17－酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体在治疗丙型肝炎病毒和其他披膜病毒中...的制作方法

专利名称：17－酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体在治疗丙型肝炎病毒和其他披膜病毒中 ...的制作方法
背景技术：
本发明涉及甾类组合物和应用它们治疗黄病毒和披膜病毒感染如丙型肝炎病毒(“HCV”)感染的方法。
本发明涉及17-酮甾类化合物以及此类化合物的衍生物、代谢产物和前体及其任何可药用盐(总称为“本发明的化合物”)任选联合一种或多种其它化学剂和/或治疗方法(如下所述)在治疗需此治疗的患者体内的丙型肝炎病毒和/或庚型肝炎病毒中的应用。此外，本发明涉及治疗披膜病毒的方法，所述披膜病毒包括甲病毒属(也称作虫媒病毒A组)、黄病毒属(也称作虫媒病毒B组)(例如黄热病、丙型肝炎和庚型肝炎)、风疹病毒属(如风疹)和瘟病毒属(也称作粘膜病病毒)(如牛病毒性腹泻病毒(BVDV))。
对于丙型肝炎病毒治疗方法始终存在着进一步需求，这些方法应比已知疗法安全和/或更加有效。正如前美国军医C.Everett Koop所说“我们处于威胁公众健康的坟墓边缘，...它在每个州、每个国家中影响着人们的一生。除非我们立刻行动，否则与AIDS相比它将杀死更多的人”，Koop，丙型肝炎-所有人的流行病。如Maddrey，W.C.等人的“超越单一疗法慢性丙型肝炎的新一代疗法”所述，不幸的是，由美国国立卫生研究联合发展会(U.S.National Institutes of HealthConsensus Development Statement)提供(1997年3月公开)的对控制丙型肝炎的唯一疗法已经被证实对于相当多的患者无效——不但很大比例的患者对这种治疗不产生响应，而且除此之外的相当多的患者发生复发或产生有限的响应。由于不是全部患有慢性肝炎感染的患者对采用α干扰素(″IFNα″)的标准治疗产生响应，所以需要新的治疗方案，DiBisceglie，A.M.，″慢性丙型肝炎的新兴疗法″。
丙型肝炎非常普遍，据估计全世界慢性肝炎患者有9千万至超过2亿(2％至4％)。但却没有用于接触前预防的疫苗或候选疫苗，也没有用于接触后预防的有效球蛋白。
HCV感染的主要倾向是易于在至少75％病例中进展成慢性肝炎；事实上所有被感染患者可以被慢性感染。理论上讲，HCV相关性肝脏损伤直接或间接涉及针对在肝细胞膜上表达的病毒肽的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。这些CTL定位在肝脏中，并以少数存在，它们可能仅仅是暂时有效，因为病毒种类如此不同并且突变如此快速。因此，单纯的抗病毒化合物如核苷类似物或酶抑制剂可以抑制病毒但无法消除感染。此外，免疫相关性治疗如抗体制剂或细胞免疫刺激剂可能暂时有效，因为病毒可改变或突变。
慢性丙型肝炎是在不知不觉中进展的。通常，这种感染进展为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的时间为数十年，而不是数月或数年。
不存在可靠和有效的HCV细胞培养物。此外，不存在非灵长类动物模型。所以，迄今几乎没有试验出抗HCV的药物。已知无环鸟苷、病毒唑和皮质类固醇无效，且皮质类固醇会增加HCV复制的水平。
干扰素已经被用来治疗慢性丙型肝炎。干扰素是由对病毒感染响应的细胞产生的天然糖蛋白。干扰素抑制广谱RNA和DNA病毒(包括肝炎病毒)的复制。该抑制通过不同的机制发生，包括抑制病毒粘着和脱壳、诱导细胞内蛋白质和核糖核酸酶(它们使细胞具有抗病毒特性)、并且放大对病毒蛋白的特异性(细胞毒性T淋巴细胞)和非特异性(天然杀伤细胞)免疫应答。干扰素在慢性丙型肝炎中的活性的特定机理仍未知。
根据干扰素已知的抗病毒特性和其在其他型病毒性肝炎治疗中的经历，在鉴定出丙型肝炎病毒之前，干扰素被认为有可能治疗患有非甲型、非乙型肝炎的患者。若干报导指出，在干扰素治疗期间的响应可以在约40％的慢性丙型肝炎患者中产生。这种响应通常迅速出现。在大多数患者中，HCV的RNA水平急剧下降并且在4-8周内变得无法检测到，这些患者的转氨酶随后正常化。
虽然在响应患者中针对治疗产生迅速的抗病毒和生物化学响应并且在肝脏和血清内无法检测出的残余HCV，但是仅在8-35％的少数患者中能够维持生化正常和血清中可测病毒血症的不存在。在中断干扰素治疗后，50-90％被“成功”治疗的患者会出现以血清ALT反弹超过正常范围为特征的复发。
至少半数接受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者不产生响应。一些最初由血清ALT水平正常化显示出对干扰素响应的患者业已证实，尽管继续用干扰素治疗，其血清ALT水平仍逐渐升高。
业已检查了多种因素与患者对干扰素响应与否之间的关系，这些因素包括年龄、性别、体重、处理前HCV-RNA水平、治疗开始过程中HCV-RNA减少的程度、病毒的基因型、纤维变性或肝硬化是否存在、干扰素的剂量、血清中铁蛋白含量和肝的铁含量，但这些因素无一能够准确和前后一致地预报出哪些HCV患者将对干扰素有响应。
此外，在一些病症中，单独使用干扰素治疗丙型肝炎似乎对患者有害，有时对患者非常有害。譬如，干扰素在自身免疫性占主导的患者中的使用可加剧免疫介导的肝细胞炎症(参见Shindo等人，“在用α干扰素治疗慢性丙型肝炎期间肝病的急剧加重”(“Acute exacerbation ofLiver desease during interferon alfa therapy for chronic hepatitis C”)肠胃病学(Gestroenterology)1992；1021406-1408)。干扰素可以使慢性病毒性肝炎转化为自身免疫性肝炎(Silva等人，“干扰素诱发的慢性活动性肝炎？”(“Interferon-induced chronic actire hepatitis？”)肠胃病学1991；101840-842)。干扰素的施用也可以诱发多种临床有效性不确定的自身抗体的产生(Mayet等人，“重组α干扰素对乙型肝炎的治疗诱发自身抗体，这不特定针对自身免疫慢性肝炎”(“Treatment of chronic typeB hepatitis with recombinant alpha-interferon induces auto antibodies，notspecific for auto immune chronic hepatitis”)肝脏病学(Hepatology)1989；1024-28)，所有在此引入作为参考。干扰素引起在膜表面上HLA展示的增加、削弱抑制性T细胞的功能、增强自身抗体的产生、刺激天然杀伤细胞的机能、影响细胞因子的释放和活化巨噬细胞，这使干扰素能够导致免疫介导性疾病的恶化(Baron等人.，“干扰素作用机理和临床应用”(“The interferonsmechanism of action and clinicalapplications”)JAMA 1991；2661375-1383，它们在此引入作为参考)。在其他患者中，例如在具有正常血清ALT水平或代谢失调疾病的患者中，这种疗法的优越性未得到核实并且令人怀疑。
此外，根据干扰素在其他治疗中应用的研究得知，干扰素具有多种熟知的副作用，包括发热、寒战、流感样症状、疲劳、食欲缺乏、行为状态恶化、恶心和呕吐、体重减轻、白细胞减少、贫血、神经症状、精神症状和呼吸困难。参见例如Tsavaris，N.等人″用渐增剂量的α干扰素治疗肾细胞癌″(“Treatment of renal cell carcinoma with escalatingdoses of alpha-interferon”)化学疗法(chem otherapy)，1993 9-10月；39(5)361-6。此外，干扰素与HCV患者中的甲状腺疾病进展有关联。Lisker-Melman M等人，“在用α干扰素治疗慢性病毒性肝炎期间甲状腺疾病的进展”(“Development ofthyroid disease during therapy of chronicviral hepatitis with interferon alfa”)肠胃病学1992 6月；102(6)2155-60。
病毒唑据报导是对RNA和DNA病毒(包括与丙型肝炎有关的黄病毒科)具有广谱的体外活性的化合物Pilot研究报导了病毒唑可降低患有慢性HCV感染的患者的血清ALT和HCV RNA水平，但在随后的随机受控实验中，无法证实病毒唑单用的抗病毒作用。若干后续小规模研究似乎证实了病毒唑和干扰素在丙型肝炎感染患者中的协同作用，然而，干扰素单一疗法的危险性和副作用仍然是致命缺点。
若干药物或策略(包括熊去氧胆酸、消炎痛、扑热息痛-半胱氨酸、水飞蓟素、某些植物制品和静脉切开术)业已被报导可有效辅助干扰素的治疗，但其中无一能够在受控实验中始终显示为有效。
庚型肝炎病毒(HGV；也称作丙型GB肝炎病毒或HGBV-C)在1996年早期就已被完全表征。HGV是一种黄病毒并且是HCV的远亲。此时，只有通过PCR实验才可识别出HGV感染，该实验指示出当前的感染。这种实验不容易实施或标准化。针对HGV的抗体实验正在开发，当其可利用时，将比HGV RNA实验更全面地说明HGV感染的流行性。似乎一旦发现抗体，HGV RNA一般就不再存在了。
有文献报导HGV通过输血传播(仅有的加拿大的研究指出，每1500名输血接受者中可能有1名发生感染，该感染占输血后肝炎的9％)，以及在围产期可由母亲传染给孩子。在常接触血液或血液制品的人群(例如血友病或地中海贫血症的患者、进行血液透析的患者和注射性药物的使用者)中HGV RNA的流行性增加。其他传播模式(如性交)是可能的但未被证实。HBV、HCV或这两者的协同感染很常见并且似乎表现了相似的传播模式。在0.3％的群体获得性急性病毒性肝炎病例中，HGV是唯一被识别的病毒。
许多甾类化合物及其应用业已公开。参见例如美国专利4956355、5859000、4268441、4666898、5837269、5827841、5811418、5824313、5686438、5635496、5587369、5583126、5562910、5532230、5518725、5736537、5843932、5837700、5824671、5807849、5798347、5780460、5776923、5728688、5610150、5593981、5372996、5110810、5807848、5707983、5641766、5585371、5506223、5424463、5296481、5292730、5776921、5641768、5559107、5478566、5461042、5407684、5387583、5277907、5206008、5077284、5162198、5660835、5527789、5756482、5709878、5804576、5744462、5714481、5700793、5696106、5656621、5175154、5157031、5028631、5001119、4898694、5824668、5710143、5795880、5527788、5591736、5861390和PCT公开WO98/05338、WO95/21617、WO98/50040、WO98/50041和WO97/48367，所有这些在此引入作为参考。
许多黄酮类化合物、其获得方法及应用业已公开。参见例如J.A.Manthey和B.S.Buslig编辑的“生物系统中的黄酮类化合物，实验医学和生物学进展”第439卷，Plenum Press，纽约，1998，第15章(第191-225页)，第16章(227-235)和第17章(第237-247页)，它们在此引入作为参考。
Q3是-H或-C(R1)3-；Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羟基亚乙烯基(-CH(CH＝CHOH)-)或甲基亚甲基(-CH(CH3)-)；Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；X和Y独立地是-OH、-H、低级烷基(如C1-6烷基)、-O-C(O)-R5、-C(O)-OR5、卤素(即-F、-Cl、-Br或-I)或＝O；各个R1独立地是-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、酯(如-O-C(O)-R4或-C(O)-O-R4)、硫酯(如-O-C(S)-R4或-C(S)-O-R4)、硫缩醛(如-S-C(O)-R4或-C(O)-S-R4)、硫酸酯(如-O-S(O)(O)-O-R4)、磺酸酯(如-O-S(O)-O-R4)或氨基甲酸酯(如-O-C(O)-NH-R4或-NH-C(O)-O-R4)，或R2与键合在同一碳原子上的R1合为＝O；R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，结构(A)所示的葡糖苷酸基 或R3是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任何C1-18或C2-18部分在一个或多个氢原子处任选被一个或多个被独立选择的下述基团取代-ORPR(包括-OH)、-NHRPR(包括-NH2)或-SRPR(包括-SH)；或R3是C1-18脂肪酸、C2-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C2-5-链烯基；R4是-H、保护基、任选取代的C1-18烷基、任选取代的C1-18链烯基、任选取代的C1-18炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C2-6链烯基、任选取代的芳基-C2-6炔基、任选取代的杂环-C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基-杂环、任选取代的C2-6炔基-杂环或任选取代的杂环，其中任何上述部分在1、2、3、4、5或多个碳或氢原子位任选被一个或多个独立选自如下的基团或原子取代-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-NH-C(O)-、-ORPR(包括-OH)、-NHRPR(包括-NH2)、-SRPR(包括-SH)、＝O、＝S、＝N-OH、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I；各个R5独立地是直链或支链C1-14烷基；各个R6独立地是直链或支链C1-14烷基；各个R7独立地是直链或支链C1-14烷基或结构(A)所示的葡糖苷酸基；各个RPR独立地是-H或独立选择的保护基；n是0、1、2或3；各个J独立地是-F、-Cl、-Br、-I、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、羧基、硝基、硫酸、磺酰基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；M是氢、钠、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基；式1中的虚线表示一个任意双键，条件是在4-5和5-6位均不为双键，并且当双键存在时，0或1个R1键合在1、2、4、5、6或17位的碳原子上使这些碳原子为四价；和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物。式1的化合物在此总称为“本发明的化合物”。
本发明的另一实施方式包括一种治疗或预防披膜病毒感染的方法，该方法包括给个体同时或顺序施用本发明的化合物和式2A或2B化合物 其中虚线处存在双键或单键，并且当双键存在时，(i)在2-或3-位存在任选取代的苯环且不存在与碳键合的R8，(ii)在相邻2-或3-位不存在一个R8；X1是-O-或-C(R8)2-；X2是-C(O)-或-C(R11)2-；各个R8独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、式2A或2B化合物残基(在其中脱除一个氢原子形成式2A或2B化合物自由基)、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有结构(B)或(C)的基团， R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷(apioglucoside)、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷，或任何这些部分的立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物，它们在一个或多个氢原子上任选独立地被-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代，或R10是-H、-OH或卤素；各个R11独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸，或两个R11合为＝O；和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物。
本发明的另一实施方式是一种治疗或预防披膜病毒感染的方法，所述披膜病毒感染包括一种或多种由甲病毒、黄病毒、风疹病毒或瘟病毒引起的感染，该方法包括给个体施用本发明化合物(式1所示化合物)和巨噬细胞刺激因子并且任选施用式2A或2B化合物。
本发明的另一实施方式是一种治疗或预防披膜病毒感染的方法，所述披膜病毒感染包括一种或多种由甲病毒、黄病毒、风疹病毒或瘟病毒引起的感染，该方法包括给个体施用式1所示化合物并(1)施用氧化剂或(2)采用供氧和任选还施用巨噬细胞刺激因子和/或式2A或2B化合物。
本发明的另一实施方式是一种治疗或预防披膜病毒感染的方法，所述披膜病毒感染包括一种或多种由甲病毒、黄病毒、风疹病毒或瘟病毒引起的感染，该方法包括给个体施用式1所示化合物和病毒唑和/或αTFN并且任选还施用一种或多种式2A或2B化合物、巨噬细胞刺激因子、氧化剂或供氧。发明详述在此所用的术语具有如下定义的含义，除非另外指出或暗示。
“患者”或“个体”是指人或动物。通常动物为脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家畜或野生动物。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴如恒河猴。啮齿动物包括小鼠、大鼠、土拨鼠、白鼬、兔子和仓鼠。家畜和野生动物包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科(例如家养猫)、犬科(如狗)、鸟类(如小鸡、鸸鹋、鸵鸟)和鱼类(如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。患者或个体包括任何上述的亚群，例如全部上述患者或个体，但除了一个或多个种群或物种，如人、灵长类或啮齿动物。
除非作出相反说明，在此所用的“烷基”是指C1-C18烃，其含有形式为正、仲、叔、环状或混合结构的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子。实例为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)2、-C(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)CH2CH3、-CH2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3、-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)、-C(CH3)2CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH(CH3)2、-C(CH3)(CH2CH3)2、-CH(CH2CH3)CH(CH3)2、-C(CH3)2CH(CH3)2、-CH(CH3)C(CH3)3、环丙基、环丁基、环丙基甲基、环戊基、环丁基甲基、1-环丙基-1-乙基、2-环丙基-1-乙基、环己基、环戊基甲基、1-环丁基-1-乙基、2-环丁基-1-乙基、1-环丙基-1-丙基、2-环丙基-1-丙基、3-环丙基-1-丙基、2-环丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。
除非作相反说明，在此所用的“链烯基”是指含有形式为正、仲、叔、环状或混合结构的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子并且在相邻碳原子之间具有1、2、3或多个双键的C2-18烃。实例为-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)(CH3)、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CHCH3、-CH2CH2CH＝CH2、-CH＝C(CH3)2、-CH2C(＝CH2)(CH3)、-C(＝CH2)CH2CH3、-C(CH3)＝CHCH3、-CH(CH3)CH＝CH2、-C＝CHCH2CH2CH3、-CHCH＝CHCH2CH3、-CHCH2CH＝CHCH3、-CHCH2CH2CH＝CH2、-C(＝CH2)CHxCH2CH3、-C(CH3)＝CH2CH2CH3、-CH(CH3)CH＝CHCH3、-CH(CH3)CH2CH＝CH2、-CH2CH＝C(CH3)2、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
除非作相反说明，在此所用的“炔基”是指含有形式为正、仲、叔、环状或混合结构的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子并且在相邻碳原子之间具有1、2、3或多个叁键的C2-18烃。实例为-CCH、-CCCH3、-CH2CCH、-CCCH2CH3、-CH2CCCH3、-CH2CH2CCH、-CH(CH3)CCH、-CCCH2CH2CH3、-CH2CCCH2CH3、-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH。
“卤素”或“卤代”是指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)或碘(-I)，并且如果涉及一个以上的卤素(例如两个或多个可变基团可以是卤素)，各卤素独立地进行选择。
