比和浓度涉及乳糖。这同样适用于本发明中适合的其它赋形剂。
[0076] 当多糖在混合物中的相对量超过其中二糖的相对量时，它尤其是优选的。因此，混 合物的50重量％或更多的碳水化合物可以是多糖，更优选60重量％或更多，甚至更优选80 重量％或更多。在二元混合物中，其余的优选是二糖。在本发明的这些实施方案中，能够改 善冻干时间，即得到更高的塌陷温度。优选多糖是葡聚糖。
[0077] 本发明的组合物可以包含苯二氮杂革类化合物或其盐，优选remimazolam的苯磺 酸盐或甲苯磺酸盐，其相对含量为5~50重量％，更优选相对量为8~25重量％，甚至更 优选相对量为10~20重量％，且特别是相对量为10或19重量％。值得注意地是，本发明 组合物中的苯二氮杂革类化合物，特别是remimazolam的所有相对量、重量比等都是针对 游离碱计算的；除非另外有明确地概述。
[0078] 本发明的组合物可包含总量的吸湿性赋形剂，优选碳水化合物或碳水化合物混合 物，其相对量为50~95重量％，更优选相对量为75~92重量％，甚至更优选相对量为 80~90重量- %，且特别是相对量为81或90重量％。
[0079] 组合物中吸湿性赋形剂的总量与苯二氮杂革类化合物或其盐的总量之间的重 量％比-根据游离碱计算-优选为至少1:1，更优选至少2:1、3:1或4:1，特别是至少为 5:1、6:1、7:1或9:1。在特别优选的实施方案中，根据游离碱计算的组合物中吸湿性赋形 剂的总量与苯二氮杂幕.类化合物或其盐的总量之间的重量％比为1:1~100:1，特别是 3:1~50:1，更优选5:1~25:1，最优选7:1~15:1，且在最优选的实施方案中为13:1。
[0080] 在本发明的一个实施方案中，所述组合物仅包含吸湿性赋形剂。
[0081] 在一方面，本发明的组合物具有高于-20.5 °C，优选高于-18 °C且更优选高 于-15. 5°C的塌陷温度。
[0082] 在本发明组合物的另一方面，通过添加至少一种具有高于_20°C的塌陷温度的化 合物（塌陷温度调节剂），增加组合物的塌陷温度。
[0083] 在另一方面，本发明的组合物还包含至少一种具有高于_20°C的塌陷温度的化合 物（下文称作"塌陷温度调节剂"）。将该成分添加到组合物中，然后进一步将组合物干燥 (特别是通过冻干）以形成固体组合物。
[0084] 根据本发明的塌陷温度调节剂选自蔗糖-环氧氯丙烷-共聚物（例如Ficoll?)、 明胶和羟乙基淀粉（HES)或葡聚糖。在本发明的优选实施方案中，所述塌陷温度调节剂是 HES。在本发明的另一个优选的实施方案中，所述塌陷温度调节剂是葡聚糖。
[0085] 所述塌陷温度调节剂可以存在于本发明的组合物中，其存在的相对量为1~75重 量％，更优选相对量为5~50重量％，甚至更优选相对量为10~40重量％。所述塌陷温 度调节剂可以与所述吸湿性赋形剂相同。
[0086] 本发明上下文中所用的术语"塌陷温度"是指固体组合物（"饼状物"）的软化进行 至结构"塌陷"时的温度，它是一种可以通过冷冻干燥显微镜检查术（FDM)观察到的现象。 对于结晶系统，如果超过最低共熔熔化温度（Teu)，则塌陷发生。对于非结晶系统，塌陷温度 由玻璃化转变温度（Tg)决定，其可以例如使用示差扫描量热法（DSC)测定。塌陷温度的确 定是本领域技术人员的公知常识。因此，对于无定形物质，所述塌陷温度是根据其玻璃化转 变温度给出的。
[0087]因此，术语"塌陷"特别是指固体组合物（饼状物）整体结构的损失和/或其体积 减小至少约10%、25%、50%、75%、85%、95%或100%。体积减小和结构完整性损失可以 使用公知方法测定，包括但不限于外部检查或Brunauer - E_ett - Teller (BET)表面面积 分析。
[0088] 在本发明的一方面，所述抗衡离子可以赋予所述盐吸湿性。因此，在该实施方案 中，所述苯二氮杂革类化合物的盐也构成赋形剂。
