myverol18/99出售的产品，-三辛酸/癸酸甘油酯，例如以商标Labrafaclipophile出售的产品，-饱和的聚糖原酵解甘油酯，例如以商标Gelucire50-02或Labraifil2130CS出售的产品，-天然蜂蜡或合成蜂蜡，例如以商标CutinaBW出售的产品，-石蜡。
本发明所用赋形剂的选择还要考虑到赋形剂所具有的亲水性、亲脂性(疏水性)或两亲性质以及活性成分释放所需的动力学。
具体地讲(但不仅限于此)，以下类型的赋形剂混合物适于迅速释放活性成分三-二十二烷酸甘油酯(Compritol888)/表面活性剂(Labrafil2130CS)；或三-二十二烷酸甘油酯(Compritol888)/单油酸甘油酯(Myverol18/99)；或合成蜂蜡(CutinaBW)/氢化蓖麻油(cutinaHR)/单硬脂酸甘油酯(Monomuls90/25)。
例如，体外溶解实验按照欧洲药典Ⅱ总论部分V5.4,1-9页(1995)的专题文章“固体口服剂型的溶解实验”中所述的方法在pH=6.8下进行6小时。
实验所用的微球为含有55％-60％(重量)Compritol888或PrecirolATO5、30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸钠)和10％-15％(重量)表面活性剂Labrafil2130CS的微球。
1小时后，含有PrecirolATO5的制剂中的活性成分100％溶解，含有Compritol888的制剂中的活性成分85％溶解。
同样，用含有20％-25％(重量)CutinaHR、20％-25％(重量)CutinaBW、20％-25％(重量)Monomuls90/25和30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸钠)的微球在相同条件下进行的溶解实验显示出活性成分在1小时后100％溶解。
此外，用55％-60％(重量)Compritol888、30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸钠)和10％(重量)Myverol18/99进行的类似实验也显示出迅速释放的特性。
这些实验表明，以上实验和例举的制剂中，没有一种具有可以在6小时的时间内缓释活性成分的特性。
相反，仅含Compritol888作为基质赋形剂的其它微球制剂非常适于缓释活性成分。
加入某些疏水性物质如氢化蓖麻油(CutinaHR)、蜂蜡、石蜡油、Gelucire50-02或亲油性Labrafac可以进一步加强活性成分的缓释。
例如，在溶解实验中，含有65％-70％(重量)Compritol888和30％-35％(重量)活性成分(丙戊酸/丙戊酸钠)的微球显示出缓慢溶解的特性。含有55％-60％(重量)Compritol888、10％-15％(重量) CutinaHR、蜂蜡、石蜡油、Gelucire50-02或亲油性Labrafac和30％-35％(重量)活性成分的微球显示出类似的结果。
具体地讲，将具有如下配方的微球按照以上欧洲药典Ⅱ中所述的方法在pH=6.8下进行溶解实验9小时
其中的辅料为CutinaHR、CutinaBW、石蜡油、Gelucire50-02和亲油性Labrafac。
在附图
Ⅰ中给出了测得的溶解曲线，在该图中a)标有“配方1”的曲线表示上述微球中丙戊酸根阴离子的溶解百分比随时间的变化，该微球中的辅料为CutinaHR。b)标有“配方2”的曲线表示与“配方1”的曲线相似的百分比，其中的辅料为CutinaBW。c)标有“配方3”的曲线表示与“配方1”的曲线相似的百分比，其中的辅料为石蜡。d)标有“配方4”的曲线表示与“配方1”的曲线相似的百分比，其中的辅料为Gelucire50-02。e)标有“配方5”的曲线表示与“配方1”的曲线相似的百分比，其中的辅料为亲油性Labrafac。
所得结果显示出活性成分的缓释动力学。由此可以推断出含有石蜡、氢化蓖麻油(CutinaHR)和合成蜂蜡(CutinaBW)的配方似乎最令人感兴趣。
由于本发明所用的活性成分有疏水性成分(即丙戊酸)和亲水性成分(即丙戊酸的可药用盐)组成，似乎最适宜的基质赋形剂应为两性物质，从而其疏水性部分可用于活性成分的缓释，其亲水性部分可用于调节该活性成分从赋形剂中释放的速率。
现已出人意料地发现，仅由天然蜂蜡(一种典型的疏水性脂肪物质)形成的赋形剂可以使活性成分的释放特征充分地与缓释药物制剂相吻合。此外，该释放曲线与含有丙戊酸/丙戊酸钠混合物作为活性成分的已知片剂的释放曲线非常相似。