“甾核”是指具有式1结构的4个稠合环。
“PEG”是指含有约20-约2000000连接单体的乙二醇聚合物，通常含约50-1000连接单体，更常见约100-300。聚乙二醇包括含有不同数目连接单体的PEG类化合物，如PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG5000、PEG6000、PEG8000、PEG11000、PEG12000、PEG2000000及其任何混合物。
“赋形剂”或“载体”是指可接受的成分或组分，也就是与本申请公开的组合物或制剂的其他组分相容并且不对制剂所施用的患者或动物产生过度损害。在此，赋形剂和载体包括液体，其包括苯甲酸苄酯、棉子油、N，N-二甲基乙酰胺、C2-12醇(如乙醇)、甘油、花生油、PEG、维生素E、罂粟种子油、丙二醇、红花油、芝麻油、豆油和植物油。在此所用的赋形剂可以不包括溶剂，如氯仿、二氧六环或DMSO。赋形剂包括一种或多种在药物制剂领域中惯用的成分，如填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
除非另外说明，短语“式1所示化合物”、“本发明的化合物”、“式2A或2B的化合物”、“增高血浆浓度的化合物”等是指组合物或方法，例如在此公开的治疗披膜病毒感染的方法，其中存在一种或多种式1或者式2A或2B的化合物，通常1、2、3或4种，更常为1种。
在此所用的“醇”包括赋形剂在内是指含有在一个或多个氢原子上被一个或多个羟基(通常为1、2或3个羟基)所取代的C1-12烷基部分的醇。醇包括，例如乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇和苄醇。醇中的碳原子可以是直链、支链或环状。醇包括上述醇的任何子集，如C2-4醇(具有2、3或4个碳原子的醇)。
“酯”是指具有-C(O)-O-结构的部分。通常，在此所用的酯包括含有约1-50个碳原子(如约2-12个碳原子)和0-约10个独立选择的杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-C(O)-O-结构结合在式1甾核的R2位，例如有机部分-C(O)-O-甾类或有机部分-O-C(O)-甾类。该有机部分通常含有一个或多个上述有机基团，如C1-20烷基部分、C2-20链烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9杂环或这些部分的取代衍生物，例如具有1、2、3、4或多个取代基，其中各取代基独立地进行选择。这些有机基团中对于氢或碳原子的典型取代基包括1、2、3、4或多个(通常1、2或3个)-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者卤素部分或原子，其中各RPR是-H、独立选择的保护基，或两个RPR合为保护基，A8是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9杂环。取代基独立地进行选择。该有机部分包括R4变化所限定的化合物。该有机部分显然排除了不稳定部分，如-O-O-，除非当此类不稳定部分是一种过渡物质，其具有足够化学稳定性可以用来制备适合本申请所述一种或多种用途的化合物。上述取代基是可以用来置换一个或多个碳原子的典型取代基，如-O-或-C(O)-，或取代一个或多个氢原子的典型取代基，如卤素、-NH2、-OH或＝O。
“硫酯”是指具有-C(S)-O-结构的部分。通常，在此所用硫酯包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-C(S)-O-结构结合在式1甾核R2位，例如有机部分-C(S)-O-甾类或有机部分-O-C(S)-甾类。该有机部分通常含有一个或多个上述有机基团，如C1-20烷基部分、C2-20链烯基部分、C2-20炔基部分、芳基部分、C2-9杂环或这些部分的取代衍生物，如含有1、2、3、4或多个取代基，其中各取代基独立地进行选择。这些有机基团中对于氢或碳原子的典型取代基包括1、2、3、4或多个(通常1、2或3个)-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者卤素部分或原子，其中各RPR是-H、独立选择的保护基，或两个RPR合为保护基，且A8是C1-8烷基、C1-8链烯基、C1-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C0-4烷基-C2-9杂环。取代基独立地进行选择。该有机部分包括R4变化所限定的化合物。该有机部分显然排除了不稳定部分，如-O-O-，除非当此类不稳定部分是一种过渡物质，其具有足够化学稳定性可以用来制备适合本申请所述一种或多种用途的化合物。上述取代基是可以用来置换一个或多个碳原子的典型取代基，如-O-或-C(O)-，或取代一个或多个氢原子的典型取代基，如卤素、-NH2或-OH。
“硫缩醛”是指具有-C(O)-S-结构的部分。通常，在此所用硫缩醛包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-C(O)-S-结构结合在式1甾核的R2位，例如有机部分-C(O)-S-甾类或有机部分-S-C(O)-甾类。所述有机部分如硫酯定义所述。
“氨基甲酸酯”是指如定义酯所述的含有1、2、3、4或多个-O-C(O)NRPR-结构的有机部分，其中RRP为-H、保护基或如酯定义的有机部分。通常，在此所用的氨基甲酸酯基包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-O-C(O)-NRPR-结构结合在式1甾核R2位，例如有机部分-NRPR-C(O)-O-甾类或有机部分-O-C(O)-NRPR-甾类。所述有机部分如硫酯定义所述。
“硫酸酯”是指具有-O-S(O)(O)-O-结构的部分。通常，在此所用硫酸酯包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-O-S(O)(O)-O-结构结合在式1甾核R2位，例如有机部分-O-S(O)(O)-O-甾类。所述有机部分如硫酯定义所述。
“亚硫酸酯”是指具有-O-S(O)-O-结构的部分。通常，在此所用亚硫酸酯包括含有约1-50个碳原子(如2-12个碳原子)和0-约10个杂原子(如O、S、N、P、Si)的有机部分，其中该有机部分通过-O-S(O)-O-结构结合在式1甾核R2位，例如有机部分-O-S(O)-O-甾类。所述有机部分如硫酯定义所述。
本文公开的组合物任选包含其中具有电离部分或极性部分的式1和2化合物的盐。在此所用的“盐”包括含有相反电荷的部分的复合物。可电离部分包括位于R2位的-O-S(O)(O)-OH或-NH2，并且极性部分包括-OH。盐包括可药用盐，其中包括例如不带电荷的部分或一价阴离子部分或一价阳离子部分。盐包括通过结合适当的阴离子如无机酸而衍生的化合物。适用的盐包括那些具有足以形成稳定盐的酸度的化合物，优选低毒性的酸。譬如，可以从某些无机酸如HF、HCI、HBr、HI、H2SO4、H3PO4向碱性中心的酸加成来形成本发明的盐，碱性中心通常是胺，它存在于式1、2A或2B化合物中。或者，可以以相同方式采用某些有机酸类化合物，例如，有机磺酸类、有机羧酸类。有机磺酸类的实例包括C6-16芳基磺酸、C6-16杂芳基磺酸和C1-16烷基磺酸，如苯基、α-萘基、β-萘基、(S)-樟脑、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基磺酸类化合物。有机羧酸的实例包括C1-16烷基、C6-16芳基羧酸、C4-16杂芳基羧酸，如乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、戊二酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水杨酸和2-苯氧基苯甲酸。盐也可以包括本发明化合物与一种或多种氨基酸形成的盐。多种氨基酸适用于本发明，尤其是天然发现的作为蛋白质组成的氨基酸，而氨基酸通常带有具有碱性或酸性基团的侧链，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或带有具有中性基团的侧链，如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。盐一般为生物学相容的或可药用或无毒性，特别是对于哺乳动物细胞而言。生物学上有毒的盐一般作为合成中间体用于制备其他本发明化合物。
新橙皮糖苷、芸香糖苷和葡糖苷基分别具有如下结构 其中一个或多个氢原子任选独立地被羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代。
杂环“杂环”包括，例如但不限于Paquette，Leo A.所述的杂环；“现代杂环化学原理”(“Principle of Madern Heterocyclic Chemistry”)(W.A.Benjamin，纽约，1968)，特别是1、3、4、6、7和9章；“杂环化合物化学，一组专题论文”(“The Chemistry of HeterocyclicCompounds，A series of Monographs”)(John Wiley&Sons，纽约，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；和美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)1960，825566；和美国专利5763483，所有这些在此引入作为参考。
杂环的实例包括例如不限于吡啶基、噻唑基、四氢苯硫基、被硫氧化的四氢苯硫基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基，色烯基、呫吨基、吩噁硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、IH-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、咪唑烯基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁啶基、吗啉基、噁唑啉基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基和靛红酸基(isatinoyl)。
例如但不限于，键合碳的杂环是键合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑、异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。更典型地，键合碳的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
例如但不限于，键合氮的杂环是键合在氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或β-咔啉的9位。典型地，键合氮的杂环包括1-氮杂环丙基、1-氮杂环丁基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
″杂芳基″是指芳族环或两个或多个含有一个或多个芳族环的稠合环，其中芳环或稠合环含有1、2、3或多个杂原子，通常为(-O-)、氮(-NX-)或硫(-S-)，其中X为-H、保护基或C1-6烷基，一般为-H。实例如杂环定义所述。
保护基.式1、2A或2B化合物的多种基团可以含有，例如取代烷基、取代链烯基、酯或取代杂环，他们可以含一个或多个反应性部分如羟基或巯基。用于制备式1或者式2A或2B化合物的中间体可以被保护，这在所属领域中是显而易见的。非环状或环状保护基及其相应断裂反应公开在《有机化学中的保护基》(“Protective Groups inOrganic Chemistry”)，Theodora W.Greene(John Wiley&Sons，Inc.，纽约，1991，ISBN 0-471-62301-6)(此后称作″Greene″)。在本文中，这些保护基是可以从本发明的分子上脱除而不会不可逆地改变分子其余部分的共价键结构或氧化/还原态。例如，键合为-OX或NHX基团的保护基-X可以分别被脱除生成-OH或-NH2，同时不影响分子中的其它共价键。有时，如果必要，可同时脱除一个以上的保护基，或可顺序脱除他们。在含有多个保护基的本发明化合物中，所述保护基可以相同或不同的。
虽然应理解被保护中间体属于本发明的保护范围，但保护基可通过已知方法脱除。保护基的脱除可能是费力或简单的，这取决于所涉及转化作用的成本和性质。通常，人们在合成式1所示化合物的过程中用保护基保护环外胺类或羧基。在绝大多数治疗应用中，氨基应脱保护。保护基一般用来保护敏感基团以在反应如烷基化或酰基化中不发生共价修饰。一般地，可通过例如水解、消除或氨解脱除保护基。所以，简单的官能化考虑将能够为在本发明化合物指定位点上的可逆或不可逆保护基的选择提供指导。适用的保护基及其选择标准公开在T.W.Greene和P.G.M.Wuts编辑的《有机合成中的保护基》(“Protective Groups in Organic Synthesis”)第2版，Wiley Press，第10-142、143-174、175-223、224-276、277-308、309-405和406-454页，该文献在此引入作为参考。
以常规方式来判断一个基团是否是保护基，例如，如Kocienski，Philip J.；《保护基》(“Protecting Groups”)(Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约，1994)(此后称作″Kocienski″)，1.1节，第2页，和Greene第1章，第1-9页；和美国专利5763483中所述，这些文献在此引入作为参考。特别是，基于摩尔比计，如果通过脱保护反应脱除90％的保护基，并且，不超过50％、优选25％、更优选10％的本发明脱保护产物分子共价键结构或氧化/还原态发生了变化(除了脱除保护基引起的以外)，则该基团为保护基。当分子中存在相同类型的多个保护基时，可在脱去全部此类保护基时测定摩尔比例。当分子中存在不同类型的多个保护基时，可独立地或彼此一起处理各类的保护基(并且测定摩尔比例)，这取决于适合一种保护基的脱保护反应条件是否也适合存在的其它类型的保护基。在本发明的一个实施方案中，基于用常规技术测定的摩尔比计算，如果通过惯用脱保护反应脱除90％的保护基，并且除了保护基脱除引起的以外有不超过50％、优选25％、更优选10％的本发明脱保护产物分子共价键结构或氧化/还原态发生不可逆的变化，则该基团为保护基。不可逆变化需要化学反应(除了那些由水解、酸/碱中和或常规分离、拆分或纯化引起的)复原本发明脱保护分子的共价键结构或氧化/还原态。
保护基也与其它普通概念和其应用的具体策略一起详细公开在Kocienski，Philip J.；″保护基″(Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约，1994)中，它在此全文引入作为参考。特别是，第1章，保护基综述，第1-20页；第2章，羟基保护基，第21-94页；第3章，二醇保护基，第95-117页；第4章，羧基保护基，第118-154页；第5章，羰基保护基，第155-184页；第6章，氨基保护基，第185-243页；第7章，后记，第244-252页；和索引，第253-260页，其内容专门在此引入。更特别是，2.3节甲硅烷基醚；2.4烷基醚类化合物；2.5烷氧基烷基醚类化合物(缩醛类化合物)；2.6综述(羟基和巯基保护基)；3.2缩醛类化合物；3.3亚甲硅基衍生物；3.4 1，1，3，3-四异丙基二亚甲硅醚衍生物，3.5评述(二醇保护基)；4.2酯；4.32，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛烷[OBO]和其它原酸酯；4.4噁唑啉类化合物；4.5评述(羧基保护基)；5.2 O，O-缩醛类化合物；5.3 S，S-缩醛类化合物；5.4 O，S-缩醛类化合物；5.5评述(羰基保护基)；6.2 N-酰基衍生物；6.3 N-磺酰基类衍生物；6.4 N-次磺酰基衍生物；6.5 N-烷基衍生物；6.6 N-甲硅烷基衍生物；6.7亚胺类衍生物和6.8评述(氨基保护基)，其内容专门在此引入，其中探讨了必要官能团的保护/脱保护。此外，前封面和对开页中出现的表格“主要保护基索引”、在xiv页的“缩写”和xv页的“试剂和溶剂”分别在此全文引入。
典型的羟基保护基公开在Greene的14-118页并且包括醚(甲基醚)；取代甲基醚(甲氧基甲基、甲基硫甲基、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、S，S-二环氧基、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基)；取代的乙醚类(1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基)；取代的苄基醚类(对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-和4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-环氧基、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲氧基)苯基二苯甲基、4，4′，4″-三(4，5-二苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)双(4′、4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化物)；甲硅烷基醚(三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基)；酯类化合物(甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、对聚-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯、新戊酸酯、金刚烷酸酯(Adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(三甲基苯甲酯)；碳酸酯(甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基磷鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、对硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯)；进行辅助裂解的基团(2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯)；各种酯(2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、琥珀酸一酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(惕各酸酯)、邻(甲氧基羰基)苯甲酸酯、对聚苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基偶磷二酰胺化物、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基，2，4-二硝基苯基次磺酸酯)；和磺酸酯(硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯)。
更典型的羟基保护基包括取代的甲基醚类化合物、取代的苄基醚类化合物、甲硅烷基醚类化合物和包括磺酸酯在内的酯，尤其典型的是三烷基甲硅烷基醚、甲苯磺酸酯和乙酸酯。
典型的1，2-和1，3-二醇保护基公开在Greene的第118-142页中并且包括环状缩醛和酮缩醇(亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(亚异丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基)；环状原酸酯(甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基胺基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基胺基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基)；和甲硅烷基衍生物(二-叔丁基亚甲硅烷基、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物、四-叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚基衍生物、环状碳酸酯、环状硼酸酯、乙基硼酸酯、苯基硼酸酯)。
更典型地，1，2-和1，3-二醇保护基包括环氧化物和丙酮化合物。
