吲唑化合物、药物组合物以及介导或抑制细胞增殖的方法

专利名称：吲唑化合物、药物组合物以及介导或抑制细胞增殖的方法
技术领域：
本发明涉及通过例如抑制蛋白激酶(如VEGF、CHK-1)和细胞周期蛋白依赖性激酶(如CDK1，CDK2，CDK4，和CDK6)而介导和/或抑制细胞增殖的吲唑化合物。本发明进一步涉及含有这些化合物及其组合的药物组合物，以及通过给予有效量的此类化合物来治疗癌症和其它与不良的血管生成和/或细胞增殖有关的疾病的方法。
背景技术：
不受控制的细胞增殖是癌症的标志。响应各种刺激产生的细胞增殖表现为细胞分裂周期即细胞繁殖和分裂之过程的调节失控。肿瘤细胞通常对通过细胞分裂周期直接或间接调控进展的基因具有损伤作用。
包括癌症在内的过度增殖性疾病的特点是细胞通过细胞周期以不受控制的活力蔓延性缠绕，这种情形是由于例如直接或间接调控细胞周期进展的基因受损而致。因此能够调控细胞周期并因此调控过度增殖的药剂可用来治疗与不受控制或不良的细胞增殖有关的各种疾病。除用作癌症化疗剂外，细胞周期抑制剂还被建议用作杀寄生虫药(参见Gray等，Curr.Med.Chem.6，859-875(1999))，而且近年来也被证实为强效抗病毒剂(参见Schang等，J.Virol.74，2107-2120(2000))。此外，抗增殖剂的应用还可以扩展到治疗心血管病如动脉粥样硬化或再狭窄(参见Braun-Dullaeus等，Circulation，98，82-89(1998))，以及炎症如关节炎(参见Taniguchi等，Nature Med.，5，760-767(1999))或牛皮癣。
在细胞和分子水平上对细胞增殖机制的研究十分活跃。信号传导途径的调节失控、细胞周期控制的丧失、不受控制的血管生成或炎症的刺激途径正在以细胞水平进行着详尽的研究，而在分子水平上，这些过程受多种蛋白质调控，其中蛋白激酶是重要的可疑蛋白。增殖的总体降低还可能是由编程性细胞死亡或凋亡引起，而这种情况也通过多种途径调控，其中的一些涉及蛋白酶蛋白。
在候选调节蛋白中，蛋白激酶是一族能催化蛋白中特定酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基上羟基磷酸化的酶。通常这种磷酸化作用会明显地扰乱蛋白功能，因此蛋白激酶在调节各种不同的细胞过程(包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活)中起重要作用。在已知需要蛋白激酶活性的多种不同细胞功能中，某些过程可作为令人感兴趣的靶点来治疗性介入一些疾病。两个实例为蛋白激酶在其中起重要作用的细胞周期控制和血管生成；这些过程对于实体瘤的生长以及其它疾病是必不可少的。
CDKs构成了一类在调节细胞周期不同时相之间转换过程中起关键作用的酶，这些转换例如是从G1的静止期(有丝分裂与新一轮细胞分裂的DNA复制开始之间的间隙)进展到S期(活性DNA合成期)，或者从G2进展到其中发生活性有丝分裂和细胞分裂的M期。参见例如下列文献中的文章Science，vol.274(1996)，pp.1643-1677；和Ann.Rev.Cell.Dev.Biol.vol，13(1997)，pp.261-291。调节细胞周期蛋白亚基(如细胞周期蛋白A，B1，B2，D1，D2，D3，和E)通过与催化激酶亚基(如cdc2(CDK1)，CDK2，CDK4，CDK5，和CDK6)结合形成CDK复合物。正如其名称所示，为了使其靶底物磷酸化，CDKs表现出对细胞周期蛋白亚基有绝对的依赖性，不同的激酶/细胞周期蛋白对起着调节进展通过细胞周期特定部分的作用。
D细胞周期蛋白对胞外生长信号敏感，并且响应细胞周期G1期的促细胞分裂素而被激活。CDK4/细胞周期蛋白D通过磷酸化、进而灭活成视网膜细胞瘤蛋白(Rb)而在细胞周期进展中起重要作用。磷酸化低的Rb可结合到转录调控因子家族上，但当CDK4/细胞周期蛋白D介导的Rb磷酸化过高时，这些转录因子被释放并激活基因，这些基因产物引发S期进展。CDK4/细胞周期蛋白D引起的Rb磷酸化和灭活作用将使细胞超越G1期的限制点，从而对胞外生长或抑制信号的敏感性丧失，细胞将发生细胞分裂。在G1晚期，Rb还被CDK2/细胞周期蛋白E磷酸化和灭活，而且最新的证据表明，CDK2/细胞周期蛋白E还能够通过独立于Rb磷酸化的平行途径调节进入S期的进展(参见Lukas等，“细胞周期蛋白E通过不激活pRb/E2F途径诱导S期”，Genes and Dev.，vol.11(1997)，pp.1479-1492)。
由CDK4/细胞周期蛋白D和CDK2/细胞周期蛋白E的作用实现的G1到S期的进展受各种负性和正性生长调节机制的支配。生长刺激物(如促分裂素)引起细胞周期蛋白D1的合成增加，导致功能性CDK4的含量增加。相反，细胞生长可以响应DNA损伤或负生长刺激物通过诱导内源性抑制蛋白而“停滞”。这些天然存在的蛋白质抑制剂包括p21WAF1/CIP1，p27KIP1，和P16INK4家族，后者只抑制CDK4(参见Harper，“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”，Cancer Surv.，vol.29(1997)，pp.91-107)。本控制系统的异常，特别是影响CDK4和CDK2功能的那些异常，会导致细胞发展成高度增殖状态特征的恶性肿瘤，如家族性黑色素瘤，食管癌和胰腺癌(例如参见Hall和Peters，“人癌细胞中细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶和CDK抑制剂的遗传改变”，Adv.Cancer Res.，vol.68(1996)，pp.67-108；和Kamb等“与多种肿瘤类型发生有关的细胞周期调控因子”Science，vol.264(1994)，pp.436-440)。细胞周期蛋白D1的过度表达与食管、乳腺和磷状细胞癌之间存在联系(例如参见DelSal等，“细胞周期与癌症G1限制点的关键活动”，Crtical Rev.Oncogenesis，vol.71(1996)，pp.127-142)。在家族性黑色素瘤、神经胶质瘤、白血病、肉瘤，以及胰癌、非小细胞肺癌、以及头和颈癌中，编码p16家族的CDK4-特异性抑制剂的基因通常具有缺失和突变(参见Nobori等“多种人癌中细胞周期蛋白依赖性激酶-4抑制剂基因的缺失”，Nature，vol.368(1994)，pp.753-756)。在多种实体瘤中也观测到细胞周期蛋白E的扩增和/或过度表达，而且升高的细胞周期蛋白E水平与不良预后有关。另外，作为CDK2/细胞周期蛋白E的底物和抑制剂的CDK抑制剂p27的细胞水平在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中异常地低，p27的表达水平与疾病阶段成相反的关系(参见Loda等，“攻击性结肠癌中细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p27的蛋白体依赖性降解的增强”，NatureMedicine，vol.3(1997)，pp.231-234)。近年来有证据说明CDK4/细胞周期蛋白D可能会螯合p27，如Sherr等所述(Genes Dev.，Vol.13(1999)，pp.1501-1512)。p21蛋白可能也向CDKs传递p53肿瘤抑制信号；因此，所有人癌中约50％的p53突变可能会间接引起CDK活性失调。
最新资料对于具抑制CDKs活性(特别是CDK4和CDK2)的化合物作为抗增生治疗剂的应用提供了强有力的根据。已经有人提出可以将某些生物分子用于此目的。例如，Xiong等的USP 5621082公开了编码CDK6抑制剂的核酸，并且WO 99/06540公开了用于编码CDK’s抑制剂的核酸。肽类和肽模拟物抑制剂记载于欧洲专利公开0666270A2，Bandara等，Nature Biotechnology，Vol.15(1997)，pp.896-901和Chen等，Proceedings of the National Academy of Science，USA，Vol.96(1999)，pp.4325-4329。通过筛选已经鉴定出一些肽aptamers(Cohen等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，Vol.95(1998)，pp.14272-14277)。一些小分子物已被鉴定为CDK抑制剂(有关最新综述参见Webster，“靶向细胞周期的治疗潜力”，Exp.Opin.Invest.Drugs，vol.7(1998)，pp.865-887，和Stover等，“蛋白激酶抑制作用的最新进展当前用于抑制剂合成的分子脚手架”，Current Opinion in Drug Discovery and Development，Vol.2(1999)，pp.274-285)。黄酮黄吡啶酚(flavopiridol)对CDKs的抑制相对于其它激酶显示出适当选择性，但对于CDK4、CDK2和CDK1的抑制是相同的，其IC50在0.1-0.3μM范围内。目前黄吡啶酚作为肿瘤化疗剂正在进行II期临床试验(Sedlacek等，“黄吡啶酚(L86-8275；NSC649890)，一种用于肿瘤治疗的新型激酶抑制剂”，Int.J.Oncol.，vol.9(1996)，pp.1143-1168)。其它出版物例如授予Mansuri等人的美国专利5,733,920(国际公开WO97/16447)和国际公开WO97/42949，和WO 98/17662中描述了黄吡啶酚的类似物。下列文献中描述了使用嘌呤基衍生物的结果Schow等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，vol.7(1997)，pp.2697-2702；Grant等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，vol.39(1998)，Abst.1207；Legravend等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，vol.8(1998)，pp.793-798；Gray等，Science，vol.281(1998)，pp.533-538；Chang等，Chemistry&Biology，Vol.6(1999)，pp.361-375，WO 99/02162，WO 99/43675，和WO 99/43676。另外，下列出版物还公开了一些能抑制细胞周期蛋白依赖性激酶和生长因子介导的激酶的嘧啶类化合物国际公开WO98/33798；Ruetz等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，vol.39(1998)，Abst.3796；和Meyer等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，vol.39(1998)，Abst.3794。
Eisai正在研制能阻滞G1期细胞的苯磺酰胺化合物，参见Owa等，J.Med.Chem.，Vol.42(1999)，pp.3789-3799。Glaxo-Wellcome正在研制羟吲哚CDK抑制剂，参见Luzzio等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，Vol.(1999)，Abst.4102和WO99/15500。Schultz等(J.Med.Chem.，Vol.(1999)，pp.2909-2919)与NCI合作发现了Paullones。WO99/17769和Seitz等(218thACS Natl.Mtg.(Aug.22-26，1999，New Orleans)，Abst MEDI 316)描述了茚并吡唑化合物。WO99/24416和WO 99/21845中使用了氨基噻唑化合物。
CHK1是另一种蛋白激酶。CHK1在细胞周期进程中起着重要作用。关卡是通过影响细胞周期蛋白依赖性激酶的形成、激活和随后的灭活而协调周期进程的控制系统。关卡能够在不适当的时机阻止细胞周期进程，当细胞被停滞时维持细胞的代谢平衡，并且在某些情形下当关卡的需求不能满足时能诱导细胞凋亡(编程性细胞死亡)。例如参见O’Connor，Cancer Surveys，29，151-182(1997)；Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Hartwell等，Science，266，1821-1828(1994)；Hartwell等，Science，246，629-634(1989)。
一系列关卡监测基因组的完整性，并且通过敏化DNA损伤，这些“DNA损伤关卡”阻滞G1&G2期的细胞周期进程，延缓通过S期的进程。O’Connor，Cancer Surveys，29，151-182(1997)；Hartwell等，Science，266，1821-1828(1994)。这种作用能够使DNA的修复过程在基因组复制之前完成其任务，随后这种基因物质分离到子代细胞内。重要的是，最常见的人癌突变基因即p53肿瘤抑制基因产生DNA损伤关卡蛋白，从而在DNA损伤后能够阻滞细胞周期进程于G1期和/或诱导细胞凋亡(编程性细胞死亡)。Hartwell等，Science，266，1821-1828(1994)。p53肿瘤抑制基因还显示出增强细胞周期G2期DNA损伤关卡的作用。例如参见Bunz等，Science，28，1497-1501(1998)；Winters等，Oncogene，17，673-684(1998)；Thompson，Oncogene，15，3025-3035(1997)。
人们已知p53肿瘤抑制基因通路在人癌症中的重要性质，并且在积极地探索利用p53缺损癌症易损性的治疗性介入。一种表现出的易损性存在于p53缺损癌细胞中G2关卡的运转方式中。癌细胞由于缺乏G1关卡控制而特别容易丧失保护它们免受DNA损伤剂即G2关卡杀癌作用的最后残留屏障。G2关卡受从酵母到人类都进化保守的控制系统调控。这种保守系统中重要的是激酶CHK1，它转导DNA损伤感觉复合物的信号以抑制细胞周期蛋白B/Cdc2激酶，进而促进有丝分裂进入。参见例如Peng等，Science，277，1501-1505(1997)；Sanchez等，Science，277，1497-1501(1997)。已经证明CHK1的失活不仅能消除抗癌剂或内源性DNA损伤引起的DNA损伤而诱导的G2停滞，而且还能优先杀灭所产生的关卡缺损细胞。例如参见Nurse，Cell，91，865-867(1997)；Weinert，Science，277，1450-1451(1997)；Walworth等，Nature，363，368-371(1993)；和AI-Khodairy等，Molec.Biol.Cell，5，147-160(1994)。
癌细胞中关卡控制的选择性操作在癌症化疗和放射治疗方法中提供了广泛应用，另外还可以提供应用为杀灭癌细胞的选择性基础的人类癌症“基因组不稳定性”的普通特性。大量因子在DNA损伤关卡控制中任命CHK1为关键靶点。阐明这类抑制剂及功能相关的激酶如CDS1/CHK2[一种最近发现的在调控S期进展中能协同CHK1的酶(参见Zeng等，Nature，395，507-510(1998)；Matsuoka，Science，282，1893-1897(1998)]对于癌症的治疗能够提供有价值的新治疗实体。
另一类激酶为酪氨酸激酶。酪氨酸激酶可以是受体型(具有胞外、垮膜和胞内域)或非受体型(完全是胞内域的)。据信至少一种非受体性蛋白酪氨酸激酶，即LCK，在T细胞中能调节细胞表面蛋白(Cd4)与交联抗-Cd4抗体相互作用的信号传导。有关非受体性酪氨酸激酶的详细论述见Bolen，Oncogene 8，2025-2031(1993)，该文献内容在此并入引作参考。
除其在细胞周期控制中起作用外，蛋白激酶还在血管生成中起重要作用。血管生成是原有脉管形成新毛细管的机制。需要时，血管系统具有生成新毛细管网络的能力，以维持组织与器官的适当功能。但对成人来讲，血管生成是十分有限的，仅发生于创伤愈合和月经期间子宫内膜新血管形成的过程中。参见Merenmites，J.，Parada，L.F.，Henkemeyer，M.，Cell Growth & Differentiation，8，3-10(1997).另一方面，不良的血管生成是某些疾病的特征，如视网膜病、牛皮癣、类风湿性关节炎、年龄相关性黄斑变性和癌症(实体肿瘤)。Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)。已经证明参与血管生成过程的蛋白激酶包括三种生长因子受体酪氨酸激酶家族成员VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2，又称为KDR(激酶插入结构域受体)和FLK-1)；FGF-R(成纤维细胞生长因子受体)；和TEK(又称为Tie-2)。
VEGF-R2仅表达于内皮细胞上，与强效血管生成因子受体VEGF结合，通过激活其胞内激酶活性而介导后续的信号转导。因此，正如不能介导信号转导的突变型VEGF-R2所示(Millauer等，CancerResearch，56，1615-1620(1996))，预期直接抑制VEGF-R2的激酶活性将会减少血管生成，甚至在外源性VEGF存在下也如此(参见Strawn等，Cancer Research，56，3540-3545(1996))。而且，除了介导VEGF的血管生成活性外，VEGF-R2可能对成人不具有任何作用。因此，VEGF-R2激酶活性的选择性抑制剂预计将表现出低毒性。
类似地，FGF-R能够与血管生成生长因子aFGF和bFGF结合，并且介导其后的胞内信号转导。最近已经有人提出生长因子如bFGF可能对于已达到一定大小的实体瘤具有诱导血管生成的重要作用。Yoshiji等，Cancer Research，57，3924-3928(1997)。但与VEGF-R2不同的是，FGF-R表达于体内各种不同类型细胞上，并且在成年人的其他正常生理过程中可能起着或不起重要作用。尽管如此，已经有人报道了全身性给药小分子FGF-R激酶活性抑制剂能够阻断bFGF-诱导的小鼠血管生成，且无表观毒性。Mohammad等，EMBO Journal，17，5996-5904(1998).
