明单独用培噪普利治疗或者用培噪普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩 功能。
[0047] 图4b表明对于舒张功能障碍而言使用培噪普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独 的培噪普利更有效。
【具体实施方式】
[0048] 下面的实施例阐明本发明。
[0049] 所用的简称列表
[0050] dP/化max:每秒压力的最大增加
[0051] dP/化min:每秒压力的最大减少 [0化引HF:屯、力衰竭
[0化3]LVEDP:左屯、室舒张末期压
[0化4] LV邸PVR:左屯、室舒张末期压力体积关系
[0化5]LVESP:左屯、室收缩末期压
[0化6]LVESPVR:左屯、室收缩末期压力体积关系
[0化7]LV:左屯、室
[005引药理学连輪：
[0化9] 在大鼠中通过结扎左冠状动脉（对照动物进行手术但不结扎）来诱导屯、力衰竭， 所述结扎引起部分左屯、室壁缺血。动物恢复7天，然后将3mg/kg化合物A或0. 4mg/kg培 噪普利提供给它们，或者将培噪普利和化合物A同时提供给它们，持续12周。
[0060] 手术后12周，发现进行冠状动脉结扎的动物形成收缩性（射血异常）和舒张性 (充盈异常）的屯、力衰竭。
[0061] 在该些动物中，化合物A自己或者化合物A与培噪普利联合使得屯、力衰竭显著减 轻成为可能（表1和图1)。
[0062]表 1
[0063]
[0064] tp<0. 05 相对于HF
[00化]采用培噪普利和化合物A的联合治疗使左屯、室的短轴缩短率（shodening化action)显著增加成为可能，也就是说其收缩性改善（表2和图2)。因此，与没有被治疗 的患有屯、力衰竭动物相比，屯、率得到改善。
[0066]表 2
[0067]
[0068]tp<0. 05相对于HF
[0069] 如表3所示（图3)，屯、力衰竭改变了各种收缩和舒张参数。左屯、室收缩不良（HF 动物中的dP/化",和LVESPVR比健康对照中的显著低），其表明收缩性损伤。舒张功能有一 显著恶化；舒张期末屯、室内的压力升高（LVEDP)，舒张时间（tau)延长，且顺应性（屯、室扩 张的能力）低（LVEDPVR增加）。
[0070]表3
[0071]
[007引*p<0. 05相对于对照；tp<0. 05相对于HF;tp<0. 05相对于HF+A和相对于HF+ 培噪普利
[0073] 发现患有屯、力衰竭的动物的治疗，无论单独用培噪普利还是单独用化合物A，改善 了收缩功能，该可从唯一负荷无关参数LVESPVR看出。
[0074] 单独的培噪普利或单独的化合物A明显改善了舒张末期压和舒张时间，并且当将 两种物质一起给药时，注意到所述两个参数的进一步降低趋势。培噪普利和化合物A非常 明显地改善了唯一负荷无关参数左屯、室顺应性（通过LVEDPVR测量的）。令人惊奇地，当将 该两种治疗同时提供给动物时，所述作用显著增强了。
[0075] 事实上，化合物A和培噪普利的组合使得显著改善顺应性成为可能，所述顺应性 回归至接近于对照动物的水平。
[0076] 因此，培噪普利和N-{[ (7巧-3, 4-二甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-S締-7-基] 甲基} -3- (7, 8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氨-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧 代-1-丙胺的组合使改善舒张功能恶化成为可能。
[0077] 然后，采用培噪普利和不同If当前抑制剂（伊伐布雷定）的组合研究了对收缩功 能和舒张功能的作用。
[007引发现单独用培噪普利治疗或者用培噪普利和伊伐布雷定联合治疗改善收缩功能 (表4a和图4a)。
[0079] 对于舒张功能障碍，使用培噪普利和伊伐布雷定的治疗明显比单独的培噪普利更 有效（单独的伊伐布雷定的作用与单独的培噪普利的作用是可比的，参见表4b和图4b)。 左屯、室顺应性回到与健康动物类似的水平。
[0080]表 4a
[0081]
[008引*p<0. 05相对于对照；t p<0. 05相对于HF ;$p<0. 05相对于HF+A及相对于HF+ 培噪普利[008引表4b
[0084]
[0085] * p<0. 05相对于对照；tp<〇. 05相对于HF
[0086] 该些实验表明在屯、力衰竭模型中选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂与抑制 血管紧张素转化酶的物质的组合使舒张功能的改善成为可能，所述改善比单独使用的该两 种治疗之一获得的改善更显著，所述改善使得能够恢复至正常舒张功能。
[0087] 药物紀合物:
[00能] 用于制各1000个片剂的配方，各片剂舍有作为活忡成分的7. 5mg伊伐巧雷定巧 2mg培噪普利叔T胺：
[0089]
[0090] 用于制各1000个片剂的配方，各片剂舍有作为活忡成分的lOmg化合物A巧2mg 培噪普利叔T胺：
[0091]
[0092] 在下面列出了根据本发明的药物组合物的其他示例，但不表示任何限制：
[0093]
【主权项】
1. 选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂与抑制血管紧张素转化酶的物质的组合产 品，其用于治疗心力衰竭。2. 根据权利要求1所述的组合产品，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保留的 心力衰竭。3. 根据权利要求1或权利要求2所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房 结If当前抑制剂是： -伊伐布雷定或3- {3- [{[ (7S) -3, 4-二甲氧基二环[4. 2. 0]辛-1，3, 5-三烯-7-基] 甲基}(甲基）氨基]丙基} -7, 8-二甲氧基-1，3, 4, 5-四氢-2H-3-苯并氮杂革-2-酮或 者其与药学上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式，或者 4-{[(75)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲 氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或者其与药学 上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物和晶体形式。