典型的氨基保护基公开在Greene的第315-385页，其中包括氨基甲酸酯(甲基和乙基、9-芴基甲基、9(2-磺基)芴基甲基、9-(2，7-二溴)芴基甲基、2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基、4-甲氧基苯甲酰甲基)；取代的乙基(2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯乙基、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基、1，1-二甲基-2-卤代乙基、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基、1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基、2-(2′-和4′-吡啶基)乙基、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)乙基、叔丁基、1-金刚烷基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、8-喹啉基、N-羟基哌啶基、烷基二硫基、苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对-氯苄基、2，4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基、9-蒽基甲基、二苯基甲基)；进行辅助裂解的基团(2-甲基硫代乙基、2-甲基磺酰基乙基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(1，3-二硫酰)甲基、4-甲基硫苯基、2，4-二甲基硫苯基、2-鏻基乙基、2-三苯基鏻基异丙基、1，1-二甲基-2-氰乙基、间氯对酰氧基苄基、对(二羟基硼基)苄基、5-苯并异噁唑基甲基、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基)；能够光裂解的基团(间硝基苯基、3，5-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基、苯基(邻硝基苯基)甲基)；脲类衍生物(吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基、N′-苯基氨基硫代羰基)；各种氨基甲酸酯(叔戊基、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基、环丁基、环己基、环戊基、环丙基甲基、对癸氧基苄基、二异丙基甲基、2，2-二甲氧基羰基乙烯基、邻(N，N-二甲基甲酰氨基)苄基、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰氨基)丙基、1，1-二甲基丙炔基、二(2-吡啶基)甲基、2-呋喃基甲基、2-碘代乙基、异冰片基、异丁基、异烟碱基、对(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1-甲基-1-环丙基甲基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、苯基、对(苯基偶氮)苄基、2，4，6-三(叔丁基)苯基、4-(三甲基铵)苄基、2，4，6-三甲基苄基)；酰胺类化合物(N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-苯甲酰基、N-对苯基苯甲酰基)；进行辅助裂解的酰胺类化合物(N-邻硝基苯基乙酰基、N-邻硝基苯氧基乙酰基、N-乙酰乙酰基、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基、N-3-(对羟基苯基)丙酰基、N-3-(邻硝基苯基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、N-2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、N-4-氯丁酰基、N-3-甲基-3-硝基丁酰基、N-邻硝基肉桂酰基、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、N-邻硝基苯甲酰基、N-邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮)；环状亚胺衍生物(N-邻苯二甲酰亚胺基、N-二硫杂琥珀酰基、N-2，3-二苯基马来酰基、N-2，5-二甲基吡咯基、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮基)；N-烷基和N-芳基胺类化合物(N-甲基、N-烯丙基、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、N-3-乙酰氧基丙基、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧-3-吡咯烷-3-基)、季铵盐、N-苄基、N-二(4-甲氧基苯基)甲基、N-5-二苯并环庚基、N-三苯基甲基、N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-9-苯基芴基、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基、N-二茂铁基甲基、N-2-吡啶甲基胺N′-氧化物)；亚胺衍生物(N-1，1-二甲基硫代亚甲基、N-亚苄基、N-对甲氧基亚苄基、N-二苯基亚甲基、N-[(2-吡啶基)三甲基苯基]亚甲基、N′，N′-二甲基氨基亚甲基、N，N′-亚异丙基、N-对硝基亚苄基、N-亚水杨基、N-5-氯亚水杨基、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基、N-亚环己基)；烯胺衍生物(N-(5，5-二甲基-3-氧-1-环己烯基))；N-金属衍生物(N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)]卡宾、N-铜或N-锌螯合物)；N-N衍生物(N-硝基、N-亚硝基、N-氧化物)；N-P衍生物(N-二苯膦酰基、N-二甲基硫代膦酰基、N-二苯基硫代膦酰基、N-二烷基磷酰基、N-二苄基磷酰基、N-二苯基磷酰基)；N-Si衍生物；N-S衍生物；N-亚磺酰基衍生物(N-苯亚磺酰基、N-邻硝基苯亚磺酰基、N-2，4-二硝基苯亚磺酰基、N-五氯亚磺酰基、N-2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰基、N-三苯基甲基亚磺酰基、N-3-硝基吡啶亚磺酰基)；N-磺酰基衍生物(N-对甲苯磺酰基、N-苯磺酰基、N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基、N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-五甲基苯磺酰基、N-2，3，5，6，-四甲基-4-甲氧基苯磺酰基、N-4-甲氧基苯磺酰基、N-2，4，6-三甲基苯磺酰基、N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基、N-2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基、N-甲磺酰基、N-β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基、N-9-蒽磺酰基、N-4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰基、N-苄基磺酰基、N-三氟甲基磺酰基、N-苯甲酰甲基磺酰基)。
更典型地，氨基保护基包括氨基甲酸酯和酰胺，甚至更典型的是N-乙酰基。
立体异构体。根据说明书显而易见的是，式1和式2A或2B的化合物包括已被富集或拆分的在任一或全部手性原子上异构的旋光异构体。外消旋和非对映异构体混合物、以及单一的旋光异构体可以被分离或合成，从而基本上不含有其对映异构或非对映异构配对物，这些均属于本发明的范围内。在本发明的化合物中可发现手性中心，例如R1、R2或R4。
一种或数种下列方法可用来制备对映体富集的或纯净的异构体。这些方法大致是以其优选次序列出，即在一种常规方法应依次采用由手性前体进行立体有择性合成，随后色谱拆分，随后自发结晶。
立体有择合成举例说明。当可购得适宜的手性起始原料并且选择的反应步骤不会导致在手性位点发生非所需的消旋化时，采用此类常规方法。立体有择合成的一个优点在于，它不会产生非所需的必须由终产物中除去的对映异构体，由终产物除去非所需对映体会降低总的合成收率。通常，所属领域技术人员将理解，应采用何种起始原料和反应条件通过立体有择合成来获得所需的对映体富集的或纯净的异构体。
如果无法根据经验设计或利用常规实验决定出适当的立体有择合成，所属领域技术人员将改换其它方法。一种常用的方法是在手性色谱树脂上色谱拆分对映体。这些树脂填充在色谱柱中，一般称作Pirkle柱，并且可商业购得。色谱柱含有手性固定相。将消旋体置于溶液中并且装填在色谱柱上，此后通过HPLC分离。例如参见，色谱协会会议论文集-有关手性分离的国际专题研讨会(ProceedingsChromatographic Society-International Symposium on ChiralSeparations)，1987.9.3-4，在此引入作为参考。可用于最佳分离技术以进行筛选的色谱柱实例包括Diacel Chriacel OD、Regis Pirkle CovalentD-苯基甘氨酸、Regis Pirkle Type 1A、Astec Cyclobond II，、AstecCyclobond III、Serva Chiral D-DL＝Daltosil 100、Bakerbond DNBLeu、Sumipax OA-1000、Merck纤维素三醋酸酯色谱柱、Astec CyclobondI-Beta或Regis Pirkle Covalent D-萘基丙氨酸。不是所有这些色谱柱对各种外消旋化合物都有效。然而，所属领域技术人员应懂得，需要一定数量的常规筛选来鉴定出最有效的固定相。当使用这些色谱柱时，希望采用本发明化合物的实施方式，在其中电荷未被中和，例如其中酸性官能团如羧基未被酯化或酰胺化。
另一种方法需要用手性辅剂将混合物中的对映体转化为非对映异构体，随后利用普通柱色谱分离偶联物。这是非常适用的方法，特别是当实施方式中含有游离羟基时，它可以与手性辅剂形成盐或共价键合。手性纯的氨基酸、有机酸或有机磺酸类化合物全部能够用作手性辅剂，它们是所属技术领域熟知的。与此类辅剂可以形成盐，或它们可以被共价(但可逆地)键合于官能团上。
酶促拆分是另一种有潜在价值的方法。在这些方法中，一种方法制备了外消旋混合物中对映体的共价衍生物，通常是低级烷基酯，随后使该衍生物发生酶促裂解，通常是水解。为成功运用此方法，必须选择能够进行立体有择裂解的酶，因此常常需要常规筛选若干种酶。如果裂解酯，则可选择一组酯酶、磷酸酯酶、脂肪酶并且测定它们对衍生物的活性。典型的酯酶得自肝脏、胰腺和其它动物器官，并包括猪肝脏酯酶。
如果对映体混合物作为聚集成团的形式(即对映体纯的结晶混合物)分离自溶液或溶化物，则可以机械分离这些结晶，由此生成对映体富集的制品。然而，这种方法对于大规模的生产不适用，并且对于真正的外消旋化合物价值有限。
不对称合成是获得对映体富集的另一种技术。例如，手性保护基与被保护基团反应并且令反应混合物达到平衡。如果反应是对映体有择的，则产物将富集该对映体。
可发现其它对于分离对映体混合物的指导，例如但不限于在“对映体、消旋体和拆分”(“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”)，Jean Jacques，Andre Collet，和Samuel H.Wilen(Krieger PublishingCompany，Malabar，FL，1991，ISBN 0-89464618-4)第2部分，对映体混合物的拆分，217-435页；特别是，第4节，直接结晶拆分法，217-251页，第5节，非对映异构体的形成和分离，251-369页，第6节，结晶引发的不对称转化，369-378页，第7节，拆分的试验方面和技巧，378-435页；更特别是，5.1.4节，醇的拆分、醇向成盐衍生物的转化，263-266页，5.2.3节，醇、硫醇和酚的共价衍生物，332-335页，5.1.1节，酸的拆分，257-259页，5.1.2节，碱的拆分，259-260页，5.1.3节，氨基酸的拆分，261-263页，5.2.1节，酸的共价衍生物，329页，5.2.2节，胺类化合物的共价衍生物，330-331页，5.2.4节，醛、酮和亚砜的共价衍生物，335-339页，和5.2.7节，共价非对映体的色谱行为，348-354页，上述内容在此引入作为参考。
实施方式包括在进行方法中的一步或处理时暂时出现的组合物。例如，当式1的化合物与赋形剂如水、环糊精、PEG、醇、丙二醇、苄醇或苯甲酸苄酯接触时，在将一组分加入另一组分之前的组合物是非均匀混合物。当组分相互接触时，提高了混合物的均匀性，组分彼此的比例达到所需值，由此，一些本申请公开的组合物任选含有小于约3％(w/w)的水，例如小于0.5％(w/w)的水，其可以含有约0.0001-99％(w/w)的式1所示化合物，如16α-溴代表雄酮和一种或多种赋形剂。当制备本发明的组合物或制剂时，这些过渡组合物是必然产生的中间体，并且它们属于本发明的实施方式，达到可取得专利的程度。
式1所示化合物式1所示化合物或“本发明的化合物”可有效治疗带有一种或多种披膜病毒的个体，或预防个体被一种或多种披膜病毒感染。本文所述披膜病毒包括披膜病毒科，其中包括甲病毒属和风疹病毒属；也包括黄病毒科，其中包括黄病毒属和瘟病毒属。这些病毒的病毒分类学和生物学综述可以参见例如B.N.Fields等人编辑的“基础病毒学”(“Fundamental Virology”)第3版，1996年，Lippencott-RavenPublishers，第1章(15-58页)和第17章(523-540页)，其在此引入作为参考。
对于优选的式1所示化合物，键合在甾环上的R2部分通常为β-构型，键合在Q2上的两个R1为双键合的氧部分(＝O)。典型地，键合在Q2上的一个R1为β构型的氢，另一个键合在Q2上的R1是α构型的氢或卤素，通常为溴，并且双键存在于5-6位。此类优选化合物包括脱氢表雄酮(“DHEA”)和16α-溴脱氢表雄酮(“Br-DHEA”)。
其它优选的式1所示化合物包括式1的17-酮甾类化合物，其中双键存在于5-6位，X为＝O，Q2为-CH2-或-CHBr-，R2为-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6(其中R6独立地为C1-14直链或支链烷基)、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)R7)-CH2-OC(O)-R7(其中R7独立地为葡糖苷酸基或C1-14直链或支链烷基)或R2是葡糖苷酸基。其它优选化合物包括具有结构20-43的化合物 其中对于各个结构式20-43Q3和Q6分别为-C(R1)3，其中各个R1独立地进行选择；X和Y独立地是-OH、-H、低级烷基(例如C1-6烷基)、-C(O)-O-R5、-O-C(O)-R5、卤素，或者，X和Y独立地与相同位置上的R1合为酮(＝O)；各个R1独立地进行选择并且具有如上定义；和R2具有如上定义。
在一些实施方式中，式1的化合物具有结构20-43并且2、3、4、5或6个R1基团独立地是-OH、卤素或烷氧基，并且其余R1均为氢；R2是-OH、酯、硫酯或氨基甲酸酯，R2与3位的R1合为＝O；Y为-H、-OH、卤素或-O-C(O)-R5，或Y与16位的R1合为＝O；X为-OH或-O-C(O)-R5，或X与17位的R1合为＝O；Q3和Q6独立地是-CH3或-CH2OH。此类实施方式包括在结构20-43化合物，其中两个-OH存在于3位、16位或17位。
优选的本发明实施方式包括具有式44的化合物 其中Y是氢或溴，R44是-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基。在其它优选实施方式中，式44中的Y和R44均为氢。尤其优选的化合物是脱氢表雄酮(式44中的Y和R44同时为氢并且5-6位存在双键)。在其它实施方式中，化合物为表雄酮(式44中的Y和R44同时为氢并且5-6位不存在双键)。16位被F、Cl、Br或I取代的16-卤代表雄酮可以用作抗病毒剂，例如16α-溴代表雄酮。其它优选化合物是(i)16α-溴代脱氢表雄酮，(ii)脱氢表雄酮-3-硫酸盐(式44中Y是-H和R44是-S(O)(O)-OM并且5-6位存在双键)和(iii)5β-雄烷-3β-醇-17-酮。有关实施方式包括与式44有关的化合物，其包括在其中1、2、3、4、5或6个键合在甾核上的氢原子独立地被选自-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基团所取代的式44化合物。
在其它实施方式中，式1的17-酮甾类化合物是脱氢表雄酮，其中式44中的R44是-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R5、-P(O)(O)-O-CH2CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基，Y是氢并且5-6位存在双键。其它式44化合物包括脱氢表雄酮的偶联物，其中Y是氢，双键存在于5-6位并且R44是己基硫酸盐、十二烷基硫酸盐、十八烷基硫酸盐、十八烷酰基硫酸盐、O-二(十六烷基)甘油硫酸盐、十六烷磺酸盐、二(十八烷酰基)甘油磷酸盐或O-十六烷基甘油磷酸盐。
在本发明的另一优选方面，式1的甾类是式45的化合物， 其中R50为-H、-OH或＝O；R51是为-Br、-Cl、-F或-I；R52是-OH或＝O；R49是-H、-OH、或-OR53；且R53是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18基团在一个或多个氢原子位被一个或多个独立选自如下的基团取代-O-、-S-、-OH、-NH2、-SH或＝O，或R53是硫缩醛、硫酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯或硫酯。在一个优选方面，R49是-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56，其中R54是-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；R55是-H、-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；且R56是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18的基团在一个或多个氢原子位被一个或多个独立选自-OH、-NH2、-SH或＝O基团取代，和它们的前体、代谢产物和类似物。有关实施方式包括了与式45化合物有关的化合物，所述式45化合物中1、2、3、4、5或6个键合在甾核上的氢原子独立地被-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基团取代。
在其它优选实施方式中，式1的化合物具有式1B或1C 其中各个R1独立地是-H、-OH、卤素、-CHCH2、-CHCHCH3、-CCH或-CCCH3，或者，其它键合在相同碳原子上的部分不存在并且R1是＝O；R2是-H、-OH、卤素、C1-8烷氧基、-S-C(O)-(CH2)m-R4、-C(O)-S-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-NH-(CH2)m-R4、-NH-C(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(S)-(CH2)m-R4、-C(S)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-(CH2)m-R4或-C(O)-O-(CH2)m-R4；R4为-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-C2H4OH、-C3H6OH、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2OH、C3-6链烯基、C3-6炔基、苄基或苯基，其中苯基或苄基任选被1、2或3个独立选择的卤素、C1-4烷氧基、-OH、-SH、-O-或-NH-部分所取代；Q3和Q6独立地是-H、-CH3或-CH2OH；Q2是-C(R1)2-或-CH2-CH2-；且m是0、1、2或3。在这些实施方式中，Q3和Q6常常同时为β构型，它们一般是-CH3，Q2常常是其中Br、I或OH部分为α构型的-CH2-、-C(O)-、-CH(Br)-、-CH(I)-或-CH(OH)-，或Q2为＝O，且7位的R1为-H、-OH或＝O。相关的实施方式包括了与式1B和1C化合物有关的化合物，所述式1B和1C化合物中1、2、3、4、5或6个键合在甾核上的氢原子被独立选择的-OH、-Br、-Cl、-F、-I、-OCH3或-OC2H5原子或基团所取代。
式1的化合物可以以结晶或多形型存在。
代谢产物属于本发明范围内的还有本发明化合物的体内代谢产物，因为这些产物比先有技术更新并且更非显而易见。此类产物可以由被给药的式1所示化合物在酶促或化学处理下通过如氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等获得。所以，本发明包括通过一定方法制备的新的和非显而易见的化合物，该方法包括将本发明的化合物与个体如人、啮齿动物或灵长类动物接触足够生成其代谢产物的时间。此类产物一般是通过以下过程来鉴定制备放射标记(例如C14或H3)的本发明化合物将放射标记的本发明化合物以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)对动物如大鼠、小鼠、豚鼠、灵长类动物非肠道或口服给药，维持足够代谢发生(通常约30秒至约30小时)的时间，由尿、血液或其它生物样本中分离出其转化产物。这些产物易于分离，这是因为它们已被标记(其他可以通过采用能够结合代谢产物中抗原决定簇的抗体来分离)。以常规方式测定代谢产物的结构，例如通过HPLC、MS或NMR分析法测定。一般，代谢产物的分析是以与所属领域技术人员熟知的常规药物代谢研究中相同的方式进行。只要不曾在活体内发现这些转化产物，它们就可用于诊断分析本发明化合物的治疗剂量，即使它们本身不具有治疗活性。
下列描述举例说明了式1所示化合物的实施方式。
第1组例举的实施方式包括在表B中命名的式1所示化合物，其命名基于表A中定义的化合物结构命名。表B中命名的各化合物被表示为式4的化合物 其中Q3和Q6均为-CH3，Q4是-CH2-，R2、R1A、Y和X具有表A中定义的结构。按照表A和B中命名的化合物称作“第1组”化合物。
