抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体地，本发明涉及抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法。

背景技术：

帕拉米韦(Peramivir)由美国生物晶体药品股份有限公司研制开发，是继扎那米韦和奥司他韦研发成功并于1999年上市之后的又一新型神经氨酸酶(NA)抑制剂类抗流感病毒药物，用于成人和儿童的甲型和乙型流感的治疗和预防。

帕拉米韦化学名为(1S,2S,3R,4R,1’S)-(-)-3-[(1’-乙酰氨基-2’-乙基)丁基]-4-[[(氨基亚氨基)甲基]氨基]-2-羟基环戊烷-1-羧酸三水合物，化学结构式如下：

目前与帕拉米韦的合成方法有关的专利为CN1282316、CN1358170、CN1367776和J.Med.Chem.2001,44,4379-4392等，以文斯内酰胺为原料，经酰胺醇解拆分、氨基保护、1,3-偶极环加成、还原开环、乙酰化、脱保护、水解和甲脒化最终制得帕拉米韦，化学反应式总结如下：

帕拉米韦含有5个手性中心，其中1，4位手性由拆分生成，2，3位由偶极环加成利用空间优势选择形成，该方法工艺成熟，已有大量文献报道。N-乙酰基位手性控制几乎无文献报道。

J.Med.Chem.2001,44,4379-4392公开的还原开环以二氧化铂为催化剂，加压催化加氢还原制得，该方法使用到贵金属催化剂，且为高压氢化，生产成本高、风险大，不适合工业化应用。CN1367776等使用硼氢化钠为还原剂，六水合氯化镍辅助还原，实现还原开环，转化率80％，该方法为目前国内工业生产最主要的方法。然而该方法存在如下缺点：1，需使用大量的六水合氯化镍，增加的废水排放的压力；2，产品中含有微量的毒性镍，需要进行严格的控制；3，使用六水合氯化镍配合硼氢化钠还原，转化率仅有80％，异构体含量10％左右(本发明人重复数据，前人无公开数据)；4，我国镍矿稀少，主要靠从菲律宾等国进口。帕拉米韦作为可治疗危害公共健康安全的重型流感药物，若生产的原料不能实现国产，将会对未来解决公共健康问题增加不确定性。

技术实现要素：

本发明提供了一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法，这是新的还原开环的方法，能够克服前人路线中的缺点，产率高，手性纯度高，操作简便，合成成本低。

一种抗流感药物帕拉米韦关键中间体的制备方法

以钴类和铁类组合为添加物，硼氢化钠为还原剂，在醇类溶剂中反应，使如式A所示的化合物转变为如式B所示的化合物。

所述的钴类物质为CoCl₂·6H₂O。

所述的铁类物质为FeSO₄·7H₂O。

所述的钴类和铁类的比例范围是1:0.5-1:5。

所述的醇类溶剂为甲醇。

所述的铁类物质与如式A所示的化合物的摩尔比为1:1-1:2。

所述的醇类溶剂与如式A所示的化合物质量比为3:1-5:1。

所述的硼氢化钠与如式A所示的化合物的摩尔比为3:1。

发明人筛选了金属铁、铜、钴、镍极其合金等添加剂。从表中可以看出，使用铜添加物，可使反应达到93％的转化，然而会生成大量的异构体；使用钴或镍添加物虽然可以使反应达到90％以上的转化率，但是仍会生成10-20％的异构体，见图1。使用铁添加剂不产生异构体，但是反应转化率只有54％。根据以上结论，发明人创造性地提出使用合金添加物来解决转化率和异构比的问题。从例子5-9中可以看出使用铁-钴合金添加物可以使反应转化率达到99％以上，无异构体产生，见图2。

因此，本发明的优选使用FeSO₄7H₂O与CoCl₂6H₂O合金添加剂，合金比例为1:0.5-5，硼氢化钠为还原剂，进行还原开环反应。

有益效果：

(1)反应转化率高，达到完全转化

(2)无异构体的产生

(3)使用便宜易得，且毒性比镍低得多的铁-钴合金为添加物，减少了三废压力。

附图说明

图1为使用钴添加物制备出的化合物B的¹H-NMR图谱，图谱显示含有18％的异构体。

图2为使用铁-钴合金添加物制备出的化合物B的¹H-NMR图谱，图谱显示无异构体生成。

具体实施方式

下面通过具体实施例对该发明作进一步的描述。

实施例一

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入一水合醋酸铜(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例二

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化镍(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例三

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入六水合氯化钴(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例四

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，加入七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例五

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化镍(0.5mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例六

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(0.25mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例七

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(0.375mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例八

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(0.5mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。

实施例九

在250ml三口瓶中加入化合物A(1mmol)，依次加入六水合氯化钴(1mmol)、七水合硫酸亚铁(0.5mmol)，用甲醇溶解，冷却到0-5℃。另取一烧杯，加入氢氧化钠(0.02mmol)和硼氢化钠(1.5mmol)，用甲醇溶解后慢慢滴加到三口瓶中，滴毕，室温搅拌反应12小时。取样，经HPLC分析结果。后处理加入氨水淬灭反应，旋干溶剂，经柱层析得到化合物B。