[0170] 根据本发明优选下述化合物：
[0171]
[0172] N- (4- (2, 4-二羟基苯基）噻唑-2-基）新戊酰胺
[0173]
[0174] N- (4- (2, 4-二羟基苯基）噻唑-2-基）异丁酰胺
[0175]
[0184] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻唑-2-基）-2-甲氧基乙酰胺
[0185]
[0194] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻唑-2-基）-2-(4-(羟甲基）苯基）乙酰胺。
[0195] 令人惊讶地，可以表明，与根据本发明的芳香物质相组合的根据本发明的烷基酰 胺基噻唑具有提高的有效性。
【具体实施方式】
[0196] 有效性实验的方法说明
[0197] 噻唑的有效性用酶测定判定，该酶测定中，测量通过人类酪氨酸酶而发生的从左 旋多巴到左旋多巴醌的转化。在这种由文献已知的方法（Winder, A. J.，和Harris, H.，New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidase activities of tyrosinase. Eur. J. Biochem (对酪氨酸酶的酪氨酸羟化酶活性和多巴氧化酶活性的新的分析方 法）.（1991)，198,317-26)中，反应产物左旋多巴醌与MBTH(3-甲基-2-苯并噻唑啉酮腙） 向一种粉色物质转化，该粉色物质随时间的增加通过在490nm处的吸收测得。在表格中，示 例性地示出了几种所要求保护的物质的有效性数据。由此表明，根据本发明的组分是极为 有效的色素沉着抑制物质。
[0198]
[0199] 示例性选出的烷基酰胺基噻唑的合成规则：
[0200] 2-溴-2'，4' -双甲氣基羰基氣基-苯乙酮：
[0202] Mitchell，David ;Doecke，Christopher W. ;Hay，Lynne. ;Koenig，Thomas Μ·; WirthjDavid D. Tetra hedron Letters, 1995
[0203] 在900ml四氢呋喃中的60g(369mmol)2,4-二羟基苯乙酮与186ml三乙基胺的溶 液被冷却至〇°C，并且缓慢滴入在400ml四氢呋喃中的93ml氯蚁酸甲酯。形成白色沉淀。 在室温下搅拌三小时之后，反应结束（DC(薄层色谱）对照）。吸出沉淀并且用充足的四氢 呋喃清洗。将滤液旋转蒸发从而干燥，置入乙酸乙酯中，以IN HCl和（饱和的）NaCl溶液 洗涤，并且经硫酸镁干燥，由硫酸镁过滤，并且在旋转蒸发器上浓缩乙酸乙酯。得到了 105g 的 2, 4-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮。1H NMR (DMSO-D6) : 8. 05 (d, 1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 36 (s, 1H)，3. 86 (d, 6H)。产物无需进一步净化地使用。在3小时内，向在氯仿（1000 ml)中的105g 的2, 4-双-甲氧基羰基氧基-苯乙酮溶液中滴加在450ml氯仿中的63g(392mmol)溴。此 后，反应在室温下搅拌15分钟，旋转蒸发溶剂。在乙酸乙酯/正-己烷中搅拌残留物，抽滤 出所生成的沉淀。从乙酸乙酯/正-己烷中重结晶得到了 100g的2-溴-2'，4' -双甲氧 基羰基氧基-苯乙酮。1H NMR(DMSO-D6) : 8. 11 (d, 1H), 7.42 (m，2H), 4.87 (s，2H), 3.87 (s，3H )，3· 85 (s, 3H) ppm ;熔点 73-74Γ。
[0204] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻晔-2-基）新戊酰胺
[0206] 将126g(l. 66mmol)的硫脲先加入到甲苯（1000 ml)当中，并且滴入100g(829mmol) 的特戊酰氯。反应溶液回流沸腾3小时，其中生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。抽 滤出沉淀出的无色针状物并且用环己烷清洗所述针状物，并在真空中干燥。产量：64g。 1H NMR (DMSO-D6) : 10. 27 (s，1H)，9. 74 (s，1H)，9. 40 (s，1H)，1. 19 (s，9H) ppm。
[0207] 107. 7g(310mmol)的2-溴-2'，4' -双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与 49. 7g(13. 6mmol)的N-新戊酰硫脲和39. 2g(466mmol)的似!10)3在1. 2升乙醇中在回流下 沸腾〇. 5小时。该反应溶液被冷却并与50. 6g(l. 27mol)的NaOH在250ml水中混合。在室 温下搅拌30分钟之后，将反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl中和。所生成的沉淀然 后经过过滤并且由乙醇/水重结晶。得到了 80g的噻唑。1H NMR(DMSO-D6) :11. 77 (bs，lH) ,Π · 〇2 (bs, 1H), 9. 47 (bs, 2H), 7. 65 (d, 1H), 7. 39 (s, 1H), 6. 30 (s, 1H), 6. 28 (d, 1H), 1. 27 (s, 9H)ppm ;熔点 257-25%~。
[0208] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻晔-2-基）异丁酰胺
[0209]
[0210] 将114g(l. 5mol)硫脲先加入到甲苯（800ml)当中，并且滴入80g(0. 75mol)的异 丁酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。抽 滤出沉淀出的无色针状物并且用甲苯清洗所述针状物，并在真空中干燥。产量：62g。 1H匪 R (DMSO-D6) : 11. 03 (bs，1H)，9. 66 (bs，1H)，9. 35 (bs，1H)，2. 72 (m，1H)，1. 03 (d，6H) ppm. 〇