[0089] 在本发明的另一个实施方案中，根据本发明的组合物除了所述至少一种吸湿性赋 形剂外还可以包含另外的药学上可接受的载体和/或赋形剂。如果使用，该另外的载体和 /或赋形剂当然必须是可接受的，其含义是与制剂的其它成分相容且必须对患者无害。因 此，本发明在另一个实施方案中提供了如上文所定义的组合物和另外的药学上可接受的载 体和/或赋形剂。例如，该另外的载体和/或赋形剂可以选自抗坏血酸、甘氨酸、盐酸甘氨 酸、氯化钠、糖醇类以及它们的混合物。在优选的实施方案中，另外的赋形剂选自糖醇类，特 别是C3_6糖醇类，更优选C 6糖醇类。
[0090] 在本发明的上下文中，糖醇（也称作多元醇（polyol)、多元醇（polyhydric alcohol)或多元醇（polyalcohol))被定义为碳水化合物的氢化形式，其羰基（醛或酮、还 原糖）已经被还原成伯或仲hydroxal基团）。
[0091] 本发明的第二个方面是包含至少一种苯二氮杂革类化合物或其药学上可接受的 盐的组合物，其中至少部分组合物是无定形的，且其中苯二氮杂革类化合物包含至少一个 羧酸酯部分。该组合物还可以包含结晶部分/化合物。
[0092] 在本发明的另一方面，所述组合物包含所述苯二氮杂革.类化合物与至少一种吸 湿性赋形剂的混合物，其中所述组合物至少部分是无定形的，而且还可以包含结晶部分。
[0093] 根据本发明的组合物在优选的实施方案中是固体组合物，特别是提供冻干或喷雾 干燥得到的固体组合物。干燥的组合物包含至少一种无定形形式的化合物（例如，赋形 剂）。在优选的实施方案中，冻干的组合物由无定形和结晶（特别是微晶）的部分/化合物 的混合物组成。在优选的实施方案中，冻干固体的结晶部包含苯二氮杂革类化合物或其盐 或优选基本上由其组成。
[0094] 在本发明的另一个实施方案中，在所述组合物中至少50% (w/w)，优选至少75% (w/w)，更优选至少90% (w/w)且最优选至少95% (w/w)的苯二氮杂幕类化合物是无定形 状态。在本发明的优选实施方案中，所述组合物中至少96 %、97 %、88 %或99 % (w/w)的苯 二氮杂革.类化合物是无定形状态。在本发明的优选实施方案中，所述组合物的至少96 %、 97%、88%或99%是无定形的。
[0095] 在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含结晶和无定形的苯二氮杂革.类化 合物或苯二氮杂革化合物盐的混合物。在一个实施方案中，组合物的总苯二氮杂革类化 合物或苯二氮杂革类化合物盐的至少25%、50-75%或大于90% (w/w)是结晶。
[0096] 在本发明的最优选实施方案中，苯二氮杂幕类化合物盐是remimazolam苯磺酸 盐。在一个实施方案中，当所述组合物包含结晶remimazolam苯磺酸盐时，结晶多晶型物 (本申请中将其命名为1型苯磺酸盐）显示包含在约7.3、7.8、9.4、12. 1、14. 1、14.4、14.7 或15. 6度2- 0的特征峰的X-射线粉末衍射（XRPD)图案。
[0097] 优选，remimazolam结晶多晶型物的1型苯磺酸盐显示包含在约7. 3、7. 8、9. 4、 12. 1、14. 1、14. 4、14. 7 和 15. 6 度 2-0 的特征峰的 XRPD 图案。
[0098]更优选，1型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的 XRPD 图案：7. 25(10. 60)、7. 84(72. 60)、9. 36(12. 10)、12. 13(32. 50)、14. 06(48. 50)、 14. 41 (74. 30)、14. 70 (50. 70)、15. 60 (26. 90)[角度 2-0 度（百分比相对强度）]。
[0099] 优选，1型苯磺酸盐的结晶多晶型物具有187_204°C，优选约191_192°C范围内的 示差扫描量热0SC)起始熔化温度。