具体地讲，溶解实验和药物动力学实验用如下物质进行-由68.37g作为基质赋形剂的天然蜂蜡和31.63g活性成分、即9.63g丙戊酸和22g丙戊酸钠形成的微球，以下称为“组合物A微球”。因此，活性成分相当于30.45％/69.55％(重量)的丙戊酸/丙戊酸钠混合物；-或由478mg丙戊酸/丙戊酸钠混合物、即145mg酸和333mg盐配制的可分散缓释片剂，该片剂具体地含有甲基丙烯酸聚合物作为赋形剂。
该市售片剂的活性成分相当于30.33％/69.67％(重量)的丙戊酸/丙戊酸钠混合物，或相当于500mg用丙戊酸钠表示的活性成分。Ⅰ．-溶解实验该实验根据上述方法在pH=6.8的条件下在体外进行。
在附图Ⅱ中给出了测得的溶解曲线，在该图中a)标有“微球”的曲线表示上述组合物A微球中丙戊酸根阴离子的溶解百分比随时间的变化，b)标有“片剂”的曲线表示上述可分散缓释片剂中丙戊酸根阴离子的溶解百分比随时间的变化。
所得结果清楚地表明，组合物A微球的溶解曲线与片剂的溶解曲线非常接近并且相似，因为从第一个小时后，两条曲线仅有10％的差别，在以后的至少5小时中，该差别仍保持不变。Ⅱ．-药物动力学实验实验用三组24名健康的受试者进行，向受试者施用如下物质-组合物A微球+水-组合物A微球+酸乳-上述的可分散缓释片剂从而使各受试者接受相当于500mg丙戊酸钠的活性成分(丙戊酸/丙戊酸钠)剂量。
给药后，每小时记录各受试者的丙戊酸根阴离子血液浓度、特别是最大血液浓度(Cmax)；给药后达到该最大浓度的时间(Tmax)和给药24小时后的残余血液浓度。
附图Ⅲ中给出了测得的结果，在该附图中a)标有“组合物A/水”的曲线表示用组合物A微球+水测得的平均血液浓度b)标有“组合物A/酸乳”的曲线表示用组合物A微球+酸乳测得的平均血液浓度c)标有“片剂”的曲线表示用上述可分散缓释片剂测得的平均血液浓度。
这些结果表明，组合物A微球的Cmax比可分散缓释片剂的略高，即组合物A微球+水高约16％，组合物A微球+酸乳高约22％，而微球的Tmax值比片剂略短。
最后，方差分析的结果表明，在曲线下面积(AUC)之间无显著性差异。
换言之，从这些结果可以推断出在组合物A微球和可分散缓释片剂的生物利用度之间没有显著性差异。
因此，含有30％-35％活性成分和完全由蜂蜡组成的基质赋形剂的微球具有非常重要的意义。
同样，对于本发明的目的而言，其中的活性成分是由25％-35％丙戊酸和65％-75％丙戊酸可药用盐如丙戊酸钠组成的该类型微球是特别优选的。
与生产球状体的其它技术不同，该造粒方法可以获得所谓的单分散粒度分布，其优点在于可以生产出粒度均匀的球体。因此，在施用含有该球体的药物时，患者所接受的所述微球的量是恒定的。
本发明的药物微球具有该优点，即，它们具有规则的球形，直径在250μm-500μm之间，通常在400μm左右。
如需要，可将这些微球用成膜剂涂覆，从而形成例如胃抗性的膜。
此外，还可将其包装在适于口服给药的各种单位药物剂型或其它药物剂型中。所述药物剂型可以是，例如片剂，包括可分散或非可分散片剂；胶囊，明胶囊；或散剂包装，例如袋剂或用于分散单位剂量的系统，特别是分散/计量瓶或装有可调节容量的计量匙的容器，例如用于根据患者的体重调节剂量。
当将所述微球制成药物剂型时，可向其中添加可以促进流动的试剂以及润滑剂、无机填料，例如二氧化硅、滑石或氧化铝，或甜味剂如糖精。
这些药物剂型优选每一给药单位含有50-500mg本发明微球形式的活性成分，特别是50-250mg。
以下非限定性实施例用来说明本发明。
实施例1在蜂蜡中含有丙戊酸/丙戊酸钠的微球的制备制备具有如下组成的微球
制备按照如下方式完成。
将68.424g白蜂蜡加入温度调节到95℃的恒温熔融装置的夹套容器内，然后将蜡在90℃-93℃的温度下熔融，同时监测产品直到完全溶解。
然后在缓慢搅拌下，将9.576g丙戊酸和22.000g丙戊酸钠依次分散到保持在90℃的熔融蜡中，当该混合物变为透明(看不到结晶)时表明这两种成分完全溶解。
然后将该混合物在90℃下通过温度保持在87℃-91℃的200μm喷射器在0.5巴的压力下造粒。调整装置上振动器的频率(5.75×103-6.70×103Hz)，从而使所形成的小液滴个体化，在25000Hz的频率下进行频闪观测式监控。
微球在空气中下落(下落高度约2.5m)的过程中冷却固化，所述空气被逆流的冷空气或液氮浴冷却，然后在装置的底部收集固化的微球。这些微球的平均直径为400μm。
