一种泊马度胺速溶膜剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种泊马度胺速溶膜剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 据国际骨髓瘤基金会数据，全球估计有75万人罹患多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤 (又名骨髓瘤或浆细胞骨髓瘤）是第二位最常诊断的血液癌症，表现为骨髓中恶性浆细胞 增生。浆细胞属于白细胞，可帮助生成名为免疫球蛋白的抗体，W对抗感染和疾病。但多数 多发性骨髓瘤患者中出现一些细胞，生成一种名为病变蛋白（又名Μ蛋白）的免疫球蛋白， 对机体无益。此外，恶性浆细胞可替代正常浆细胞和其他对免疫系统至关重要的白细胞。多 发性骨髓瘤细胞还能附着在骨骼等其他机体组织上形成肿瘤。目前该病的病因尚不明确。
[0003] 泊马度胺是一种抗肿瘤作用的免疫抑制剂，化学名：3氨基-Ν-(2,6-2氧代-3-赃 晚基）邻苯二甲酯亚胺，化学式为。化拥〇4,分子量为373. 24,其结构式如下：
[0004]
[0005] 抑A在2013年2月8日核准了泊马度胺用于既往接受过至少2种药物（包括来那 度胺和棚替佐米）且最近治疗进行中或治疗完成60天内疾病进展的多发性骨髓瘤患者。
[0006] 泊马度胺属于难溶性药物，在各个抑水溶液条件下溶解度均较低（约0.0 lmg/ ml)，溶解度将成为其体外溶出和体内吸收的障碍，进而影响药物疗效。通过口服的泊马度 胺剂型，当前市面上仅有口服胶囊剂，商品名P0MALYST。当前研究开发也主要针对进行提高 其体外溶出W提高生物利用度。
[0007] 上市产品泊马度胺，商品名P0MALYST，其为了增加药物的溶出度，在其处方中添加 了表面活性剂十二烷基硫酸钢，但十二烷基硫酸钢有一定的胃肠道刺激性。
[0008] 中国专利申请CN104042590A公开了一种稳定的泊马度胺胶囊剂及其制备方法。 该发明的泊马度胺胶囊剂具有稳定好，但其体外溶出性能未知。
[0009] 然而普通胶囊或者片剂在服用时由于难W下咽，少儿人群和老年患者及精神病患 者，尤其癌症患者在服用时顺应性差。口腔膜剂（化al films, OFs)，作为一种新型的口服 药物传递系统，易于吞咽、起效快的优势，溶出速度快，增加药物生物利用度。药物在口腔中 接触少量唾液即可在崩解、溶出，且无需巧嚼也无需水送服，是一种新型快速释药制剂。
[0010] 另外由于本品治疗规格较小，现有的上市规格分别是Img、2mg、3mg、4mg，在制剂制 备过程中含量均匀度也是本制剂处方开发的一个难点。常规制剂技术采用干法或湿法制粒 过程中简单的机械混合，存在混合不均匀造成给药剂量不准确的风险，本品作为抗肿瘤药 物给药剂量的不准确进一步加大患者服用风险。
[0011] 本发明人基于W上口腔速溶膜优势及结合药物自身特性，将泊马度胺制备成速溶 膜剂，本方法制备的膜剂机械性能、含量均匀度良好，崩解溶出速率快。工艺简单可行，有利 于提高患者服药的顺应性，改善了药物溶出性能，W提高药物生物利用度。
【发明内容】
[0012] 本发明要解决的技术问题是提供一种泊马度胺速溶膜剂及其制备方法，该制备膜 剂机械性能、含量均匀度良好，崩解溶出速率快。该膜剂起效快，服用方便，无需水送服，能 够提高患者顺应性。
[0013] 为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
[0014] 本发明设及的泊马度胺速溶膜剂由泊马度胺、高分子聚合物成膜材料和药学上可 接受的添加剂组成。
[0015] 所述的泊马度胺速溶膜剂由泊马度胺重量为膜剂重量的1-20%，优选2. 5-10%， 水溶性高分子聚合物重量为膜剂重量的20-90%，优选60-80%
[0016] 所述的药学上可接受的添加剂包含填充剂5-20 %、增塑剂5-15 %、增稠剂 0-10%、矫味剂0. 1-3%、色素0. 01-2%，增溶剂0. 01-2. 5%的一种或几种，均为膜剂重量 的百分比
