新型亚氨基糖及它们的应用
【专利说明】
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请根据美国法典第35编第119节（e)要求2012年6月6日递交的第 61/656, 265号美国临时申请的权益，该申请的内容通过全文引用的方式并入本专利申请 中。
技术领域
[0003] 本申请涉及新型亚氨基糖及它们的制备方法和用途，尤其涉及基于脱氧野尻霉素 的新型化合物及它们的制备方法和用途。仍然需要新型抗病毒的亚氨基糖。
【发明内容】
[0004] 在一个实施方式中，提供了由通式表示的化合物：
[0005] A-L-IS
[0006] 其中，A为疏水分子递送部分，L为连接部分，IS为亚氨基糖部分或其类似物。一 个实施方式为具有式I的化合物：
[0007]
【主权项】
1. 一种具有式I的化合物： 其中：
札为C2-c6的烷基或氧杂烷基； Y为0或CH2; z选自（ch2)3-o-ch2、（ch2)e
当Z
&为a)直链的或支链的C1(|-C16的烷基或亚烷基和 H;且 当Z为（CH2) 3-〇-CH2、（CH2) 5或，R2为b)直链的或支链的 c1Q-c2(l的烷基或亚烷基；
评:至W4均独立地选自H或醇保护基；以及 父:至X4均独立地选自H或C 的烷基。
2. 根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II
3. 根据权利要求1所述的化合物，其中，RC5的烷基。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中,-Z-Y-)
并且其 中，乂1至乂4均独立地选自H或甲基。
5. 根据权利要求4所述的化合物，其中，X4为甲基，并且其中，R2-Z-Y-为
W 〇
6. 根据权利要求5所述的化合物，其中，X:至X4均为甲基，且R:为C5的烷基。
7. 根据权利要求1所述的化合物，其中，W:至W4均为H。
8. 根据权利要求1所述的化合物，其中，1?2为
9. 一种制备式 的化合物的方法，所述 方法包括： I) 将式I 的化合物和式：
) 的化合物缩甘， 其中： 札为C2-c6的烷基或氧杂烷基； Y为0或CH2; Z选 自（CH2)3-〇-CH2、（CH2)5、
和
当z，t，札为a)直链的或支链的C1(|-(：16的烷基或亚烷基
入3 和H;且 当Z为（CH2)3-〇-CH2、（CH2)5或
时，馬为b)直链的或支链的 c1Q-c2(l的烷基或亚烷基； 在所述式I的化合物中的1至W4均独立地选自H或醇保护基； 在所述式III的化合物中的1至W4均独立地选自醇保护基；以及 父:至X4均独立地选自H或Ci_2的烷基。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中，所述式I的化合物为
及所述式III的化合物为
11. 根据权利要求9所述的方法，其中，Y为0。
12. 根据权利要求11所述的方法，还包括将式VRrZ-Y-1
的化合物去保 护以形成所述式：
的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括将R2-Z-〇H和PrC
反应以形成所 述另
的化合物，其中，Pi为醇保护基。
14. 根据权利要求11所述的方法，还包括将R^Z-Y-Ri-OH转化成所述式 IV
的化合物。
15. 根据权利要求14所述的方法，还包括将R2-Z-Y-R「0P2去保护以形成R2-Z-Y-R「0H， 其中，P2为醇保护基。
16. 根据权利要求15所述的方法，还包括将R2-Z-〇H和PW-Ri-Oh反应以形成 馬-Z-Y-Ri-Oh，其中，P3为醇保护基。
17. 根据权利要求9所述的方法，其中，-Z-Y-: 并且其 中，乂1至乂4均独立地选自H或甲基。
18. -种由式XX'表示的化合物 其中：
Ri为连接部分，优选为（CH2)P，可选地具有一个或多个杂原子取代基，或为 (CH2CH2XCH2CH2)q;p为 2 至 20 的整数； Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或 0 ; Z为本文所述的疏水分子递送部分，优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、 或其类似物； a表示从1至7的整数，条件为所述环也可以含有至少一个不饱和的C-C键，其中，n>l; b表示从1至（a+2)的整数； y表示1或2,z表示从1至（y+7)的整数； R' 表示OH;OR" ； = 0 ;NH2;N3;SH;SOXR" ；卤基；CN;N02;NR"R3; (NR"）NR"R3;NH(NR"）NR"R3;CO2R3;CONR"R3;NR3COR" ;NR3S02R";P(0) (OR"）2;C卜15的烷基或烯基，可选地被一个 或多个OH、OR"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR"、卤基、CN、N02、NR"R3、（NR"）NR"R3、NH(NR"）NR"R3、 C02R3、CONR"R3、NR3C0R，，、NR3S02R，，、P(0) (OR"）2、芳基或碳环基取代；碳环基或芳基，两者中 的一者可选地被一个或多个 〇H、0R"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR3、卤基、CN、N02、NR"R3、（NR"） NR"R3、NH(NR"）NR"R3、C02R3、C0NR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (0R"）2、Cg的烷基（可选 地被一个或多个 〇H、OR"、= 0、NH2、N3、卤基、CN、N02、NR"R3、C02R3、C0NR"R3、芳基或碳环基 取代）；〇_糖基；C-糖基；0-硫酸酯基；0-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环的基团，条件 为（a)两个0H基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、（b)当仅有一个R'取代基时，所 述R'取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及（c)当b>l或z>l时，任何两个R'取 代基可以一起形成可选的杂环（例如碳环、环醚或缩醛）； R"表示H;(V6的烷基，可选地被一个或多个0H取代；芳基或(V3的烷基，可选地被芳基 取代；SiR33; R3表不H;C^的烷基，可选地被一个或多个0H取代； R"和R3可选地形成4元环至8元环，含有一个或多个0基团、SOx基团或NR3基团； X表示从0至2(包括端点）的整数。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中，Z为