[0100] 已经在190K解析了 2-甲氧基乙醇：乙酸戊酯生长的1型的针状习性晶体的结构 (R因子为6. 3, W02008/007071 A1的实施例9)。I型具有1:1化合物：苯磺酸盐的化学计算 量。其晶体学不对称单元包含两个独立的化合物分子和两个苯磺酸盐分子。两个独立的化 合物分子单个地在咪挫环上质子化。晶体结构具有的晶胞尺寸为a = 7.6868 A，b = 29.2607 A,C=12.3756 A，a = 90°，0 = 97.7880°，y = 90° 和 P2i的空间 群。晶体结构的特征还在于如下参数：系统：单斜晶系，体积：2757.86人。密度：i. 439g cnT3,吸收：1. 610 u [MoK a ] (mm-1)，F(000) :1224。经测定 Flack "Enantiopole" 参数为 0. 03。晶体结构还更详细地描述在W02008/007071 A1的实施例9中，且晶体学坐标显示在 图5A~?中（相当于W02008/007071 A1的表17)。1型的键长和键角分别显示在图7A~ B和8A~C中（相当于TO2008/007071 A1的表19和20)。
[0101] 根据本发明，所述组合物可包含remimazolam的苯磺酸盐，其为 结晶多晶型物，其包含具有如下参数的晶体：晶胞尺寸为a = 7.6868 A， b = 29.2607 人，C = 12.3756 人，a = 90°，0 = 97. 7880°，y = 90°。
[0102] 根据本发明还提供包含remimazolam的苯磺酸盐的组合物，remimazolam的苯磺 酸盐为结晶多晶型物，其具有如图5A~D中所示结构坐标所定义的晶体结构。所述晶型优 选具有分别如图7A~B和8A~C中所示的键长和键角。
[0103] 在另一个实施方案中，根据本发明的组合物包含remimazolam的苯磺酸盐的多晶 型物（本申请中将其命名为2型苯磺酸盐），其显示包含在约8. 6、10. 5、12. 0、13. 1、14. 4 或15. 9度2-0的特征峰的XRPD图案。优选，2型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约 8. 6、10. 5、12.0、13. 1、14. 4 和 15. 9 度 2-9 的特征峰的 XRPD 图案。
[0104] 更优选，2型苯磺酸盐结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD 图案：8. 64(17. 60)、10. 46(21. 00)、12. 03 (22. 80)、13. 14(27. 70)、14. 42(11. 20)、 15. 91 (100. 00)[角度2- 0度（百分比相对强度）]。
[0105] 优选，2型苯磺酸盐结晶多晶型物具有170~200°C范围内，优选约180°C的示差扫 描量热（DSC)起始熔化温度。
[0106] 已经在190K解析了乙醇：乙酸乙酯生长的2型片状习性晶体的结 构（R因子为3. 8, W02008/007071 A1的实施例10)。2型具有1:1化合物：苯 磺酸盐的化学计算量。其晶体学不对称单元包含一个化合物分子和一个苯磺 酸盐分子。化合物分子单独在咪唑环上质子化。晶体结构具有的晶胞尺寸为 a = 8.92130 人、b = 11.1536 人、c = 25.8345 人、a= 90 °、e = 90 °、 Y =90°和的空间群。晶体结构的特征还在于如下参数：系统：正交晶，体积： 2570.65 入。密度：1.5448〇11-3，吸收：1.727 11[101(€[](臟-1)，？(000):1224。经测定 Flack "Enantiopole"参数为0, 011。晶体结构更详细地描述在W02008/007071 A1的实施 例10中，且晶体学坐标显示在图6A~C中（相当于W02008/007071 A1的表18)。2型的 键长和键角分别显示在图9和10中（相当于W02008/007071 A1的表21和22)。
[0107] 根据本发明提供了含有remimazolam的苯磺酸盐的组合物，remimazolam 的苯磺酸盐为结晶多晶型物，其包含具有如下参数的晶体：晶胞尺寸为 a = 8.9213〇A，b = 11.1536A，c = 25.8345A，a =90。，e =90。，y = 90。。