[0017] 所述的高分子聚合物成膜材料选自径丙纤维素、径丙甲纤维素、普鲁兰多糖、聚乙 締醇及其衍生物的一种或几种。
[0018] 所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、乳糖、西黄著胶的一种或几种。
[0019] 所述的增塑剂选自甘油、聚乙二醇、巧樣酸Ξ乙醋的一种或几种。
[0020] 所述增稠剂为聚维酬，进一步地优选聚维酬K90。
[0021] 所述的矫昧剂选自薦糖、葡聚糖、Ξ氯薦糖、阿斯己坦、山梨醇的一种或几种。
[0022] 所述的色素选自日落黄、姻脂红、氧化铁。
[0023] 所述的增溶剂选自节泽35、泊洛沙姆188、月桂酸聚乙二醇甘油醋、吐溫80、辛酸 葵酸聚乙二醇甘油醋、聚氧乙締藍麻油甘油酸的一种或几种。
[0024] 在上述技术方案中，所述的添加剂进一步地包含抗氧化剂/防腐剂，选自维生素 C、生育酪、苯甲酸钢，尼泊金脂类的一种或几种。
[0025] 本发明的另一目的还提供了 一种制备泊马度胺速溶膜剂的方法，该方法包括W下 步骤：
[0026] (1)将高分子聚合物成膜材料及水溶性的添加剂加入到水中，揽拌均匀至溶解；
[0027] (2)将药物及水不溶性的添加剂加入上述溶液中，均质分散均匀并除去气泡，过 60-100目筛制得均匀浆液；
[0028] 似将获得的药物浆液均匀涂布后于50-80°C烘干；
[0029] (3)将膜剂切割成单位剂量后包装。
[0030] 在上述的制备方法中，所述的泊马度胺采用研磨、气流粉碎等方法微粉化，粒径小 于10微米。
[0031] 在上述的制备方法中，所述的均质分散为采用均质机高速均质分散。
[0032] 在上述的制备方法中，所述的除去气泡的方法包含静置、真空脱气、超声的一种或 几种。
[0033] 在上述的制备方法中，所述的浆液为泊马度胺均匀分散的混悬溶液。
[0034] 在上述的制备方法中，所述的浆液粘度在800-1500厘泊。
[0035] 在上述的制备方法中，所述的烘干方式为一定速率的阶梯升溫干燥。
[0036] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0037] 本发明的制备方法中，抗氧化剂/防腐剂的添加不仅可保证成品膜剂的稳定性， 也可W制备的浆液具有良好的稳定性，可大批量浆液长时间涂布生产或者储存，利于工业 化生产。
[0038] 本发明的制备方法中，采用了高速均质分散方式获得均匀混悬浆液，相比较常规 固态混合方式更加均匀，添加剂包含的增溶剂有一定乳化作用，减少气泡产生的同时进一 步保证获得速溶膜剂良好的含量均匀度，降低含量均匀度不合格风险。
[0039] 本发明的制备方法中，通过调整添加剂用量获得一定粘度范围的浆液，该粘度浆 液利于涂布和提高干燥效率，适合工业化生产。
[0040] 本发明制备方法中，采用阶梯升溫干燥方式进行浆液干燥进而获得膜剂，最大程 度上避免了由于快速升溫导致的膜剂不平整性，降低了由于厚度差异引起的含量均匀度不 合格。
[0041] 本发明泊马度胺速溶膜剂具有良好的拉伸率等机械性能，保证了膜剂运输及存储 过程中的完整性，降低运输过程中可能产生质量问题的风险。
[0042] 本发明泊马度胺速溶膜剂具有良好崩解和体外溶出性能，在口腔中60s可融化， 体外20min内可完全溶出，市售制剂中添加阳离子表面活性剂十二烷基硫酸钢，有一定毒 性和胃肠道刺激性，本处方中未添加十二烷基硫酸钢可达与市售胶囊相同的溶出行为。
[0043] 本发明制备方法采用常规的工艺设备，可较好的实现工业化生产，产品质量均一 稳定，较易获得质量可保证的产品。
【附图说明】 [0044] 图1.比较例1及实施例1-3各时间点的累积溶出百分率
【具体实施方式】
[0045] W下实施例用于进一步说明和理解本发明的实质，但本发明的保护范围不限于下 述的实施例。实施例1 :
[0046] 处方：（g)
[0047] 泊马度胺 10.0 経丙甲纤维素（HPMC) E5 25.0 超丙纤维素（HPC) EF 1.5 巧樣酸三己酷 2.5 聚维丽K90 1.3 维生素 C 0.1 晒脂红 0.07 吐温80 0.7 Ξ氯庶糖