TEK(又称Tie-2)是另一类仅表达于内皮细胞上的受体酪氨酸激酶，已经证明其在血管生成中起着重要作用。因子血管形成素-1(angiopoietin-1)的结合导致TEK激酶结构域的自磷酸化，产生可能介导内皮细胞与内皮周围载体细胞间相互作用的信号传导过程，从而促进新形成的血管成熟。另一方面，因子血管形成素-2可能拮抗血管形成素-1对TEK的作用，干扰血管生成。Maisonpierre等，Science，277，55-60(1997)。
鉴于上述进展，已经有人提出使用能抑制VEGF-R2、FGF-R、和/或TEK激酶活性的化合物来治疗血管生成作用。例如，WO国际公开WO97/34876公开了一些为VEGF-R2抑制剂的噌啉衍生物，它们可用于治疗与异常血管生成和/或血管通透性增高有关的疾病状态，如癌症、糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、Kaposi肉瘤、血管瘤(haemangioma)。急性与慢性肾病、粉瘤、动脉再狭窄、自身免疫病、急性炎症和视网膜血管增生性眼病。除上述蛋白激酶外，众多其他蛋白激酶也都被考虑为治疗靶点，而且如下文所述很多出版物也都公开了激酶活性抑制剂McMahon等，Current Opinion in Drug Discovery & Development，1，131-146(1998)；Strawn等，Exp.Opin.Inves t.Drugs，7，553-573(1998)。
然而，仍然需要一种易于合成并且可用作细胞增殖强效抑制剂(例如一种或多种激酶如CHK1、VEGF、CKDs或CDK/细胞周期蛋白复合物的抑制剂)的其他小分子化合物。由于CDK4可以作为大多数细胞中细胞分裂的通用激活剂，且CDK4/细胞周期蛋白D和CDK2/细胞周期蛋白E的复合物控制了细胞周期的G1早期，从而需要有效的CDK4和/或CDK2特异性抑制剂来治疗一种或多种类型肿瘤。
发明概述本发明的目的是提供有效的抗增殖剂。为此，本发明的一个目的是获得能够抑制一种或多种激酶(如CDKs、VEGF和CHK-1)或其细胞周期蛋白复合物活性的化合物和药物组合物。本发明的另一个目的是提供一种通过抑制激酶如通过抑制VEGF、CHK-1、CDK4或CDK4/D-型细胞周期蛋白复合物和/或CDK2或CDK2/E-型周期蛋白复合物来治疗癌症适应症的有效方法。本发明的再一个目的是获得含有能有效阻止癌细胞转变到其增殖期之化合物的药物组合物。本发明的这些及其他目的和优点根据下文的详细描述而将变得一清二楚，它们是通过使用下述本发明的细胞周期控制剂来实现的。
根据这些目的，本发明提供了式I所示的化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物或其前药或代谢物的可药用盐 其中R1为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
根据这些目的，本发明还提供了式II所示化合物、或式II化合物的可药用盐、或式II化合物的前药或药物活性代谢物或其前药或代谢物的可药用盐 其中R’1为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环， 或 基团，其中各R4独立为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R’2为取代或未取代的氨基、硝基、链烯基、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环， 或 基团，其中R4独立为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
本发明还提供了一种药物组合物，其包括(a)选自如下的细胞周期控制剂(i)式I或II化合物，(ii)式I或II化合物的可药用盐；或(iii)式I或II化合物的前药或药物活性代谢物，或所述前药或代谢物的可药用盐；和(b)可药用载体。
本发明还提供了制备式I和II化合物的方法。
本发明进一步提供了使用这些化合物作为细胞周期控制剂来治疗受激酶抑制所介导的疾病或障碍的方法，该方法包括对需要的患者给药式I或II化合物，或式I或II化合物的可药用盐，或式I或II化合物的前药或药物活性代谢物、或这种代谢物或前药的可药用盐。
本发明进一步提供了治疗真菌性感染、恶性肿瘤或癌症以及与不良的血管生成和/或细胞增殖有关的其他疾病的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给药有效量的式I或II化合物或式I或II化合物的可药用盐；或式I或II化合物的前药或药物活性代谢物，或这种代谢物或前药的可药用盐。
本发明还提供了一种通过对需要的患者给药式I或II化合物或式I或II化合物的可药用盐；或式I或II化合物的前药或药物活性代谢物，或这种代谢物或前药的可药用盐而调控和/或抑制激酶活性的方法。
本发明还提供了一种包含式I或II化合物或式I或II化合物的可药用盐、或式I或II化合物的前药或药物活性代谢物、或这种代谢物或前药的可药用盐的药物组合物，以及这种组合物在治疗受激酶活性介导的疾病(如癌症)以及与不良的血管生成和/或细胞增殖有关的其他疾病状态(如糖尿病性视网膜病、新生血管性青光眼、类风湿性关节炎和牛皮癣)方面的医疗用途。
就本发明的药物组合物和方法方案而言，式I和II中的R1还可以为氢。
本发明的化合物及含有这种化合物的组合物可以用于治疗各种与失控或不良的细胞增殖有关的障碍或疾病，如癌症、自身免疫症、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病和心血管病。因此，本发明还涉及通过给药有效量的本发明化合物治疗此类疾病的方法。
本发明的其他方面、优点和特征通过下面的详细描述而将一清二楚。发明祥述及优选实施方案本发明的化合物与组合物可用作抗增殖剂和哺乳动物激酶复合物、昆虫激酶或真菌激酶复合物的抑制剂。例如可以抑制VEGF，CHK-1，和/或CDK复合物。这类化合物和组合物还可用来控制增殖、分化和/或细胞凋亡。
式I或II化合物中基团R1、R2、R’1和R’2的优选实例见下所述； 优选R1和R’1为 或
其中Y为CH或N或CR3，X如上定义，且R3为H，或一个或多个位于环上的取代基，如取代或未取代的烷基、链烯基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、羟基、卤素、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、烷硫基、芳硫基、硫代酰基、杂芳硫基或氨基；或 其中两个Y’可以相同或不同。在这些实施方案中，其中R1或R’1为 苯环上可以存在一个或多个R3取代基。
更优选R1和R’1为取代或未取代的 或 其中R3基团如上定义。还有，两个R’3与相邻氮一起可以形成杂芳基或杂环。
优选R2和R’2为未取代的或取代的苯基，或 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的选自烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环的基团。
其他优选的R2和R’2基团为取代或未取代的杂芳基，如 和 其他优选的R2和R’2基团为 和 其中R3如上定义。
对于苯基R2而言，特别优选的取代基包括氟、氯、羟基、或烷氧基(如甲氧基)。优选的R基团、X和Y基团的实例见于下文例举的化合物。
Y优选为氮。
X优选为芳基、杂芳基、碳环或杂环，最优选苯基。
R2和R’2还可以为氨基(-NR’R”)，其中R’和R”独立地如上文R3所定义，并且可以与相邻氮一起形成环。
R4优选为氢，或者可以为具有1-6个碳原子的低级烷基，该烷基可以是取代的或未取代的。两个R’4可以相同或不同。
其他优选的R1、R2、R’1和R’2基团见于下文例举的化合物中。
可以使用任何需要的烷基基团，如R1或R2或R’1或R’2或R3或X。烷基可以是含1-12个碳原子的直链或支链烷基基团。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基等。烷基可以是取代的或未取代的。优选的烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
可以使用任何需要的芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，如R1或R2或R’1或R’2或R3或X。这些基团可以是稠合或非稠合的、单环或多环的。
优选的芳基和杂芳基基团包括单环和多环的不饱和或芳香性环结构，其中“芳基”是指碳环基团，而“杂芳基”则指杂环基团。这类环结构的实例包括苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡啶基(pyridinyl)、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1-H-四唑-5-基、吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基(硫杂萘基)、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异喹啉基、吖啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。
优选的碳环基团包括具有3-12个碳原子的基团，包括二环和三环环烷基结构在内。优选的碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
优选的杂环基包括含有碳原子(例如含4或5个环碳原子)和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子且不具备不饱和现象的饱和环。优选的杂环基包括吡咯烷基、哌啶基、噻嗪基、和吗啉基。
R1，R2，R3，Y，X和其他R基团可以是未取代的，或者被任何希望的取代基或不会对化合物所需活性产生不利影响的取代基所取代。优选取代基的实例见下文所例举的化合物，以及卤素(氯、碘、溴、或氟)；C1-6-烷基；C1-6-链烯基；C1-6-炔基；羟基；C1-6-烷氧基；氨基；硝基；巯基；硫醚；亚胺；氰基；酰氨基；磷酸负基；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；氨磺酰；酮；醛；酯；氧(＝O)；卤代烷基(如三氟甲基)；碳环环烷基，它可以是单环或稠合或非稠合的多环(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，它可以是单环或稠合或非稠合的多环(如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基(如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；巯基；硫醚；O-低级烷基；O-芳基；芳基；芳基-低级烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3等。这些基团还可以任选被稠合环结构或桥如OCH2-O取代。这些取代基可任选地被选自这些基团的取代基进一步取代。优选化合物见实施例所示以及 本发明还涉及用于制备式I或II化合物的中间体。特别优选的中间体具有下述结构 另一优选中间体具有结构 另一优选中间体具有结构 X＝卤素，NO2.
在上述三个中间体中，可以使用其他已知保护基如苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(BOC)、四氢吡喃基(THP)和芴-9-甲氧基羰基(FMOC)替代SEM。
其他优选中间体包括 缩写“SEM”和“PMB”分别是指(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基和对-甲氧基苄基。
优选中间体具有结构 其中PG为保护基，T为反应基如取代或未取代的硼，卤素，NO2，或NH2基团，且T’为反应基如CHO，CO2H，CO2R3，CONR3R3，其中各R3基团如上定义。
本发明的药物组合物可以，替换性地或除式I或II化合物之外，包括活性成分式I或II化合物的可药用盐，或这种化合物或盐的前药或药物活性代谢物，或所述前药或代谢物的盐。这些化合物、盐、前药和代谢物有时在本文中统一称为“细胞周期控制剂”。
术语“前药”是指药学上可接受的式I或II化合物(或其盐)的代谢前体。前药在给药于受治疗者时可以是无活性的，但在体内能转化为式I或II活性化合物。术语“活性代谢物”是指式I或II化合物的代谢前体，它是药学上可接受的和有效的。式I或II化合物的前药和活性代谢物可以采用本领域已知的技术确定。
本发明化合物的前药和活性代谢物可以采用本领域已知的常规技术确定。例如参见Bertolini等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in DrugRes.，13，224-331(1984)；Bundgaard，Design of Prodrugs(Elsevier Press 1985)；和Larsen，Design and Application ofProdrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等编辑，Harwood Academic Publishers，1991)。
在本发明范围内，应当理解式I或II化合物可能会显示出互变异构现象，而本说明书中的结构式仅表示一种可能的互变异构形式。因此应当理解，本发明包括能调控和/或抑制激酶活性的任何互变异构形式，而不仅局限于结构式中所示的一种互变形式。
一些本发明化合物可以以单一立体异构体(即基本上不含其他立体异构体)、外消旋体、和/或对映体和/或非对映体的混合物形式存在。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都在本发明范围之内。优选具有旋光性的本发明化合物以旋光纯形式使用。
正如本领域技术人员普遍所知，具有一个手性中心(即一个不对称碳原子)的旋光纯化合物基本上是由两种可能对映体之一组成(亦即为对映体纯的)，而具有多于一个手性中心的旋光纯化合物则是指非对映体纯和对映体纯的化合物。优选本发明化合物以至少90％旋光纯形式[即指含有至少90％单一异构体(80％对映体过量(“e.e.”)或非对映体过量(“d.e.”))的形式]，较优选至少95％(90％e.e或d.e.)，更优选至少97.5％(95％e.e或d.e.)，且最优选至少99％(98％e.e.或d.e.)的形式使用。
另外，式I或II还包括确定结构的溶剂化物以及非溶剂化物形式。例如，式I和II包括水合和非水合形式的指定结构化合物。溶剂化物的其他实例包括与异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺结合的结构物。
“可药用盐”是指这种盐，它保留了游离酸和游离碱特定化合物的生物效力，并且不存在不良的生物或其他性质。本发明化合物可能带有足够酸性、足够碱性或二者的官能团，因而能与无机或有机碱以及无机和有机酸反应形成可药用盐。典型的可药用盐包括本发明化合物与无机或有机酸或无机碱反应所制备的盐，例如包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
如果本发明化合物为碱，所需的可药用盐可以用本领域现有的任何适宜方法制备，例如，用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、或有机酸(如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、焦酒石酸、草酸、乙醇酸、水杨酸)、吡喃糖苷酸(如葡糖醛酸和半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸或乙磺酸)等处理游离碱。如果本发明化合物为酸，所需的可药用盐则可以用任何适当方法制备，例如将游离酸用无机或有机碱处理，其中所述碱如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜碱的实例包括衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯-，仲-和叔胺以及环胺(如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
在物质为固体情形下，本领域技术人员能够理解本发明化合物及盐可以以不同晶型或多晶型形式存在，而且所有这些形式都在本发明及规定结构式的范围内。
本发明的细胞周期控制剂可用作药物用于治疗哺乳动物，尤其是人体中以内源性组织不良增殖为特征的增殖性疾病。式I或II化合物可用于治疗患有细胞过度增殖相关性疾病的宿主，所述疾病如癌症、牛皮癣、与白细胞不良增殖有关的免疫疾病、以及再狭窄和其他平滑肌疾病。另外，这些化合物还可以用来预防有丝分裂后的组织和/或细胞去分化。
与细胞失控或异常增殖有关的疾病或病症包括但不限于下列-各种癌症，包括但不限于癌，淋巴细胞谱系的血细胞生成性瘤，髓细胞谱系的血细胞生成性瘤，间质源性肿瘤，中枢和外周神经系统的肿瘤以及其他肿瘤包括黑素瘤、精原细胞瘤和卡波济氏肉瘤等。
-细胞异常增殖为特征的疾病过程，如良性前列腺增生，家族性腺瘤病性息肉病，神经纤维瘤病，动脉粥样硬化，肺纤维化，关节炎，牛皮癣，肾小球性肾炎，血管成形术或血管外科手术后的再狭窄，肥大性瘢形成，炎症性肠病，移植排斥，内毒素性休克，和真菌性感染。
-缺损凋亡相关性病症，如癌症(包括但不限于上文所述类型)，病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)，预防HIV感染个体AIDS发展，自身免疫病(包括但不限于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣、自身免疫介导的肾小球性肾炎、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病)，神经变性疾病(包括但不限于Alzheimer病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、Parkinson病、艾滋病相关痴呆、脊髓性肌萎缩和脑退化)，脊髓发育不良综合症，再生障碍性贫血，与心肌梗塞有关的局部缺血性损伤，中风和再灌注损伤，心律不齐，动脉粥样硬化，毒素诱导或酒精相关的肝病，血液学病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)，肌与骨骼的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)，阿斯匹林敏感性鼻窦炎(rhinosinusitis)，胰囊性纤维变性，多发性硬化，肾病和癌痛。
本发明的活性剂还可以用于抑制侵袭性癌症发展、肿瘤血管生成与转移。
此外，本发明的活性剂，例如CDKs抑制剂，还可以调制细胞RNA与DNA的合成水平，从而预计可用于治疗病毒感染如HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、腺病毒、Sindbis病毒、痘病毒等。
本发明的化合物和组合物能够抑制例如CDK/细胞周期复合物(例如在细胞周期的G0或G1期有活性的那些复合物，如CDK2、CDK4、和/或CDK6复合物)的激酶活性。
为获得治疗或抑制作用而给予的细胞周期控制剂的具体剂量可用本领域已知的方式根据围绕病例的特定环境因素确定，这些因素包括例如所给用的特定药剂、给药途径、受治疗的病症情况、以及受治疗的对象或宿主。细胞周期控制剂的典型总日剂量包含约0.01mg/kg体重-约50mg/kg体重的剂量水平，并且可以以单剂量或多剂量形式给用。
本发明的细胞周期控制剂可以通过多种适当途径给用，例如通过口服、直肠、透皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。细胞周期控制剂优选在给药前配制成适于所需途径的组合物形式。