[0108] 根据本发明还提供具有remimazolam的苯磺酸盐的组合物，remimazolam的苯磺 酸盐为结晶多晶型物，其具有如图6A~C中所示结构坐标所定义的晶体结构。根据本发明 还提供含有remimazolam的苯磺酸盐的组合物，所述remimazolam的苯磺酸盐具有分别如 图9和10中所示的键长和键角。
[0109] 根据本发明还提供含有remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物（本申请中将 其命名为3型苯磺酸盐）的组合物，remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在 约 7. 6、11. 2、12. 4、14. 6、15. 2、16. 4 或 17. 7 度 2-0 的特征峰的 X-射线粉末衍射（XRPD) 图案。优选，3型苯磺酸盐结晶多晶型物显示包含在约7. 6、11. 2、12. 4、14. 6、15. 2、16. 4和 17. 7度2- 0的特征峰的XRPD图案。
[0110] 更优选，3型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的 XRPD 图案：7. 61 (65. 70)，11. 19 (33. 20)，12. 38 (48. 70)，14. 63 (30. 60)，15. 18 (33. 20)， 16. 40 (29. 60)，17. 68 (51. 30)[角度 2-0 度（百分比相对强度）]。
[0111] 优选，3型苯磺酸盐结晶多晶型物具有195~205°C，优选约200~201°C范围内的 示差扫描量热OSC)起始熔化温度。
[0112] 根据本发明还提供具有remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物（本申请中将其 命名为4型苯磺酸盐）的组合物，remimazolam的苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约 7. 6、10. 8、15. 2、15. 9或22. 0度2- 0的特征峰的XRPD图案。优选，4型苯磺酸盐的结晶多 晶型物显示包含在约7. 6、10. 8、15. 2、15. 9和22. 0度2- 0的特征峰的XRPD图案。
[0113] 优选，4型苯磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图 案：7. 62 (83. 50)，10. 75 (14. 70)，15. 17 (37. 80)，15. 85 (28. 70)，22. 03 (100)[角度 2- 9 度 (百分比相对强度）]。
[0114] 优选，4型苯磺酸盐的结晶多晶型物具有180~185°C范围内，优选约182°C的示差 扫描量热OSC)起始熔化温度。
[0115] 可以使用W0 2008/007071 A1中公开的方法和溶剂制备和结晶所述1型至4型苯 磺酸盐。
[0116] 基于构造的稳健性、收率、纯度以及化学和固体形式稳定性，优选的盐是1型苯磺 酸盐。
[0117] 在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含1型、2型、3型和4型的混合物。但 是，仅含有1型至4型之一的组合物是可能的。
[0118] 在本发明的另一个优选的实施方案中，所述苯二氮杂革类化合物盐是 remimazolam乙磺酸盐。在一个实施方案中，当所述组合物包含结晶remimazolam乙磺酸 盐时，结晶多晶型物（本申请中将其命名为1型乙磺酸盐）显示包含在约6. 2、9. 2、12. 3、 15. 0、17. 2或20. 6度2- 0的特征峰的X-射线粉末衍射（XRPD)图案。
[0119] 优选，1型乙磺酸盐的结晶多晶型物包含在约6. 2、9. 2、12. 3、15. 0、17. 2和20. 6度 2-0的特征峰的XRPD图案。
