一种具有第一和第二活性药物的制剂的制作方法
【专利说明】-种具有第一和第二活性药物的制剂
[0001] 本申请是中国专利申请号为201210107245.5,发明名称为"一种具有第一和第二 活性药物的制剂"，申请日为2012年4月12日的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明设及一种具有第一和第二活性药物的制剂及其在制备II型糖尿病的药物 中的用途。
【背景技术】
[0003] 目前人们已经使用许多技术来提供控制释放的和缓释的药物剂型W维持药物治 疗血清浓度和减少由于患者缺乏顺从性所引起的药物剂量不足带来的影响。例如，现有技 术己经公开了缓释片剂，其具有被半透膜包裹的渗透活性的药物忍。运些片剂的功能是通 过使体液中的水溶性成分例如胃肠液渗透过包衣膜并溶解活性成分，从而所产生的药物溶 液可通过包衣膜中的通道释放出来。或者，如果活性成分在渗透液中不溶解，它可W通过膨 胀剂如水凝胶通过通道。在美国专利Nos. 3，845，770; 3，916，899; 4，034，758; 4，077，407和 4，783，337中公开了运些渗透性片剂系统的某些代表性的实例。美国专利No. 3，952，741公 开了一种渗透性装置，其中只有在膜内己经具有足够的压力而能在膜的薄弱部分上使膜裂 解或破裂后，活性剂才从被半透膜包裹的忍释放。
[0004] 目前，人们己经努力对在上述引用的专利中所描述的基本渗透装置进行了改进W 提供对活性成分更好的控制释放。例如，美国专利Nos. 4，777，049和4，851，229描述了包括 包裹忍的半透膜的渗透剂型。该忍包含一种活性成分和一种调节剂，其中所述调节剂使活 性成分通过半透膜上的通道W脉冲方式释放。更进一步的改进包括改进包裹活性忍的半透 膜，例如美国专利Nos . 5，178，867，4，587，117和4，522，625中所述那样改变成膜成分的比 例，或者例如美国专利Nos. 5，650，170和4,892，739中所述那样增加包裹活性忍的包衣的数 目。
[0005] 某些使用抗高血糖药物例如盐酸二甲双脈的控制释放或缓释制剂己被限制于使 用膨胀或胶凝剂来控制药物从剂型中释放。该受限制的研究由W096/08243公开的内容和购 自化istol-Myers Squibb Co.的盐酸二甲双脈控制释放产品GLUC0PHAGETM XR所例证。
[0006] 在美国专利No. 4，687，777中已描述了嚷挫烧二酬衍生物。运些化合物在联合治疗 中的治疗作用已被进一步地描述于在美国专利Nos . 5，859，037; 5，952，356; 5，965，584; 6， 150,384和6,172,090 中。
[0007] 在本领域中已经公开使用包含抗高血压药物和嚷挫烧二酬衍生物的组合的药物 剂型。例如，EPOO 749 751(将其引入本文作为参考)公开了包含膜岛素增敏剂(其可W为嚷 挫烧二酬化合物）的药物组合物，并包含其它抗糖尿病药。更特别地，EPOO 749 751公开了 优选的膜岛素增敏剂是化格列酬，其可W与其它抗糖尿病药例如二甲双脈、苯乙双脈或下 基双脈组合，并且进一步地运些药物可W与常规赋形剂组合(混合和/或包衣)来提供掩盖 气味或缓释。抗高血糖药物和嚷挫烧二酬衍生物组合的另一个实例是美国专利No.6,011， 049(将其引入本文作为参考）。该专利公开了 W缓释形式比如渗透累或皮肤贴片包含化格 列酬或曲格列酬和二甲双脈的单一药物组合物。其它将抗高血糖药物和嚷挫烧二酬衍生物 的组合可发现于美国专利Nos. 6，524，621; 6，475，521; 6，451，342和6，153，632和PCT专利申 请 WOO1/3594和 WOO1/3594 中。
[000引在本领域中也已知W099/47125和美国专利N0.6,099,862中公开了用立即释放包 衣来包衣的二甲双脈渗透片剂，所述包衣包含抗高血糖或降糖药物。
[0009] CN100544717C公开了一种具有第一和第二活性药物的药物剂型，其中采用的是低 粘性水溶性粘合剂运一常规技术，并未创造性地设及高粘性或水不溶性粘合剂。
【发明内容】
[0010] 本发明的内容在于提供一种具有第一和第二活性药物的制剂，所述制剂包括：
[0011] a)控制释放片忍，其含有抗高血糖药物和至少一种药学上可接受的赋形剂;和
[0012] b)速释包衣层，该包衣层包括立即释放的第二活性药物和高粘性水溶性粘合剂或 水不溶性粘合剂。
[0013] 优选地，第一活性药物为二甲双脈及其药学上可接受的盐，或者第二活性药物为 化格列酬及其药学上可接受的盐。
[0014] 进一步优选地，所述制剂包括：
[0015] a)控制释放片忍，其中包含约60 %~90 %的第一活性药物、5 %~40 %的粘合剂、0 ~20 %的吸收促进剂及0~3 %的润滑剂；
[0016] b)半透膜；
[0017] C)速释包衣层，该包衣层含有:第二活性药物、高粘性水溶性粘合剂或水不溶性粘 合剂及吸收促进剂或表面活性剂。
[0018] 进一步优选地，在20°C作为2 %的水溶液测定时，所述高粘性水溶性粘合剂具有大 于6mPa ? S的粘度。
[0019] 进一步优选地，立即释放层的粘合剂为径丙甲基纤维素或者丙締酸树脂。
[0020] 本发明所提供的药物制剂克服了现有技术中的技术偏见，大胆采用了非常规的粘 合剂，取得了较现有技术相当甚至更好的成药效果及药效表现。