本发明的药物组合物或制剂包括有效量的细胞周期控制剂，任选的一种或多种其他活性剂，以及可药用载体，例如用于该药剂的稀释剂或赋形剂；当载体作为稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性成分的载体、赋形剂或介质。本发明的组合物可以通过混合活性成分与载体，或者用载体稀释活性成分，或者包封或包裹在载体内(可以为胶囊、小药囊、纸容器等)而制备。除了一种或多种细胞周期控制剂以及任何其他活性成分外，典型的组分包括Avicel(微晶纤维素)、淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸、花生油、橄榄油、甘油单硬脂酸酯、吐温80(聚山梨醇酯80)、1，3-丁二醇、可可脂、蜂蜡、聚乙二醇、丙二醇、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、2-辛基月桂醇、苄醇、甘油、山梨酸、山梨酸钾、磷酸氢二钠、氯化钠和水。
组合物可以制成适合所需给药方式的各种形式。例如，药物组合物可以制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆剂、气雾剂(为固体形式或在液体基质中)、软膏剂(如含有高达10％重量的细胞周期控制剂)、软凝胶和硬凝胶胶囊、栓剂、无菌注射液、无菌包装粉末等。
同样，载体或稀释剂可以包括本领域已知的延时或缓释材料，例如单独的或包含蜡、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、异丁烯酸甲酯等的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可以使用各种不同的药物形式。例如，如果使用固体载体，制剂可以被压片，以粉末或小颗粒物形式填充到硬明胶胶囊内，或者为锭剂或糖锭剂形式。固体载体的量是可变的，但通常约25mg-约1g。如果使用液体载体，制剂可以为糖浆剂、乳剂、软明胶胶囊、置于安瓿或小瓶内的无菌注射液或悬浮液、或非水液体悬浮液的形式。
为获得稳定的水溶性制剂形式，将本发明化合物的可药用盐溶于有机或无机酸的水溶液中，如0.3M的琥珀酸或柠檬酸溶液。如果不能得到可溶性盐形式，可以将化合物溶于适当共溶剂或共溶剂混合物中。适宜的共溶剂实例包括但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、吐温80、甘油等，其浓度为总体积的0-60％。式I或II化合物可以溶于DMSO并加水稀释。组合物也可以以活性成分的盐形式在适当含水赋形剂如水或等渗盐水或葡萄糖溶液中形成的溶液形式存在。
本发明的组合物可以采用制备药物组合物公知的方法制备，例如应用常规方法如混合、溶解、制粒、制锭、研磨、乳化、包囊、包埋或冷冻干燥进行。药物组合物可以按照常规方法使用一种或多种生理上可接受的载体配制，这些载体可以选自赋形剂和利于将活性化合物加工成药学上可使用制剂的辅料。
合适的制剂取决于所选择的给药途径。对于注射给药，本发明化合物可以配制成水溶液形式，优选用生理相容的缓冲液如Hanks溶液、Ringer溶液或生理盐水缓冲液配制。对于透粘膜给药，制剂中使用适合透过屏障的渗透剂。这类渗透剂通常是本领域公知的。
对于口服给药，本发明化合物易通过混合活性化合物与本领域已知的可药用载体来配制。这些载体能够使本发明化合物配制成片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、浆剂、混悬剂等，供受治疗患者口服摄入。口服药物制剂的制备包括混合固体赋形剂与活性成分，任选地研磨所得混合物，如果需要在加入适当辅料后加工颗粒混合物，得到片剂或糖锭剂片芯。适宜的赋形剂包括填料如糖类(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇在内)；和纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要可以加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或其盐如藻酸钠。
糖衣片芯用适当包衣物包衣。为此，可使用浓糖溶液，其中可任选含有阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、Carbopol胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和适当有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖衣包衣物中加入染料或颜料用于识别或表征活性成分的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括明胶制成的推合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的密封软胶囊。推合式胶囊可以含有活性成分和与之混合的填料如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于适当液体中，如脂肪油、液体石蜡、或液体聚乙二醇。此外，还可以加入稳定剂。所有口服制剂都应是适合这种施用方法的剂量形式。对于经颊给药，组合物可以为用常规方法配制的片剂或锭剂形式。
对于鼻内或吸入给药，根据本发明使用的化合物适宜以气溶胶喷雾形式从加压容器或喷雾器中释放出来，其中使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体。在加压气溶胶的情形下，剂量单位可以通过释放计量数量的阀门确定。可以配制供吸入器或吹入器等中使用的明胶胶囊和药筒，其中含有化合物和适当粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
本发明化合物可以配制成适合注射(例如药团注射或连续输注)非肠道给药的形式。注射用制剂可以以单位剂量形式存在于安瓿或多剂量容器中，其中加有防腐剂。组合物可以为如在油性或水性赋型剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，而且可以含有配制助剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于非肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的悬浮液可以制成适当的油性注射悬浮液。适宜的亲油性溶剂或赋型剂包括脂肪油(如芝麻油)，或合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)，或脂质体。水基注射悬浮液可以含有能提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。悬浮液中还可以任选地含有合适的稳定剂或能增加化合物溶解性的物质，以便能制成高浓缩溶液。
对于眼睛给药，活性化合物以在药学上可接受的眼用赋形剂中的形式给药，这样能够保持化合物与眼睛表面接触足够时间，从而使化合物渗透到眼睛的角膜和内部区域，例如包括前房、后房、玻璃体、水状液、玻璃体液、角膜、虹膜/眼睫毛、晶状体、脉络膜/视网膜和巩膜。药学上可接受的眼用赋形剂可以是油膏、植物油、或包封材料。本发明的化合物海可以直接注射到玻璃体和水状液内。
另一方面，活性成分还可以为临用前用适当赋型剂如无菌无热源水再组的粉剂形式。本发明化合物也可以配制成直肠用组合物，如栓剂或保留式灌肠剂，其中含有例如常规的栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。
本发明化合物还可以配制成贮库式制剂。这种长效制剂可以通过植入方式(例如皮下或肌内植入)或肌内注射方式给药。例如，本发明化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如在可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或者配制成低溶性的衍生物(例如低溶性盐)的形式。
用于本发明疏水性化合物的可药用载体是包括苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物以及水相的共溶剂体系。共溶剂体系可以是VPD共溶剂体系。VPD是由3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂吐温80和65％w/v聚乙二醇300组成的溶液，其体积用无水乙醇补足。VPD共溶剂体系(VPD5W)包含用5％葡聚糖水溶液按1∶1稀释的VPD。这种共溶剂体系能充分溶解疏水性化合物，并且当全身性给药时其本身产生的毒性很低。当然，共溶剂体系的构成比例在不破坏其溶解性和毒性特性的情况下可以在很大范围内变化。此外，共溶剂组分的本体可以改变，例如用其它的低毒性非极性表面活性剂代替吐温80；聚乙二醇的级分大小可以改变；可以用其它的生物相容性聚合物替换聚乙二醇，例如使用聚乙烯吡咯烷酮；还可以用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者，可以使用供疏水性药物化合物用的其它给药体系。公知的用于给药疏水性药物的赋型剂或载体的实例为脂质体和乳液。某些有机溶剂如二甲亚砜也可以使用，但其通常具有较大毒性。另外，本发明化合物可以利用缓释体系给药，例如含有治疗剂的固态疏水性聚合物半渗透基质。已研制出各种不同的缓释材料，它们是本领域技术人员所熟知的。缓释胶囊依据其化学性质可以在数周乃至超过100天的时期内释放化合物。根据治疗药剂的化学性质和生物稳定性，可以使用其他蛋白质稳定策略。
药物组合物中还可以包括合适的固体或凝胶相载体或赋型剂。这类载体或赋型剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和诸如聚乙二醇等聚合物。
许多本发明化合物可以以带有药学上相容的抗衡离子的盐形式存在。药学相容的盐可以由多种酸形成，包括但不限于盐酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。这些盐在水基或其它质子性溶剂中的溶解性高于相应的游离碱形式。
本发明的药物组合物包括细胞周期控制剂，以及任选的一种或多种其他活性成分，如与细胞周期控制剂相容且适用于受治疗适应症的已知抗增生剂。
本发明化合物可用作抗血管生成剂以及调控和/或抑制蛋白激酶活性剂，从而提供了对癌症或与蛋白激酶介导的细胞增殖有关的其他疾病的治疗物。
可以使用治疗有效量的本发明化合物来治疗通过调制或调控蛋白激酶所介导的疾病。“有效量”是指当给药于需此治疗的哺乳动物时足以有效地治疗受一种或多种激酶活性介导的疾病的化合物的量。例如，式I或II化合物、其盐、活性代谢物或前药的治疗有效量是指足以介导、调控或抑制一种或多种激酶活性从而减轻或缓解受上述活性介导之病症的量。
“治疗”是指至少能缓解哺乳动物如人的疾病，该疾病至少部分地受一种或多种激酶活性影响，并且包括预防哺乳动物的疾病发生，尤其是当哺乳动物易患这种病症但还没有诊断出此疾病时；调控和/或抑制病症；和/或缓解病症。
本发明化合物可以按照下文所述的反应路线和合成流程，采用本领域已知的方法使用易得原料制备。
本发明化合物可以用下文例举的一般流程1-6制备。
路线1 卤化中间体A可以通过5-氨基吲唑的标准重氮化作用进而用适当卤化物盐如CuCl或KI处理所得重氮盐而制得。进一步卤化得到3-卤代吲唑B的反应系通过用适当碱如氢氧化钠或氢氧化钾和元素卤(如碘)处理实现。中间体B用多种适当保护基保护，并且用(优选化学计量的)烷基或芳基硼酸或酯以及适当的Pd(例如Pd(PPh3)4)处理以便在C-3位进行选择性反应。与第二种烷基或芳基硼酸或酯以及合适的Pd催化剂进一步反应获得需要的3，5-二取代的中间体E，然后脱保护得到最终化合物F。脱保护条件与所使用的具体保护基相关，例如使用酸性条件来除去THP保护基。R1和R2如上定义，并且可以为R’1和R’2。
路线1的变型 路线1的上述可选择合成方法包括用烷基二锡化物如六甲基二锡和适当的Pd催化剂处理其中X为Cl的中间体C，得到中间体G。中间体G与烷基或芳基卤以及适当Pd催化剂反应生成所需的中间体D，后者可如下所述进一步加工。
路线2 另一方面，如上面的路线2所示，5-硝基吲唑可以卤化如上面中间体A所述通过用适宜碱如氢氧化钠或氢氧化钾以及元素卤(如碘)处理，生成硝基化合物H，经用适当保护基进行标准保护后得到中间体I。用烷基二锡化物(如六甲基二锡)和适当Pd催化剂处理中间体I，可以得到中间体J。硝基化合物J进一步与烷基或芳基硼酸或酯和适当Pd催化剂反应，得3-取代的吲唑K。用合适还原剂(如氢/钯催化剂或SnCl2)还原K得胺。重氮化所得5-氨基吲唑，进而用适宜卤盐(如CuCl或KI)处理所生成的重氮盐，得到中间体卤化物L。L与烷基或芳基硼酸或酯以及适当Pd催化剂反应得到中间体M，后者如上所述脱保护得最终化合物F。R1和R2如上定义，并且可以为R’1和R’2。
路线3 在上述路线3中，使用例如羰基二咪唑活化3-羧基吲唑生成活性酰化物，然后用合适的烷氧基-烷基胺(如N，N-二甲基羟胺)处理，得到酰胺A’。中间体A’用元素卤如溴或碘并优选使用催化剂如双(三氟乙酰氧基)亚碘酰苯或双(乙酰氧基)亚碘酰苯选择性卤化，生成5-卤代吲唑B’。在标准条件下用适当保护基如PMB或THP保护中间体B’得到被护酰胺C’。以适当还原剂如氢化铝锂或等价的氢化物还原剂还原C’生成重要中间体醛D’。R3如上定义，且优选为取代或未取代的烷基，优选低级烷基。
路线4 在上述路线4中，中间体D’与取代的二胺B”和合适氧化剂如硫反应生成苯并咪唑C”。通过与适当的二硼物(如二频哪醇基二硼)或其他亲电性硼源、合适的钯催化剂反应，化合物C”转化为相应的硼酸酯D”。中间体D”进一步在钯催化剂存在下与卤代芳基或烷基卤反应，生成5-取代的吲唑中间体E”，然后适当脱保护得到最终化合物H”。
另一方面，原料化合物D’与合适的二硼物(如二频哪醇基二硼)或其他适宜的亲电性硼源、以及合适的钯催化剂反应，生成硼酯F”。化合物F”如前中间体D’所述加工成中间体D”。
另一种可供选择的转化方法包括使中间体醛F”与提供R2的取代芳基或烷基卤，以及钯催化剂反应，生成G”，后者进一步与取代二胺B”和合适的氧化剂如硫反应，得到苯并咪唑E”。如上所述脱保护得到最终化合物H”。R2如上定义，且可以为R’2。R3如上定义。
再一种制备中间体E”的方法可由化合物如C”与适当烷基硼酸或酯在适当钯催化剂存在下直接反应实现。
可以使用的其他亲电性硼化物具有结构 其中R3如上定义，且两个R3基团可以形成环。
具体实例包括 和 路线5 在上面的路线5中，醇中间体X1可以通过例如与磺酰卤(如甲磺酰氯)和适当的碱如三乙胺反应而活化，该亲电体进一步与亲核试剂如取代胺反应，生成中间体X2，然后在适当条件下脱保护。R2如上定义，并且可以为R’2。R3如上定义。
路线6 在上示路线6中，母核吲唑结构由2-卤代-5-硝基苯基芳基酮Y1与肼的成环反应形成，从而得到需要物3-芳基-5-硝基吲唑Y2。其后加以保护并进行还原作用，从而得到胺Y4。如路线2所述进行重氮化，以KI处理重氮盐，接着Pd催化偶联碘中间体和硼酸得到被护的3，5-二芳基吲唑中间体Y6。然后标准脱保护，得到终产物。R1和R2如上定义，并且可以为R’1和R’2。
本发明具体优选化合物的制备由下列实施例详细描述。本领域技术人员应当认识到所述化学反应还完全适于制备本发明的其他激酶抑制剂。例如，非例举的本发明化合物的合成可以通过本领域技术人员显而易见的修饰法成功进行，例如通过适当保护干扰基团，通过改换其他合适的已知试剂，或者对反应条件进行常规修饰来进行。另一方面，本文所公开的或本领域已知的其他反应应当认为具有制备本发明其他化合物的应用性。
在下述实施例中，除另有说明外，所有温度均以摄氏度给出，并且所有份数和百分数均为重量比。试剂购自工业生产厂家如AldrichChemical Company或Lancaser Synthesis Ltd.，除另有说明外均未进一步纯化。四氢呋喃(THF)经由氢化钙蒸馏，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)购自Aldrich(装在Sure密封瓶内)并且直接使用。除另有说明外，所有溶剂均用本领域技术人员已知的常规方法精制。
下述反应一般都是在无水溶剂中、在室温下(另有说明除外)于氩气的正压下或在干燥管内进行，而且反应烧瓶配备有橡皮隔片用于通过注射器加入底物和试剂。烘干和/或加热干燥玻璃仪器。分析薄层色谱(TLC)在玻璃衬板硅胶60F 254板Analtech(0.25mm)上进行，用适当比例(v/v)溶剂洗脱，适当时标明所用溶剂与比例。反应以TLC测定，并根据原料的消耗情况判断反应的终止。
利用对甲氧基苯甲醛喷雾试剂或磷钼酸试剂(Aldrich Chemical20wt％乙醇溶液)并通过加热活化对TLC板进行显色。后处理通常包括用反应溶剂或萃取溶剂将反应物体积增加一倍，然后用指定水溶液洗涤，用量为萃取物体积的25％体积，但另有说明除外。产物溶液在过滤前用无水硫酸钠或硫酸镁干燥，然后利用旋转蒸发器减压蒸发溶剂(称作真空除去溶剂)。快速柱层析(Still等，J.Org.Chem.，43，2923(1978))采用Baker级闪式硅胶(47-61μm)进行，硅胶∶物料粗品之比为大约20∶1-50∶1(另有说明除外)。氢化在实施例中指出的压力或大气压下进行。
1H-NMR光谱是在300MHz和500MHz下在Bruker仪器上记录，而13C-NMR光谱则是在75MHz下记录。NMR光谱以CDCl3溶液形式获得(以ppm为单位报道)，使用氯仿作为参比标准(7.25ppm和77.00ppm)或使用CD3OD作为参比标准(3.4ppm和4.8ppm和49.3ppm)，或者在适当情况下使用内标四甲基硅烷(0.00ppm)。根据需要使用其他NMR溶剂。当报道峰裂数时，使用下列缩写s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(双二重峰)，dt(双三重峰).偶合常数以赫兹(Hz)为单位报道给出。
红外(IR)光谱在Perkin-Elmer FT-IR光谱仪上记录，使用净油或KBr压片进行，以波数(cm-1)为单位报道。质谱使用LSIMS或电喷雾获得。所有熔点(mp)均未经校正。
各实施例中使用的原料为市售品和/或可以用本领域已知的方法制备。实施例15-苯基-3-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中间体1a-5-氯-3-碘-1H-吲唑将5-氨基-1H-吲唑(15.41g，116mmol)悬浮于水(250mL)、冰(250mL)与浓盐酸(100mL)的混合液中。混合物在冰盐浴中冷却到-5℃内部温度。向此混合物中加入预冷至0℃的亚硝酸钠(8.78g，127mmol)/水(75mL)溶液。-5℃搅拌所生成的重氮盐溶液15分钟。冷却氯化铜(I)(14.9mg，151mmol)的浓盐酸(150mL)溶液到0℃，然后逐滴加到上述重氮盐溶液中，有橙色沉淀物生成。移去冷却浴，温热反应到室温。达到10℃内部温度时开始有气体逸出。室温搅拌1.5小时后气体逸出停止。然后60℃加热烧瓶30分钟，再冷却到～15℃。有棕色沉淀物形成。抽滤收集沉淀物，在真空干燥器中利用NaOH干燥16小时，得到5-氯-1H-吲唑粗品(25.6g)，褐色粉末。
将此中间体粗品溶于1，4-二噁烷(400mL)。向溶液中加入3M氢氧化钠水溶液(400mL)和碘片(35.3g，139mmol)。室温搅拌2小时后，反应混合物用20％柠檬酸水溶液中和至pH＝6，颜色从深色变为亮绿色。向溶液加入硫代硫酸钠饱和水溶液(～400mL)，导致颜色从绿色变为黄色，将溶液用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，通过粗玻璃料抽滤，浓缩得到绿色沉淀物，然后再溶于乙酸乙酯(500mL)，通过硅藻土垫过滤，浓缩得到绿色固体。硅胶层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固体5-氯-3-碘-1H-吲唑1a(14.18g，44％，按5-氨基-1H-吲唑计)mp＝198-199℃；Rf＝0.53(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ7.44(m，2H)，7.60(d，1H，J＝8.7Hz)，13.68(s，1H).Ahal.(C7H4ClIN2)C，H，N.
