[0633] 4. 4. 3重构溶液的重构时间和pH
[0634] 用10mL 0. 9%盐水重构了每支小瓶。现将有关重构时间和pH的结果列在下表中。
[0635]
[0636] 4. 4. 4小瓶含量
[0637] 用10mL 0. 9%盐水重构每支小瓶后测定了 T = lm 40°C /75% RH时样品的小瓶含 量。结果如下表中所示：
[0638]
[0639] 4. 4. 5 杂质
[0640] 测定了在T = lm 40°C /75% RH时不同制剂的杂质。结果如下表中所示：
[0641] 010/PAN/13 ：
[0642]
[0643] *所有杂质的总和彡0. 03 %，以面积计
[0644] 杂质是2次测定的平均值
[0645] n.d.=未检测
[0646] 011/PAN/13 ：
[0647]
[0648] *所有杂质的总和彡0. 03 %，以面积计
[0649] 杂质是2次测定的平均值
[0650] n.d.=未检测
[0651] 012/PAN/13 ：
[0652]
[0653] *所有杂质的总和彡0. 03%，以面积计
[0654] 杂质是2次测定的平均值
[0655] n.d.=未检测
[0656] 5.另外的制剂
[0657] 5. 1 参数：
[0658] ? CNS 7056 碱的填充浓度=12mg/mL
[0659] ?小瓶尺寸=20R(30mm直径）
[0660] ?填充溶液体积4. 2mL ;
[0661] ?制备每种样品约50支小瓶；
[0662] ?还制备了安慰剂。
[0663] 5. 2制剂组成（小瓶等同物）
[0664]
[0665] 来自热评价预测的制剂的Tc= -19°C
[0666] 5. 3 参数
[0667] ?冷冻 至-3(TC @0. 2°C /min
[0668] ?初级干燥-15°C @400mTorr
[0669] ?次级干燥30°C
[0670] 5. 4冻干样品分析的测试标准
[0671] ?外观
[0672] ?重构时间-添加10mL盐水
[0673] ?含水量
[0674] ?相关物质
[0675] ?稳定性-lm 55C+1, 3m 40C/75% RH
[0676] 5. 4. 1 外观
[0677] 测定了冻干样品的外观。现将结果列在下表中：
[0678]
[0679] 5. 4. 2 含水量
[0680] 测定了冻干样品的含水量。现将结果列在下表中：
[0681]
[0682] 5. 4. 3重构溶液的重构时间和pH
[0683] 用10mL 0. 9%盐水重构了每支小瓶。现将有关重构时间和pH的结果列在下表中。
[0684]
[0685] 5. 4. 4小瓶含量
[0686] 用10mL 0. 9%盐水重构每支小瓶后测定了T=lm 40°C /75% RH时样品的小瓶含 量。结果如下表中所示：
[0687]
[0688] 5. 4. 5杂质
[0689] 测定了在T = lm 40°C /75% RH时不同制剂的杂质。结果如下表中所示：
[0690] 013/PAN/13 ：
[0691]
[0692」 *所令罙质的思利彡U. 03 %，以囬枳计
[0693] 杂质是2次测定的平均值
[0694] n. d.=未检测
[0695] 014/PAN/13 ：
[0696]
[0697] *所有杂质的总和彡0? 03%，以面积计
[0698] 杂质是2次测定的平均值
[0699] n.d.=未检测
[0700] 015/PAN/13 ：
[0701]
[0702」*所W罙质的总和彡0? 03 %，以囱枳计
[0703]杂质是2次测定的平均值
[0704] n.d.=未检测
[0705] V. REMIMAZ0LAM 制剂的热分析
[0706] 1?研宄目的
[0707] 对于如下表中所示的CNS7056B制剂1 -6,为了提高冻干温度，增加乳糖：葡聚 糖混合物的葡聚糖的相对量，并且通过示差扫描量热法（DSC)和冷冻干燥显微镜检查术 (FDM)测定了临界温度。
[0708]
[0709] 将临界温度针对葡聚糖（相对于总制剂溶质含量）绘图并且如图52中所示。
[0710] 根据线性方程（图52)，对于指定的临界温度，可以计算CNS7056B制剂的理论葡聚 糖含量。正如下表中所示，在包含乳糖的制剂生成的数据之间存在良好的相关性。
[0711]
[0712] 每种制剂中相对于葡聚糖：乳糖比表示塌陷温度的数据的可替代表现如图53中 所示。I/II期镇静制剂用于代表不含葡聚糖的制剂（横坐标上为0)。将该制剂的塌陷温 度开始报告为-31°C。
[0713] 类似地，如下表中所示，来自图53的线性方程可以用于计算指定塌陷温度的 CNS7056B制剂的理论葡聚糖：乳糖组成：
[0714]
[0715] V.