表B中命名的化合物是由规定R2、R1A、Y和X的数字按照下列化合物命名惯例指定，R2、R1A、Y和X采用表A中指定编号的化学结构。如式4所示，R2位于3β位并且氢填满其余价键或R2与3位碳成双键，R1A是7β位的R1基团，或R1A是与7位碳成双键的R1基团，Y位于16α位并且氢填满其余价键或Y与16位碳成双键，并且X位于17β位并且氢填满其余价键或X与17位碳成双键。当R2、R1A、Y或X是二价部分时，例如是＝O时，相应位置的氢不存在。所以，命名为1.2.1.1的第1组化合物特指带有键合在3-或7-位碳(分别为可变基团R2和R1A)上的β羟基、键合在碳16的α-溴(可变基团Y)和碳17上的双键氧(＝O)(可变基团X)的式4结构，即具有如下结构 表AR2 R1A1-OH 1-H2＝O 2-OH3-O-P(O)(O)-OH 3＝O4-O-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-CH3)-CH2-O-C(O)CH34-CH35-O-S(O)(O)-OH 5-OCH36-O-S(O)(O)-ONa+6-OC2H57-O-S(O)(O)-OC2H57-OCH2CH2CH38-O-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-CH3)-CH2-O-C(O)CH38-OCH(CH3)CH39-O-S(O)(O)-OCH2CH2CH2CH39-OCH2CH2CH2CH310-O-S(O)(O)-OC(CH3)310-OC(CH3)3YX1-Br 1＝O2-Cl 2-OH3-I3-H4-F4-F5-H5-Cl6-OH 6-Br7＝O 7-I8-O-C(O)-CH38-O-C(O)-CH39-O-C(O)-CH2CH39-O-C(O)-CH2CH310-O-C(O)-CH2CH2CH310-O-C(O)-CH2CH2CH3表B1.1.1.1，1.1.1.2，1.1.1.3，1.1.1.4，1.1.1.5，1.1.1.6，1.1.1.7，1.1.1.8，1.1.1.9，1.1.1.10，1.1.2.1，1.1.2.2，1.1.2.3，1.1.2.4，1.1.2.5，1.1.2.6，1.1.2.7，1.1.2.8，1.1.2.9，1.1.2.10，1.1.3.1，1.1.3.2，1.1.3.3，1.1.3.4，1.1.3.5，1.1.3.6，1.1.3.7，1.1.3.8，1.1.3.9，1.1.3.10，1.1.4.1，1.1.4.2，1.1.4.3，1.1.4.4，1.1.4.5，1.1.4.6，1.1.4.7，1.1.4.8，1.1.4.9，1.1.4.10，1.1.5.1，1.1.5.2，1.1.5.3，1.1.5.4，1.1.5.5，1.1.5.6，1.1.5.7，1.1.5.8，1.1.5.9，1.1.5.10，1.1.6.1，1.1.6.2，1.1.6.3，1.1.6.4，1.1.6.5，1.1.6.6，1.1.6.7，1.1.6.8，1.1.6.9，1.1.6.10，1.1.7.1，1.1.7.2，1.1.7.3，1.1.7.4，1.1.7.5，1.1.7.6，1.1.7.7，1.1.7.8，1.1.7.9，1.1.7.10，1.1.8.1，1.1.8.2，1.1.8.3，1.1.8.4，1.1.8.5，1.1.8.6，1.1.8.7，1.1.8.8，1.1.8.9，1.1.8.10，1.1.9.1，1.1.9.2，1.1.9.3，1.1.9.4，1.1.9.5，1.1.9.6，1.1.9.7，1.1.9.8，1.1.9.9，1.1.9.10，1.1.10.1，1.1.10.2，1.1.10.3，1.1.10.4，1.1.10.5，1.1.10.6，1.1.10.7，1.1.10.8，1.1.10.9，1.1.10.10，1.2.1.1，1.2.1.2，1.2.1.3，1.2.1.4， 1.2.1.5，1.2.1.6，1.2.1.7，1.2.1.8，1.2.1.9，1.2.1.10，1.2.2.1，1.2.2.2，1.2.2.3，1.2.2.4，1.2.2.5，1.2.2.6，1.2.2.7，1.2.2.8，1.2.2.9，1.2.2.10，1.2.3.1，1.2.3.2，1.2.3.3，1.2.3.4，1.2.3.5，1.2.3.6，1.2.3.7，1.2.3.8，1.2.3.9，1.2.3.10，1.2.4.1，1.2.4.2，1.2.4.3，1.2.4.4，1.2.4.5，1.2.4.6，1.2.4.7，1.2.4.8，1.2.4.9，1.2.4.10，1.2.5.1，1.2.5.2，1.2.5.3，1.2.5.4，1.2.5.5，1.2.5.6，1.2.5.7，1.2.5.8，1.2.5.9，1.2.5.10，1.2.6.1，1.2.6.2，1.2.6.3，1.2.6.4，1.2.6.5，1.2.6.6，1.2.6.7，1.2.6.8，1.2.6.9，1.2.6.10，1.2.7.1，1.2.7.2，1.2.7.3，1.2.7.4，1.2.7.5，1.2.7.6，1.2.7.7，1.2.7.8，1.2.7.9，1.2.7.10，1.2.8.1，1.2.8.2，1.2.8.3，1.2.8.4，1.2.8.5，1.2.8.6，1.2.8.7，1.2.8.8，1.2.8.9，1.2.8.10，1.2.9.1，1.2.9.2，1.2.9.3，1.2.9.4，1.2.9.5，1.2.9.6，1.2.9.7，1.2.9.8，1.2.9.9，1.2.9.10，1.2.10.1，1.2.10.2，1.2.10.3，1.2.10.4，1.2.10.5，1.2.10.6，1.2.10.7，1.2.10.8，1.2.10.9，1.2.10.10，1.3.1.1，1.3.1.2，1.3.1.3，1.3.1.4，1.3.1.5，1.3.1.6，1.3.1.7，1.3.1.8，1.3.1.9，1.3.1.10，1.3.2.1，1.3.2.2，1.3.2.3，1.3.2.4，1.3.2.5，1.3.2.6，1.3.2.7，1.3.2.8，1.3.2.9，1.3.2.10，1.3.3.1，1.3.3.2，1.3.3.3，1.3.3.4，1.3.3.5，1.3.3.6，1.3.3.7，1.3.3.8，1.3.3.9，1.3.3.10，1.3.4.1，1.3.4.2，1.3.4.3，1.3.4.4，1.3.4.5，1.3.4.6，1.3.4.7，1.3.4.8，1.3.4.9，1.3.4.10，1.3.5.1，1.3.5.2，1.3.5.3，1.3.5.4，1.3.5.5，1.3.5.6，1.3.5.7，1.3.5.8，1.3.5.9，1.3.5.10，1.3.6.1，1.3.6.2，1.3.6.3，1.3.6.4，1.3.6.5，1.3.6.6，1.3.6.7，1.3.6.8，1.3.6.9，1.3.6.10，1.3.7.1，1.3.7.2，1.3.7.3，1.3.7.4，1.3.7.5，1.3.7.6，1.3.7.7，1.3.7.8，1.3.7.9，1.3.7.10，1.3.8.1，1.3.8.2，1.3.8.3，1.3.8.4，1.3.8.5，1.3.8.6，1.3.8.7，1.3.8.8，1.3.8.9，1.3.8.10，1.3.9.1，1.3.9.2，1.3.9.3，1.3.9.4，1.3.9.5，1.3.9.6，1.3.9.7，1.3.9.8，1.3.9.9，1.3.9.10，1.3.10.1，1.3.10.2，1.3.10.3，1.3.10.4，1.3.10.5，1.3.10.16，1.3.10.7，13.10.8，1.3.10.9，1.3.10.10，1.4.1.1，1.4.1.2，1.4.1.3，1.4.1.4，1.4.1.5，1.4.1.6，1.4.1.7，1.4.1.8，1.4.1.9，1.4.1.10，1.4.2.1，1.4.2.2，1.4.2.3，1.4.2.4，1.4.2.5，1.4.2.6，1.4.2.7，1.4.2.8，1.4.2.9，1.4.2.10，1.4.3.1，1.4.3.2，1.4.3.3，1.4.3.4，1.4.3.5，1.4.3.6，1.4.3.7，1.4.3.8，1.4.3.9，1.4.3.10，1.4.4.1，1.4.4.2，1.4.4.3，1.4.4.4，1.4.4.5，1.4.4.6，1.4.4.7，1.4.4.8，1.4.4.9，1.4.4.10，1.4.5.1，1.4.5.2，1.4.5.3，1.4.5.4，1.4.5.5，1.4.5.6，1.4.5.7，1.4.5.8，1.4.5.9，1.4.5.10，1.4.6.1，1.4.6.2，1.4.6.3，1.4.6.4，1.4.6.5，1.4.6.6，1.4.6.7，1.4.6.8，1.4.6.9，1.4.6.10，1.4.7.1，1.4.7.2，1.4.7.3，1.4.7.4，1.4.7.5，1.4.7.6，1.4.7.7，1.4.7.8，1.4.7.9，1.4.7.10，1.4.8.1，1.4.8.2，1.4.8.3，1.4.8.4，1.4.8.5，1.4.8.6，1.4.8.7，1.4.8.8，1.4.8.9，1.4.8.10，1.4.9.1，1.4.9.2，1.4.9.3，1.4.9.4，1.4.9.5，1.4.9.6，1.4.9.7，1.4.9.8，1.4.9.9，1.4.9.10，1.4.10.1，1.4.10.2，1.4.10.3，1.4.10.4，1.4.10.5，1.4.10.6，1.4.10.7，1.4.10.8，1.4.10.9，1.4.10.10，1.5.1.1，1.5.1.2，1.5.1.3，1.5.1.4，1.5.1.5，1.5.1.6，1.5.1.7，1.5.1.8，1.5.1.9，1.5.1.10，1.5.2.1，1.5.2.2，1.5.2.3，1.5.2.4，1.5.2.5，1.5.2.6，1.5.2.7，1.5.2.8，1.5.2.9，1.5.2.10，1.5.3.1，1.5.3.2，1.5.3.3，1.5.3.4，1.5.3.5，1.5.3.6，1.5.3.7，1.5.3.8，1.5.3.9，1.5.3.10，1.5.4.1，1.5.4.2，1.5.4.3，1.5.4.4，1.5.4.5，1.5.4.6，1.5.4.7，1.5.4.8，1.5.4.9，1.5.4.10，1.5.5.1，1.5.5.2，1.5.5.3，1.5.5.4，1.5.5.5，1.5.5.6，1.5.5.7，1.5.5.8，1.5.5.9，1.5.5.10，1.5.6.1，1.5.6.2，1.5.6.3，1.5.6.4，1.5.6.5，1.5.6.6，1.5.6.7，1.5.6.8，1.5.6.9，1.5.6.10，1.5.7.1，1.5.7.2，1.5.7.3，1.5.7.4，1.5.7.5，1.5.7.6，1.5.7.7，1.5.7.8，1.5.7.9，1.5.7.10，1.5.8.1，1.5.8.2，1.5.8.3，1.5.8.4，1.5.8.5，1.5.8.6，1.5.8.7，1.5.8.8，1.5.8，9，1.5.8.10，1.5.9.1，1.5.9.2，1.5.9.3，1.5.9.4，1.5.9.5，1.5.9.6，1.5.9.7，1.5.9.8，1.5.9.9，1.5.9.10，1.5.10.1，1.5.10.2，1.5.10.3，1.5.10.4，1.5.10.5，1.5.10.6，1.5.10.7，1.5.10.8，1.5.10.9，1.5.10.10，1.6.1.1，1.6.1.2，1.6.1.3，1.6.1.4，1.6.1.5，1.6.1.6，1.6.1.7，1.6.1.8，1.6.1.9，1.6.1.10，1.6.2.1，1.6.2.2，1.6.2.3，1.6.2.4，1.6.2.5，1.6.2.6，1.6.2.7，1.6.2.8，1.6.2.9，1.6.2.10，1.6.3.1，1.6.3.2，1.6.3.3，1.6.3.4，1.6.3.5，1.6.3.6，1.6.3.7，1.6.3.8，1.6.3.9，1.6.3.10，1.6.4.1，1.6.4.2，1.6.4.3，1.6.4.4，1.6.4.5，1.6.4.6，1.6.4.7，1.6.4.8，1.6.4.9，1.6.4.10，1.6.5.1，1.6.5.2，1.6.5.3，1.6.5.4，1.6.5.5，1.6.5.6，1.6.5.7，1.6.5.8，1.6.5.9，1.6.5.10，1.6.6.1，1.6.6.2，1.6.6.3，1.6.6.4，1.6.6.5，1.6.6.6，1.6.6.7，1.6.6.8，1.6.6.9，1.6.6.10，1.6.7.1，1.6.7.2，1.6.7.3，1.6.7.4，1.6.7.5，1.6.7.6，1.6.7.7，1.6.7.8，1.6.7.9，1.6.7.10，1.6.8.1，1.6.8.2，1.6.8.3，1.6.8.4，1.6.8.5，1.6.8.6，1.6.8.7，1.6.8.8，1.6.8.9，1.6.8.10，1.6.9.1，1.6.9.2，1.6.9.3，1.6.9.4，1.6.9.5，1.6.9.6，1.6.9.7，1.6.9.8，1.6.9.9，1.6.9.10，1.6.10.1，1.6.10.2，1.6.10.3，1.6.10.4，1.6.10.5，1.6.10.6，1.6.10.7，1.6.10.8，1.6.10.9，1.6.10.10，1.7.1.1，1.7.1.2，1.7.1.3，1.7.1.4，1.7.1.5，1.7.1.6，1.7.1.7，1.7.1.8，1.7.1.9，1.7.1.10，1.7.2.1，1.7.2.2，1.7.2.3，1.7.2.4，1.7.2.5，1.7.2.6，1.7.2.7，1.7.2.8，1.7.2.9，1.7.2.10，1.7.3.1，1.7.3.2，1.7.3.3，1.7.3.4，1.7.3.5，1.7.3.6，1.7.3.7，1.7.3.8，1.7.3.9，1.7.3.10，1.7.4.1，1.7.4.2，1.7.4.3，1.7.4.4，1.7.4.5，1.7.4.6，1.7.4.7，1.7.4.8，1.7.4.9，1.7.4.10，1.7.5.1，1.7.5.2，1.7.5.3，1.7.5.4，1.7.5.5，1.7.5.6，1.7.5.7，1.7.5.8，1.7.5.9，1.7.5.10，1.7.6.1，1.7.6.2，1.7.6.3，1.7.6.4，1.7.6.5，1.7.6.6，1.7.6.7，1.7.6.8，1.7.6.9，1.7.6.10，1.7.7.1，1.7.7.2，1.7.7.3，1.7.7.4，1.7.7.5，1.7.7.6，1.7.7.7，1.7.7.8，1.7.7.9，1.7.7.10，1.7.8.1，1.7.8.2，1.7.8.3，1.7.8.4，1.7.8.5，1.7.8.6，1.7.8.7，1.7.8.8，1.7.8.9，1.7.8.10，1.7.9.1，1.7.9.2，1.7.9.3，1.7.9.4，1.7.9.5，1.7.9.6，1.7.9.7，1.7.9.8，1.7.9.9，1.7.9.10，1.7.10.1，1.7.10.2，1.7.10.3，1.7.10.4，1.7.10.5，1.7.10.6，1.7.10.7，1.7.10.8，1.7.10.9，1.7.10.10，1.8.1.1，1.8.1.2，1.8.1.3，1.8.1.4，1.8.1.5，1.8.1.6，1.8.1.7，1.8.1.8，1.8.1.9，1.8.1.10，1.8.2.1，1.8.2.2，1.8.2.3，1.8.2.4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1，10.8.1.2，10.8.1.3，10.8.1.4，10.8.1.5，10.8.1.6，10.8.1.7，10.8.1.8，10.8.1.9，10.8.1.10，10.8.2.1，10.8.2.2，10.8.2.3，10.8.2.4，10.8.2.5，10.8.2.6，10.8.2.7，10.8.2.8，10.8.2.9，10.8.2.10，10.8.3.1，10.8.3.2，10.8.3.3，10.8.3.4，10.8.3.5，10.8.3.6，10.8.3.7，10.8.3.8，10.8.3.9，10.8.3.10，10.8.4.1，10.8.4.2，10.8.4.3，10.8.4.4，10.8.4.5，10.8.4.6，10.8.4.7，10.8.4.8，10.8.4.9，10.8.4.10，10.8.5.1，10.8.5.2，10.8.5..3，10.8.5.4，10.8.5.5，10.8.5.6，10.8.5.7，10.8.5.8，10.8.5.9，10.8.5.10，10.8.6.1，10.8.6.2，10.8.6.3，10.8.6.4，10.8.6.5，10.8.6.6，10.8.6.7，10.8.6.8，10.8.6.9，10.8.6.10，10.8.7.1，10.8.7.2，10.8.7.3，10.8.7.4，10.8.7.5，10.8.7.6，10.8.7.7，10.8.7.8，10.8.7.9，10.8.7.10，10.8.8.1，10.8.8.2，10.8.8.3，10.8.8.4，10.8.8.5，10.8.8.6，10.8.8.7，10.8.8.8，10.8.8.9，10.8.8.10，10.8.9.1，10.8.9.2，10.8.9.3，10.8.9.4，10.8.9.5，10.8.9.6，10.8.9.7，10.8.9.8，10.8.9.9，10.8.9.10，10.8.10.1，10.8.10.2，10.8.10.3，10.8.10.4，10.8.10.5，10.8.10.6，10.8.10.7，10.8.10.8，10.8.10.9，10.8.10.10，10.9.1.1，10.9.1.2，10.9.1.3，10.9.1.4，10.9.1.5，10.9.1.6，10.9.1.7，10.9.1.8，10.9.1.9，10.9.1.10，10.9.2.1，10.9.2.2，10.9.2.3，10.9.2.4，10.9.2.5，10.9.2.6，10.9.2.7，10.9.2.8，10.9.2.9，10.9.2.10，10.9.3.1，10.9.3.2，10.9.3.3，10.9.3.4，10.9.3.5，10.9.3.6，10.9.3.7，10.9.3.8，10.9.3.9，10.9.3.10，10.9.4.1，10.9.4.2，10.9.4.3，10.9.4.4，10.9.4.5，10.9.4.6，10.9.4.7，10.9.4.8，10.9.4.9，10.9.4.10，10.9.5.1，10.9.5.2，10.9.5.3，10.9.5.4，10.9.5.5，10.9.5.6，10.9.5.7，10.9.5.8，10.9.5.9，10.9.5.10，10.9.6.1，10.9.6.2，10.9.6.3，10.9.6.4，10.9.6.5，10.9.6.6，10.9.6.7，10.9.6.8，10.9.6.9，10.9.6.10，10.9.7.1，10.9.7.2，10.9.7.3，10.9.7.4，10.9.7.5，10.9.7.6，10.9.7.7，10.9.7.8，10.9.7.9，10.9.7.10，10.9.8.1，10.9.8.2，10.9.8.3，10.9.8.4，10.9.8.5，10.9.8.6，10.9.8.7，10.9.8.8，10.9.8.9，10.9.8.10，10.9.9.1，10.9.9.2，10.9.9.3，10.9.9.4，10.9.9.5，10.9.9.6，10.9.9.7，10.9.9.8，10.9.9.9，10.9.9.10，10.9.10.1，10.9.10.2，10.9.10.3，10.9.10.4，10.9.10.5，10.9.10.6，10.9.10.7，10.9.10.8，10.9.10.9，10.9.10.10，10.10.1.1，10.10.1.2，10.10.1.3，10.10.1.4，10.10.1.5，10.10.1.6，10.10.1.7，10.10.1.8，10.10.1.9，10.10.1.10，10.10.2.1，10.10.2.2，10.10.2.3，10.10.2.4，10.10.2.5，10.10.2.6，10.10.2.7，10.10.2.8，10.10.2.9，10.10.2.10，10.10.3.1，10.10.3.2，10.10.3.3，10.10.3.4，10.10.3.5，10.10.3.6，10.10.3.7，10.10.3.8，10.10.3.9，10.10.3.10，10.10.4.1，10.10.4.2，10.10.4.3，10.10.4.4，10.10.4.5，10.10.4.6，10.10.4.7，10.10.4.8，10.10.4.9，10.10.4.10，10.10.5.1，10.10.5.2，10.10.5.3，10.10.5.4，10.10.5.5，10.10.5.6，10.10.5.7，10.10.5.8，10.10.5.9，10.10.5.10，10.10.6.1，10.10.6.2，10.10.6.3，10.10.6.4，10.10.6.5，10.10.6.6，10.10.6.7，10.10.6.8，10.10.6.9，10.10.6.10，10.10.7.1，10.10.7.2，10.10.7.3，10.10.7.4，10.10.7.5，10.10.7.6，10.10.7.7，10.10.7.8，10.10.7.9，10.10.7.10，10.10.8.1，10.10.8.2，10.10.8.3，10.10.8.4，10.10.8.5，10.10.8.6，10.10.8.7，10.10.8.8，10.10.8.9，10.10.8.10，10.10.9.1，10.10.9.2，10.10.9.3，10.10.9.4，10.10.9.5，10.10.9.6，10.10.9.7，10.10.9.8，10.10.9.9，10.10.9.10，10.10.10.1，10.10.10.2，10.10.10.3，10.10.10.4，10.10.10.5，10.10.10.6，10.10.10.7，10.10.10.8，10.10.10.9，10.10.10.10其它例举的式1所示化合物包括如下所述的组。
第2组第2组化合物如表B中所命名，即由表A中定义的R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式5所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了5-6位双键不存在且5位的氢为α构型以外。 所以，命名为1.2.1.1的第2组化合物具有结构 第2组，化合物1.2.1.1第3组第2组化合物如表B中所命名，即由表A中定义的R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式6所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了5-6位双键不存在且5位的氢为β构型以外 所以，命名为1.2.1.1的第3组化合物具有结构 第3组，化合物1.2.1.1.