(b)中间体1b-5-氯-3-碘-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑将5-氯-3-碘-1H-吲唑1a(8.86g，31.8mmol)溶于THF(100mL)，在冰盐浴中冷却到0℃。加入固体叔丁醇钠(3.67g，38.2mmol)，0℃搅拌混合物1小时。然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(7.96g，38.2mmol)，0℃继续搅拌1小时。溶液用乙酸乙酯(200mL)稀释，以水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。硅胶层析(5-20％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状物1b(9.75g，75％)Rf＝0.39(5％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.87(t，2H，J＝8.1Hz)，3.55(t，2H，J＝8.1Hz)，5.70(s，2H)，7.43(dd，1H，J＝8.9，1.7Hz)，7.49(m，2H).Anal.(C13H18ClIN2OSi)C，H，N.
(c)中间体1c-5-氯-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑将5-氯-3-碘-2-SEM-吲唑1b(553mg，1.35mmol)、苯乙烯基硼酸(300mg，2.03mmol)和四(三苯膦)合钯(78.2mg，0.068mmol)溶于甲苯(10mL)与甲醇(1.4mL)。加入碳酸氢钠饱和水溶液(1.7mL)，90℃油浴加热混合物3小时。观察到微弱回流。冷却到室温后，溶液用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶层析纯化(甲苯)得到黄色油状1c纯品(350.7mg，67％)；Rf＝0.20(甲苯)。1H NMR(CDCl3)δ-0.09(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，3.55(t，2H，J＝8.3Hz)，5.65(s，2H)，7.2-7.4(m，7H)，7.54(d，2H，J＝7.6Hz)，7.93(d，1H，J＝1.6Hz).13C NMR(CDCl3)δ-1.5，17.7，66.5，77.9，111.0，119.2，120.3，123.6，126.5，127.3，127.4，128.0，128.7，131.6，136.9，139.4，142.5.Anal.(C21H25ClN2OSi·0.02CHCl3)C，H，N，Cl.
(d)中间体1d-5-苯基-3-苯乙烯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑
向5-氯-3-苯乙烯基-2-SEM-吲唑1c(209.4mg，0.544mmol)的无水1，4-二噁烷(0.5mL)溶液中加入苯基硼酸(69.6mg，0.571mmol)、碳酸铯(213mg，0.653mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(10.0mg，0.0108mmol)。加入三-叔丁基膦的1，4-二噁烷溶液(0.1M，0.217mL)，加热混合物至80℃保持6小时。冷却到室温后，溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释，通过硅藻土垫过滤除去黑色钯沉淀物。滤液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析纯化(甲苯)得到无色油状物1d(77.2mg，33％)Rf＝0.09(甲苯).1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.93(t，2H，J＝8.1Hz)，3.62(t，2H，J＝8.1Hz)，5.76(s，2H，J)，7.3-7.7(m，14H)8.17(s，1H).Anal.(C27H30N2OSi·0.2H2O)C，H，N.
(e)实施例1-5-苯基-3-苯乙烯基-1H-吲唑中间体1d(68.1mg，0.16mmol)溶于无水乙醇(2.0mL)和3M HCl(2.0mL)内。加热溶液回流20小时，冷却到室温，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析纯化(25-50％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体标题化合物(19.2mg，40％)Rf＝0.14(25％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ6.92(d，1H，J＝6.3Hz)，7.3-7.7(m，13H)，8.20(s，1H)，10.3(br s，1H).HRMSC21H17N2的计算值297.1392(MH+)，实测值297.1398.Anal.(C21H16N2·0.7H2O)C，H，N.实施例23，5-二苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中间体2a-5-碘-1H-吲唑将5-氨基-1H-吲唑(10.21g，76.7mmol)悬浮于水(100mL)、冰(100mL)与浓盐酸(35mL)的混合液内。在冰盐浴中冷却混合物至-5℃内部温度。向此混合物中加入亚硝酸钠(5.82g，84.4mmol)的水(30mL)溶液(预先冷却到0℃)。-5℃搅拌所产生的重氮盐溶液10分钟，然后缓慢滴加碘化钾(15.3g，92mmol)的水(50mL)溶液。在最初数滴KI溶液加入后产生大量泡沫，然后形成黑色焦油胶状物。加毕，加热混合物至90℃保持1小时。焦油沉淀物溶解，加热过程中有紫色蒸气逸出。然后冷却反应物至室温，产生细碎棕色沉淀物。抽滤收集该沉淀物，真空干燥得到棕色粉末5-碘吲唑2a(14.12g，75％)Rf＝0.28(50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(d，1H，J＝9.0Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，8.01(s，1H)8.16(s，1H)，13.23(s，1H).Anal.(C7H5IN2)C，H，I，N.
(b)中间体2b-3，5-二碘-1H-吲唑中间体2b按和1a合成类似的方法制备。中间体2a用碘和氢氧化钠处理得到黄色固体3，5-二碘-1H-吲唑2b(84％)Rf＝0.39(30％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.77(d，1H，J＝0.9Hz)13.65(s，1H).
(c)中间体2c-3，5-二碘-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑按照中间体1b的类似合成方法，用叔丁醇钠和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯处理3，5-二碘吲唑2b得到黄色油状物2c(64％)Rf＝0.53(30％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，3.54(t，2H，J＝8.1Hz)，5.69(s，2H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.87(d，1H，J＝1.5Hz).
(d)中间体2d-3，5-二苯乙烯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-吲唑向2c(210.0mg，0.42mmol)和四(三苯膦)合钯(48.5mg，0.042mmol)在甲苯(3.5mL)与甲醇(0.5mL)中的溶液内加入苯乙烯基硼酸(186mg，1.26mmol)。加入饱和碳酸氢钠水溶液(1.05mL)，90℃油浴(微回流)加热混合物4小时。冷却至室温后将反应物倾入水(15mL)中，用乙酸乙酯萃取(4×50mL)。合并的有机萃取液以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(甲苯)纯化得黄色油状物2d(170.9mg，90％)Rf＝0.10(甲苯).
1H NMR(CDCl3)δ0.01(s，9H)，0.98(t，2H，J＝ 8.5Hz)，3.67(t，2H，J＝ 8.5Hz)，5.73(s，2H)，7.17(d，1H，J＝16Hz)，7.3-7.7(m，15H)，8.05(s，1H).13C NMR(CDCl3)δ-1.5，17.6，66.4，77.7，110.1，119.4，119.8，123.3，125.1，126.3，126.5，127.8，128.6，128.7，128.9，131.3，137.1，137.3，140.6，143.3.Anal.(C29H32N2OSi·0.1CHCl3)C，H，N.
(e)实施例2-3，5-二苯乙烯基-1H-吲唑实施例2的制备类似实施例1所述，用3M HCl处理2d得到亮黄色固体3，5-二苯乙烯基-1H-吲唑(33％)Rf＝0.11(25％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ7.2-7.7(m，16H)8.076(s，1H)，10.05(br s，1H).HRMS计算值C23H19N2323.1548(MH+)，实测值323.1552.Anal.(C23H18N2·0.5H2O)C，H，N.实施例33-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-1H-吲唑 (a)中间体3a-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑(类似方法参见Whitten等，J.Org.Chem.51，1891(1986)，其内容在此并入引作参考)室温下将1H-苯并咪唑固体(30g，254mmol)分小批加到氢化钠(10.2g，60％矿物油分散物，254mmol)的DMF(350mL)悬浮液中。搅拌混合物3小时，然后在冰浴中冷却到0℃。10分钟内逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(46.57g，279mmol)。搅拌反应物16小时，由于冰浴融化而回升至室温，然后倾入水(1L)中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(50-85％乙酸乙酯/己烷)纯化得到琥珀色油状物3a(56.63g，90％)Rf＝0.40(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.90(t，2H，J＝8.1Hz)，3.50(t，2H，J＝8.1Hz)，5.53(s，2H)，7.31(m，2H)，7.54(m，1H)，7.81(m，1H)，7.96(s，1H).Anal.(C13H20N2OSi·0.5H2O)C，H，N.
(b)中间体3b-2-碘-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑在干冰/丙酮浴中冷却N-SEM-苯并咪唑(中间体3a)(19.19g，77.25mmol)的无水乙醚(150mL)溶液至-70℃，通过套管逐滴加到同样在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃的正丁基锂(46mL，2.5M己烷溶液，116mmol)的无水乙醚(150mL)溶液内。苯并咪唑溶液的加料过程需10分钟。继续搅拌15分钟，在此期间颜色变为深红色。通过套管将所得芳基锂溶液逐滴加到在干冰/丙酮浴中冷却到-78℃的碘片(49mg，193mmol)的无水乙醚(500mL)溶液内。加毕(10分钟)，移去冷却浴，温热反应混合物30分钟至-10℃内部温度。加入水(250mL)，混合物用饱和亚硫酸氢钠水溶液(2×200mL)洗涤。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶层析纯化得到黄色固体3-碘-n-SEM-苯并咪唑3b(22.84g，80％)mp＝60-63℃；Rf＝0.70(乙酸乙酯).1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.92(t，2H，J＝8.1Hz)，3.58(t，2H，J＝8.1Hz)，5.53(s，2H)，7.27(m，2H)，7.51(m，1H)，7.73(m，1H).HRMS计算值C13H19IN2OSiNa397.0209(MNa+)，实测值397.0204.Anal.(C13H19IN2OSi)C，H，I，N.
(c)中间体3c-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-3-(三甲基甲锡烷基)-1H-吲唑中间体1b(6.25g，15.3mmol)、六甲基二锡(10.2g，30.5mmol)和二溴化二(三苯膦)合钯(II)(242mg，0.306mmol)在甲苯(50mL)中的混合物加热回流30分钟，然后冷却，过滤，浓缩。硅胶层析(5-50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色油状物3c(6.34g，93％)Rf＝0.21(5％乙酸乙酯/己烷)，Rf＝0.23(甲苯).1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.56(s带有少量侧带，9H)，0.87(t，2H，J＝8.4Hz)，3.54(t，2H，J＝8.4Hz)，5.75(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz)，7.66(d，1H，J＝1.8Hz).Anal.(C16H27ClN2OSiSn)C，H，Cl，N
(d)中间体3d-5-氯-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吲唑3c(4.47g，10.03mmol)、3b(4.12g，11.03mmol)、四(三苯膦)合钯(0)(579mg，0.50mmol)和碘化铜(I)(190mg，1.00mmol)在THF(100mL)中的混合物加热回流1小时。另加入催化剂(580mg，0.50mmol)和CuI(200mg，1.05mmol)，继续回流20小时。冷却到室温后，滤出黑色沉淀物，浓缩滤液，残留物通过硅胶层析(甲苯)纯化，得到无色油状物3d(2.29g，43％)，静置后结晶mp＝80-82℃；Rf＝0.12(10％乙酸乙酯/己烷)，Rf＝0.13(甲苯).
1H NMR(CDCl3)δ-0.15(s，9H)，-0.06(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，0.91(t，2H，J＝8.4Hz)，3.60(t，2H，J＝8.4Hz)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，5.80(s，2H)，6.24(s，2H)，7.36(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝9.0，2.1Hz)，7.57(d，1H，J＝9.0Hz)，7.62(m，1H)，7.91(m，1H)，8.73(d，1H，J＝2.1Hz).Anal.(C26H37ClN4O2Si2)C，H，Cl，N.