按照相同的方式但使用其它基质赋形剂，从如下配方制备微球，所述配方在活性成分溶解后(看不到结晶)均是透明的。
实施例2
实施例3
>实施例4<
<p>实施例5<
实施例6<
>实施例7
<p>实施例8
实施例9
实施例10
<p>实施例11
实施例12
实施例13
<p>实施例14
实施例15含有微球的药物形式1)袋剂将756.7mg实施例1中制得的微球加入到袋中，以形成含有238.96mg活性成分的口服给药单位，所述活性成分由30.4％/69.6％(重量)丙戊酸/丙戊酸钠组成，相当于250mg以丙戊酸钠计的活性成分。2)给药器/计量瓶将24g实施例1中制得的微球，即每包装单位8g活性成分，加入一个容积约为45ml的可以分配单位剂量的瓶中。
该瓶可分配约50个含150mg活性成分的单位剂量，所述活性成分由30.4％/69.6％(重量)丙戊酸/丙戊酸钠组成。
权利要求
1．药物微球，其特征在于含有丙戊酸及其可药用盐之一的混合物作为活性成分，并且含有选自甘油酯、氢化油、酯化的聚乙二醇或蜡及其混合物的基质赋形剂。
2．权利要求1的药物微球，其特征在于可药用盐是碱金属盐或碱土金属盐。
3．权利要求1或2的药物微球，其特征在于碱金属盐是钠盐。
4．权利要求1或2的药物微球，其特征在于碱土金属盐是钙盐或镁盐。
5．权利要求1-4中任意一项所述的药物微球，其特征在于活性成分含有至少5％(重量)丙戊酸或丙戊酸的可药用盐。
6．权利要求1-5中任一项的药物微球，其特征在于活性成分由15％-60％(重量)丙戊酸和40％-85％(重量)丙戊酸可药用盐的混合物组成。
7．权利要求1-6中任一项的药物微球，其特征在于活性成分由25％-35％(重量)丙戊酸和65％-75％(重量)丙戊酸可药用盐的混合物组成。
8．权利要求1-7中任一项的药物微球，其特征在于含有最多35％(重量)活性成分。
9．权利要求1-8中任一项的药物微球，其特征在于含有30％-35％(重量)活性成分。
10．权利要求1-9中任一项的药物微球，其特征在于-甘油酯是含有最多80个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸甘油酯，-酯化的聚乙二醇是饱和的聚糖原酵解甘油酯。
11．权利要求10所述的药物微球，其中饱和的聚糖原酵解甘油酯是甘油单酯、二酯和三酯以及聚乙二醇单酯和二酯的混合物。
12．权利要求1-11中任意一项所述的药物微球，其中-甘油酯是三-二十二烷酸甘油酯、棕榈酸/硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯或辛酸/癸酸甘油酯，-氢化油是氢化蓖麻油，-蜡是天然蜂蜡或合成蜂蜡或石蜡。
13．权利要求1-12中任一项的药物微球，其特征在于基质赋形剂是天然蜂蜡。
14．权利要求1-13中任一项的药物微球，其特征在于基质赋形剂的熔点在50℃至120℃之间。
15．权利要求14的药物微球，其特征在于基质赋形剂的熔点在70℃至90℃之间。
16．权利要求1-15中任一项的药物微球，其特征在于含有30％-35％活性成分和由蜂蜡组成的基质赋形剂。
17．权利要求16的药物微球，其特征在于活性成分由25％-35％(重量)丙戊酸和65％-75％(重量)丙戊酸可药用盐组成。
18．权利要求16或17的药物微球，其特征在于可药用盐是钠盐。
19．制备权利要求1-18中任一项的药物微球的方法，其中-将丙戊酸和丙戊酸的可药用盐加入到熔融形式的基质赋形剂中并将形成的混合物持续搅拌至生成透明液体为止，-加压使所得的透明形式的混合物通过振动的喷嘴，从而在喷嘴的出口处形成小液滴，该小液滴在重力作用下落入到其中有冷气体逆向运动的塔中，-在塔的底部收集微球。
20．用于口服给药的药物剂型，其特征在于含有权利要求1-18中任一项的微球。
21．权利要求20的药物剂型，其特征在于该剂型为片剂；胶囊，明胶囊；或呈袋剂或用于分散单位剂量之系统形式的散剂包装。
22．权利要求20或21所述的药物剂型，其中含有可以促进流动的试剂、润滑剂、无机填料和/或甜味剂。
全文摘要
本发明涉及药物微球,所述药物微球含有丙戊酸及其可药用盐之一的混合物作为活性成分,并且含有选自甘油酯、氢化油、酯化的聚乙二醇、蜡及其混合物的基质赋形剂。
文档编号A61P25/08GK1232391SQ9719853
公开日1999年10月20日 申请日期1997年10月3日 优先权日1996年10月7日
发明者C·兰格洛斯, J-Y·兰恩 申请人:萨诺费公司