【附图说明】
[0716] 图1:赋形剂
[0717] 图2:活性成分制剂
[0718] 图3:安慰剂制剂
[0719] 图4:在25°C /60%相对湿度（RH)或40°C /75% RH贮存13周后以％计给出的 remimazo 1 am (REM)水解降解物的制剂。
[0720] 图5A-D:以SHELX文件形式用表格表示的W02008/007071 A1的1型式（I)化合 物苯磺酸盐的结晶学坐标和其它相关数据。
[0721] 图6A-C:以SHELX文件形式用表格表示的W02008/007071 A1的2型式（I)化合 物苯磺酸盐的结晶学坐标和其它相关数据。
[0722] 图7A-B：ff02008/007071A1的1塑式（I)化合物苯磺酸盐的键长。
[0723] 图8A-C :W02008/007071 A1的1型式（I)的化合物苯磺酸盐的键角。
[0724] 图9 :W02008/007071 A1的2型式（I)化合物苯磺酸盐的键长。
[0725] 图10 :W02008/007071 A1的2型式（I)化合物苯磺酸盐的键角。
[0726] 图11:批号A01P310的稳定性数据。
[0727] 图12:批号A01P310的稳定性数据，接续。
[0728] 图13:批号A01P310的加速稳定性数据。
[0729] 图14:批号A01P310的加速稳定性数据，接续。
[0730] 图15:批号P310-01的长期稳定性数据。
[0731] 图16:批号P310-01的长期稳定性数据，接续。
[0732] 图17:批号P310-01的加速稳定性数据。
[0733] 图18:批号P310-01的加速稳定性数据，接续。
[0734] 图19:批号026CNS27的长期稳定性数据。
[0735] 图20:批号026CNS27的长期稳定性数据，接续。
[0736] 图21:批号026CNS27的加速稳定性数据。
[0737] 图22:批号026CNS27的加速稳定性数据，接续。
[0738] 图23:批号G384的长期稳定性数据。
[0739] 图24:批号G384的长期稳定性数据，接续。
[0740] 图25:批号G384的加速稳定性数据。
[0741] 图26:批号G384的加速稳定性数据，接续。
[0742] 图27:批号P02308的长期稳定性数据。
[0743] 图28:批号P02308的长期稳定性数据，接续。
[0744] 图29:批号P02308的加速稳定性数据。
[0745] 图30:批号P02308的加速稳定性数据，接续。
[0746] 图31:批号25CNS27的长期稳定性数据。
[0747] 图32:批号25CNS27的长期稳定性数据，接续。
[0748] 图33:批号25CNS27的长期稳定性数据，接续。
[0749] 图34:批号25CNS27的加速稳定性数据。
[0750] 图35:批号25CNS27的加速稳定性数据，接续。
[0751] 图36:批号25CNS27的加速稳定性数据，接续。
[0752] 图37:批号P02308的长期稳定性数据（T = 36M)。
[0753] 图38:批号P02308的长期稳定性数据（T = 36M)，接续。
[0754] 图39:冻干制剂中每种成分的拉曼光谱：显示结晶和冻干的CNS7056B(L)和冻干 的乳糖（R)的特征峰的每个矩形范围
[0755] 图40 :CNS7056B在乳糖中的冻干制剂中每种成分的拉曼光谱：结晶CNS7056B(上 部）；冻干的（无定形）CNS7056B (中部）和冻干的乳糖（无定形）（下部）。
[0756] 图41:冻干制剂和作为参比物的纯结晶（I型）CNS7056B(下部）的拉曼作图区域 中选择的结晶CNS7056B(上部3)的有代表性的拉曼光谱。
[0757] 图 42:概述批号 12PM529-8-l、12PM529-8-2、12PM529-9-l 和 PM0232/12 在初始时 间点t = 0时的稳定性研宄结果的表。
[0758]图 43:概述 12PM529-8-2、12PM529-9-l 和 PM0232/12 在时间点 t = 4 周时的稳定 性研宄结果的表。
[0759] 图 44:概述批号 12PM529-8-l、12PM529-8-2、12PM529-9-l 和 PM0232/12 在时间点 t = 13周时的稳定性研宄结果的表。
[0760] 图45概述批号L10R5的稳定性研宄结果的表。
[0761] 图46概述批号L10R10的稳定性研宄结果的表。
[0762] 图47概述批号L10R5S87的稳定性研宄结果的表。
[0763] 图48概述批号L20R5的稳定性研宄结果的表。
[0764] 图49概述批号L4M110R5和L4M110R10的稳定性研宄结果的表。
[0765] 图50概述批号L2M110R5的稳定性研宄结果的表。
[0766] 图51概述批号L2M110R10的稳定性研宄结果的表。
[0767] 图52作为CNS7057B:乳糖：葡聚糖制剂的葡聚糖含量的函数的临界温度。
[0768] 图53 CNS7056B制剂相对于葡聚糖：乳糖比的塌陷温度。