(e)中间体3e-5-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吲唑3d(192.0mg，0.363mmol)、苯基硼酸(66.4mg，0.544mmol)、乙酸钯(II)(3.3mg，0.0145mmol)、CyMAP-1(类似方法参见01d等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998))(5.7mg，0.0145mmol)和氟化铯(165mg，1.09mmol)在1，4-二噁烷(3.6mL)中的混合物在100℃油浴中加热1小时。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，过滤除去黑色沉淀物。滤液用1M氢氧化钠水溶液(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，硅胶层析(0-4％甲醇/二氯甲烷)纯化得到浅黄色油状物3e(107.0mg，52％)Rf＝0.26(二氯甲烷).
1H NMR(CDCl3)δ-0.15(s，9H)，-0.04(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，3.61(t， 2H，J＝8.1Hz)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，5.85(s，2H)，6.28(s，2H)，7.37(m，3H)，7.49(t，2H，J＝7.5Hz)，7.63-7.80(m，5H)，7.91(m，1H)，8.88(s，1H).Anal.(C32H42N4O2Si2·0.4H2O)C，H，N.实施例3-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-1H-吲唑
四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，3.16mL)和1，2-二氨基乙烷(95mg，1.58mmol)加到中间体3e(90.2mg，0.158mmol)中。溶液在70℃油浴中加热20小时，然后再加热回流24小时。冷却到室温后，溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-苯基-1H-吲唑3(33.9mg，69％)Rf＝0.30(50％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ7.21(quintet of d，2H，J＝5.7，1.5Hz)，7.39(t，1H，J＝7.4Hz)，7.53(t，3H，J＝7.5Hz)，7.76(m，5H)，8.71(s，1H)，13.01(s，1H)，13.70(s，1H).HRMS计算值C20H15N4311.1297(MH+)，实测值311.1283.实施例43-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚 (a)中间体4a-5-(3-甲氧基苯基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吲唑中间体3d(371.5mg，0.702mmol)、3-甲氧基苯基硼酸(160mg，1.05mmol)、乙酸钯(II)(7.9mg，0.0355mmol)，CyMAP-1(类似方法参见Old等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998)，其内容在此并入引作参考)(14mg，0.0355mmol)和氟化铯(320mg，2.11mmol)在1，4-二噁烷(7.1mL)中的混合物在90℃油浴中加热22小时。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤除去黑色沉淀物。滤液用硫酸镁干燥，浓缩，硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色油状物4a(178.3mg，42％)Rf＝0.20(10％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ-0.14(s，9H)，-0.03(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，3.91(s，3H)，5.85(s，2H)，6.27(s，2H)，6.93(ddd，1H，J＝1.1，2.5，8.1Hz)，7.27-7.40(m，5H)，7.63-7.70(m，2H)，7.77(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.93(m，1H)8.87(s，1H).Anal.(C33H44N4O3Si2)C，H，N.
(b)实施例4-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚用三溴化硼-二甲硫醚配合物(1.0M二氯甲烷溶液，0.588mL)处理中间体4a(88.3mg，0.147mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)溶液，加热回流1小时。室温继续搅拌16小时。加入水(5.0mL)，室温下继续搅拌30分钟。混合物用二乙醚(30mL)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。有机层用1M NaOH(3×30mL)洗涤。合并的水洗涤物用6M HCl酸化至pH＝1，顺序用乙醚(30mL)、乙酸乙酯(30mL)和二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并这些有机萃取物，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(50-75％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色粉末苯酚4(11.6mg，24％).1H NMR(DMSO-d6)δ6.78(dd，1H，J＝1.9，7.7Hz)，7.12-7.27(m，4H)，7.31(t，1H，J＝7.7Hz)，7.52(dd，1H，J＝2.1，6.6Hz)，7.71(d，2H，J＝1.1Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.5，6.8Hz)，8.67(s，1H)，9.57(s，1H)，13.00(s，1H)，13.68(s，1H).HRMS计算值C20H15N4O327.1246(MH+)，实测值327.实施例53-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑 (a)实施例5-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑如下所述，得自实施例4的相同反应混合物粗品同样还可用于制备甲氧基苯基类似物5中间体4a(88.3mg，0.147mmol)的1，2-二氯乙烷(3.0mL)溶液用三溴化硼-二甲硫配合物(1.0M的二氯甲烷溶液，0.588mL)处理，加热回流1小时。然后在室温下继续搅拌16小时。加入水(5.0mL)，室温下继续搅拌30分钟。混合物用二乙醚(30mL)稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。有机层用1M NaOH(3×30mL)洗涤。有机层然后干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(50-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到白色粉末5(9.3mg，19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.98(dd，1H，J＝2.1，7.8Hz)，7.19-7.23(m，3H)，7.30(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8Hz)，7.52(dd，1H，J＝1.8，5.7Hz)，7.75(m，3H)，8.70(s，1H)，13.00(s，1H)，13.70(s，1H).HRMS计算值C21H16N4ONa363.1222(MNa+)，实测值363.1225.实施例63-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑 (a)中间体6a-5-(2-氟苯基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-3-{1-[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}-1H-吲唑中间体3d(419.0mg，0.792mmol)、2-氟苯基硼酸(166mg，1.19mmol)、乙酸钯(II)(9.0mg，0.04mmol)，CyMAP-1(类似方法参见Old等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998)，其内容在此并入引作参考)(16mg，0.04mmol)和氟化铯(361mg，2.38mmol)在1，4-二噁烷(8.0mL)中的混合物于70℃油浴中加热1小时。观察到只有部分发生转化，为此再加入乙酸钯(II)(12m，0.05mmol)和CyMAP-1(14mg，0.035mmol)，70℃继续搅拌16小时。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤除去黑色沉淀物。滤液用硫酸镁干燥，浓缩，硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色油状物6a(155.6mg，43％).1H NMR(CDCl3)δ-0.14(s，9H)，-0.03(s，9H)，0.86(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，3.61(t，2H，J＝8.1Hz)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，5.86 (s，2H)，6.27(s，2H)，7.15-7.39(m，5H)，7.57-7.75(m，4H)，7.88(m，1H)8.82(s，1H).Anal.(C32H41FN4O2Si2·0.4H2O)C，H，N.
(b)实施例6-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吲唑实施例6按照和实施例3类似的合成方法制备。中间体6a用四丁基氟化铵处理得到白色粉末6(21.2mg，18％)Rf＝0.35(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ7.20(m，2H)，7.33-7.52(m，4H)，7.62(m，2H)，7.74(m，2H)，8.65(s，1H)，13.02(s，1H)，13.75(s，1H)，HRMS计算值C20H14FN4329.1202(MH+)，实测值329.1212.Anal.(C20H13FN4·1.1H2O)C，H，N.实施例7’3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吲唑 (a)中间体7a’-5-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑按照由6-硝基吲唑制备6-碘-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑所用方法(参见Kania，Braganza等，专利申请“用于抑制蛋白激酶的化合物和药物组合物，以及它们的应用方法”，52页第10行-53页第26行；和59页第16行-60页第4行，美国临时申请序列号60/142,130，申请日1999年7月2日，其内容在此全部并入引作参考)，以5-硝基吲唑(Acros organics，Fisher科学处，Pittsburg，PA)为原料分五步制备中间体7a’。
1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.89(t，2H，J＝8.4Hz)，3.57(t，2H，J＝8.4Hz)，5.70(s，2H)，729-7.44(m，6H)，7.59(d，2H，J＝7.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，8.36(s，1H).
(b)中间体7b’-5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛-78℃下向5-碘-3-苯乙烯基-2-SEM-吲唑7a’(4.93g，10.35mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中通入臭氧。20分钟后，溶液颜色从橙色变为深蓝色。混合物用氩气清洗30分钟以除去过量的臭氧，然后加入二甲硫(1.29g，20.7mmol)。移去冷却浴，继续搅拌至内部温度达到15℃，约需2小时。溶液用水(2×200mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色油状物醛7b’(2.74g，66％)。1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.89(t，2H，J＝8.4Hz)，3.56(t，2H，J＝8.4Hz)，5.79(s，2H)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.71(s，1H)，10.22(s，1H).
(c)中间体7c’-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向醛7b’(2.74g，6.81mmol)的DMF(130mL)溶液中加入1，2-苯二胺(0.74g，6.81mmol)和元素硫(0.26g，8.2mmol)。混合物在95℃油浴中加热14.5小时，冷却到室温，加乙酸乙酯(500mL)稀释。溶液用饱和氯化钠水溶液(100mL)与水(100mL)混合液洗涤。有机层然后以饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)依次洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色固体不纯物7c’。用氯仿/己烷沉淀得到白色粉末7c’纯品(2.15g，64％)Rf＝0.23(20％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.82(t，2H，J＝7.9Hz)，3.59(t，2H，J＝7.9Hz)，5.87(s，2H)，7.23(m，2H)，7.52(d，1H，J＝7.2Hz)，7.73-7.84 (m，3H)，8.94(s，1H)，13.13(s，1H).HRMS计算值C20H23IN4Osi491.0759(MH+)，实测值491.0738.
(d)中间体7d’-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向7c’(2.50g，5.10mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(1.01g，6.63mmol)和四(三苯膦)合钯(0.59g，0.51mmol)在1，4-二噁烷(35mL)和甲醇(15mL)中的溶液内加入2M碳酸钠水溶液(6.4mL)。混合物加热回流5小时，然后冷却，分配到乙酸乙酯(300mL)与饱和氯化钠水溶液(100mL)和水(100mL)混合液之内。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到深棕色固体。以二氯甲烷/己烷沉淀得到白色粉末7d’纯品(948.6mg，40％)Rf＝0.13(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.9Hz)，3.82(s，3H)，5.91(s，2H)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，723(m，2H)，7.43(m，1H)，7.54(d，1H，J＝6.8Hz)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(m，1H)，7.92(d，1H，J＝8.9Hz)，8.70(s，1H)，13.08(s，1H).
(e)实施例7’-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲唑-78℃下，用三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，4.73mL)处理中间体7d’(148.4mg，0.315mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液。搅拌溶液17小时，混合物逐渐回升到室温。加入水(10mL)，室温搅拌混合物6天。溶液用3M氢氧化钠溶液处理使pH达到10，然后以乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色固体7’(60.5mg，56％)Rf＝0.21(50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，7.08(d，2H，J＝8.9Hz)，7.21(m，2H)，7.53-7.78(m，6H)，8.66(s，1H)，12.96(s，1H)，13.63(s，1H).Anal.(C21H16N4O·0.25CH2Cl2)C，H，N.实施例8’4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚 在180℃油浴中加热茴香醚7’(44.6mg，0.131mmol)与盐酸吡啶(912mg，7.9mmol)的混合物3小时。在此温度下吡啶盐为液态。冷却到室温后，将混合物分配到乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(15mL)之间。水层进一步用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到苯酚8’纯品(29.4mg，69％)，系浅黄色固体Rf＝0.23(60％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(m，2H)，7.53(m，3H)，7.68(s，2H)，7.75(d，1H，J＝6.9Hz)，8.61(s，1H)，9.53(s，1H)，12.98(s，1H)，13.63(s，1H).HRMS计算值C20H14N4O327.1246(MH+)，实测值327.1253.Anal.(C20H19N4O·0.8 DMSO)C，H，N.实施例9’3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑 (a)中间体9a’-3-甲氧基-2-甲基-苯胺2-甲基-3-硝基茴香醚(Aldrich Chemicals)(8.87g，53mmol)与10％钯-碳(800mg)在乙醇(400mL)中的悬浮液于40psi氢气压下振遥1小时。通过硅藻土垫过滤后，浓缩溶液，硅胶层析(30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅橙色油状物苯胺9a’(6.94g，95％)Rf＝0.20(25％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.88(s，3H)，3.68(s，3H)，4.74(br s，2H)，6.17(d，1H，J＝8.1Hz)，6.26(d，1H，J＝8.1Hz)，6.81(t，1H，J＝8.1Hz).Anal.(C8H11NO)C，H，N，(b)中间体9b’-1-碘-3-甲氧基-2-甲基-苯按DeGraw等人方法[DeGraw，J.I.；Brown，V.H.；Colwell，W.T.；Morrison，N.E.，J.Med.Chem.，17，762(1974)，其内容在此并入引作参考]重氮化3-甲氧基-2-甲基-苯胺(5.28g，38.5mmol)，得到黄色油状物芳基碘9b’(4.17g，44％)Rf＝0.53(10％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.80(s，3H)，6.81(m，2H)，7.42(dd，1H，J＝ 7.5，1.5Hz).
(c)中间体9c’-2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环将1-碘-3-甲氧基-2-甲基-苯(3.80g，15.3mmol)、双(频哪醇基)二硼(4.28g，16.8mmol)、乙酸钾(4.51g，46.0mmol)和二氯.1，1’-二(二苯膦基)二茂铁合钯(II)(625mg，0.766mmol)溶于DMSO(70mL)，加热至80℃内部温度反应1小时。冷却后，混合物加甲苯(400mL)稀释，以水(2×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。硅胶层析(5-20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色结晶固体硼酸酯9c’(19.6mg，52％)Rf＝0.27(5％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ1.34(s，12H)，2.42(s，3H)，3.81(s，3H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz).Anal.(C14H21BO3)C，H.
(d)中间体9d’-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向7c’(519.4mg，1.06mmol)、硼酸酯9c’(262.8mg，1.06mmol)和二氯·1，1’-二(二苯膦基)二茂铁合钯(II)(43.2mg，0.053mmol)在DMF(12mL)中的溶液内加入碳酸钠水溶液(2M，2.65mL)。混合物在75℃油浴中加热4.5小时，然后冷却，分配到乙酸乙酯(100mL)与饱和硫酸钠水溶液(50mL)和水(50mL)混合液之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，但该物料粗品的1H NMR显示仅有60％的转化。将混合物粗品再溶于DMF(12mL)，另外加入硼酸酯(253mg，1.01mmol)、催化剂(140mg，0.17mmol)和碳酸钠溶液(2.65mL)。80℃继续搅拌15.5小时。如上所述后处理之后，粗品1H NMR显示7c’的剩余量低于5％。硅胶层析(10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化得到白色泡沫物9d’(410.7mg，80％)Rf＝0.37(30％乙酸乙酯/己烷，同7c’)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，2.06(s，3H)，3.64(t，2H，J＝7.9Hz)，3.85(s，3H)，5.92(s，2H)，6.92(d，1H，J＝7.2Hz)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17-7.30(m，3H)，7.47-7.53(m，2H)，7.70(d，1H，J＝7.7Hz)，7.90(d，1H，J＝8.7Hz)，8.45(s，1H)，13.09(s，1H).Anal.(C26H32N4O2Si·0.3H2O)C，H，N.