第4组第4组化合物如表B中所命名，即由表A中定义的R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式7所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了Q3是-CH2OH以外 所以，命名为1.2.1.1的第4组化合物具有结构 第4组，化合物1.2.1.1.
第5组第5组化合物如表B中所命名，即由R2、R1A、Y和X取代基所命名，但它们键合在如式8所示的甾核上，其甾核如同式4的甾核，除了5-6双键不存在、5位氢以α构型存在且Q3是-CH2OH以外 所以，命名为1.2.1.1的第5组化合物具有结构 第5组，化合物1.2.1.1.
第6组第6组化合物如组1-5所命名，除了式4-8的Q6是用-CH2OH代替了甲基。在6组中，6组化合物存在5个亚组。第一亚组即亚组6-1具有相同于第1组化合物中所定义的带有取代基的甾核，而第二亚组即亚组6-2具有如同2组化合物定义的带有取代基的甾核。亚组6-3至亚组6-5分别具有如同第3组至第5组定义的带有取代基的甾核。所以，例如命名为1.2.1.1的亚组6-1化合物具有结构 并且命名为1.2.1.1的亚组6-2化合物具有结构 第7组第7组化合物如同第1-5组进行命名，除了式4-8中的Y部分是以β构型代替了α构型以外。第7组含有5个亚组，其中的化合物命名基本上如同第6组的化合物所述，除了Y基团为β构型以外。
第8组第8组化合物如同第1-5组进行命名，除了式4-8中的X部分是以α构型代替了β构型以外。第8组含有5个亚组，其中的化合物命名基本上如同第6组的化合物所述，除了X基团为α构型以外。
第9组第9组化合物如同第1-5组进行命名，除了式4-8中的R2部分是以α构型代替了β构型以外。第9组含有5个亚组，其中的化合物命名基本上如同第6组的化合物所述，除了R2基团为α构型以外。
第10组第10组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH32-S-C(O)-CH2-C6H53-O-S(O)-O-CH34-O-S(O)-O-CH2-C6H55-O-S(O)(O)-O-CH36-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H57-O-C(O)-NH-CH38-O-C(O)-NH-C6H59-O-C(S)-CH310-O-C(S)-CH2-C6H5第10组含有25个亚组的化合物。首先，亚组10-1具有如第1组定义的带有取代基的相同甾核，除了用上述R2的部分或基团代替了表A中的那些以外。命名为1.2.1.1的亚组10-1的化合物具有结构 命名为1.2.1.1的亚组10-2的化合物具有结构 命名为1.2.1.1的亚组10-6-1的化合物具有结构 命名为1.2.1.1的亚组10-6-2的化合物具有结构 第11组第11组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH32-S-C(O)-CH2-C6H4OCH33-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH34-O-S(O)-O-CH2-C6H4OCH35-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH36-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4OCH37-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH38-O-C(O)-NH-C6H4OCH99-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH310-O-C(S)-CH2-C6H4OCH3
第11组包括25个亚组，其中化合物如同第10组化合物进行命名，除了R2由上面给定之外。
第12组第12组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2C(O)OH2-S-C(O)-CH2-C6H4F3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2C(O)OH4-O-S(O)-O-CH2-C6H4F5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2C(O)OH6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4F7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2C(O)OH8-O-C(O)-NH-C6H4F9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2C(O)OH10-O-C(S)-CH2-C6H4F第13组第13组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2OH2-S-C(O)-CH2-C6H4CH33-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH4-O-S(O)-O-CH2-C6H4CH35-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2OH6-C-S(O)(O)-O-CH2-C6H4CH37-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH8-O-C(O)-NH-C6H4CH39-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2OH10-C-C(S)-CH2-C6H4CH3第14组第14组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1- S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR2-S-C(O)-CH2-C6H4ORPR3-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR4-O-S(O)-O-CH2-C6H4ORPR5-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4ORPR7-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR8-O-C(O)-NH-C6H4ORPR9-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2ORPR10-O-C(S)-CH2-C6H4ORPR第15组第15组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR2-S-C(O)-CH2-C6H3(ORPR)23-O-S(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR4-O-S(O)-O-CH2-C6H3(ORPR)25-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H3(ORPR)27-O-C(O)-NH-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR8-O-C(O)-NH-C6H3(ORPR)29-O-C(S)-CH2CH2-O-CH2CH2NHRPR10-O-C(S)-CH2-C6H3(ORPR)2第16组第16组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-(CH2)0-6-CH32-S-C(O)-CH2-C6H5
3-O-S(O)-O-(CH2)0-6-CH34-O-S(O)-O-CH2-C6H55-O-s(O)(O)-O-(CH2)0-6-CH36-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H57-O-C(O)-NH-(CH2)0-6-CH38-O-C(O)-NH-(CH2)0-6-C6H59-O-C(S)-(CH2)0-6-CH310-O-C(S)-CH2-C6H5第17组第17组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-S-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H2-S-C(O)-CH2-C6H4OCH33-O-S(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H4-O-S(O)-O-CH2-C6H4OCH35-O-S(O)(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H6-O-S(O)(O)-O-CH2-C6H4OCH37-O-C(O)-NH-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H8-O-C(O)-NH-C6H4OCH39O-C(S)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H10-O-C(S)-CH2-C6H4OCH3第18组第18组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-O-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H2-O-C(O)-CH2-C6H4OCH33-O-C(O)-(CH2)0-6-CH34-O-C(O)-CH2-C6H4NO25-O-C(O)-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H6-O-C(O)-CH2-C6H57-O-C(O)-CH2CH2-O-CH2CH38-O-C(O)-C6H59-O-C(O)-CH2CH2-S-CH2CH310-O-C(O)-CH2-C6H4F第19组第19组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
第20组第20组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-C(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50-H2-C(O)-O-CH2-C6H4OCH33-C(O)-O-(CH2)0-6-CH34-C(O)-O-CH2-C6-H4NO25-C(O)-O-CH2CH2-(O-CH2CH2)1-50H6-C(O)-O-CH2-C6H57-C(O)-O-CH2CH2-O-CH2CH38-C(O)-O-C6H59-C(O)-O-CH2CH2-S-CH2CH310-C(O)-O-CH2-C6H4F第21组第21组化合物如同第1-9组进行命名，除了表A中R2部分1-10被下列部分代替以外。
1-C(O)-O-G122-O-C(O)-G123-C(O)-S-G124-S-C(O)-G125-C(S)-O-G12
6-O-C(S)-G127-O-C(O)-NH-G128-NH-C(O)-O-G129-C(O)-O-CH2-G1210-O-C(O)-CH2-G12所以，命名为1.2.1.1的21-1组化合物具有结构 而命名为1.2.1.1的21-2组化合物具有结构 命名为1.2.1.1的21-3组化合物具有结构 命名为1.2.1.1的21-4组化合物具有结构
命名为1.2.1.1的21-6-1组化合物具有结构 命名为1.2.1.1的21-6-2组化合物具有结构 所以，命名为1.2.1.1的21-6-3组化合物具有结构 第21组中的G12是含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子和0、1、2、3、4、5、6、7或8个独立选择的O、S、N、P或Si原子的有机部分，但如果Si或P存在，则只能存在一个Si或P，其中该有机部分任选选自C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、芳基、C2-9杂环或这些基团含有1、2、3、4或多个取代基的取代衍生物，其中各个取代基独立地进行选择并且选自-O-、-S-、-NRPR-(包括-NH-)、-C(O)-、＝O、＝S、-N(RPR)2(包括-NH2)、-C(O)ORPR(包括-C(O)OH)、-OC(O)RPR(包括-O-C(O)-H)、-ORPR(包括-OH)、-SRPR(包括-SH)、-NO2、-CN、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-O-A8、-S-A8、-C(O)-A8、-OC(O)-A8、-C(O)O-A8、＝N-、-N＝、＝N-OH、-OPO3(RPR)2、-OSO3H2或者卤素部分或原子，其中各RPR是-H、独立选择的保护基，或两个RPR合为保护基，A8是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷基-芳基(如苄基)、芳基(如苯基)或C1-4烷基-C2-9杂环。G12部分包括-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C6H13、-CH2-C6H5、-C2H4-C6H5、-C3H6-C6H5、-C6H5、-CH2-杂环、-CH2-CH2-杂环和杂环，以及它们被1、2、3或多个独立选择的-O-、-S-、-F、-Cl、-Br、-I、-NH-、＝O、-CN、-OCH3、-OC2H5、-OC4H9、-NO2、-NH2、-COOH或-NH-C(O)-的部分所取代。
其它实施方式包括将任一式4化合物或在上述任一组中命名的式4化合物类用于任何本发明所述治疗或其它用途中。这包括将任一命名的式4或该类化合物应用于这些用途，其中(i)R2是α构型，(ii)Q4是-CH(卤素)-，(iii)X是α构型且17位存在的-H为β构型，(iv)Y为β构型且16位的-H为α构型，或(v)R1A为α构型且7位-H为β构型。
实施方式包括式1所示化合物(例如式4化合物)，其中R4是被任选取代的C1-8烷基、任选取代的C2-8链烯基、任选取代的C2-8炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂环、任选取代的C1-8烷基-芳基、任选取代的C1-8烷基-杂环或任选取代的-CH2-C1-8有机部分(其中有机部分如对酯的定义所述)，其中任何上述基团独立地被1、2、3、4、5、6或多个-O-、-S-、-NH-、-NH-C(O)-(即-NH-C(O)-或-C(O)-NH-)、＝O、＝NOH、-NO2、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH或-NH2取代。此R4部分不包括-CH2-C1-6任选取代的烷基、-CH2-C2-6任选取代的链烯基、-CH2-C1-6任选取代的芳基和-CH2-C2-9任选取代的杂环。
增高血浆浓度的化合物本发明的一个方面包括施用有效量的血浆浓度增高化合物(例如式2A或2B的化合物)和式1的化合物用于预防或治疗个体中的一种或多种披膜病毒感染(包括黄病毒、甲病毒、瘟病毒或风疹病毒)。除了式2A或2B的化合物，血浆浓度增高化合物包括甲基补骨酯甲素A、香蜂草苷(异樱花亭-7-芸香糖苷或neoponcirin)、黄马诺苷(异阔叶合欢素-7-葡糖苷)、黄烷酮吖嗪、黄烷酮二乙酰基腙、黄烷酮腙、水飞蓟素(其具有以下结构) 水飞蓟亭(其具有以下结构) 异水飞蓟素(其具有以下结构) 硅雄素(silandrin)(其具有以下结构) 和具有结构(E)的化合物 总之，这些化合物和式2A和2B的化合物被称作“增高血浆浓度的化合物”。
式2A和2B的化合物包括多种天然和合成的黄酮类化合物，包括某些黄酮、黄烷及其异构类似物。发现在含有式1所示化合物的组合物中式2A或2B化合物的存在可提高含有式1所示化合物的制剂的系统性生物利用度。式2A或2B化合物如柚皮苷或柚皮素可以提高式1所示化合物的血浆浓度。式2A或2B化合物不一定要存在于含有式1所示化合物的制剂中。式2A和2B也可以在式1所示化合物给药之前或之后约1-4小时时给药，优选在式1所示化合物给药之前约1-4小时时给药。在这些实施方式中，可施用含有式1所示化合物和式2A或2B化合物的口服或非肠道制剂。
增高血浆浓度的化合物包括式50-65的化合物 其中6位的R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或具有结构(B)的基团；8位的R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或式50-65化合物的残基(在其中一个氢原子被脱除以形成式50-65化合物自由基)；R8A独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2或具有结构(C)的基团；其余的R8独立地是-H、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、葡糖苷、-CH2CH＝C(CH3)2；且R10是(i)-OH或-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮苷、芹菜糖苷(apioglucoside)、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖苷、或这些部分中任一个的立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物，它们中任一个在一个或多个氢原子上独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸取代；或(ii)R10是甲基补骨酯甲素A、香蜂草苷、黄马诺苷、黄烷酮吖嗪、黄烷酮二乙酰基腙、黄烷酮腙、水飞蓟素，水飞蓟亭、异水飞蓟素、硅雄素(silandrin)、结构(E)的部分或这些部分中任何一个的立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物。
