[0147] 在研钵内将5g化合物A、15g聚环氧乙烷以及5g聚乙二醇充分混合后，利用 Autograph进行压片，得到每片250mg的本发明的控释药物组合物。
[0148] 实施例15
[0149] 在研钵内将10g化合物A、10g聚环氧乙烧（Dow Chemical公司制造、商品名 WSR N-12K)以及5g D-甘露醇（东和化成工业制造，商品名Mannit P)充分混合后，利用 Autograph进行压片，得到每片500mg的本发明的控释药物组合物。
[0150] 实施例16
[0151] 在研钵内将2g化合物A、2g聚环氧乙烷以及10g聚乙二醇充分混合后，利用 Autograph进行压片，得到每片350mg的本发明的控释药物组合物。
[0152] 实施例17
[0153] 将破碎后的400g化合物A、1120g聚环氧乙烷以及2313. 6g聚乙二醇加入到流化 床造粒机GPCG-5中，用1200g 10重量％羟丙基纤维素水溶液进行造粒，得到本发明的控释 药物组合物（颗粒）。将本发明的控释药物组合物（颗粒）进行整粒后，混合微粉碎后的 6. 4g BHT和40g硬脂酸镁，用旋转压片机进行压片，得到每片250mg的本发明的控释药物组 合物（片剂）。对所得的片剂利用高效包衣机，喷雾包衣薄膜包衣剂（含有作为稳定剂的 氧化铁黄以及氧化铁红）的水分散液，得到每片257. 5mg的本发明的控释药物组合物（片 剂）。
[0154] 实施例1~17的各配方如表1~3所示。
[0161] 比较例1
[0162] 将粉碎后的400g化合物A和1200gD-甘露醇混合后，加入320g纯化水，利用搅拌 造粒机（Powrex公司制造，VG-25)进行混炼。经筛（网眼：850 μπι)过筛，进行整粒，利用流 化床造粒机（Freund公司制造，FL0-1)进行干燥，经筛（网眼：500 μπι)过筛后，向1号胶囊 中每个胶囊填充320mg，得到包含80mg化合物Α的比较例的药物组合物。
[0163] 试验例
[0164] 1.溶出试验
[0165] 针对实施例2、8以及9的药物组合物，按照USP溶出度试验法（桨法）进行溶出 试验。试验液使用900mL的pH6. 8磷酸缓冲液。比较例1按照日本药典溶出试验方法第2 法进行试验。试验液使用900mL pH6. 8 Me. llvain缓冲液，转速为50转/分钟。
[0166] 结果如表4所示。实施例的控释药物组合物在1. 5小时时溶出度均小于40%。另 一方面，比较例的组合物在0. 5小时时表现出85%以上的高溶出度。
[0169] 2.稳定性试验
[0170] 将实施例11中得到的控释药物组合物填充在塑料瓶中，密封后，在40°C、75% RH 或60°C的条件下分别保存3个月。保存后，按照组合物的溶出试验USP溶出试验法（桨 法）进行溶出试验。试验液使用900mL的pH6. 8的磷酸缓冲液。结果如图1所示。即使在 40°C、75% RH或60°C的条件下保存3个月，也没有观察到溶出速度的增加，比较稳定。
[0171] 将实施例8、9中得到的控释药物组合物用铝/铝泡罩包装以后，在40°C、75% RH 的条件下分别保存6个月。保存后，按照USP溶出试验法（桨法）进行组合物的溶出试验。 试验液使用900mL的pH6. 8的磷酸缓冲液。其结果，在显示出约50%的溶出度的时间点的 溶出度的变化分别为2%以及3%，比较稳定。
[0172] 将实施例17中得到的控释药物组合物在120万Lux ·小时下曝光。曝光后，按照 USP溶出试验法（桨法）进行组合物的溶出试验。试验液使用900mL的pH6. 8的磷酸缓冲 液。其结果，在显示出约50%的溶出度的时间点的溶出度的变化不足1%，比较稳定。
[0173] 3.人体药代动力学（PK)试验
[0174] 在禁食条件或饭后30分钟，将实施例8的本发明的控释药物组合物（相当于含有 200mg化合物A)向健康人给药，测定血浆中所含的药物浓度。
[0175] 另一方面，在禁食条件或饭后30分钟，将比较例1的药物组合物（普通制剂）2粒 胶囊（相当于含有160mg化合物A)向健康人给药，测定血浆中所含的药物浓度。
[0176] 对于普通制剂，与禁食时相比，饭后Cmax的降低率为67%，AUC的降低率为47% (禁食时的Cmax为饭后的约3倍），相对于此，对于本发明的控释药物组合物，与禁食时相 比，饭后Cmax的降低率为42%，AUC的降低率为25%，能够显著改善因食物引起的Cmax及 AUC的降低。
[0177] 产业上的可利用性
[0178] 根据本发明，能够提供通过控制有效成分的释放速度、降低因食物摄取引起的AUC 及Cmax的变动的控释药物组合物。
[0179] 以上，按照特殊方式对本发明进行了说明，也包含本领域人员显而易见的变形及 改良。
【主权项】
1. 一种控释药物组合物，其含有： (1) (R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2_羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰 苯胺或其在制药学上允许的盐、 (2) -种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解Ig的水量为 IOmL以下的溶解性、以及 (3) 能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为10万以上且500万以下、或 2 %水溶液的25°C下的粘度为400mPa ? s以上且1 %水溶液％的25°C下的粘度为7500mPa ? s 以下， 1. 5小时后从制剂中药物的溶出度为75%以下并且7小时后从制剂中药物的溶出度为 75%以上且100%以下， 所述用于使水渗入到制剂内部的添加剂选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露 醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖 麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨 酸、(6-丙氨酸、盐酸赖氨酸和葡甲胺组成的组中， 所述能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。