(e)实施例9’-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑以与实施例3类似的方式用四丁基氟化铵处理中间体9d’，得到白色粉末9’(47.2mg，30％)Rf＝0.23(5％甲醇/二氯甲烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ2.07(s，3H)，3.85(s，3H)，6.91(d，1H，J＝7.4Hz)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(m，3H)，7.39(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.50(m，1H)，7.68(d，2H，J＝8.5Hz)，8.40(s，1H)，12.96(s，1H)，13.66(s，1H).Anal.(C22H18N4O·0.3H2O)C，H，N.实施例10’3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚 苯酚10’按照与苯酚8’类似的合成方法制备，用盐酸吡啶处理9’(31.6mg，0.089mmol)得到灰白色固体苯酚10’(20.8mg，70％)Rf＝0.21(60％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ 2.04(s，3H)，6.75(d，1H，J＝7.0Hz)，6.85(d，1H，J＝7.7Hz)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，7.19(quint，2H，J＝7.7Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.50(d，1H J＝7.5Hz)，7.68(m，2H)，8.39(s，1H)，9.39(s，1H)，12.95(s，1H)，13.64(s，1H).HRMS计算值C21H16N4O341.1402(MH+)，实测值341.1410.Anal.(C21H16N4O·1.0MeOH)C，H，N.实施例115-(2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑 (a)中间体11a-5-硝基-3-苯基-1H-吲唑向2-氯-5-硝基二苯酮(15g，57mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入一水合肼(50mL，1mol)。室温搅拌所得溶液过夜(16小时)，然后倾入水(2L)中，另搅拌2小时。过滤收集形成的沉淀物，水洗(2×100mL)，晾干得到黄色固体5-硝基-3-苯基-1H-吲唑11a(13.1g，80％).1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(tt，1H，J＝1.3，7.4Hz)，7.58(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.78(d，1H，J＝9.2Hz)，8.01(dd，2H，J＝1.3，7.1Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.1，9.2Hz)，8.91(d，1H，J＝2.1Hz)，13.88(s，1H).Anal.(C13H9N3O2)C，H，N.
(b)中间体11b-5-硝基-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑
向5-硝基-3-苯基-1H-吲唑11a(13g，54.3mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(15g，90mmol)在乙腈(400mL)中的溶液内逐滴加入二异丙基乙胺(15mL，86.1mmol)。室温搅拌形成的反应混合物2小时，然后倾入水(1L)中，用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸钠干燥，浓缩。将所得残留物溶于甲苯(40mL)。向此溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3mL，17mmol)、四丁基溴化铵(500mg)和二氧化硅(40g)。室温搅拌该混合物过夜，然后过滤。滤液随后浓缩。硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体11b(15g，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，3.62(t，2H，J＝7.9Hz)，5.91(s，2H)，7.52(tt，1H，J＝0.7，7.4Hz)，7.60(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，8.00(d，1H，J＝9.2Hz)，8.02(dd，2H，J＝0.7，7.1Hz)，8.35(dd，1H，J＝2.1，9.2Hz)，8.91(d，1H，J＝2.1Hz).
(c)中间体11c-5-氨基-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑5-硝基-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑11b(14g，37.9mmol)和10％钯-碳(1g)在乙酸乙酯(500ml)中的混合物于氢气氛围中搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩得到白色固体11c(12.2g，95％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.80(t，2H，J＝8.0Hz)，3.54(t，2H，J＝8.0Hz)，5.01(br s，2H)，5.67(s，2H)，6.89(dd，1H，J＝1.8，8.8Hz)，7.12(d，1H，J＝1.8Hz)7.37(tt，1H，J＝0.5，7.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.8Hz)，7.50(dd，2H，J＝72，7.4Hz)，7，87(dd，2H，J＝0.5，7.2Hz).
(d)中间体11d-5-碘-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑将中间体11c(12g，35.3mmol)溶于乙酸(300mL)与水(50mL)混合液中。混合物在冰盐浴中冷却到-5℃。向此混合物中缓慢加入亚硝酸钠(4.5g，65.2mmol)的水(10mL)溶液，控制加料速度以保持反应温度低于3℃。0℃搅拌所生成的重氮盐溶液20分钟。然后向上述反应物中缓慢加入碘化钾(6.5mg，39.2mmol)的水(10mL)溶液，控制加料速度确保反应温度低于3℃。搅拌反应过夜，温度逐渐回升至室温。将反应混合物粗品倾入水300mL中，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到黄色油状物11d(4g，25％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，3.57(t，2H，J＝7.9Hz)，5.80(s，2H)，7.45(tt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.1，7.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，7.94(dd，2H，J＝1.3，7.1Hz)，8.40(d，1H，J＝1.5Hz).
(e)中间体11e-5-(2-甲基苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑向中间体11d(130mg，0.3mmol)、2-甲基苯基硼酸(120mg，0.9mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(25mg，0.02mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物内加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)。90℃油浴加热所得混合物18小时。冷却到室温后，将反应混合物粗品倾入水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固体11e(100mg，84％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.0Hz)，2.24(s，3H)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，5.85(s，2H)，7.29(m，4H)，7.42(tt，1H，J＝1.4，7.4 Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.52(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.84(d，1H，J＝8.3Hz)，7.93(d，1H，J＝1.5Hz)，7.99(dd，2H，J＝1.4，7.1Hz).
(f)实施例11-5-(2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑向中间体11e(100mg，0.24mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，2mL)。在60℃油浴中加热此溶液18小时，然后倾入水(25mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(20％乙酸乙酯/己烷)得到灰白色固体5-(2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑11(55mg，，80％).
1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(s，3H)，7.28(m，4H)，7.37(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.38(tt，1H，J＝1.4，7.5Hz)，7.50(dd，2H，J＝7.1，7.5Hz)，7.64(d，1H，J＝8.6Hz)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.99(dd，2H，J＝1.4，7.1Hz)，13.30(s，1H)，Anal.(C20H16N2·0.25H2O)C，H，N.实施例123-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑 (a)中间体12a-3-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑12a按类似于中间体11e的合成方法制备。钯催化偶联中间体11d与2-(三氟甲基)苯基硼酸得到白色固体12a(48％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.12(s，9H)，0.87(t，2H，J＝8.1Hz)，3.72(t，2H，J＝8.1Hz)，5.62(s，2H)，7.32(m，1H)7.38(tt，1H，J＝0.8，7.4Hz)，7.48(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.51(m，1H)，7.63(dd，1H，J＝7.2，7.7Hz)，7.66(dd，1H，J＝1.6，8.6Hz)，7.75(m，1H)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，7.91(d，1H，J＝1.6Hz)，7.96(dd，2H，J＝0.8，7.1Hz).
(b)实施例12-3-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑12类似于实施例11所述制备。用四丁基氟化铵处理12a得到白色固体3-苯基-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲唑12(74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.34(m，1H)，7.38(tt，1H，J＝1.3，7.3Hz)，7.49(dd，2H，J＝7.1，7.3Hz)，7.52(m，1H)，7.62(dd，1H，J＝7.4，7.7Hz)，7.65(dd，1H，J＝1.9，8.6Hz)，7.73(dd，J＝7.2，7.5Hz)，7.85(d，1H，J＝8.6Hz)，7.94(d，1H，J＝1.9Hz)，7.96(dd，2H，J＝ 1.3，7.1Hz).Anal.(C20H13N2F3·0.1H2O)C，H，N.实施例135-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑 (a)中间体13a-5-(2-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑13a类似于中间体11e所述制备。钯催化偶联中间体11d与(2-甲基-4-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧基]苯基)硼酸生成浅黄色泡沫13a(59％)1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s，9H)，0.00(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.0Hz)，0.92(t，2H，J＝8.1Hz)，2.22(s，3H)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，3.73(t，2H，J＝8.1Hz)，5.25(s，2H)，5.85(s，2H)，6.93(dd，1H，J＝2.6，8.3Hz)，6.98(d，1H，J＝2.6Hz)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，7.43(tt，1H，J＝0.9，7.7Hz)，7.45(dd，1H，J＝1.3，8.6 Hz)，7.52(dd，2H，J＝72，7.7 Hz)，7.82(d，1H，J＝8.6Hz)，7.89(d，1H，J＝1.3Hz)，7.99(dd，2H，J＝0.9，7.2Hz).
(b)实施例13- 5-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑13类似于实施例11所述制备。用四丁基氟化铵处理13a得到浅黄色固体5-(4-羟基-2-甲基苯基)-3-苯基-1H-吲唑13(75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.17(s，3H)，6.66(dd，1H，J＝2.3，8.2Hz)，6.70(d，1H，J＝2.3Hz)，7.08(d，1H，J＝8.2Hz)，7.32(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，7.39(tt，1H，J＝1.4，7.7Hz)，7.50(dd，2H，J＝72，7.7 Hz)，7.59(d，1H，J＝8.6Hz)，7.83(d，1H，J＝1.5Hz)，7.97(dd，2H，J＝1.4，7.2Hz)9.28(s，1H)，13.22(s，1H).Anal.(C20H16N2O·0.8H2O)C，H，N.实施例143-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑 (a)中间体14a-3-苯基-5-(吡啶-4-基)-1-[2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基]-1H-吲唑14a类似于实施例11e所述制备。钯催化偶联中间体11d与吡啶-4-硼酸生成白色固体14a(76％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s，9H)，0.84(t，2H，J＝ 7.9Hz)，3.62(t，2H，J＝7.9Hz)，5.86(s，2H)，7.46(tt，1H，J＝1.1，7.4 Hz)，7.51(d，1H，J＝8.3 Hz)，7.56(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，7.85(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz)，8.07(dd，2H，J＝1.1，7.1Hz)，8.41(d，1H，J＝1.4Hz)，8.64(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz).
(b)实施例14-3-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑14类似于实施例11所述制备。用四丁基氟化铵处理14a得到白色固体3-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-吲唑14(85％).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.43(tt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.1，7.6Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.83(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，8.07(dd，2H，J＝1.2，7.1Hz)，8.40(d，1H，J＝1.5Hz)，8.63(dd，2H，J＝1.6，4.5Hz)13.39(s，1H).Anal.(C18H13N3·0.2H2O)C，H，N.实施例14b-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)中间体14b’-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑14b’类似于中间体11e所述制备。钯催化偶联中间体11d和吡啶-3-硼酸生成白色固体14b’(66％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，3.63(t，2H，J＝7.9Hz)，5.86(s，2H)，7.43(tt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.51(dd，1H，J＝4.7，8.0Hz)，7.54(dd，2H，J＝7.1，7.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.6Hz)，7.73(dd，1H，J＝1.5，8.6Hz)，8.07(dd，2H，J＝1.2，7.1Hz)，8.18(ddd，1H，J＝1.6，2.3，8.0Hz)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.56(dd，1H，J＝1.6，4.7Hz)，8.90(d，1H，J＝2.3Hz).
(b)实施例14b-3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑类似于实施例11，用四丁基氟化铵处理14b’得到白色固体3-苯基-5-(吡啶-3-基)-1H-吲唑14b(79％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(tt，1H，J＝1.3，7.4Hz)，7.49(dd，1H，J＝4.7，7.9Hz)，7.53(dd，2H，J＝7.1，7.4Hz)，7.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，8.08(dd，2H，J＝1.3，7.1Hz)，8.17(ddd，1H，J＝1.7，2.0，7.9Hz)，8.31(d，1H，J＝1.5Hz)8.56(dd，1H，J＝1.7，4.7Hz)，8.99(d，1H，J＝2.0Hz)，13.35(s，1H).Anal.(C18H13N3)C，H，N.实施例152-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚 (a)中间体15a’-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑中间体15a’以7a’(571.8mg，1.42mmol)为原料按类似于9d’的方法制备，得到黄色油状物苯乙烯基类似物15a’(442.5mmol，66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.83(t，2H，J＝8.1Hz)，2.07(s，3H)，3.58(t，2H，J＝7.9Hz)，3.84(s，3H)，5.79(s，2H)，6.91(d，1H，J＝7.6Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22-7.41(m，5H)，7.56(d，2H，J＝5.1Hz)，7.70-7.78(m，3H)，8.09(s，1H).
(b)中间体15b’-5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑15b’类似于实施例3所述制备。处理15a’(211.4mg，0.449mmol)生成白色泡沫物15b’(132.7mg，87％)Rf＝0.38(50％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.98(s，3H)，3.84(s，3H)，6.91(d，1H，J＝7.5Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21-7.61(m，8H)，7.70(d，2H，J＝7.4Hz)，8.05(s，1H)，13.18(s，1H).HRMS计算值C23H20N2O341.1648(MH+)，实测值341.1638.Anal.(C23H20N2O·0.2H2O)C，H.N.
(c)实施例15-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚苯酚15’类似于苯酚8’制备。中间体15b’(63.1mg，0.185mmol)用盐酸吡啶处理生成灰白色固体苯酚15’(39.7mg，66％)Rf＝0.24(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.05(s，3H)，6.74(d，1H，J＝7.5Hz)，6.83(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05(t，1H，J＝7.7Hz)，7.25-7.62(m，7H)，7.70(d，2H，J＝7.2Hz)，8.03(s，1H)，9.34(s，1H)，13.16(s，1H).HRMS计算值C22H18N2O327.1497(MH+)，实测值327.1487.Anal.(C22H18N2O·0.5H2O)C，H，N.实施例164-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体16a-3-((E)-苯乙烯基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑7a’(2.0g，4.2mmol)、双(频哪醇基)二硼(1.17g，4.6mmol)、乙酸钾(1.24g，12.6mmol)和DMS0(25mL)构成的混合物在真空下用氩气脱气置换三次。加入二氯·1，1-二(二苯膦基)二茂铁合钯(II)-CH2Cl2(0.172g，0.21mmol)，重复脱气步骤。80℃加热反应1小时，然后倾入水中，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)萃取，盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。硅胶层析(6∶1己烷-Et2O)得到1.09g 16a(55％)。1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.64(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(m，2H)，7.48(s，1H)，7.41(m，3H)，7.31(m，1H)，3.59(t，2H，J＝7.3Hz)，1.41(s，12H)，0.91(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.06(s，9H).Anal.(C27H37N2O3SiB)C，H，N.
(b)中间体16b-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉中间体16a(0.218g，0.47mmol)、4-溴异喹啉(0.082g，0.39mmol)和Na2CO3(0.1g，0.95mol)与3ml DME和0.5mL水混合，混合物用氩气脱气、冲洗。加入四(三苯膦基)钯(O)(0.023g，0.02mmol)，再次脱气混合物，然后在氩气氛围中加热回流15小时。如16a所述进行水后处理，硅胶层析(4∶1己烷-乙酸乙酯)得到0.181g(96％)16b.1H NMR(CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.13(m，2H)，7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.73(m，3H)，7.58(m，3H)，7.50(d，2H，J＝9.5Hz)，7.26(m，4H)，5.82(s，2H)，3.68(t，2H，J＝8.1Hz)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.03(s，9H).Anal.(C30H31N3OSi·0.75H2O)C，H，N.
(c)实施例16-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉加热回流16b(0.17g，0.35mmol)在3.6mL 1M四丁基氟化铵的THF溶液和乙二胺(0.475μL，0.427g，7.1mmol)中的溶液1小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用0.4M HCl调节至pH7，盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。硅胶层析(1∶1己烷-乙酸乙酯)得到0.079g(64％)白色固体16。1H NMR(CDCl3)δ10.20(brs，1H)，9.31(s，1H)，8.59(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(d，1H，J＝7.2Hz)，7.93(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20-7.75(m，11H).Anal.(C24H17N3·0.4H2O)C，H，N.实施例174-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体17a-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-喹啉17a按照和中间体16b类似的合成方法制备。使用4-氯喹啉，以79％的收率制得17.1H NMR(CDCl3)δ8.99(d，1H，J＝4.4Hz)，8.21(d，1H，J＝7.9Hz)，8.15(s，1H，)，7.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(m，2H)，7.42-7.62(m，10H)，5.82(s，2H)，3.67(t，H，J＝9.3Hz)，0.97(t，2H，J＝8.3Hz)，-0.02(s，9H).Anal.(C30H31N3OSi·0.5H2O)C，H，N.
(b)实施例17-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-喹啉实施例17类似于中间体16所述制备。脱保护17a得到白色固体17，收率50％。1H NMR(CDCl3)δ13.10(brs，1H)，8.98(d，1H，J＝4.4Hz)，8.37(s，1H)，8.15(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(d，1H，J＝8.4Hz)，7.54-7.79(m，9H)，7.37(m，2H)，7.26(m，1H).Anal.(C24H17N3·1.0H2O)C，H，N.实施例185-(4-吡啶基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑 (a)中间体18a-2-氟-5-硝基苯甲酰氯加热回流2-氯-5-硝基苯甲酸(10.3g，56mmol)的亚硫酰氯(90ml，1.2mol)溶液2小时。真空浓缩除去过量的亚硫酰氯。将所得残留物溶于乙醚(150ml)，然后浓缩得到灰白色固体2-氟-5-硝基苯甲酰氯18a(11.21g，99％).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(dd，1H，J＝9.1，9.6Hz)，8.48(ddd，1H，J＝3.0，6.9，9.1Hz)，8.60(dd，1H，J＝3.0，6.3Hz).Anal.(C7H3NO3ClF)C，H.N.Cl.