其它治疗实施方式按照本发明的另一优选方面，提供一种治疗一种或多种上述病症如披膜病毒感染的方法，包括施用联合疗法，其中含有一种或多种本发明的化合物与一种或多种巨噬细胞刺激因子(和任选进一步联合给予一种或多种增高血浆浓度的化合物)同时或顺序给药。巨噬细胞刺激因子对于所属领域技术人员是熟知的，譬如包括GM-CSF(参见如Callard等人，《细胞因子实用手册》(The Cytokine FactsBook)，Academic Press，1994，139页，其在此引入作为参考)和白介素-4(由Immunex作为“Leukine”出售和由Schering Plough作为“Prokine”出售)。
在本发明的另一优选方面，本发明的化合物与一种或多种氧化剂(任选进一步与增高血浆浓度的化合物和/或巨噬细胞刺激因子)联合给药，或可以对患者供氧以增加血浆中的氧化甾类化合物。
此外，本发明进一步涉及用于治疗丙型肝炎和/或庚型肝炎患者的联合疗法，包括给该患者同时或顺序施用一种或多种本发明的化合物以及病毒唑和/或α干扰素，并任选进一步联合一种或多种增高血浆浓度的化合物、一种或多种巨噬细胞刺激因子、一种或多种氧化剂，和/或供氧。而且，本发明进一步涉及本段落中所述的联合疗法，该联合疗法可用于治疗患有或易患任何类型披膜病毒感染的患者。
本发明也涉及本发明所述化合物的组合在制备用于治疗披膜病毒或黄病毒(特别是HCV)的药物中的应用。
本发明公开的联合疗法的任何成分可以同时(在组合制剂中)、基本上同时(例如，各组分的给药间隔数分钟或数小时)给药，或可以顺序给药，例如相隔若干天，或相隔超过一周。譬如，本发明的化合物可以和增高血浆浓度的化合物(和/或巨噬细胞刺激因子)一起给药，或基本上同时给药，如各个化合物相隔数分钟或数小时给药，或可以顺序给药，如相隔若干天，或相隔超过一周给药(任选同时或顺序与氧化剂或氧气换气联合给药)。所有这些联合给药疗法的变化方式均属于本发明的范围内。
本发明也涉及含有本发明所述任何组合的药物制剂。
本发明还涉及本发明的化合物在制备用于本发明所述治疗(如治疗披膜病毒感染如HCV)的药物中的应用。
本发明也涉及施用本发明的化合物(任选采用一种或多种组合化合物)以对患者进行预防性治疗，以预防例如披膜病毒感染。
工业制品本发明也提供工业制品，其中包括诸如包装材料、至少一个单位剂量的本发明化合物(任选与一个或多个单位剂量的可在联合疗法给药的化合物)和指导化合物可用于本发明方法的标签或包装说明书。
在一个实施方式中，工业制品包括包装材料、至少一个单位剂量的17-酮甾类化合物(式1所示化合物)和指导可在本发明所述方法中使用17-酮甾类化合物(式1所示化合物)的标签或包装说明书。包装材料可以由一种或多种葡糖已知原料制成，例如由泡沫、薄纸板、纤维板、聚苯乙烯和聚丙烯制成，并且其大小适合装含带有包装材料的所述化合物。并且标签或包装说明书可以是固定在包装材料上的标识或标签、印刷在包装材料上的标签或插在包装材料中的标签。标签指示了可在本发明所述疗法中使用17-酮甾类化合物，譬如与增高血浆浓度的化合物、巨噬细胞刺激因子、病毒唑和/或α-干扰素联合使用。该标签也可以指示出所述化合物已经得到官方机构(譬如美国食品和药品管理局)批准按照本发明所述方法用于医学或兽医学应用。该标签也可以标明适合给药的途径、给药方案等。如果需要，制品可以含有其它成分，如至少一个单位剂量的增高血浆浓度的化合物、巨噬细胞刺激因子、病毒唑和/或α-干扰素。
给药的方法和制剂式1、2A或2B化合物对于特定患者的剂量应根据所致因素如患者总的健康状况、给药方法、途径和剂量以及副作用的严重程度(如果存在)而变化。临床医师利用该领域已知的参数可以决定适用的剂量。通常，以略小于最佳剂量的剂量开始给药，此后通过小的增量增加剂量直至获得所需或最佳的效果。本发明的化合物的剂量适当地根据患有病症个体情况、个体的年龄和性别等来考虑。至于治疗时程，由有经验的临床医师选择适合的治疗时程来监测患者，以便判断何时抑制作用提供治疗功效，并且判断是否需要增加剂量、减少剂量、中断治疗、继续治疗或改变治疗。
任何特定化合物的治疗有效剂量随化合物和患者的不同而改变。作为一般性建议，约0.1至约500mg/kg的剂量范围具有治疗功效。典型地，可采用约0.5mg/kg至约500mg/kg范围内的剂量。式1所示化合物的日剂量通常为约10至约750mg，更常为约20至约400mg，该剂量可以作为单次剂量或两个或多个亚剂量给药。上述剂量或亚剂量可以通过一种或多种给药途径施用到一个或多个位点。治疗的持续时间通常是每天给药1次并持续足以使患者无症状或症状明显减轻的时间。根据患者个体中感染的严重程度，治疗时间可持续若干天、若干周或更长的时间。
对于治疗的频率和持续时间，已熟知这属于普通医师的技术范围，他们应观察患者的病症并且作出有关中断、终止和继续治疗的决定。
本发明所用的剂量根据患有病症的个体情况、个体的年龄和性别等来适当地考虑。此外，已熟知这属于所属领域普通技术人员的技术范围，他们基于上述和其它因素决定适当的剂量。
按照本发明的方法，本发明的化合物可以经口服、肌肉内(IM)、静脉内(IV)或皮下(SC)给药，尤其优选静脉内给药。虽然可采用其他给药途径，但业已发现静脉内给药可提供令人惊奇地有效性。对于口服给药，应用增高血浆浓度的化合物可能是非常重要的。另外，式1所示化合物或盐也可以作为脂质体混悬液经静脉内或肌肉内给药。给药也可以采取环糊精制剂(经口服、SC、IV或IM给药)。因此本发明的化合物及其可药用或生理可接受盐可通过任何适合待治病症的途径给药，包括经口腔、直肠、鼻、局部(包括经眼、颊或舌下)、阴道、肠道外(包括皮下、肌肉内、静脉内、腹膜内、真皮内、鞘内、硬膜内和硬膜外)给药和通过气溶胶经肺给药。通常，本发明的化合物经肠道外给药、口服或局部给药。如果实施方式经口服的生物利用度不足够，则可通过其他上述途径给药。
实施方式包括含有脂质体或液体复合物的制剂，脂质体或液体复合物中含有式1所示化合物。这些制剂是通过已知方法制备，例如美国专利4427649、5043165、5714163、5744158、5783211、5795589、5795987、5798348、5811118、5820848、5834016和5882678，它们在此引入作为参考。脂质体可以任选含有附加治疗剂或其他试剂，例如式2A或2B的化合物。可通过标准途径如口服、气溶胶或肠道外途径(如SC，IV，IM)将脂质体运送到个体体内。
在最常见的情况中，适用于本发明的药物组合物在任何可药用载体中含有式1所示化合物或其可药用盐。如果需要溶液，则选择水作为水溶性化合物或盐的载体。在其他实施方式中，有机载体如甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、DMSO、DMSO2、植物油、矿物油、苯甲酸苄酯或其混合物也适用。通常，在任何情况中，应以适当方式将溶液灭菌，优选经0.22微米滤膜过滤。适用于本发明实践的组合物可以以瓶、安瓿等形式提供。
在一些实施方式中，存在于组合物中或适用于本发明公开方法的式1所示化合物完全溶解在非水赋形剂中。然而，在某些实施方式中，例如在过渡组合物或某些制剂中，式1所示化合物部分溶解而其余部分以固体存在，其可以是混悬液或胶体。在有关实施方式中，式1所示化合物不完全溶解并且作为混悬液或凝胶存在。
除了式1所示化合物或其盐以外，药物组合物还可以含有其他添加剂，例如pH调节添加剂，特别是如酸、碱或缓冲剂的试剂，缓冲剂包括乳酸钠、乙酸钠和葡萄糖酸钠。另外，所述组合物可以含有微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇和苯甲酸苄酯。如果采用多次用瓶，药物组合物应另外含有微生物防腐剂。显然，可利用该领域的已知技术将所述制剂冷冻干燥。
所述制剂包括那些适用于上述给药途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型提供并且使用制药领域熟知的方法来制备。技术、赋形剂和制剂通常可参见Remington氏药物科学(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1985，第17版；Nema等人，《PDA药物科学技术杂志》(PDA J.Pharm.Sci.Tech.)1997 51166-171，两者在此引入作为参考。制备本发明制剂的方法包括将式1所示化合物与一种或多种赋形剂或载体结合的步骤。通常，通过均匀和紧密地将式1所示化合物与液体赋形剂或细碎的固体赋形剂或这两者结合，随后如果适宜将产物成形，可制得所述制剂。
适于口服的本发明制剂可以作为离散单元存在，如胶囊、扁形胶囊剂或片剂，它们各自含有预定量的式1或者式2A或2B化合物；作为粉剂或颗粒剂；作为含水液体或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。式1或式2A或2B化合物也可以作为药丸、干药糖剂或糊剂存在。
片剂可以通过压缩或模制任选与一种或多种赋形剂一起成形。通过在适当设备中压缩自由流动形式如粉末或颗粒的式1或者式2A或2B化合物可以制备压缩片剂，其中任选混合有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂。模制片剂可以通过在适当设备中模制以惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物来制得。片剂可以任选被包衣或刻线，并且可以进行配制以提供缓释或控释的式1或式2A或2B化合物。
本发明乳剂的油相可以由已知组分通过已知方式构成。虽然该相可以仅含有乳化剂，但期望它含有至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与亲脂性乳化剂一起含在其中，亲脂性乳化剂充当稳定剂。也优选含有油和脂肪。同时，含有或不含有稳定剂的乳化剂配制出乳化蜡，该蜡与油和脂肪一起配制为乳化软膏基质，该基质形成霜剂的油性分散相。适用于含有式1或者式2A或2B化合物的制剂中的乳化剂和乳化稳定剂包括吐温_60、Span_80、鲸蜡基硬脂基醇、苄醇、肉豆蔻醇、甘油一硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
适合颊部给药的制剂包括在矫味基质中含有式1或者式2A或2B化合物的锭剂，所述基质通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；在惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)中含有式1或者式2A或2B化合物的锭剂。
直肠给药的制剂可以作为具有适当基质的栓剂存在，所述基质含有例如可可脂或水杨酸盐。
适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如0.01-200微米(包括在0.01-500微米范围内增量为0.1微米的粒度，例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1、2、5、30微米，35微米等)的粒度，其可经鼻道吸入给药或经口腔吸入给药，以达到不同支气管或肺泡囊。适合气溶胶或干燥粉末给药的制剂可以按照常规方法制备并且可以与其他治疗剂(如在此用于治疗或预防披膜病毒、黄病毒或逆转录病毒其他感染的化合物)一起给药。利用计量的剂量吸入器很容易进行吸入疗法。
适合阴道给药的制剂可以作为阴道药栓、棉塞、霜剂、凝胶、泡沫或喷雾剂存在，这些制剂除了含有式1所示化合物以外还含有该领域已知的适当载体或赋形剂。
适合肠道外给药的制剂应灭菌，并且包括含水或非水注射液，其中可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与接受者的血液等渗的溶质；含水和非水灭菌混悬液，其中可以包括助悬剂和增稠剂。制剂可以存在于单位剂量或多次剂量的容器中，例如密封的安瓿和带有弹性塞子的瓶，并且可以保藏在冻干(冷冻干燥)条件下，这仅需要在临使用之前即时加入灭菌液体载体，如注射用水。即席注射液和混悬液可以由上述灭菌粉末、颗粒和片剂来配制。单位剂量的制剂通常含有如上所述日剂量或单位每日亚剂量或其适当部分的式1或者式2A或2B化合物。
在某些实施方式中，式1所示化合物是在间歇基础上给药。在这些实施方式中，式1所示化合物以例如含有约5-500mg式1所示化合物(通常约25-400mg或约50-350mg)的剂量施用给个体至少一天，此后在至少一天(至少24小时)中不给药，任选在此后给予日剂量如约50-500mg。间歇式给药法可以包括基于1周的日程表进行给药(每周给药1、2、3或4次)，例如在周一、三和五给药或在周二、四或六给药，持续约1、2、3、4、6、8或更多周，此后约2、3、4、5、30、45、60、90或更多天的时期内不给药，任选在此后再次在周一、三和五给药1、2、3、4、6、8或更多周。以周计的给药法可以包括给个体每周施用1、2、3、4或5次式1所示化合物并持续1、2、3、4或更多周。在相关实施方式中，给药可以是给个体每天给药并持续2、3、4、5、6、7或更多天，此后在约1、2、3、4、5、7、14、30、45、60、90或更多天的时间内不给药，进而进行另一时期的每日给药。这些实施方式可以进一步包括用式2A或2B化合物进行的治疗或本发明所述的另一治疗。
对于不曾指出的范围，所属领域普通技术人员将可以理解，在此描述和举例的多种具体实施方式
中的任意一种方式可以进一步地改进以包括本发明在其他实施例中公开的特征。
治疗应用对于治疗应用，在此公开的组合物通常含有一种或多种式1所示化合物，并且在此公开的方法采用这些组合物，其中含有一种、两种或多种此类化合物，通常为一种化合物。虽然本发明的化合物可以作为纯化合物给药，但优选它们以药物制剂形式提供。本发明的制剂含有至少一种式1的化合物和一种或多种可接受载体或赋形剂，并任选含有其他治疗剂，如式2A或2B化合物、αIFN、病毒唑、巨噬细胞刺激因子和/或氧化剂。一种或多种载体或赋形剂须是“可接受”的，也就是与制剂的其他组分相容并且对患者无害。
本发明的化合物可有效治疗或预防人或动物中的一种或多种黄病毒或披膜病毒感染。可以用式1所示化合物治疗的披膜病毒和黄病毒感染包括HCV、加利福尼亚脑炎病毒、圣路易型脑炎病毒、西方马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、科罗拉多蜱传热病毒、拉克罗斯脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、澳洲墨莱溪谷脑炎病毒蜱传性脑炎病毒、甲型GB病毒、乙型GB病毒、丙型GB病毒、登革热病毒1、登革热病毒2、登革热病毒3、登革病毒热4、塞姆利基森林病毒和新培斯病毒。所述风疹病毒包括人风疹病毒。瘟病毒包括粘膜病病毒，如牛病毒性腹泻病毒、狗霍乱病毒和绵羊边缘病(border disease)病毒。式1所示化合物也可有效治疗庚型肝炎病毒。
除了预防或治疗披膜病毒感染以外，一些式1所示化合物可以用来治疗被披膜病毒和另一种病毒(例如逆转录病毒或第二种披膜病毒)协同感染的个体。逆转录病毒如人免疫缺损病毒(如HIV2或HIV2)、猿免疫缺损病毒、重组人-猿免疫缺损病毒(SHIV)、猫免疫缺损病毒或者猫或鼠白血病或肉瘤病毒可以用式1所示化合物治疗。肝炎病毒的协同感染可以用本发明的化合物治疗，如HCV和HIV的协同感染。在这些实施方式中，个体通常已被检验(i)是否存在一种或多种披膜病毒感染(HCV等)和(ii)第二病毒感染是否存在(如人I型单纯疱疹病毒、人II型单纯疱疹病毒、或逆转录病毒如HIV1、HIV2等)。
在其他实施方式中，式1所示化合物的给药方案将包括应用相对高的诱导剂量，如约150-750mg/天，或约基于间歇式给药日程表(如本发明所述日程表)采用150-750mg/天，此后采用较低的维持剂量，如约50-250mg/天，或基于间歇式给药日程表采用约50-250mg/天。这些实施方式可以进一步包括用式2A或2B化合物进行的治疗或本发明所述另一种疗法。
肠道外制剂可以含有环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精(如β-羟丙基环糊精)或γ-环糊精，它们一般是作为含水制剂使用，其中任选含有一种或多种缓冲剂、提供溶液等渗性的盐(NaCl等)、抑菌剂或所属领域熟知的其它赋形剂以及式1所示化合物，式1所示化合物的浓度为例如约5-25mg/ml，通常约10-20mg/ml。含有式1所示化合物和一种或多种赋形剂的肠道外制剂可以稀释到如灭菌盐水中并注入个体。肠道外制剂通常是经如静脉内、局部或口服给药至个体如人。对于非水制剂，可采用一种或多种溶剂，如丙二醇、PEG(如PEG 300或PEG400)、乙醇和苯甲酸苄酯。典型的含水和非水制剂将含有约5至约400mg/ml的式1所示化合物，通常约10-约200mg/ml。这样的肠道外制剂可以经口服或者肌肉内、静脉内或皮下注射来输送。
在含有式1所示化合物(任选和一种或多种赋形剂)的组合物的制备中，可以在式1所示化合物与一种或多种赋形剂接触之前或之后任选研磨该化合物或将化合物制粒，以便获得所需粒度。譬如，可以研磨式1所示化合物如16α-溴代表雄酮，获得约0.5-25μM或约1-10μM的平均粒度(或直径)(例如约2.5或10μM平均粒度或直径)，随后将研磨的式1所示化合物与液体或固体赋形剂接触。研磨的式1所示化合物有效地使式1所示化合物易于溶解或悬浮在一种或多种液体赋形剂(如PEG(如PEG300)、丙二醇或苯甲酸苄酯)，或当研磨的化合物与一种或多种固体赋形剂(如填充剂、粘合剂或润滑剂)接触时促进药物的均匀分布。
本发明公开的组合物和制剂可有效治疗或缓解一种或多种与所述疾病或感染有关的症状。这些组合物和制剂也适用于治疗或缓解一种或多种与逆转录病毒感染(如人的HIV1或HIV2感染或者人的疟疾)有关的症状。本发明所述的术语如“缓解一种或多种与......有关的症状”是指，所述化合物或制剂可以有效减少传染物的复制或减少个体中存在的传染物的数量，或缓解与所述疾病或感染有关或由其引起的症状(例如退热、缩短疼痛时间、减轻疼痛水平、或明显降低或消除腹泻或疲劳)。
除了上述特别提及的组分以外，本发明的制剂包括该领域常用于此类制剂中的其他试剂，例如适合口服给药的那些可以包括矫味剂或着色剂。
本发明进一步提供兽医用组合物，其中含有至少一种式1或者式2A或2B化合物以及兽用载体。另外，式1所示化合物可以存在于动物的饲料或水中。兽医用赋形剂可以包括通常不适用于人类的化合物，例如少量氯仿。
兽用载体是符合对猫、狗、马、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子或其他动物给药目的材料，并且可以是固体、液体或气体物质，它们在兽用领域中呈惰性或可接受，并且与式1或者式2A或2B化合物相容。这些兽用组合物可以经口服、肠道外给药或通过任何其他所需途径给药，如通过本发明所述途径给药。