[0120] 更优选，1型乙磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特 征峰的 XRPD 图案：6.17(19.30)、9.21 (20.50)、12.28(16.40)、14.97(23.40)、 17. 18 (52. 80)，20. 63 (100. 00)[角度 2- 0 度（百分比相对强度）]。
[0121] 优选，1型乙磺酸盐的结晶多晶型物具有195~205°C，优选约201~202°C范围内 的示差扫描量热OSC)起始熔化温度。
[0122] 根据本发明还提供式（I)的化合物的乙磺酸盐的结晶多晶型物（本申请中将其命 名为2型乙磺酸盐），其显示包含在约3. 6、6. 4、7. 1、12. 3、14. 1或17. 1度2-0的特征峰的 X-射线粉末衍射（XRPD)图案。
[0123] 优选，2型乙磺酸盐的结晶多晶型物显示包含在约3. 6、6. 4、7. 1、12. 3、14. 1和 17. 1度2- 0的特征峰的XRPD图案。
[0124] 更优选，所述结晶多晶型物显示包含在如下位置处的特征峰的XRPD图案： 3. 57 (15. 60)、6. 42 (21. 10)、7. 13 (58. 30)、12. 29 (51. 50)、14. 10 (58. 90)、17. 13 (68. 00)[角 度2-0度（百分比相对强度）]。
[0125] 优选，2型乙磺酸盐的结晶多晶型物具有185~195°C，优选约190~191 °C范围内 的示差扫描量热OSC)起始熔化温度。
[0126] 可以通过使用W0 2008/007081 A1中公开的方法和溶剂制备和结晶1型和2型乙 磺酸盐。
[0127] 基于构造的稳健性、收率、纯度以及化学和固体形式稳定性，优选的盐是1型乙磺 酸盐。
[0128] 在本发明的一个实施方案中，所述组合物包含1型和2型的混合物。但是，仅具有 1型或2型之一的组合物是可能的。
[0129] 根据本发明组合物的冻干形式优选用于组合物的贮存。
[0130] 组合物的固体形式，特别是冻干或喷雾干燥的固体优选显示非常良好的贮存稳定 性。在优选的实施方案中，在贮存13周期间，特别是在40°C /75% RH的贮存条件下，它们 显示所述苯二氮杂革类化合物的降解（特别是羧酸酯部分的水解）小于1%。
[0131] 在优选的实施方案中，根据本发明的固体（特别是冻干或喷雾干燥的）组合物维 持室温贮存期限为至少1年，更优选至少2年，特别是至少3年。在优选的实施方案中，它 们还包含小于5重量％的水，优选小于2重量％的水，更优选小于1重量％的水。
[0132] 在根据本发明的固体（特别是在冻干或喷雾干燥的）组合物中，所述苯二氮杂革 类化合物或其盐和吸湿性赋形剂的总量优选总计占该组合物的至少50重量％，更优选至 少70重量％，特别是至少90重量％。
[0133] 在另一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物是液体形式，更优选水溶液。一 方面，所述液体形式用于制备冻干或喷雾干燥的固体，而另一方面，在将冻干的组合物转化 成适合的药学上可适用的溶液时，通过溶解冻干或喷雾干燥的固体得到所述液体形式。
[0134] 所述液体包含重构的游离碱形式的固体苯二氮杂革类化合物，右旋其含量为 0? 5~30mg/ml，更优选含量为1~20mg/ml，特别是含量为2~10mg/ml。
[0135] 本发明的另一个主题是包含根据本发明的组合物的药物。
[0136] 因此，本发明的主题还有制备根据本发明的组合物或药物组合物的方法，其中所 述组合物或药物组合物呈固态，该方法包含下列步骤：
[0137] a)提供一种溶液，其包含如上所述的至少一种具有至少一个羧酸酯部分的苯二氮 杂幕类化合物或其药学上可接受的盐（特别是remimazolam盐）和如上所述的至少一种 药学上可接受的吸湿性赋形剂或至少两种吸湿性赋形剂的混合物，其中该溶液优选是水溶 液，且其中该溶液优选具有2~7,优选2~5且更优选2~4之间的pH;
[0138] b)冻干根据（a)的溶液。
[0139] 在优选的实施方案中，步骤b)的冻干时间少于120小时，优选少于100小时，更优 选少于80小时，且甚至更优