(b)中间体18b-1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)甲酮冷却2-氯-5-硝基苯甲酰氯18a(10.04g，49mmol)和吡咯(3.4ml，3.29g，49mmol)在1，2-二氯乙烷(110ml)中的溶液至0℃，然后加入固体AlCl3(6.61g，49.6mmol)。搅拌形成的反应混合物过夜，温度逐渐回升至室温。随后将反应物粗品倾入浓盐酸(20ml)与冰水(200ml)混合液中。另搅拌90分钟后，分离各层，水相用二氯甲烷(2×200ml)萃取。合并的有机萃取物用水(200ml)和饱和碳酸氢钠(200ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)得到浅黄色固体18b(7.23g，63％).1H NMR(DMSO-d6)δ6.28(ddd.1H，J＝2.1，2.3，3.6Hz)，6.74(ddd，1H，J＝1.3，2.3，2.5Hz)，7.32(ddd，1H，J＝1.3，2.4，3.6Hz)，7.65(dd，1H，J＝9.0，9.1Hz)，8.39(dd，1H，J＝3.0，5.8Hz)，8.45(ddd，1H，J＝3.0，4.4，9.1Hz)，12.33(broad，1H).Anal.(C11H7N2O3F·0.1HCl)C，H，N.
(c)中间体18c-1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮0℃、氩气氛下，向NaH(350mg，8.75mmol)的THF(15ml)搅拌悬浮液中逐滴加入1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)甲酮18b(1.72g，7.3mmol)的THF(30ml)溶液。0℃搅拌该混合物45分钟，然后一批加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯液体(1.70g，10.2mmol)。室温搅拌形成的反应混合物过夜，然后倾入饱和NaHCO3(80ml)中。分离各层，水相用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物以盐水(60ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(10％乙酸乙酯/己烷)得到黄色浆状物18c(2.24g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.8Hz)，3.53(t，2H，J＝7.8Hz)，5.74(s，2H)，6.27(dd，1H，J＝2.5，4.0Hz)，6.75(dd，1H，J＝1.4，4.0Hz)，7.57(dd，1H，J＝1.4，2.5Hz)，7.64(dd，1H，J＝9.0，9.1Hz)，8.29(dd，1H，J＝3.0，5.8Hz)，8.45(ddd，1H，J＝3.0，4.6，9.1Hz).Anal.(C17H21N2O4FSi)C，H，N.
(d)中间体18d-1-(5-氨基-2-氟苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮在氢气氛围中搅拌1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮18c(3.63g，10mmol)和10％钯-碳(365mg)在乙酸乙酯(90ml)中的混合物过夜。反应混合物通过硅藻土过滤，然后浓缩得到琥珀色油状18d(3.30g，99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s，9H)，0.82(t，2H，J＝8.0Hz)，3.50(t，2H，J＝8.0Hz)，5.12(br s，2H)，5.71(s，2H)，6.20(dd，1H，J＝2.5，3.9Hz)，6.59(dd，1H，J＝2.9，5.6Hz)6.60(dd，1H，J＝1.8，3.9Hz)，6.66(ddd，1H，J＝2.9，4.3，8.8Hz)，6.93(dd，1H，J＝8.8，9.7Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.8，2.5Hz).Anal.(C17H23N2O2FSi)C，H，N.
(e)中间体18e-1-(2-氟-5-碘苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮将中间体18d(332mg，1.0mmol)溶于乙酸(10ml)与乙腈(10ml)混合液中。剧烈搅拌下，在冰盐浴中冷却上述溶液至-5℃，然后加入亚硝酸钠(83mg，1.2mmol)的水(10ml)溶液。搅拌形成的重氮盐溶液45分钟，温度逐渐回升至5℃。将反应再次冷却到-5℃，尔后加入碘化钾(232mg，1.4mmol)的水(3ml)溶液。再搅拌所得混合物2小时，温热至15℃，然后倾入K2CO3(30g)与冰水(100ml)混合液中。将该含水混合物用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并的有机萃取物以10％Na2S2O3水溶液(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)得到无色油状物18e(160mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.08(s，9H)，0.81(t，2H，J＝7.9Hz)，3.50(t，2H，J＝7.9Hz)，5.71(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.63(dd，1H，J＝1.7，4.0Hz)7.18(dd，1H，J＝8.7，9.7Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.7，2.6Hz)，7.74(dd，1H，J＝2.3，6.4Hz)，7.90(ddd，1H，J＝2.3，4.9，8.7Hz).Anal.(C17H21NO2FSiI)C，H，N，I.
(f)中间体18f-1-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基]-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮向1-(2-氟-5-碘苯基)-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮18e(798mg，1.8mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(65mg，0.06mmol)以及吡啶-4-硼酸(323mg，2.6mmol)在DMF(20ml)中的混合物内加入二异丙基乙胺(1.3ml，7.5mmol)。氩气氛下，在90℃油浴中加热形成的反应混合物18小时。降温到室温后，将反应混合物粗品倾入水(100ml)中，以乙酸乙酯(2×75ml)萃取。合并的有机萃取物用水(6×75ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(20％乙酸乙酯/CH2Cl2)得到浅黄色油状物18f(407mg，57％).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.06(s，9H)，0.84(t，2H，J＝7.9Hz)，3.54(t，2H，J＝7.9 Hz)，5.76(s，2H)，6.24(dd，1H，J＝2.6，4.0Hz)，6.68(dd，1H，J＝1.8，4.0Hz)7.49(dd，1H，J＝8.7，9.3Hz)，7.51(dd，1H，J＝1.8，2.6Hz)，7.72(d，2H，J＝6.2Hz)，7.87(dd，1H，J＝2.4，6.5Hz)，8.02(ddd，1H，J＝2.4，4.9，8.7Hz)，8.63(d，2H，J＝6.2Hz).Anal.(C22H25N2O2FSi)C，H，N.
(g)中间体18g-5-(4-吡啶基)-3-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)-1H-吲唑加热回流1-[2-氟-5-(4-吡啶基)苯基-1-(1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吡咯-2-基)甲酮18f(504mg，1.3mmol)与一水合肼(1.7ml，35mmol)在乙醇(35ml)中的溶液共计42小时。然后真空浓缩除去乙醇。将所得残留物分配到水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间。分离各层，水相用乙酸乙酯(25ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3(30ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(3％甲醇/二氯甲烷)得到灰白色固体18g(430mg，87％)。1H NMR(DMSO-d6)δ-0.28(s，9H)，0.63(t，2H，J＝8.0Hz)，3.28(t，2H，J＝8.0Hz)，5.72(s，2H)，6.26(dd，1H，J＝2.8，3.5Hz)，6.79(dd，1H，J＝1.7，3.5Hz)7.10(dd，1H，J＝1.7，2.8Hz)，7.67(d，1H，J＝ 8.9Hz)，7.77(d，2H，J＝6.2Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.6，8.9Hz)，8.19(d，1H，J＝1.6Hz)，8.61(d，2H，J＝6.2Hz)，13.25(s，1H).Anal.(C22H26N4OSi)C，H，N.
(h)实施例18-5-(4-吡啶基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑向中间体18g(366mg，0.9mmol)和1，2-二氨基乙烷(150mg，2.5mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液内加入四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，5ml)。加热回流此溶液42小时，然后倾入饱和NaHCO3(30ml)中，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取。合并的有机萃取物以硫酸钠干燥，进而浓缩。硅胶层析(3％ CH3OH/CH2Cl2)得到灰白色固体5-(4-吡啶基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑18(71mg，29％).1H NMR(DMSO-d6)δ6.20(dd，1H，J＝2.6，5.6Hz)，6.82-6.92(m，2H)，7.64(d，1H，J＝ 8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.4，8.7Hz)，7.83(d，2H，J＝6.1Hz)，8.37(d，1H，J＝1.4Hz)，8.62(d，2H，J＝6.1Hz)，11.37(s，1H)，13.09(s，1H).Anal.(C16H12N4·0.05CH2Cl2)C，H，N.实施例18b’5-硝基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑
18b’类似于中间体11a所述制备。用水合肼处理1-(2-氟-5-硝基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)甲酮18b得到橙红色固体5-硝基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑18b’(75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.23(ddd，1H，J＝2.4，2.6，3.6Hz)，6.81(ddd，1H，J＝1.5，2.5，3.6Hz)，6.93(ddd，1H，J＝1.5，2.1，2.6Hz)，7.70(d，1H，J＝9.2Hz)，8.21(dd，1H，J＝2.0，9.2Hz)，8.90(d，1H，J＝2.0Hz)，11.57(broad，1H)，13.62(s，1H).Anal.(C11H8N4O2)C，H，N.实施例194-[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体19a-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺25℃下，3-羧基吲唑(100g，617mmol)在1L DMF中用羰基二咪唑(110g，678mmol)处理15分钟，伴有气体逸出。60-65℃加热反应物2小时，然后冷却到25℃。加入N，O-二甲基羟胺-HCl固体(66.2g，678mmol)，加热混合物到65℃反应3小时。浓缩反应使得到一糊状物，将后者溶于2L二氯甲烷，顺序用水、2N HCl洗涤。可以看到产物从溶液中析出。滤出固体，用乙酸乙酯冲洗。乙酸乙酯和二氯甲烷层分别用NaHCO3，和盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩。合并所得固体物，用1∶1 CH2Cl2-乙醚混合物研制，过滤，干燥得到106g(84％)中间体19a，白色固体，Rf＝0.38(75％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ13.60(s，1H，)，7.80(d，1H，J＝8.2Hz)，7.60(d，1H，J＝8.2Hz)，7.41(t，1H，J＝8.0Hz)，7.22(t，1H，J＝8.0Hz)，3.77(s，3H)，3.44(s，3H).Anal.(C10H11N3O2)C，H，N.
(b)中间体19b-5-碘-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺25℃向酰胺19a(20g，97.4mmol)的1L二氯甲烷溶液中加入双(三氟乙酰氧基)碘苯(46g，107mmol)，继之分批加入碘(14.84g，58.5mmol)。1小时后，加入600ml饱和Na2HSO3，有固体析出，过滤，用过量二氯甲烷冲洗。滤液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，剩余固体用最少量二氯甲烷研制。合并固体在真空下用KOH干燥，得到29.26g(91％)浅白色固体碘化物19bRf＝0.31(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，3.76(s，3H)，3.44(s，3H).Anal.(C10H10N3IO2)C，H.
(c)中间体19c-5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺向碘化物19b(15g，45.3mmol)/200mL THF中分批加入NaH(1.9g，60％矿物油分散物，1.14g，47.6mmol)，有气体逸出。15分钟后，冷却反应物到0℃，顺序加入对-甲氧基苄基氯(8.51g，54.4mmol)、NaI(679mg，4.5mmol)。加热混合物到45℃反应9小时，然后冷却到25℃。溶液用乙酸乙酯稀释，以饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得到粘性油状物。向油状物中加入乙醚，过滤所产生的固体物，用乙醚冲洗得到14.18g(70％)淡黄色固体19cRf＝0.42(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.56(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.11(m，3H)，6.80(dd，2H，J＝6.7，2.1Hz)，5.52(s，2H)，3.81(s，3H)，3.75(s，3H)，3.51(s，3H).Anal.(C16H18N3O3I)C，H，N，I.
(d)中间体19d-5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-甲醛冷却酰胺19c(12.8g，28.3mol)在300mL THF中的溶液至-5℃，10分钟内分批加入LiAlH4(1.29g，34mmol)。30分钟后，-5℃缓慢加入乙酸乙酯终止反应，将反应物全部倾入0.4N NaHSO4中。有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得到略微呈灰白色的固体，进而用最少量乙醚研制，过滤，乙醚洗涤，干燥得到9.79g(88％)白色固体醛19dRf＝0.57(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.96(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.8，1.6Hz)，7.18(m，3H)，6.83(d，1H，J＝8.7Hz)，5.57(s，3H)，3.75(s，3H).Anal.(C16H13N2O2·0.1乙酸乙酯)C，H，N，I.
(e)中间体19e-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑-3-甲醛将双(频哪醇基)二硼(Aldrich Chemicals)(7.05g，27.8mol)、碘化物19d(9.90g，25.24mmol)、乙酸钾(12.4g，126mmol)和二氯·1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II)(515mg，0.631mmol)溶于二甲亚砜(150mL)，脱气，在80℃油浴中加热1小时。冷却到室温后，将混合物分配到乙酸乙酯(200mL)与水(150mL)之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(25％乙酸乙酯/己烷)纯化得到灰白色固体硼酸酯19e(9.75g，98％)Rf＝037(25％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，12H)，3.69(s，3H)，5.75(s，2H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，8.52(s，1H)，10.17(s，1H).Anal.(C22H25BN2O4)C，H，N.
(f)中间体19f-5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-甲醛向硼酸酯19e(6.00g，15.30mol)和4-溴异喹啉(5.17g，24.8mmol)在乙二醇二甲醚(DME，76mL)中的脱气溶液内顺序加入碳酸钠水溶液(2.0M，38.2mL，76.4mmol)、四(三苯膦)合钯(O)(883mg，0.76mmol)。混合物在80℃油浴中加热5小时，达到78℃最高内部温度。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，以水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，30-70％乙酸乙酯/己烷)，得到灰白色固体19f(3.56g，59％)Rf＝0.16(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d8)δ3.71(s，3H)，5.83(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.74(m，4H)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)，8.22(m，2H)，8.48(s，1H)，9.37(s，1H)，10.21(s，1H).
(g)中间体19g-3-氯-苯-1，2-二胺在经由吸移管向10％钯-碳(250mg)的水(50mL)悬浮液中通以氩气的同时加入硼氢化钠(1.90g，50.2mmol)的水(40mL)溶液。然后通过加料漏斗滴加入3-氯-2-硝基苯胺(Astatech Chemicals)(4.33g，25.1mmol)在2N水合氢氧化钠(125mL)中的溶液，缓慢滴加以确保气体能够受控选出。室温搅拌混合物10分钟，通过硅藻土垫过滤，用3N盐酸水溶液酸化，以二氯甲烷(3×200mL)萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(1-20％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到黄色油状物二胺19g(2.13g，60％)Rf＝0.30(二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ4.60(br s，2H)，4.80(brs，2H)，6.37(t，1H，J＝7.8Hz)，6.48(m，2H).Anal.(C6H7ClN)C，H，Cl，N.
(h)中间体19h-4-[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉类似于中间体7c’的合成，在元素硫(50mg，1.55mmol)存在下缩合醛19f(405.6mg，1.03mmol)与二胺19g(147mg，1.03mmol)，得到浅黄色固体中间体19h(275.5mg，52％)Rf＝0.12(50％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.74(s，3H)，5.83(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.22(m，2H)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，3H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26(dd，1H，J＝7.4，1.5Hz)，8.54(s，1H)，8.64(s，1H)，9.40(s，1H)，13.41(s，1H).