在例举的实施方式中，被HCV感染的人体患者被给予含水等渗α-环糊精或β-环糊精(如β-羟丙基环糊精)制剂，该制剂含有约5-30mg/ml的脱氢表雄酮或16α-溴代表雄酮，如约10-20mg/ml。该制剂以一日一次或一日两次经静脉内给药。对患者的给药是1-10mg/kg/天共计4-10天，随后5-30天不给药，此后再次给药环糊精制剂共计4-10天。该给药方案可以重复1、2或多次。在治疗期间监测HCV感染的临床标志，例如血液或血浆中的病毒核酸、血液或血浆中肝酶水平(转氨酶)。对于这些患者，可任选按照患者医师的推荐和该患者得到的批准开始或继续标准抗HCB治疗(如干扰素和/或病毒唑)。在一些这样的实施方式中，式1所示化合物作为口服或肠道外给药组合物或制剂中的成分连续每天给药，例如本身是新化合物的式1所示化合物。也可任选将脱氢表雄酮或16α-溴代表雄酮全身性给药，其中可利用例如实施例1的制剂每隔一天给药1-5/mg/kg/天共计1-4个月，或利用一种口服制剂每隔一天给药约5-40mg/kg/天共计1-4个月。
式1所示化合物的实施方式可包括或不包括式1所示化合物的任何子集，条件是保留至少一种化合物。譬如，通常有效且常常包括的式1所示化合物的一个子集例如是含有16α-溴代表雄酮的含水或非水制剂。任选排除在任何本发明实施方式或权利要求中的式1所示化合物或其应用之外的子集化合物或化合物应用包括诸如在一个或多个现有技术参考文献或出版物中业已公开的一种或多种化合物(或其应用)，其公开程度致使化合物或用途式权利要求或实施方式在新颖性、显而易见性和/或创造性上失去专利性。式1所示化合物的另一个子集不包括一种或多种具有皮质类固醇活性的式1所示化合物，例如一种或多种式1所示化合物，其中3位为＝O，4-5位为双键，一个羟基(-OH)键合在11位上，-C(O)-CH2OH和-H或-C(O)-CH2OH和-OH或＝O键合在17位，Q6是-CH3或-CH2OH，Q3是-CH3，其余位置(R1)为例如-H和0、1或2个羟基。
在其他实施方式中，式1所示化合物可以与寡核苷酸或寡核苷酸类似物连接以便使该寡核苷酸或其类似物转运到细胞内。通常，式1所示化合物经寡核苷酸5’、3’或2’位的末端羟基与甾核相连。寡核苷酸和寡核苷酸类似物已知和公开在例如美国专利4725677、4973679、4997927、4415732、4458066、5047524、4959463、5212295、5386023、，5489677、5594121、5614622、5624621；和PCT公开WO92/07864、WO96/29337、WO97/14706、WO97/14709、WO97/31009、WO98/04585和WO98/04575，所有这些文献在此引入作为参考。
合成方法通常，本发明所用的化合物可以以所属领域技术人员已知并且易于理解的方式合成。因此，无需对合成多数此类化合物所用的方法作详细解释。
在R2(3位)上含有硫缩醛部分、硫酸酯、亚硫酸酯、氨基甲酸酯或硫酯部分的式1所示化合物基本上按照现有技术的已知方法制备。显然将采用适当保护的中间体。参见，例如美国专利5198432；欧洲专利公开EP576915和EP576914；C.Christiana等人《化学会志和化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1991第22卷，C.Christiana等人，《化学会志和化学通讯杂志》(J.Chem.Soc.Chem.Commun.)1991191403-1405；H.N.Abramson等人，《药物科学杂志》1977 66602-603；E.J.Corey等人，《美国化学会会志》(J.Am.Chem.Soc.)1996 1188765-8766；A.G.M.Barrett等人，《有机化学杂志》1989 54227；D.H.R.Barton等人，《英国化学会杂志-柏尔金学会论文集1》(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1)1976 192112-2116；D.H.R.Barton等人，《英国化学会杂志-柏尔金学会论文集1》1975 161574-1585和W.T.Smith等人，堪萨斯州科学院汇刊(Trans.Kentucky Acad.Sci.)1984 4576-77，它们在此全部引入作为参考。
例举实施方式本发明的方面包括下文例举的实施方式，其进一步举例说明本发明及其优选方面或相关主题。
1.一种治疗需此治疗的患者中的丙型肝炎的方法，包括给该患者施用有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。
2.一种如实施方式1所述的方法，进一步包括给该患者施用至少一种增高血浆浓度的化合物。
3.一种如实施方式2所述的方法，其中把至少一种本发明的化合物和至少一种增高血浆浓度的化合物同时给药。
4.一种如实施方式2所述的方法，其中至少一种本发明的化合物和至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。
5.一种如实施方式1-4任一所述的方法，其中进一步包括给该患者施用病毒唑和/或α-干扰素。
6.一种如实施方式1-5任一方式所述的方法，进一步包括给该患者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。
7.一种实施方式1-6任一方式所述的方法，进一步包括给该患者施用一种或多种氧化剂和/或供氧。
8.一种如实施方式1-7任一方式所述的方法，其中该患者为哺乳动物。
9.一种如实施方式8所述的方法，其中该患者为人。
10.一种实施方式1-9任一方式所述的方法，其中给药是通过注射进行。
11.一种如实施方式1-9任一方式所述的方法，其中给药是通过输液进行。
12.一种如实施方式1-9任一方式所述的方法，其中给药是通过静脉内注射进行。
13.一种如实施方式2所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
14.一种降低需此治疗的携带丙型肝炎病毒的患者中至少一种转氨酶水平的方法，包括给该患者施用有效量的至少一种本发明化合物。
15.一种如实施方式14所述的方法，其中进一步包括给该患者施用至少一种增高血浆浓度的化合物。
16.一种如实施方式14所述的方法，其中至少一种本发明的化合物和至少一种增高血浆浓度的化合物同时给药。
17.一种如实施方式15所述的方法，其中所述至少一种本发明的化合物和所述至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。
18.一种如实施方式14-17所述的方法，进一步包括给该患者施用病毒唑和/或α干扰素。
19.一种如实施方式14-18任一方式所述的方法，进一步包括给该患者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。
20.一种实施方式14-19任一方式所述的方法，进一步包括给该患者施用一种或多种氧化剂和/或氧气换气。
21.一种如实施方式14-20任一方式所述的方法，其中该患者为哺乳动物。
22.一种如实施方式21所述的方法，其中该患者为人。
23.一种实施方式14-22任一方式所述的方法，其中给药是通过注射进行。
24.一种如实施方式14-22任一方式所述的方法，其中给药是通过输液进行。
25.一种如实施方式14-22任一方式所述的方法，其中给药是通过静脉内注射进行。
26.一种如实施方式15所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
27.一种治疗需此治疗的患者中的披膜病毒的方法，包括给予该患者有效量的至少一种本发明化合物。
28.一种如实施方式27所述的方法，其中进一步包括给该患者施用至少一种增高血浆浓度的化合物。
29.一种如实施方式28所述的方法，其中所述至少一种本发明的化合物和所述至少一种增高血浆浓度的化合物同时给药。
30.一种如实施方式28所述的方法，其中所述至少一种本发明的化合物和所述至少一种增高血浆浓度的化合物被顺序给药。
31.一种如实施方式27-30所述的方法，进一步包括给该患者施用病毒唑和/或α干扰素。
32.一种如实施方式27-31任一方式所述的方法，进一步包括给该患者施用至少一种巨噬细胞刺激因子。
33.一种实施方式27-32任一方式所述的方法，进一步包括给该患者施用一种或多种氧化剂和/或供氧。
34.一种如实施方式27-33任一方式所述的方法，其中该患者为哺乳动物。
35.一种如实施方式34所述的方法，其中该患者为人。
36.一种实施方式27-35任一方式所述的方法，其中给药是通过注射进行。
37.一种如实施方式27-35任一方式所述的方法，其中给药是通过输液进行。
38.一种如实施方式27-35任一方式所述的方法，其中给药是通过静脉内注射进行。
39.一种如实施方式28所述的方法，其中所述增高血浆浓度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
40.一种如实施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是甲病毒属。
41.一种如实施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是黄病毒属。
42.一种如实施方式41所述的方法，其中所述黄病毒是庚型肝炎病毒。
43.一种如实施方式41所述的方法，其中所述黄病毒是黄热病病毒。
44.一种如实施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是风疹病毒属。
45.一种如实施方式44所述的方法，其中所述风疹病毒属是风疹病毒。
46.一种如实施方式27所述的方法，其中所述披膜病毒是瘟病毒。
47.一种如实施方式46所述的方法，其中所述瘟病毒是牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。
48.任何实施方式1-47的方法，其中所述本发明的化合物是式1所示化合物或其代谢产物。
49.实施方式48的方法，其中式1所示化合物是在化合物组1-21命名的化合物，或本发明公开或命名的任何式1所示化合物(如任何式4化合物)或该类化合物，或其代谢产物。
50.一种组合物，含有16α-溴代表雄酮和2、3、4或5种选自聚乙二醇、脱水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和丙二醇的赋形剂，其中该组合物含有少于约3％v/v、或少于约1％v/v、或少于约0.5％v/v、或少于约0.1％v/v的水。
51.实施方式50的组合物，其中该组合物含有(i)浓度约为45-55mg/mL的16α-溴代表雄酮，(ii)20-30％v/v聚乙二醇300、聚乙二醇400或者聚乙二醇300和400的混合物，(iii)10-15％v/v脱水乙醇、2.5-7.5％v/v苯甲酸苄酯和(iv)55-60％v/v丙二醇。
52.实施方式51的组合物，其中该组合物含有浓度约为50mg/ml的16α-溴代表雄酮、约25％v/v聚乙二醇300、约12.5％v/v脱水乙醇、约5％v/v苯甲酸苄酯、约57.5％v/v丙二醇和少于约0.5％v/v的水。
53.实施方式50的组合物，其中该组合物含有浓度约为50-105mg/ml的16α-溴代表雄酮、约27-33％w/w苯甲酸苄酯、约27-33％w/w聚乙二醇300、约25-30％w/w丙二醇和约1-3％w/w苄醇。
54.实施方式53的组合物，其中该组合物含有浓度约为100mg/ml(约10％w/w)的16α-溴代表雄酮，约30.4％w/w苯甲酸苄酯，约30.7％w/w聚乙二醇300、约28％w/w丙二醇和约1.9％w/w苄醇。
55.一种由16α-溴代表雄酮和液体赋形剂接触的这一方法制备的产品，其中该产品含有少于3％w/w的水，条件是液体赋形剂不是氯仿、二甲基亚砜、橄榄油或植物油。
56.实施方式55的产品，其中液体赋形剂是聚乙二醇、脱水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和丙二醇，其中该产品含有少于约3％v/v、或少于约1％v/v、或少于约0.5％v/v的水。
57.式1所示化合物在制备用于治疗在个体中由一种或多种披膜病毒引起的感染的药物中的应用。
58.实施方式57的应用，其中式1所示化合物是在化合物1-21中命名的化合物或其代谢产物。
59.一种提高治疗剂的口服生物利用度的方法，包括给个体施用有效量的式2A或2B化合物。
60.实施方式59的方法，其中所述治疗剂是甾类化合物、甾类类似物、抗生素、抗病毒药物(例如核苷、核苷类似物、核苷酸类似物、蛋白酶抑制剂或聚合酶抑制剂)或抗真菌剂(如两性霉素B)。
61.实施方式59的方法，其中所述治疗剂是式1的化合物。
62.一种方法，包括给患有或易患披膜病毒感染(如HCV)的个体施用有效量的实施方式50-54任一所述的组合物。
63.实施方式62的方法，其中该个体是人并且该人任选被逆转录病毒(如HIV1或HIV2)协同感染。
64.一种缓解或减轻个体中与披膜病毒感染有关的一种或多种症状、或减少披膜病毒在被披膜病毒感染的个体中复制的方法，包括给该个体施用有效量的式1所示化合物。
65.实施方式64的方法，其中式1所示化合物是一种或属于一类本发明公开的化合物，例如在化合物组1-21中或在最初提交的权利要求书中命名的一种或一类化合物，或式1所示化合物存在于含有一种或多种药用赋形剂的组合物中，例如任何本发明公开或说明的制剂。
66.一种含有式1所示化合物和至少一种赋形剂和局部麻醉剂的组合物，其中式1所示化合物是一种或属于一类本发明公开的化合物，例如在化合物组1-21中或在最初提交的权利要求书中命名的一种或一类化合物，其中局部麻醉药任选选自普鲁卡因、苯佐卡因和利多卡因。
67.一种产品，其制备方法是令式1所示化合物如化合物组1-21中命名的任何化合物和第一赋形剂与第二赋形剂接触，其中该产品任选进一步含有局部麻醉剂，其中该局部麻醉剂任选选自普鲁卡因、苯佐卡因和利多卡因。
68.一种产品，其制各方法是令式1所示化合物如化合物组1-21中命名的任何化合物和第一非水液体赋形剂与第二非水液体赋形剂接触，其中该产品含有少于约3％w/w的水、或少于约0.5％w/w、或少于约0.1％w/w的水，且其中第一或第二非水液体赋形剂任选排除二甲基亚砜、氯仿、二氧六环、植物油和橄榄油的一种或多种，且其中该产品任选进一步含有局部麻醉剂，其中所述局部麻醉剂任选选自普鲁卡因、苯佐卡因和利多卡因。
69.一种方法，包括向患有上述感染或疾病如HCV的个体施用有效量的实施方式66的组合物或实施方式67或68的产品，由此消除、减轻、治疗、改善或缓解所述感染或疾病或者它们的症状。
70.实施方式69的方法，其中式1所示化合物是16α-卤代表雄酮或16α-卤代脱氢表雄酮。
实施例1.16α-溴代表雄酮制剂1.制备两个批次的非水制剂，其中16α-溴代表雄酮(“BrEA”)在25％聚乙二醇300、12.5％无水乙醇、5％苯甲酸苄酯和57.5％丙二醇中的浓度为50mg/ml，此后这称作“制剂1”。BrEA得自Procyte，Inc.。其余的赋形剂如下所示
赋形剂 规格 供应商终产物浓度批号丙二醇 USPArco Chemical 57.5％(v∶v)HOC-61220-01104聚乙二醇300 NF Union Carbide 25％(v∶v)695752无水醇 USP McCormick Distilling 12.5％(v∶v)(乙醇) 97K10苯甲酸苄酯 USP Spectrum 5％(v∶v)ParmaceuticalsMG025该制剂是通过以下步骤制备将BrEA悬浮在聚乙二醇300中，随后加入丙二醇、苯甲酸苄酯和无水乙醇以形成溶液，用另外的丙二醇稀释至预定终体积。方法如下所述。
将计算量的聚丙二醇300加入配料容器中。随后，在混合的同时，向该容器内加入计算量的BrEA，并且至少混合5分钟形成不结块的乳状液体。向容器内加入丙二醇，至少混合5分钟形成均匀的混悬液。向容器内加入计算量的苯甲酸苄酯，混合约5分钟生成半透明混悬液。向该容器中加入无水醇，混合约5分钟生成澄清无色溶液。随后加入丙二醇以获得最终所需的制剂，混合约5分钟。将该药物溶液转移到体积分装式装置中，设定在传送1.2mL/瓶。在氮气压下，连续经两个0.2μm聚偏二氟乙烯滤膜过滤该溶液，然后分装入2cc的琥珀色玻璃瓶中。用具有聚四氟乙烯膜包衣的丁基橡胶塞盖在瓶上并且卷边密封。
产品瓶中所用的材料如下所述。材料 来源 产品编码 说明瓶Wheaton2702-B51BATubing Vial，2mL/13mm玻璃，1型琥珀色塞子 Omniflex V9239 FM257/2 13mm，聚四氟乙烯包覆，丁基橡胶塞密封 West 4107 卷封，13mm，烟灰色桥接实施例2.BrEA制剂2.一种制剂含有100mg/mL的BrEA(10％w/w)，其存在于30.4％w/w苯甲酸苄酯(USP)、30.7％w/w聚乙二醇300(NF)、约28％w/w丙二醇(USP)和1.9％w/w苄醇(NF)中，这种此后称作“制剂2”的制剂制备如下。将预定量的BrEA(1.0kg)悬浮在存在于配料容器内的PEG300(约3.0L)中，随后至少在室温混合5分钟形成均匀乳状液体。此后加入必要量的丙二醇(约1.5L)并且连续混合至少5分钟，形成均匀的混悬液。加入苯甲酸苄酯(约3.0L)，将容器内容物混合约5分钟，生成一种半透明混悬液。加入苄醇(约200ml)，持续混合约5分钟生成澄清无色溶液。随后加入丙二醇以获得最终所需的配制体积(约1.5L)，连续混合约5分钟。将该药物溶液转移到体积分配式装置中，设定在传送1.2mL/瓶(2ml，玻璃，1型琥珀色瓶)。在氮气压下，在分配之前连续经过两个0.2μm聚偏二氟乙烯滤膜过滤该溶液。用具有聚四氟乙烯膜包衣的丁基橡胶塞盖在瓶上并且基本上按照实施例1所述卷边密封。将瓶子保藏在避光低温(约2-8℃)下。
实施例3.人体临床试验。临床试验方案包括约15-20名的患者。在阶段I或I/II试验中，患者被一种或多种披膜病毒(如HCV)适度感染并且他们适度地出现症状。患者接受1、2或3周的治疗。在患者服药周的3、4或5天中，经肠道外(如肌肉内或静脉内注射)给予两个或多个剂量组，例如25、50或100mg/天的16α-溴代表雄酮(BrEA)或其酯。给药是在连续的数天内进行或采取间歇式日程表进行，例如给药2、3或4次剂量并且每隔1天给药1次。含有BrEA的制剂是在此所述的制剂，例如实施例1或2的制剂，优选实施例2的制剂。在治疗当周内和此后1、2、3或更多个星期中，定时取血用来评估感染或其症状、药代动力学、血液细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-10、IGF1、γIFN、GM-CSF)和细胞内细胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-10、IGF1、γIFN、GM-CSF)。在首次给药后约2-12周时，再次任选用与首次给药方案相同或相似的方案治疗患者。
权利要求