【具体实施方式】
[0021] W下提供的例子仅用于说明而非表示限制。
[0022] 实施例1包含33.07mg盐酸化格列酬（W化格列酬计30mg)和1000 mg的盐酸二甲双 脈控制释放片剂的制备 (江）控制释放片芯 （重曇化例） 盐酸二甲双脈 88.4%
[0023] PVP K90 6.0% SDS 4,6% 硬脂酸儀 1%
[0024] (b)半透膜
[00巧]醋酸纤维素 80%
[0026] PEG 400 20%
[0027] (C)速释包衣层
[0028] 盐酸化格列酬 82.0%
[0029] NaCl 10.6%
[0030] HPMC(ElS) 7.4%
[0031 ]制备方法：
[0032] 1.将1~5 %的PVP K90配制成15%的水溶液，剩余的PVP与盐酸二甲双脈混合，W 湿法制粒工艺将上述混合物制备成颗粒并压制成片忍；
[0033] 2.半透膜包衣液的配制:先将醋酸纤维素配制成澄清的丙酬溶液，聚乙二醇400配 制成澄清的水溶液，将两种溶液混合，揽拌至澄清溶液，备用；
[0034] 3.速释层包衣液的配制：将化Cl溶于少量的水后加入95 %的乙醇中，再分别加入 HPMC和盐酸化格列酬，分散后制得包衣液；
[0035] 4.用激光打孔机在片忍上下两面各打一个孔；
[0036] 5.包衣结束后，于40°C条件下放置24小时，取出，即可。
[0037] 盐酸二甲双脈释放度的测定：
[0038] 取样品，照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附录XD第一法，溶出度测 定法第一法的装置，Wo. IN的盐酸溶液900mL为释放介质，转速为10化pm，依法操作，在第2、 4、8、12小时取点，采用高效液相色谱法进行释放度测定，药物的释放数据如下： 如 17.0% 化 32.0%
[0039] 涨 69.5% 1 化 98.9%
[0040] 盐酸化格列酬溶出度的测定：
[0041] 取样品，照释放度的测定法，采用中国药典2005年版二部附录XD第一法，溶出度测 定法第一法的装置，Wo. IN的盐酸溶液900mL为释放介质，转速为50rpm，依法操作，在第15、 30、45分钟取点，采用高效液相色谱法进行释放度测定，药物的溶出结果如下：
[0042] ISmin 94.8%
[0043] 30min 98.6%
[0044] 45min 98.9%
[0045] 实施例2包含33.07mg盐酸化格列酬（W化格列酬计30mg)和1000 mg的盐酸二甲双 脈控制释放片剂的制备 (a)控制释放片芯 （重量比例） 盐酸二甲双脈 84.9%
[0046] PVP K90 10.0% SDS 4.1 'Vo 硬脂酸模 1%
[0047] (b)半透膜
[004引醋酸纤维素 80%
[0049] PEG 400 20%
[0050] (C)速释包衣层
[0化1] 盐酸化格列酬 50.0%
[0052] 聚乙二醇 4000 40.0%
[0053] HPMC(ElS) 10%
[0化4]制备方法：
[0055] 1.片忍、半透膜制备同实施例1。
[0056] 2.速释层包衣液的配制：将聚乙二醇4000溶于少量的水后加入95%的乙醇中，再 分别加入HPMC和盐酸化格列酬，分散后制得包衣液；
[0057] 3.用激光打孔机在片忍上下两面各打一个孔；
[005引 4.包衣结束后，于4(TC条件下放置24小时，取出，即可。
[0059] 盐酸二甲双脈释放度的测定：
[0060] 测定法同实施例1，其释放数据如下： 碰 ]6.5% 4h 35.6%
[0061] 滿 62.4%, 1211 91.3%
[0062] 盐酸化格列酬溶出度的测定：
[0063] 测定法同实施例1，其溶出结果如下：
[0064] ISmin 85.2%
[00化]30min 99.5%
[0066] 45min 98.7%
[0067] 实施例3包含33.07mg盐酸化格列酬（則比格列酬计30mg)和1000 mg的盐酸二甲双 脈控制释放片剂的制备 (a)控制释放片芯 （重量比例） 盐酸二甲双脈 84.9%
[0068] PVP K30 10.0% SDS 4.1% 硬脂酸摸 1%
[0069] (b)半透膜
[0070] 醋酸纤维素 90%
[0071] PEG 4000 10%
[0072] (C)速释包衣层
[0073] 盐酸化格列酬 50.0%
[0074] 聚乙二醇 6000 40.0%
[00 巧]HPMC(ElS) 10.0%
[0076] 制备方法：
[0077] 1.将1~5 %的PVP K30配制成30%的水溶液，剩余的PVP与盐酸二甲双脈混合，W 湿法制粒工艺将上述混合物制备成颗粒并压制成片忍；
[0078] 2.半透膜包衣液的配制：先将醋酸纤维素配制成澄清的丙酬溶液，聚乙二醇4000 配制成澄清的水溶液，将两种溶液混合，揽拌至澄清溶液，备用；
[0079] 3.速释层包衣液的配制：将聚乙二醇6000溶于少量的水后加入95%的乙醇中，再 分别加入HPMC和盐酸化格列酬，分散后制得包衣液；
[0080] 4.用激光打孔机在片忍上下两面各打一个孔；
[0081 ] 5.包衣结束后，于40°C条件下放置24小时，取出，即可。
[0082] 盐酸二甲双脈释放度的测定：
[0083] 测定法同实施例1，其的释放数据如下： 2h 25.5% 4h 41.2%
[0084