br>[0025] 实施例4PsiguadialA的0-(吗嘟基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol)，舰化钟（168mg，1.Ommol)和吗嘟（1742mg，20mmol)，混合物加热回流化。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到化合物IV的黄色胶状固体（252.Img, 72% )。
[0027]Ih應R(500MHz,DMS0-d6) 5 10. 53 (S, 2H)，8. 69 - 6. 34 (m, 5H)，4. 11 (dd,J =30. 6,16. 3Hz，5H)，3. 61(t，J= 9. 4Hz,細），2. 74(t，J= 14. 3Hz，4H)，2. 56(t，J= 9. 3Hz, 8H)，2. 30 - 2. 13 (m,IH)，2. 07 -I. 62 (m, 5H)，I. 57 -I. 28 (m, 4H)，I. 06 (s, 3H)，I. 02 ( s, 6H)，0. 94 (d,J= 12. 9Hz, 3H)，0. 61 (d,J=I. 5Hz,IH)，0. 32 (dt,J= 21. 0, 17. 3Hz,IH).
[0028]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 63 (S)，170. 36 (S)，165. 06 (S)，163. 25 (S)，142. 4 9 (S)，129. 33 (S)，127. 81 (S)，126. 83 (S)，117. 65 (S)，116. 70 (S)，114. 55 (S)，69. 15 (S)，66. 69 (S)，54. 73 (S)，52. 73 (S)，39. 83 (S)，34. 62 (S)，34. 09 (S)，30. 56 (S)，27. 95 (S)，26. 19 (S) ，24. 14 (S)，23. 58 (S)，20. 92 (S)，20. 41 (S)，19. 87 (S)，14.Il(S).
[0029]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdfor〔42馬挪〇7:701. 4166 ;found:701. 4163。
[0030]
[0031] 实施例5小鼠特异性屯、肌缺氧实验
[0032] 1、方法：
[003引组合物的制备：将研磨之后过200目网的60mg化合物III的粉末和研磨之后过 200目网的40mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用满轮揽拌仪混合即得到IOOmg组 合物，使用时用水溶解运IOOmg的组合物即得到组合物的溶液。
[0034] 50只昆明小鼠，体重（20±^g。随机分为5组，灌胃给药。前2组给予0.3%簇 甲基纤维素钢（CMC-Na)溶液，后3组分贝给予化合物III、化合物IV和组合物，50min后， 除第1组外，均腹腔注射异丙肾上腺素（ISO) 15mg?Kg1，15min后，将小鼠放入常压缺氧装 置中，记录小鼠死亡时间及耗氧量。
[003引 2、结果：
[0036] 异丙肾上腺素可通过兴奋屯、脏0受体，使屯、肌耗氧量增加。本实验显示，与溶媒 对照组相比，组合物0.OlOg-Kgi能显著对抗异丙肾上腺素（ISO)导致的屯、肌耗氧量增加 (P<0. 01)，同时延长小鼠缺氧密闭状态下的存活时间（P<0. 01)，结果见表1。而化合物III 和化合物IV均不具备此作用。
[0037] 表1待试物对异丙肾上腺素致特异性缺氧小鼠的影响（X，n= 10)
[0038]
[0039] 注："P<0. 01，与对照组比较，畔<0. 01，与异丙肾上腺素组比较。
[0040] 实施例6小鼠常压窒息性缺氧实验
[0041] 1、方法：
[0042] 40只昆明小鼠，体重（20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。第1组给予0.3%簇甲 基纤维素钢（CMC-Na)溶液，后3组分别给予含组合物、化合物III和化合物IV的CMC-Na 溶液，浓度为0.OlOg-Kg1。给药50min后，置于广口瓶中并盖紧瓶塞（瓶内放置5g钢石 灰）。W呼吸停止为标志，记录小鼠存活时间。
[0043] 2、结果：
[0044] 与溶媒对照组相比，组合物的0.OlOg?Kg1使小鼠在常压密闭条件下的存活时间 延长了 41. 03 %，差异具有显著性（P<0. 01)，而化合物III和化合物IV均未能使小鼠在常 压密闭条件下的存活时间显著延长。
[0045] 实施例7小鼠减压缺氧实验
[0046] 1、方法：
[0047] 40只昆明小鼠，体重（20±^g。随机分为4组，灌胃给药。给药组分别给予组合 物、化合物III和化合物IV，浓度为0.OlOg?Kg1，对照组给予0. 3%CMC-Na溶液，灌胃体 积均为2ml'Kg1。SOmin后，各给药组和对照组各取5只，放入减压装置中，在26. 7化a(相 当于海拔约10000m)时停止减压，保持此压力不变，待对照组动物死亡80%时，立即停止减 压，缓缓放入空气，取出动物，记录各组死亡及存活数目，重复操作至实验完成。
[0048] 2、结果：
[0049] 组合物0.OlOg?Kg1使小鼠在减压缺氧条件下的存活率由对照组的20%提高至 50%，差异具有显著性（P<0. 05);而化合物III和化合物IV对小鼠在减压缺氧条件下的存 活率为20%，均未有提高。
[0050] 结论：组合物可显著提高异丙肾上腺素致特异性缺氧的存活时间，窒息性缺氧和 急性减压缺氧小鼠的存活率，提供了组合物在制备抗缺氧药物中的用途。而化合物III和 化合物IV均不具有上述活性。
[0051] 实施例8本发明所设及组合物片剂的制备
[0052] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0053] 实施例9本发明所设及组合物胶囊的制备
[0054]取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为60%和40%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照质量百分数分别为60%和40%充分混合。3. -种如权利要求1所述的组合物在抗缺氧药物中的应用。4. 根据权利要求3所述的组合物在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为异 丙肾上腺素致特异性缺氧。5. 根据权利要求3所述的组合物在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为常 压室息性缺氧。6. 根据权利要求3所述的组合物在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为减 压缺氧。
【专利摘要】一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用，本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物及其在抗缺氧药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗缺氧作用，具有开发抗缺氧药物的价值。
【IPC分类】A61K31/4025, A61K31/5377, A61P39/00, C07D313/06
【公开号】CN105343103
【申请号】CN201510746754
【发明人】朱磊磊
【申请人】苏州贺澳德生物医药科技有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月6日