1.一种在患有或易患披膜病毒感染的个体中治疗或预防披膜病毒感染或者缓解或减轻披膜病毒感染的一种或多种症状的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的式1所示化合物，和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物 其中Q1是-C(R1)2-或-C(O)-；Q2是-C(R1)2-、-C(R1)(Y)-、-C(Y)-或-CH2-CH2-；Q3是-H或-C(R1)3-；Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羟基亚乙烯基或甲基亚甲基；Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；X和Y独立地是-OH、-H、低级烷基、-O-C(O)-R5、-C(O)-OR5、卤素或＝O；各个R1独立地是-H、卤素、-OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、酯、硫酯、硫缩醛、硫酸酯、磺酸酯或氨基甲酸酯或R2与键合在同一碳原子上的R1一起为＝O；R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，结构(A)所示的葡糖苷酸基 或R3是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任何C1-18或C2-18部分在一个或多个氢原子处任选被一个或多个独立选择的-ORPR、-NHRPR或-SRPR基团取代；或R3是C1-18脂肪酸、C2-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C2-5-链烯基；各个R5独立地是直链或支链C1-14烷基；各个R6独立地是直链或支链C1-14烷基；各个R7独立地是直链或支链C1-14烷基或结构(A)所示的葡糖苷酸基；各个RPR独立地是-H或独立选择的保护基；n是0、1、2或3；各个J独立地是卤素、C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-4烷氧基、羧基、硝基、硫酸基、磺酰基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；M是氢、钠、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基；和虚线表示任选的双键，条件是在4-5和5-6位都不存在双键，并且条件是当双键存在时，0或1个R1键合在1-、2-、4-、5-、6-或17位的碳原子上以使这些碳原子成四价。
2.权利要求1的方法，其中披膜病毒感染是黄病毒感染、瘟病毒感染、风疹病毒感染或甲病毒感染中的一种或多种。
3.权利要求2的方法，其中式1所示化合物是一种或多种选自化合物组1-21的化合物。
4.权利要求2的方法，其中所述披膜病毒感染是由一种或多种下列病毒引起的感染丙型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、加利福尼亚脑炎病毒、圣路易型脑炎病毒、西方马脑炎病毒、东部马脑炎病毒、科罗拉多蜱传热病毒、拉克罗斯脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、澳洲墨莱溪谷脑炎、甲型GB病毒、乙型GB病毒、丙型GB病毒、登革热病毒1、登革热病毒2、登革热病毒3、登革病毒4、塞姆利基森林病毒、人风疹病毒和牛病毒型腹泻病毒。
5.权利要求4的方法，其中式1所示化合物是一种或多种选自化合物组1-21的化合物。
6.权利要求4的方法，其中披膜病毒感染是由HCV、HGV、黄热病毒、风疹病毒或牛病毒性腹泻病毒引起的感染。
7.权利要求5的方法，其中所述个体是人或灵长类动物。
8.权利要求7的方法，其中式1所示化合物是一种或多种选自化合物组1-21的化合物。
9.权利要求8的方法，其中式1所示化合物是16α-溴代-3β-羟基-5α-雄烷-17-酮或16α-溴代脱氢表雄酮。
10.权利要求1的方法，其中所述个体被逆转录病毒协同感染。
11.权利要求10的方法，其中所述个体是人且逆转录病毒为HIV1或HIV2。
12.权利要求1的方法，其中式1所示化合物具有结构式1B或1C 其中各个R1独立地是-H、-OH、卤素、-CHCH2、-CHCHCH3、-CCH、-CCCH3或R1与键合在相同碳原子上的氢原子一起构成＝O；R2是-O-C(O)-R4、-S-C(O)-R4、-O-S(O)(O)-R4、-O-S(O)(O)-OR4、-O-C(O)-NHR4或-O-C(S)-R4；R4为-H、保护基、任选取代的C1-18烷基、任选取代的C1-18链烯基、任选取代的C1-18炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C2-6链烯基、任选取代的芳基-C2-6炔基、任选取代的杂环-C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基-杂环、任选取代的C2-6炔基-杂环或任选取代的杂环，其中任何上述部分在一个或多个碳或氢原子位任选被一个或多个独立选择的基团或原子-O-、-S-、-NRPR、-ORPR、-NHRPR、-SRPR、＝O、＝S、＝N-OH、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I取代；各个RPR独立地是-H或独立选择的保护基；Q2是-C(R1)2-；和Q3和Q6独立地是-H、-CH3或-CH2OH。
13.权利要求12的方法，其中Q3和Q6同时为β构型的-CH3；和Q2是-CH2-、-C(O)-、-CH(Br)-、-CH(I)-或-CH(OH)-，其中的Br、I或OH为α构型，或Q2含有-C(O)-或-CH2-CH2-；和7位的R1是-H、-OH或，当与键合在相同碳原子上的氢原子合在一起时，R1是＝O。
14.权利要求1的方法，其中式1所示化合物具有结构式1A 其中R2是-OH、卤素、C1-6烷氧基、-OR3、C1-18脂肪酸、C1-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C1-5-烯基，任选选自-O-C(O)-(CH2)m-R4和-C(O)-O-(CH2)m-R4的酯，或R2是-S-C(O)-(CH2)m-R4、-C(O)-S-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-(CH2)m-R4、-O-S(O)(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-NH-(CH2)m-R4、-NH-C(O)-O-(CH2)m-R4、-O-C(S)-(CH2)m-R4、-C(S)-O-(CH2)m-R4、-O-C(O)-(CH2)m-R4或-C(O)-O-(CH2)m-R4；或R2与键合在相同碳原子上的R1一起为＝O；R4为-H、保护基、任选取代的C1-18烷基、任选取代的C2-18链烯基、任选取代的C2-18炔基、任选取代的芳基、任选取代的芳基-C1-6烷基、任选取代的芳基-C2-6链烯基、任选取代的芳基-C2-6炔基、任选取代的杂环-C1-6烷基、任选取代的C2-6链烯基-杂环、任选取代的C2-6炔基-杂环或任选取代的杂环，其中任何上述部分在1、2、3、4、5或更多个碳或氢原子位任选被一个或多个独立选择的如下的基团或原子取代-O-、-S-、-NRPR、-ORPR、-NHRPR、-SRPR、＝O、＝S、-CN、-NO2、-F、-Cl、-Br或-I；各RPR独立地是-H或独立选择的保护基；m是0、1、2或3；和虚线为任选的双键。
15.权利要求1的方法，其中式1所示化合物具有结构式45 其中R50是-H、-OH或＝O；R51是为-Br、-Cl、-F、-I或-OH；R52是-OH或，R52与键合在相同碳原子上的-H一起为＝O；R49是-H、-OH、或-OR53；R53是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯、C1-18硫酯，其中上述任一C1-18和C2-18基团在一个或多个氢原子位被一个或多个独立选择的如下基团取代-O-、-S-、-OH、-NH2、-SH或＝O，或R53是硫缩醛、硫酸酯、磺酸酯、氨基甲酸酯或硫酯；和虚线是任选的双键。
16.权利要求15的方法，其中R49是-O-C(O)-CH2-CH2-CH(R54)-CH(R55)-CH2R56，其中R54是-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、SO3或-OSO3；R55是-H、-NH2、-OH、-SH、-O-PO3、-SO3或-OSO3；和R56是C1-18烷基、C2-18链烯基、C2-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任一C1-18基团在一个或多个氢原子位被一个或多个独立选择的-OH、-NH2、-SH或＝O基团取代。
17.权利要求1的方法，其中式1所示化合物具有结构式44 其中Y是氢或卤素；R44为-H、-S(O)(O)-OH、-S(O)(O)-ONa、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基；和虚线代表任选的双键。
18.权利要求17的方法，其中结构式44所示化合物是脱氢表雄酮、表雄酮、16α-溴代表雄酮、16α-溴代脱氢表雄酮、脱氢表雄酮-3-硫酸酯或5β-雄烷-3β-醇-17-酮。
19.权利要求1的方法，其中该方法进一步包括同时或顺施用有效量的增高血浆浓度的化合物，所述增高血浆浓度的化合物选自甲基补骨酯甲素A、香蜂草苷、黄马诺苷、黄烷酮吖嗪、黄烷酮二乙酰基腙、黄烷酮腙、硅雄素、水飞蓟素、水飞蓟亭、异水非蓟素、具有结构(E)的化合物 和结构式2A或2B所示的化合物 其中在虚线处存在双键或单键并且当双键存在时(i)在2-或3-位存在任选取代的苯环且不存在与所述碳键合的R8，和(ii)在相邻2-或3-位不存在一个R8；X1是-O-或-C(R8)2-；X2是-C(O)-或-C(R11)2-；各个R8独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、式2A或2B化合物中一个氢原子被脱除以形成式2A或2B化合物自由基的残基、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有结构式(B)或(C)的基团， R9是苯基-(R8)5，其中一个R9键合在2-或3-位，但两个R9不同时键合在2-位或3-位上；R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷，或任何这些部分的立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物，它们中的任何一个独立地在一个或多个氢原子上任选被-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代或R10是-H、-OH或卤素；各个R11独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、结构(A)所示的葡糖苷酸基或C1-25脂肪酸，或两个R11合为＝O；和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物。
20.权利要求19的方法，其中增高血浆浓度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
21.权利要求20的方法，其中所述个体是人或灵长类动物。
22.权利要求21的方法，其中式1所示化合物和增高血浆浓度的化合物是同时给药。
23.权利要求19的方法，进一步包括给个体施用，或采用病毒唑、α-干扰素、巨噬细胞刺激因子、氧化剂和供氧中的一种或多种治疗个体。
24.权利要求23的方法，其中增高血浆浓度的化合物是柚皮苷或柚皮素。
25.权利要求24的方法，其中个体是人或灵长类动物。
26.权利要求25的方法，其中式1所示化合物和增高血浆浓度的化合物是同时给药。
27.一种提高治疗剂的口服生物利用度的方法，其中包括给所述个体施用有效量的增高血浆浓度的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述增高血浆浓度的化合物是柚皮苷或柚皮素，或具有式2A或2B所示结构的增高血浆浓度的化合物，和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物 其中虚线处存在双键或单键，当双键存在时(i)在2-或3-位存在任选取代的苯环且与所述碳键合的R8不存在，且(ii)在相邻2-或3-位不存在一个R8；X1是-O-或-C(R8)2-；X2是-C(O)-或-C(R11)2-；各个R8独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸、C1-25脂肪酸、其中一个氢原子被脱除形成式2A或2B化合物的自由基的式2A或2B化合物残基、-CH2CH＝C(CH3)2、葡糖苷、具有结构式(B)或(C)的基团， R9是-苯基-(R8)5，其中一个R9键合在2-或3-位，但两个R9不同时键合在2-和3-位；R10是C1-6烷基、C1-6烷氧基、新橙皮糖苷、芹菜糖苷、芸香糖苷、葡糖苷、半乳糖苷、鼠李糖苷、阿糖糖苷或任何这些部分的立体异构体、水合物、类似物、衍生物或代谢产物，它们中的任何一个在一个或多个氢原子上任选独立地被-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、葡糖苷酸或C1-25脂肪酸取代，或R10是-H、-OH或卤素；各个R11独立地是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、结构(A)所示的葡糖苷酸基或C1-25脂肪酸，或两个R11合为＝O。
29.权利要求27的方法，其中治疗剂是甾类化合物、甾类类似物、抗生素、抗病毒剂或抗真菌剂。
30.权利要求27的方法，其中治疗剂是式1所示化合物，和它们的盐、立体异构体、位置异构体、代谢产物、类似物、前体、水合物、互变异构体、电离形式和溶剂化物 其中Q1是-C(R1)2-或-C(O)-；Q2是-C(R1)2-、-C(R1)(Y)-、-C(Y)-或-CH2-CH2-；Q3是-H或-C(R1)3-；Q4是-C(R1)2-、-C(O)-、羟基亚乙烯基或甲基亚甲基；Q5是-C(R1)2-或-C(O)-；X和Y独立地是-OH、-H、低级烷基、-O-C(O)-R5、-C(O)-OR5、卤素或＝O；各个R1独立地是-H、卤素、-OH、C1-6烷氧基或C1-6烷基；R2是-H、-OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OR3、C1-8脂肪酸、C1-10炔基、(J)n-苯基-C1-5-烷基、(J)n-苯基-C1-5-链烯基、酯、硫酯、硫缩醛、硫酸酯、磺酸酯或氨基甲酸酯或R2与键合在同一碳原子上的R1一起为＝O；R3是-S(O)(O)-OM、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7，结构(A)所示的葡糖苷酸基 或R3是C1-18烷基、C1-18链烯基、C1-18炔基、C1-18酯或C1-18硫酯，其中上述任何C1-18部分在一个或多个氢原子处任选被一个或多个独立选择的-OH、-NH2或-SH基团取代；各个R5独立地是直链或支链C1-14烷基；各个R6独立地是直链或支链C1-14烷基；各个R7独立地是直链或支链C1-14烷基或结构(A)所示的葡糖苷酸基；n是0、1、2或3；各个J独立地是卤素、C1-4烷基、C1-4链烯基、C1-4烷氧基、羧基、硝基、硫酸基、磺酰基、C1-6羧酸酯或C1-6硫酸酯；M是氢、钠、-S(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R6)-CH2-O-C(O)-R6、-P(O)(O)-O-CH2-CH(O-C(O)-R7)-CH2-O-C(O)-R7或结构(A)所示的葡糖苷酸基；和虚线表示任选的双键，条件是在4-5和5-6位都不存在双键，并且条件是当双键存在时，0或1个R1键合在1-、2-、4-、5-、6-或17位的碳原子上以使这些碳原子成四价。
31.一种治疗或预防在患有或易患披膜病毒感染的个体中治疗或预防披膜病毒感染、或缓解或减轻与披膜病毒感染有关的一种或多种症状的方法，该方法包括给所述个体施用有效量的组合物，该组合物含有16α-溴代表雄酮和2、3、4或5种选自聚乙二醇、脱水乙醇、苯甲酸苄酯、苄醇和丙二醇的赋形剂，其中该组合物任选含有少于约3％v/v，或少于约1％v/v，或少于约0.5％v/v、或少于约0.1％v/v的水。
32.权利要求31的方法，其中所述组合物含有浓度约为45-55mg/mL的16α-溴代表雄酮，20-30％v/v聚乙二醇300、聚乙二醇400或聚乙二醇300和400的混合物，10-15％v/v脱水乙醇、2.5-7.5％v/v苯甲酸苄酯和55-60％v/v丙二醇。
33.权利要求32的方法，其中所述组合物含有浓度约为50mg/ml的16α-溴代表雄酮、约25％v/v聚乙二醇300、约12.5％v/v脱水乙醇、约5％v/v苯甲酸苄酯、约57.5％v/v丙二醇和少于约0.5％v/v的水。
34.权利要求31的方法，其中所述组合物含有浓度约为85-105mg/ml的16α-溴代表雄酮、约27-33％w/w苯甲酸苄酯、约27-33％w/w聚乙二醇300、约25-30％w/w丙二醇和约1-3％w/w苄醇。
35.权利要求34的组合物，其中该组合物含有浓度约为100mg/ml的16α-溴代表雄酮、约30.4％w/w苯甲酸苄酯、约30.7％w/w聚乙二醇300、约28％w/w丙二醇和约1.9％w/w苄醇。
36.权利要求1的方法，其中2、3、4、5或6个R1不是氢。
37.权利要求27的方法，其中不是氢的2、3、4、5或6个R1独立地选自-OH、＝O、卤素和C2-4烷氧基。
全文摘要
本发明提供17－酮甾类化合物及其衍生物、代谢产物和前体及其可药用盐在治疗或预防需此治疗的患者中的丙型肝炎病毒和/或庚型肝炎病毒,这些化合物总称为“本发明的化合物”。另外,本发明提供治疗或预防披膜病毒感染的方法,所述披膜病毒感染包括一种或多种甲病毒、黄病毒(如黄热病病毒)、丙型肝炎病毒和庚型肝炎病毒、风疹病毒或瘟病毒(如牛病毒性腹泻病毒)的感染。此外,本发明提供联合疗法,包括施用一种或多种本发明所述的化合物和施用一种或多种选自增高血浆浓度的化合物、巨噬细胞刺激因子、氧化剂、病毒唑和α干扰素的化合物和/或供氧。本发明的化合物也可以用于缓解或减轻与披膜病毒感染有关的一种或多种症状。
文档编号A61K31/357GK1328463SQ99813658
公开日2001年12月26日 申请日期1999年11月24日 优先权日1998年11月24日
发明者克拉伦斯·纳撒尼尔·阿勒姆, 詹姆斯·马丁·弗林克, 帕特里克·T·普伦德加斯特 申请人:霍利斯-伊登医药公司