4. 根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结If 当前抑制剂是伊伐布雷定，其以盐酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。5. 根据权利要求1至3之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房 结If当前抑制剂是N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲 基} -3- (7, 8-二甲氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙 胺，其以盐酸盐或富马酸盐形式或者其水合物或晶体形式中的一种形式存在。6. 根据权利要求1至5之一所述的组合产品，其特征在于抑制血管紧张素转化酶的物 质是培哚普利或其与药学上可接受的碱的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式。7. 根据权利要求6所述的组合产品，其特征在于培哚普利以叔丁胺盐或精氨酸盐或它 们的水合物或晶体形式中的一种的形式存在。8. 根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦房结If 当前抑制剂是盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，并且抑制血管紧 张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培 噪普利。9.根据权利要求1或2之一所述的组合产品，其特征在于选择性和特异性的窦 房结If当前抑制剂是盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的 ^{[(75)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1，3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧 基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，并且抑制血管 紧张素转化酶的物质是叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的 培噪普利。10. 用于治疗心力衰竭的药物组合物，其仅包含作为活性成分的： -盐酸盐或其水合物或晶体形式中的一种形式的伊伐布雷定，和 -叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利 或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。11. 根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保 留的心力衰竭。12. 药物组合物，其仅包含作为活性成分的： -盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的N-{[(7S)-3,4-二 甲氧基二环[4. 2.0]辛-1,3, 5-三烯-7-基]甲基}-3-(7, 8-二甲氧基_1，2, 4, 5-四 氢-3H-3-苯并氮杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺，和 -叔丁胺盐或精氨酸盐或它们的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利 或者还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。13. 根据权利要求12所述的药物组合物，其用于治疗心力衰竭。14. 根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于被治疗的心力衰竭是收缩功能保 留的心力衰竭。 15. N-{[(7S)-3, 4-二甲氧基二环[4.2.0]辛 _1，3, 5-三烯-7-基]甲基}-3-(7, 8-二 甲氧基-1，2, 4, 5-四氢-3H-3-苯并氮杂革-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺或其与药学 上可接受的酸的加成盐中的一种、它们的水合物或晶体形式与叔丁胺盐或精氨酸盐或它们 的水合物或晶体形式中的一种形式的培哚普利的组合产品。16. 根据权利要求15所述的组合产品，其特征在于N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环 [4. 2. 0]辛 _1，3, 5_ 二條 _7_ 基]甲基} _3_ (7, 8_ 二甲氧基 _1，2, 4, 5_ 四氛-3H-3-苯并氣 杂革,-3-基）-N-甲基-3-氧代-1-丙胺以盐酸盐或富马酸盐或它们的水合物或晶体形式 中的一种形式存在。
【专利摘要】本发明涉及窦房结If当前抑制剂和血管紧张素转化酶抑制剂的组合在治疗心力衰竭中的用途。本发明尤其涉及选择性和特异性的窦房结If当前抑制剂更尤其是伊伐布雷定或N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-3-(7,8-二甲氧基-1,2,4,5-四氢-3H-3-苯并氮杂-3-基)-N-甲基-3-氧代-1-丙胺和抑制血管紧张素转化酶的物质的组合用于获得旨在治疗心力衰竭、更尤其是收缩功能保留的心力衰竭的药物的用途。
【IPC分类】A61K31/55, A61K45/00, A61P9/04, A61K38/05
【公开号】CN104906579
【申请号】CN201510337337
【发明人】C·蒂耶, P·穆德, J-P·维兰, M-D·弗拉塔奇, G·勒尔布尔斯-皮若尼埃, L·菲尔德曼, J·鲁塞尔
【申请人】法国施维雅药厂
【公开日】2015年9月16日
【申请日】2011年6月15日
【公告号】CA2743527A1, CN102284060A, EP2404600A1, EP2404600B1, EP2921168A1, US20110306598, WO2011157908A1, WO2011157908A8