、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、 山嵛酸或二十四碳酸，或相应的醇。优选的非极性链是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚麻酸，特别 地油酸。在一个优选的实施方案中，组分i)包括具有C16至C18烷基的组分，特别地这些 基团具有零个、一个或两个不饱和度。特定地，组分i)可以包括至少50%的具有这样的烷 基的组分。
[0072] 当用作整个组分"i) "或其一部分时，二酰基脂质可以是合成的，或来自纯化的和 /或化学改性的天然来源例如植物油。任意数量的二酰基脂质的混合物可用作组分i)。最 优选地，该组分包括至少一部分二酰基甘油（DAG)，尤其是二油酸甘油酯（GDO)。在一个有 利的实施方案中，组分i)由DAG组成。这些可以是单一 DAG或DAG混合物。特别优选的实 例是包含至少50 %，优选至少80 %，甚至基本上包含100%⑶0的DAG。
[0073] 用作整个组分i)或其一部分的作为替代方案的或另外特别优选的化合物种类是 生育酚。如本文使用的，术语"生育酚"用于表示非离子的脂质生育酚，这些生育酚通常被称 为维生素 E和/或其任何适当的盐和/或其类似物。适当的类似物是具有相行为，不具有 毒性，和在暴露于含水流体时会进行相转变的那些类似物，它表现了本发明组合物的特征。 当纯化合物溶于水时，这些类似物通常不会形成液晶相结构。最优选的生育酚是生育酚本 身，它具有以下结构。明显，尤其是当生育酚是从天然来源纯化出来的时候，可存在少量非 生育酚"污染物"，但该污染物不足以改变有利的相行为或无毒性这一点。通常，生育酚包 含按重量计不多于10%的非生育酚类似物的化合物，优选地不多于5%，且最优选地不多 于2%。
[0074]
【主权项】
1. 一种胆库前体制剂，包含： a) 控释基质； b) 至少含氧有机溶剂； C)至少12重量％的选自下丙诺啡和其盐的至少一种活性剂，作为下丙诺啡游离碱计 算。
2. 根据权利要求1所述的胆库前体制剂，其在施用至受试者的身体之后形成胆库组合 物。
3. 根据权利要求1或权利要求2所述的胆库前体制剂，其中所述控释基质包括聚合物 释放基质。
4. 根据权利要求3所述的胆库前体制剂，其中所述聚合物释放基质包括至少一种生物 可降解的聚合物。
5. 根据权利要求4所述的胆库前体制剂，其中所述生物可降解的聚合物包括至少一种 生物可降解的聚醋，例如聚乳酸醋、聚己醇酸醋、和/或聚乳酸醋/己醇酸醋共聚物。
6. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，其中所述控释基质包括PLGA微球。
7. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，其中所述选自下丙诺啡和其盐的至少 一种活性剂W大于30重量％ (例如，31重量％至45重量％ )的下丙诺啡（作为下丙诺啡 游离碱计算）的水平存在。
8. 根据权利要求1或权利要求2所述的胆库前体制剂，其中所述控释基质包括脂质控 释制剂，优选地包含醜基甘油（例如，二醜基甘油、H醜基甘油或其混合物）、磯脂和含氧有 机溶剂的制剂。
9. 根据权利要求8所述的胆库前体制剂，其中所述脂质控释制剂包含： i) 至少一种中性二醜基脂质和/或至少一种生育酷；和 ii) 至少一种磯脂。
10. 根据权利要求5所述的胆库前体制剂，其中组分i)包括至少50重量％的具有C16 至C18醜基基团的组分，该样的基团具有零个、一个或两个不饱和度。
11. 根据权利要求8至10中任一项所述的胆库前体制剂，其中组分ii)包括至少50% 的包含C16至C18醜基基团和具有零个、一个或两个不饱和度的组分。
12. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，其中组分b)包括至少一种醜胺，优 选地NMP。
13. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，用于每月一次施用。
14. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，具有在10至200mg下丙诺啡（作为 游离碱计算），特别地20至200mg，更优选地40至140mg的范围内的剂量。
15. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，其中所述前体制剂是W可即时施用 形式。
16. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，其中所述前体制剂W可即时施用形 式稳定储存。
17. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，包含大于15重量％的下丙诺啡（作 为下丙诺啡游离碱计算），优选地21重量％或更大，更优选地25重量％或更大和最优选地 大于30重量％。
18. 根据任一前述权利要求所述的胆库前体制剂，W可即时施用形式。
19. 一种胆库组合物，通过向（优选地人）受试者施用任一前述权利要求所述的胆库前 体制剂而形成。
20. 根据权利要求19所述的胆库组合物，其在单次施用之后在所述受试者的血浆中提 供每mg施用的了丙诺啡不超过0. 3ng/ml的Cmax (最大浓度）。
21. 根据权利要求19或权利要求20所述的胆库组合物，其在施用至所述受试者之后提 供与施用剂量的下丙诺啡相比的AUC剂量的线性（比例性）。
22. 根据权利要求19至21中任一项所述的胆库组合物，其在施用至所述受试者之后提 供不具有任何延迟阶段的下丙诺啡血浆分布。
23. 根据权利要求19至22中任一项所述的胆库组合物，其中，在每月一次向所述受试 者施用权利要求1至18中任一项所述的前体制剂，持续至少6个月之后，稳态的Cmin和 Cmax均落在0. 4ng/mL和lOng/mL之间的范围。
24. 根据权利要求19至22中任一项所述的胆库组合物，其中，在每月一次向所述受试 者施用权利要求1至18中任一项所述的前体制剂，持续至少6个月之后，稳态的Cmin和 Cmax均落在0.化g/mL和化g/mL之间的范围。
25. 根据权利要求19至24中任一项所述的胆库组合物，其包含： a) 控释基质； b) 任选的至少含氧有机溶剂； C)至少一种活性剂，其选自下丙诺啡和其盐； d)至少一种含水流体。
26. -种向人或非人动物身体持续递送下丙诺啡的方法，所述方法包括施用包含W下 物质的胆库前体制剂： a) 控释基质； b) 至少含氧有机溶剂； C)至少12%的至少一种活性剂，所述至少一种活性剂选自下丙诺啡和其盐。
27. -种形成胆库组合物的方法，所述方法包括将前体制剂暴露于体内的含水流体中， 所述前体制剂包含： a) 控释基质； b) 至少含氧有机溶剂； C)至少12重量％的至少一种活性剂，所述至少一种活性剂选自下丙诺啡和其盐。
28. -种治疗或预防人或非人动物受试者的方法，所述方法包括施用根据权利要求1 至18中任一项所述的前体制剂。
29. 根据权利要求28所述的方法，用于治疗疼痛、用于阿片样物质维持疗法或用于通 过解毒和/或维持来治疗阿片样物质依赖或用于治疗或预防阿片样物质戒除和/或可卡因 戒除的症状。
30. -种使受试者从每天舌下下丙诺啡转换为持续下丙诺啡制剂的方法，所述方法包 括每月向所述受试者施用包含0. 5至3倍于他的先前的每天下丙诺啡剂量的下丙诺啡胆库 前体制剂。
【专利摘要】本发明公开了一种贮库前体制剂，包括：a)控释基质；b)至少含氧有机溶剂；c)至少12重量％的选自丁丙诺啡和其盐的至少一种活性剂，作为丁丙诺啡游离碱计算。提供了相应的贮库组合物和通过阿片样物质维持和相关的方法在疼痛管理中的治疗方法。
【IPC分类】A61K9-00, A61K31-485, A61K47-34
【公开号】CN104661648
【申请号】CN201380039650
【发明人】弗雷德里克·铁贝格, 伊恩·哈尔威格森, 马库斯·约翰森
【申请人】卡姆拉斯公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2013年7月26日
【公告号】CA2879942A1, EP2877155A1, WO2014016428A1