【主权项】
1. 组合物，其包含至少一种苯二氮杂革.类化合物或其药学上可接受的盐，所述苯二氮 杂革.类化合物包含至少一个羧酸酯部分，其中所述组合物 a) 包含至少一种药学上可接受的吸湿性赋形剂，和/或 b) 所述组合物至少部分是无定形的。2. 根据权利要求1的组合物，其中所述苯二氮杂革.类化合物是根据式（I)的化合物其中 W是H、C1-C4支链或直链烷基； X是CH2、NH或NCH3;n是 1 或 2 ; Y是O或CH2;m是O或1 ; Z是0;p是O或1; R1是C「C7直链烷基、C3-C7支链烷基、C「C4卤代烷基、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、芳烷 基或杂芳烷基； R2是苯基、2-卤代苯基或2-吡啶基； R3是H、Cl、Br、F、1、〇卩3或勵2; (I)R4是H、C^(^烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6-起表示通过双键连接至二氮杂 革的单一氧或S原子，且p是O或1 ;或（2)R4和R5-起是二氮杂革.环上的双键，且R6表 示基团NHR7,其中R7是H、Ci_4烷基、Ci_4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二 取代的苄基、Cp4烷基吡啶基或CH烷基咪唑基，且p是O;或（3)R4、R5和R6形成基团-CR8 =U-V=，其中R8是氢、Ci_4烷基或Ci_3羟基烷基，U是N或CR9,其中R9是H、Ci_4烷基、Ci_3 羟基烷基或Cp4烷氧基，V是N或CH，且p是0。3. 根据权利要求2的组合物，其中p是0,且R4、R5和R6形成基团-CR8=U-V=，其中 R8是氢、Ci_4烷基或Ci_3羟基烷基，U是N或CR9,其中R9是H、Ci_4烷基、Ci_3羟基烷基或Ci_4 烷氧基，V是N或CH。4. 根据权利要求2或3的组合物，其中W是H;X是CH2,n是I;Y是CH2,m是1 ; R1 是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH(CH3) 2或CH2CH(CH3) 2; R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基； R3是Cl或fc。5. 根据权利要求1的组合物，其中所述苯二氮杂革.类化合物是根据式（I)的化合物其中 W是H; X是CH2;n是 1 ; Y是CH2;m是 1 ; Z是0;p是O或1 ; R1 是CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3) 2或CH2CH(CH3) 2; R2是2-氟苯基、2-氯苯基或2-吡啶基； R3是Cl或Br; (I)R4是H、C^(^烷基或二烷基氨基烷基，且R5和R6-起表示通过双键连接至二氮杂 革.环的单一氧或S原子，且p是O或1 ;或（2)R4和R5-起是二氮杂革环上的双键，且R6表 示基团NHR7,其中R7是H、Ci_4烷基、Ci_4羟基烷基、苄基或独立地被卤素取代基单取代或二 取代的苄基、Cp4烷基吡啶基或CH烷基咪唑基，且p是O;或（3)R4、R5和R6形成基团-CR8 =U-V=，其中R8是氢、Ci_4烷基或Ci_3羟基烷基，U是N或CR9,其中R9是H、Ci_4烷基、Ci_3 羟基烷基或Cp4烷氧基，V是N或CH，且p是0。6. 根据权利要求2至4任一项的组合物，其中p是0，且R4、R5和R6形成基团-CR8 =U-V=，其中R8是甲基、U是CH2,V是N; W是H;X是CH2，n是I;Y是CH2,m是 1 ; R1是CH3;R2是2-吡啶基；R3是Br。7. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述苯二氮杂革.类化合物是呈药学上可 接受的盐的形式。8. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中在所述药学上可接受的盐中，所述苯二氮 杂革.类化合物被配制成阳离子形式，且抗衡离子选自卤离子，特别是氟离子、氯离子或溴 离子；硫酸根；有机硫酸根；磺酸根；有机磺酸根；硝酸根；磷酸根；水杨酸根；酒石酸根；柠 檬酸根；马来酸根；甲酸根；丙二酸根；琥珀酸根；羟乙磺酸根；乳糖酸根和氨基磺酸根。9. 根据权利要求7的组合物，其中所述抗衡离子选自有机硫酸根和磺酸根，特别是芳 香硫酸根和磺酸根。10. 根据权利要求8的组合物，其中所述抗衡离子是苯磺酸根（苯磺酸根）。11. 根据权利要求9的组合物，其中所述苯二氮杂革.类化合物盐是remimazolam苯磺 酸盐。12. 根据权利要求8的组合物，其中所述苯二氮杂幕.类化合物盐是甲苯磺酸盐，特别是 remimazolam甲苯横酸盐。13. 根据权利要求8的组合物，其中所述苯二氮杂幕.类化合物盐是乙磺酸盐，特别是 remimazolam乙横酸盐。14. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述吸湿性赋形剂是能够形成稳定水合 物的化合物。15. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述吸湿性赋形剂是有机物质，优选选自 碳水化合物和/或有机聚合物。16. 根据权利要求14或15的组合物，其中所述吸湿性赋形剂具有小于150kD的分子 量。17. 根据权利要求15或16的组合物，其中所述碳水化合物是葡聚糖分子。18. 根据权利要求15或16的组合物，其中所述碳水化合物选自单糖类和C2_6-寡糖类。19. 根据权利要求18的组合物，其中所述碳水化合物是二糖，优选选自乳糖、麦芽糖、 蔗糖和海藻糖。20. 根据权利要求16或17的组合物，其中所述有机聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且优选具 有5~40kD之间的分子量。21. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物包含第一种吸湿性赋形剂和第 二种吸湿性赋形剂的混合物。22. 根据权利要求21的组合物，其中所述第一种赋形剂是二糖。23. 根据权利要求22的组合物，其中所述二糖选自乳糖、麦芽糖、蔗糖和海藻糖。24. 根据权利要求21至23的组合物，其中所述第二种赋形剂是聚合物，优选多糖或有 机聚合物。25. 根据权利要求24的组合物，其中所述多糖是葡聚糖，优选具有80KD或更小的分子 量。26. 根据权利要求21至25任一项的组合物，其中所述第一种赋形剂与第二种赋形剂的 重量％比为20:1~1:10,优选5:1~1:5,且更优选1:1. 5或1:4。27. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物是固体，优选是冻干的，且包含 乳糖和葡聚糖的混合物。28. 根据权利要求27的组合物，其中乳糖与葡聚糖的重量％比为I:I. 0~1:10,优选 1:1. 2~1:5,且更优选是1:1. 5或1:4。29. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物中赋形剂总量与苯二氮杂革.类 化合物或其盐的总量的重量％比为至少1:1，优选9:1和4. 5:1之间，最优选6:1，以碱为基 础计算。30. 根据权利要求29的组合物，其中所述赋形剂是碳水化合物且苯二氮杂幕类化合物 是remimazolam。31. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物中吸湿性赋形剂总量与苯二氮 杂革.类化合物或其盐的总量的重量％比为20:1~1:1，优选12:1~3:1，最优选9:1~ 3:1，以碱为基础计算。32. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物呈固态，且优选是冻干的固体。33. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中该组合物包含塌陷温度高于-20°C的化 合物（塌陷温度调节剂）。34. 根据权利要求33的组合物，其中所述塌陷温度调节剂选自蔗糖-环氧氯丙烷共聚 物，优选F'icoll?、明胶和羟乙基淀粉（HES)，优选是HES。35. 根据上述权利要求任一项的组合物，其中所述苯二氮杂革类化合物或其盐至少 50%，优选至少75%，更优选至少90%且最优选至少95%是无定形的。36. 根据上述权利要求任一项的组合物，其为药物制剂。37. 根据权利要求36的药物组合物，其包含含量为5~50%的根据上述权利要求任一 项的苯二氮杂革.类化合物或其盐和含量为50%~95%的至少一种吸湿性碳水化合物。38. 至少一种二糖和至少一种葡聚糖的混合物在制备药物组合物中的用途，所述药 物组合物包含具有羧酸酯部分的苯二氮杂革类化合物或其药学上可接受的盐，特别是 remimazolam。39. 制备药物组合物的方法，其包括下列步骤： a) 提供包含苯二氮杂幕.类化合物的溶液； b) 添加至少一种吸湿性赋形剂或至少两种吸湿性赋形剂的混合物； c) 通过冻干或喷雾干燥，干燥来自步骤b)的溶液。
【专利摘要】提供了包含苯二氮杂类化合物和至少一种吸湿性赋形剂，特别是乳糖和/或葡聚糖的组合物。
【IPC分类】A61K31/55, A61K47/38, A61K31/5517, A61K47/36, A61K47/32, A61K9/14, A61K47/06
【公开号】CN104968348
【申请号】CN201380036582
【发明人】J·A·格雷厄姆, A·J·拜利尔, K·R·沃德, T·皮考克
【申请人】Paion英国有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2013年5月22日
【公告号】CA2874247A1, EP2852389A1, US20150148338, WO2013174883A1