其中，乂1至乂4均为甲基，R1为(：5的烷基，虚线代表可选的双键，并且其中，每个键合到sp3碳的甲基可以独立地为R型或S型。
20. 根据权利要求18所述的化合物，其中，Z为
且所述虚线中的至少一个表示与所述连接基团结合的化学键。
21. 根据权利要求18所述的化合物，其中，Z为胆固醇衍生物。
22. 根据权利要求18所述的化合物，其中，Z为二酰基甘油的衍生物。
23. -种由式YY'表示的化合物 其中：
札为连接部分，优选为（CH2)P，可选地具有一个或多个杂原子取代基，或为 (CH2CH2XCH2CH2)q;p为2至20的整数，或q为1至10的整数； Y为化学键、CH2、S、N(R3)、或 0 ; Z为本文所述的疏水分子递送部分，优选为生育酚、生育三烯酚、胆固醇、依泽替米贝、 或其类似物； Z'表示0或从1至7的整数，条件为所述环也可以包含至少一个不饱和的C-C键； b表示从1至（a+2)的整数； y表示1或2,z表示从1至（y+7)的整数； 在每个例子中，R' 表示OH;OR" ； = 0 ;NH2;N3;SH;SOXR" ；卤基；CN;N02;NR"R3; (NR"）NR"R3;NH(NR"）NR"R3;CO2R3;CONR"R3;NR3C0R";NR3S02R";P(0) (OR"）2;C卜15的烷基或烯基， 可选地被一个或多个 〇H、0R"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR"、卤基、CN、N02、NR"R3、（NR"）NR"R3、 NH(NR"）NR"R3、C02R3、CONR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (OR"）2、芳基或碳环基取代；碳环基 或芳基，两者中的一者可选地被一个或多个〇H、OR"、= 0、NH2、N3、SH、S0xR3、卤基、CN、N02、 NR"R3、（NR"）NR"R3、NH(NR"）NR"R3、C02R3、C0NR"R3、NR3C0R"、NR3S02R"、P(0) (OR"）2、Cg的 烷基取代（可选地被一个或多个 0H、0R"、= 0、NH2、N3、卤基、CN、N02、NR"R3、C02R3、C0NR"R3、 芳基或碳环基取代）；〇_糖基；C-糖基；0-硫酸酯基；0-磷酸酯基或与环内碳一起形成螺环 的基团，条件为（a)两个0H基团可以不被附接到相同的环内碳原子上、（b)当仅有一个R' 取代基时，所述R'取代基含有直接与环内碳原子键合的氧原子、及（c)当b>l或z>l时，任 何两个R'取代基可以一起形成可选的杂环（例如碳环、环醚或缩醛）； R"表示H ;(V6的烷基，可选地被一个或多个0H取代；芳基或(V3的烷基，可选地被芳基 取代；SiR33; R3表不H ;C^的烷基，可选地被一个或多个OH取代； R"和R3可选地形成4元环至8元环，含有一个或多个0基团、SOx基团或NR 3基团； X表示从0至2(包括端点）的整数； 在结构YY中的点线表示在任何两个不同的环碳原子之间包含2个或3个碳原子的可 选的桥，每个或所有的桥或桥头碳原子可选地被R'取代。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中，Z为
其中，乂1至乂4均为甲基，R1为(：5的烷基，虚线代表可选的双键，并且其中，每个键合到sp3碳的甲基可以独立地为R型或S型。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中，Z为
且所述虚线中的至少一个表示与所述连接基团结合的化学键。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中，Z为胆固醇衍生物。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中，Z为二酰基甘油的衍生物。
28.根据权利要求18或23所述的化合物，其中，Z为Z"-R2，其中Z;选自（CH2)3-〇-CH2、 (CH2)e
当z
[?，馬为a)直链的或支链的C1(|-(：16的烷基或亚烷基 和H;且 当Z为（CH2)3-〇-CH2、（CH2)5或
时，馬为b)直链的或支链的 C1Q-C2(I的烷基或亚烷基；以及 父:至X4均独立地选自H或C 的烷基。
【专利摘要】描述了亚氨基糖化合物，该亚氨基糖化合物通过生育酚部分、或可替选的生育酚的类似物或选自胆固醇的类似物部分、或其拮抗剂“依泽替米贝”的共价掺入，具有嵌入的递送特征；并且可以有广谱抗病毒活性。这些化合物不同于先前的亚氨基糖化合物，甚至与亲脂的亚氨基糖化合物也不同，该亲脂的亚氨基糖化合物更疏水并且类似于在体内以它们的分配行为成脂蛋白的脂质相、细胞脂滴的细胞器和生物膜的油脂。这些特征赋予体内许多独有的递送属性，有利于涉及淋巴系统和肝脏的细胞的病毒感染的治疗，特别是这些特征也通常利于人类和动物的病毒感染的治疗。
【IPC分类】A61K31-445, A61K31-355, A61P31-12, A61K31-575
【公开号】CN104703597
【申请号】CN201380041515
【发明人】J·L·基阿佩斯, 彼得·莱恩, 雷蒙德·德韦克, 妮科尔·齐兹曼, 斯蒂芬妮·波洛克
【申请人】尤尼特尔滤过性微生物学有限责任公司, 牛津大学之校长及学者
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年6月5日
【公告号】CA2875975A1, EP2858642A1, US8921568, US20130331578, WO2013184780A1