2. 如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂为 选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇组成 的组中的一种或两种以上。3. 如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的 量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且75重量％以下。4. 如权利要求3所述的控释药物组合物，其中，用于使水渗入到制剂内部的添加剂的 量相对于制剂整体的重量为5重量％以上且70重量％以下。5. 如权利要求4所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环 氧乙烷、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。6. 如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，能形成水凝胶的聚合物的量相对于制 剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下。7. 如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，还含有抗氧化剂。8. 如权利要求7所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为选自由丁基羟基甲苯、没食 子酸丙酯以及抗坏血酸钠组成的组中的一种或两种以上。9. 如权利要求8所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂为丁基羟基甲苯。10. 如权利要求7所述的控释药物组合物，其中，抗氧化剂的配合量为0. 025重量％以 上且0. 25重量％以下。11. 如权利要求1所述的控释药物组合物，其中，还含有稳定剂。12. 如权利要求11所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为选自由氧化铁黄、氧化铁红 和黑色氧化铁组成的组中的一种或两种以上。13. 如权利要求12所述的控释药物组合物，其中，稳定剂为氧化铁黄和/或氧化铁红。14. 如权利要求11所述的控释药物组合物，其中，稳定剂的配合量为0. 05重量％以上 且1重量％以下。15. -种控释药物组合物的制造方法，所述药物组合物在I. 5小时后从制剂中药物的 溶出度为75%以下并且7小时后从制剂中药物的溶出度为75%以上且100%以下，其特征 在于，包括： 在（I) (R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2_羟基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙 酰苯胺或其在制药学上允许的盐中配合 相对于制剂整体为5%以上且75%以下的（2) -种以上用于使水渗入到制剂内部的添 加剂，所述添加剂显示出溶解Ig的水量为IOmL以下的溶解性，以及 相对于制剂整体的重量为1重量％以上且70重量％以下的（3)能形成水凝胶的聚合 物，所述聚合物的平均分子量为10万以上且500万以下、或2%水溶液的25°C下的粘度为 400mPa ? s以上且1%水溶液％的25°C下的粘度为7500mPa ? s以下， 所述用于使水渗入到制剂内部的添加剂选自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露 醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、无水麦芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖 麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯、柠檬酸、酒石酸、甘氨 酸、(6-丙氨酸、盐酸赖氨酸和葡甲胺组成的组中， 所述能形成水凝胶的聚合物为选自由聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素组成的组中的一种或两种以上。
【专利摘要】本发明提供一种控释药物组合物，其含有：(1)(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制药学上允许的盐、(2)一种以上用于使水渗入到制剂内部的添加剂，所述添加剂显示出溶解1g的水量为10mL以下的溶解性、以及(3)能形成水凝胶的聚合物，所述聚合物的平均分子量为约10万以上、或5％水溶液中25℃下的粘度为12mPa·s以上。
【IPC分类】A61K47/44, A61K47/02, A61K47/26, A61K47/12, A61K47/36, A61K9/22, A61K47/16, A61P3/10, A61P13/08, A61K9/28, A61K31/426, A61P3/04, A61K47/34, A61K47/32, A61P3/06, A61K47/38, A61P13/10, A61K9/06
【公开号】CN105232448
【申请号】CN201510642287
【发明人】高石勇希, 高桥丰, 西里崇, 村山大辅, 村山惠美子, 中村聪一郎, 迫和博
【申请人】安斯泰来制药株式会社
【公开日】2016年1月13日
【申请日】2009年9月28日
【公告号】CA2740342A1, CA2740342C, CN102170878A, EP2345410A1, EP2345410A4, US20100144807, US20160184275, WO2010038690A1