[0211] 89g(260mmol)的2-溴-2'，4' -双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与37. 5g(260mmol) 的N-异丁酰硫脲和32g(380mmol)的~&!10)3在1000ml乙醇中在回流下沸腾0. 5小时。该 反应溶液被冷却并与41g(0. 93mol)的NaOH在250ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之 后，将反应溶液置入300ml水中并且以2N HCl调整至pH = 3。所生成的沉淀然后经过过滤 并且由乙醇 / 水重结晶。得到了 56g 的噻唑。1H NMR(DMSO-D6) : 12. 16 (bs，1H)，10. 88 (bs，1 H)，9.47(bs，1H) ,7.65 (m，1H) ,7.41 (s，1H) ,6.32 (m，2H) ,2.75 (m，1H), I. 14 (d，6H) ppm;熔点 243-245 °C。
[0212] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻晔-2-基）丁酰胺
[0214] 将143g(l. 88mol)硫脲先加入到甲苯（1000ml)当中，并且滴入100g(0. 93mol)的 正丁酰氯。反应溶液在回流下沸腾3小时，其中生成两个相。倾析出上部的相并进行冷却。 抽滤出沉淀出的微黄色针状物并且用甲苯清洗所述针状物，并在真空中干燥。产量：88g。 1H NMR (DMSO-D6) :11.03 (bs, 1H), 9. 65 (bs, 1H), 9. 33 (bs, 1H), 2. 33 (t, 2H), L 53 (m, 2H), 0. 8 6(t, 3H)ppm ;熔点 115-188Γ。
[0215] 92g(265mmol)的2-溴-2'，4'-双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与38.758(265臟〇1) 的N-异丁酰硫脲和34g(397mmol)的NaHCO 3在回流下在900ml乙醇中沸腾0. 5小时。该 反应溶液被冷却并与37g(0. 93mol)的NaOH在300ml水中混合。在室温下搅拌30分钟之 后，以300ml水接纳反应溶液并且以2N HCl中和。所生成的沉淀然后被滤过并且由乙醇 / 水重结晶。得到了 67g 的噻唑。1H NMR(DMSO-D6) :12.18 (bs，lH), 10.89 (bs，lH), 9.48 (b s, 1H)，7· 65 (1 芳族 Η)，7· 40 (s, 1H)，6· 31 (2 芳族 Η)，2· 43 (t, 2H), I. 64 (m, 2H)，0· 91 (t, 3H) ppm ;熔点 227-22%~。
[0216] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻晔-2-基）乙酰胺
[0218] 4. 71g(13. 6mmol)的2-溴-2'，4' -双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与 1.61g(13. 6mmol)的N-异丁酰硫脲和1.72g(20. 4mmol)的似!1(1)3在回流下在45ml乙醇中 沸腾〇. 5小时。该反应溶液被冷却并与2. 0g(50mmol)的NaOH在20ml水中混合。在0°C 下搅拌20分钟之后，以30ml水接纳反应溶液并且以半浓缩的HCl中和。所生成的沉淀然 后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了 2. 73g的产品。1H NMR(DMSO-D6) :12. 20(b，lH) ，10. 85 (s，1H)，9. 46 (s，1H)，7. 64 (m，1H)，7. 38 (s，1H)，6. 28 (m，2H)，2. 15 (s，3H)，ppm ;熔点 264-264 °C。
[0219] N-(4-(2, 4-二羟基苯基）噻晔-2-基）-4-(羟基甲基））环己甲酰胺
[0221] 与文献相类似地进行。
[0222] BANYU (万有）制药有限责任公司。EP2072519A1, 2009
[0223] 产率：96 %。1H NMR (DMSO-D6) : 12. 03 (bs, 1H)，3. 85, 3. 82 (2 X d, 2H)，2. 50, 2. 47 (2 Xm, 1H), 2. 00 (s, 3H), 0. 95-1. 90 (m, 9H), ppm ；
[0225] 将95g(0.47mol)4-乙氧基甲基环己甲酸置于亚硫酰氯（350ml)当中，回流加 热2小时。在真空中去除过量的亚硫酰氯之后将残余物置入11甲苯当中，并且添加 71g(0. 94mol)硫脲。该反应溶液在回流下沸煮3小时，并且接着热过滤。在使母液冷却之 后抽滤出所生成的白色结晶，用甲苯冲洗，并且在真空中干燥。产量：59g。 1H NMR(DMS0-D6 ):11. 03, 10. 97(2Xs, 1H), 9. 64 (bs, 1H), 9. 35 (bs, 1H), 3. 82(2Xd, 2H), 2. 61, 2. 42(2Xm, I H), 2. 00 (s, 3H), I. 60 (m, 8H), I. 35, 0. 94(2Xm, lH)ppm ；
[0226] 79g(228mmol)的2-溴-2'，4' -双甲氧基羰基氧基-苯乙酮与59g(228mmol)的 N-(4-乙酰甲氧基环己羰基）硫脲和29g(340mmol)的NaHCXVi回流下在乙醇（1000 ml)中 沸腾〇. 5小时。该反应溶液被冷却并与73g(l. 8mol)的NaOH在300ml水中混合。在室温 下搅拌30分钟之后，将反应溶液置入300ml水并且以2N HCl调整至pH = 3。所生成的沉 淀然后被滤过并且由乙醇/水重结晶。得到了 47g的噻唑。1H NMR(DMSO-D6) : 12. 15, 12. 1 0 (2 X s, 1H), 10. 96 (2 X s, 1H), 9. 47 (br, 2H), 7. 64 (d, 1H), 7. 39 (s, 1H), 6. 29 (m, 2H),...