(i)实施例19-4-[3-(4-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉向19h(121.6mg，0.236mmol)的三氟乙酸(3.0mL)溶液中加入浓硫酸(0.3mL)，室温搅拌19小时。混合物然后加水(50mL)稀释，用浓氢氧化铵水溶液处理至pH＝8，然后以乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析纯化得到白色固体19(41.5mg，44％)Rf＝0.40(75％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ7.22(m，2H)，7.48(d，1H，J＝7.2Hz)，7.64(d，1H，J＝8.7)，7.79(m，4H)，8.27(d，1H，J＝7.5)，8.55(s，1H)，8.63(s，1H)，9.40(s，1H)，13.39和13.56(2s，共1H)，13.94(s，1H).Anal.(C23H14ClN5·1.2CH3OH)C，H，Cl，N.实施例204-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-异喹啉 (a)中间体20a-4-{1-(4-甲氧基-苄基)-3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-异喹啉在40psi H2下振摇5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯胺(513.0mg，2.17mmol)[有关该化合物的合成参见Kim，Jung Sun等，J.Med.Chem.；39；992(1996)]和10％钯-碳(200.8mg)在乙酸乙酯(50mL)中的悬浮液共计17小时。催化剂通过硅藻土垫滤除，浓缩混合物得到黄色4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(522mg)黄色泡沫粗品。将此二胺粗品加到醛19f(853.7mg，2.17mmol)和元素硫(83mg，2.60mmol)在无水二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液内，溶液在80℃油浴中加热6小时。冷却到室温后，溶液用乙酸乙酯(150mL)稀释，以水(50mL)和氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(1∶20∶400浓NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2)纯化，得到棕橙色泡沫物20a(623mg，50％)Rf＝0.20(10％乙醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ2.23(s，3H)，2.49(m，4H)，3.10(m，4H)，3.71(s，3H)，5.80(s，2H)，6.91(m，4H)，7.36和7.47(2d，共3H，J＝8.3，8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(m，3H)，7.99(m，1H)，8.25(d，1H，J＝7.1Hz)，8.53(s，1H0，8.62和8.64(2s，共1H)，9.39(s，1H)，12.78和12.83(2s，共1H).Anal.(C36H33N7O·0.9H2O)C，H，N.
(b)实施例20-4-{3-[5-(4-甲基-哌嗪-1基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-异喹啉向20a(123.0mg，0.212mmol)的冰乙酸(2.12mL)溶液中加入茴香醚(229.4mg，2.12mmol)。加入浓氢溴酸水溶液(2.12mL)，加热回流混合物21小时。冷却后，将反应溶液逐滴加到快速搅拌的二氯甲烷(50mL)、四氢呋喃(20mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)的混合液中。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)、水(20mL)顺序洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，硅胶层析(1；20∶100浓NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2)纯化，得到含少许杂质的20(76.0mg，78％)，系红色泡沫物。进一步用二氯甲烷/己烷沉淀纯化，得到纯品20(47.1mg，48％)，为粉红色固体Rf＝0.20(1∶20∶50浓NH4OH水溶液∶EtOH∶CH2Cl2)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ2.23(s，3H)，2.49(m，4H)，3.11(m，4H)，6.91(m，2H)，7.35和7.47(2d，共1H，J＝9.0，8.9Hz)，7.61(d，1H，J＝8.9Hz)，7.80(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.7Hz)，8.54(s，1H)，8.59和8.62(2s，共1H)，9.39(s，1H)，12.74和12.79(2s，共1H)，13.73和13.76(2s，共1H).Anal.(C28H25N7·0.7H2O)C，H，N.实施例212-[5-(3-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-醇 (a)中间体21a-2-[5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-醇类似于中间体7c’的合成，在元素硫存在下缩合醛7b’(2.66g，6.62mmol)和2，3-二氨基苯酚(得自Aldrich Chemicals)(822mg，6.62mmol)，得到黄色固体21a(2.04g，61％)Rf＝0.15(25％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ-0.13(s，9H)，0.82(t，2H，J＝8.1Hz)，3.59(t，2H，J＝7.8Hz)，5.85(s，2H)，6.59(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(m，2H)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.90和9.04(2s，共1H)，9.49和9.74(2s，共1H)，12.69和12.96(2s，共1H).Anal.(C20H23IN4O2Si)C，H，N.
(b)中间体21b-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-醇按类似于中间体9d’合成的方法偶联硼酸酯9c’(250mg，1.01mmol)与碘化物21a(510.6mg，1.01mmol)，得到黄色泡沫物21b(256.7mg，51％)Rf＝0.22(30％乙酸乙酯/己烷，与21a同一斑点)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ-0.11(s，9H)，0.85(t，2H，J＝8.1Hz)，2.06(s，3H)，3.64(t，2H，J＝7.7Hz)，3.85(s，3H)，5.90(s，2H)，6.55(dd，1H，J＝7.2，1.1Hz)，6.96(m，4H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.87(d，1H，J＝8.7Hz)，8.40和8.55(2s，共1H)，9.45和9.61(2s，共1H)，12.62和12.91(2s，共1H).Anal.(C28H23N4O3Si·0.4H2O)C，H，N.
(c)中间体21c-2-[5-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-醇按照实施例3的类似方法，用四丁基氟化铵处理21b(174.5mg，0.349mmol)得到灰白色固体21c(59.8mg，46％)Rf＝0.26(5％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ2.07(s，3H)，3.85(s，3H)，6.53和6.62(2d，共1H，J＝7.4，7.7Hz)，6.96(m，4H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.37(d，1H，J＝8.5Hz)，7.66(d，1H，J＝8.5Hz)，8.35和8.49(2s，共1H)，9.45和9.55(2s，共1H)，12.53和12.78(2s，共1H)，13.57和13.62(2s，共1H).HRMS C22H19N4O2计算值371.1508(MH+)，实测值371.1523.
(d)实施例21-2-[5-(3-羟基-2-甲基-苯基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-醇按类似于苯酚8’合成的方法用盐酸吡啶处理21c(45.9mg，0.124mmol)，得到褐色粉末21(29.0mg，66％)Rf＝0.28(10％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ2.04(s，3H)，6.54和6.62(dd和d，共1H，J＝7.2，1.3和7.7Hz)，6.75(d，1H，J＝7.4Hz)，6.85(d，1H，J＝7.9Hz)，7.01(m，3H)，7.37和7.38(dd和dd，共1H，各自的J＝8.5，1.5Hz)，7.65和7.66(2d，共1H，各自的J＝8.7Hz)，8.35和8.48(2s，共1H)，9.38和9.39(2s，共1H)，9.46和9.56(2s，共1H)，12.52和12.77(2s，共1H)，13.55和13.60(2s，共1H).HRMSC21H17N4O2计算值357.1351(MH+)，实测值357.1360.Anal.(C21H16N4O2·0.8CH3OH)C，H，N.实施例226-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]苯酚 (a)中间体22a-3-氨基-2-甲基-苯酚2-甲基-3-硝基苯酚(Aldrich Chemicals)(29.8mg，194.6mmol)和10％钯-碳(3.01g)在乙醇(350mL)中的悬浮液于40psi氢气压下振摇3.5小时。通过硅藻土垫过滤后，浓缩溶液，硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到无色固体苯胺22a(20.32g，85％)Rf＝0.50(50％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ1.87(s，3H)，4.63(s，2H)，6.08(dd，2H，J＝7.9，10.5Hz)，6.64(t，1H，J＝7.9Hz)，8.76(s，1H).Anal.(C7H9NO)C，H，N.
(b)中间体22b-3-碘-2-甲基-苯酚按DeGraw等人方法[DeGraw，J.I.；Brown.V.H.；Colwell，W.T.；Morrison，N.E.，J.Med.Chem.，17，762(1974)]重氮化3-氨基-2-甲基-苯酚22a(18.35g，149mmol)。经柱层析(10-50％乙酸乙酯/己烷)后分离得到橙色固体芳基碘22b(9.06g，26％)。用己烷重结晶进一步纯化得5.63g浅橙色针状物Rf＝0.35(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，6.80(m，2H)，7.24(dd，1H，J＝7.5，1.5Hz)，9.75(s，1H).
(c)中间体22c-1-烯丙氧基-3-碘-2-甲基-苯；向3-碘-2-甲基苯酚(2.026g，8.66mmol)的丙酮(18mL)溶液中加入烯丙基溴(1.57g，13.0mmol)。溶液加热回流2小时，然后冷却到室温，加乙酸乙酯(50mL)稀释，用1N盐酸水溶液酸化至水相的pH＝2。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到黄色油状物烯丙基醚22c(2.1353g，90％)Rf＝0.60(20％乙酸乙酯/己烷)。
1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，4.53(d of t，2H，J＝5.1，1.5Hz)，5.28(d of q，1H，J＝10.6，1.5Hz)，5.42(d of q，1H，J＝17.3，1.5Hz)，6.05(m，1H)，6.82(m，2H)，7.43(dd，1H，J＝7.2，1.9Hz).
(d)中间体22d-6-烯丙基-3-碘-2-甲基-苯酚中间体22c(1.0954g，3.996mmol)置于密封管内在200℃油浴中加热2小时。冷却、柱层析后得到琥珀色油状物苯酚22d(767.2mg，70％)Rf＝0.31(10％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，3.28(d，2H，J＝6.6Hz)，5.02(m，2H)，5.90(m，1H)，6.66(d，1H，J＝7.9Hz)，7.26(d，1H，J＝8.1Hz)，8.63(s，1H).
(e)中间体22e-6-(3-羟基-丙基)-3-碘-2-甲基-苯酚向中间体22d(459.8mg，1.677mmol)的无水乙醚(5.0mL)冰冷溶液(0℃)中逐滴加入硼烷-二甲硫复合物(0.159mL，1.68mmol硼烷)。移去冷却浴，继续搅拌1小时。顺序加入无水乙醇(2.5mL)、氢氧化钠水溶液(2.5N，3.35mL)。混合物再冷却到0℃，加入过氧化氢(30wt％水溶液，0.27mL)。0℃搅拌15分钟后，移去冷却浴，1小时内温热混合物至室温。将溶液分配到乙醚(50mL)和1N盐酸水溶液(水相的最终pH约为2-3)之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到橙色油状物。进一步硅胶层析纯化得黄色油状物醇22e(353.1mg，72％)Rf＝0.11(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.64(quint，2H，J＝7.0Hz)，2.29(s，3H)，2.54(t，2H，J＝7.5Hz)3.39(t，2H，J＝6.5Hz)，4.54，(brs，1H)，6.68(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(s，1H).
(f)中间体22f-6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚向硼酸酯16a(534.1mg，1.12mmol)、芳基碘22e(209.1mg，0.716mmol)和二氯·1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II)(29mg，0.036mmol)在DMF(3.2mL)中的脱气溶液内加入碳酸钠水溶液(2M，1.79mL)。混合物在80℃油浴中加热1.5小时，然后冷却，分配到乙酸乙酯(50mL)与水(10mL)之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经硅胶层析(20-50％乙酸乙酯/己烷)得到黄色泡沫物22f(301.9mg，82％)Rf＝0.07(20％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.9Hz)，1.73(quint，2H，J＝7.5Hz)，2.09(s，3H)，2.65(t，2H，J＝7.5Hz)，3.46(t，2H，J＝6.5Hz)，3.58(t，2H，J＝8.0Hz)，5.78(s，2H)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝7.9Hz)，7.27(m，1H)，7.37(m，3H)，7.56(m，2H)，7.73(m，3H)，8.06(s，1H)，8.25(br s，1H).Anal.(C31H38N2O3Si·0.5CH2Cl2)C，H，N.
(g)中间体22-6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-3-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-苯酚22类似于实施例3所述制备，用四丁基氟化铵处理中间体22f(202.9mg，0.394mol)得到白色粉末22(34.3mg，23％)Rf＝0.19(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.72(quint，2H，J＝7.4Hz)2.10(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.4Hz)，3.45(t，2H，J＝6.2Hz)，4.59(br s，1H)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，6.97(d，1H，J＝7.7Hz)，7.33(m，4H)，7.45(m，5H)，8.02(s，1H)，8.26(s，1H)，13.18(s，1H).Anal.(C25H24N2O2·0.6H2O)C，H，N.实施例233-[3-(4-羟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚 (a)中间体23a-(2-氨基-3-硝基-苯基)-甲醇按照Mikelson等人方法[Mickelson，John W等，J.Med.Chem.；39；4654(1996)]用硼烷-二甲硫复合物还原3-硝基邻氨基苯甲酸[有关该试剂的合成参见Chapman，E.和Stephen，H.J.Chem.Soc.，127.1791，(1925)](5.00g，27.45mmol)，得到橙色结晶固体苄醇23a(4.27g，93％)Rf＝0.22(75％乙酸乙酯/己烷).
1H NMR(DMSO-d6)δ4.50(d，2H，J＝5.4Hz)，5.43(t，1H，J＝5.4Hz)，6.65(dd，1H，J＝8.7，7.2 Hz)，7.10(br s，2H)，7.47(d，1H，J＝7.0Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz).Anal.(C7H8N2O3)C，H，N.
(b)中间体23b-(2，3-二氨基-苯基)-甲醇按类似于9a’合成的方式，在乙醇(300mL)中氢化中间体23a(3.16g，18.8mmol)得到棕黄色固体23b(2.23g，86％)。进一步用乙醇重结晶纯化，得到黄色针状体23b(1.04g，40％)Rf＝0.17(75％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.36(br s，6H)，4.90(br s，1H)，6.42(m，3H).Anal.(C7H10N2O)C，H，N.
(c)中间体23c-{2-[5-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-甲醇23c的制备类似于7c’的合成。在元素硫存在下缩合二胺23b(587.3mg，4.25mmol)与醛7b’(1.71g，4.25mmol)，得到黄色固体23c(1.57g，71％)1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ-0.13(s，9H)，0.82(t，2H，J＝7.7Hz)，3.58(t，2H，J＝7.9Hz)，4.87(br s，1H)，5.04(br s，1H)，5.22(brs，1H)，5.87(s，2H)，7.26(m，2H)，7.39和7.67(m和br s，共1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(dd，1H，J＝8.8，1.5Hz)，8.95(d，1H，J＝1.1Hz)，12.97和13.13(2s，共1H).Anal.(C21H25IN4O2Si)C，H，N.
(d)中间体23d-2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯酚按照合成9c’所述的类似合成方法，将碘化物22b(1.21g，5.17mmol)转化为硼酸酯23d(1.15g，95％)，为白色结晶固体，Rf＝0.18(10％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，12H)，2.46(s，3H)，6.87(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.08(t，1H，J＝7.5Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.4，1.1Hz).Anal.(C13H19BO3·0.2H2O)C，H.
(e)中间体23e-3-[3-(4-羟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚23e的制备类似于9d’的合成。偶联碘化物23c(276.3mg，0.514mmol)和硼酸酯23d(300mg，1.28mmol)得到黄色固体23e(128.2mg，50％)Rf＝0.16(40％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ-0.11(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，2.03和2.07(2s，共3H)，3.63(t，2H，J＝7.7Hz)，4.87和4.97(2d，共2H，J＝5.8和5.5Hz)，5.11和5.25(2t，共1H，J＝5.6和6.1Hz)，5.92和5.93(2s，共2H)，6.76(dd，1H，J＝7.5，3.4Hz)，6.86(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(m，3H)，7.39和7.60(dd和d，共1H，J＝6.8，2.1和7.9Hz)，7.49(d，1H，J＝8.7Hz)，7.89(d，1H，J＝8.9Hz)，8.44和8.47(2s，共1H)，9.46和9.48(2s，共1H)，12.91和13.09(2s，共1H).Anal.(C28H32N4O3Si·0.3H2O)C，H，N.
(f)实施例23-3-[3-(4-羟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲基-苯酚23类似于实施例3所述制备。用四丁基氟化铵处理23e(130.7mg，0.261mmol)得到白色固体23(61.6mg，64％)Rf＝0.22(70％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ2.04和2.07(2s，共3H)，4.86和4.97(2d，共2H，J＝6.0和5.7Hz)，5.10和5.23(2t，共1H，J＝5.6和6.0Hz)，6.76(d，1H，J＝7.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(m，3H)，7.37和7.58(dd和d，共1H，J＝7.2，1.9和7.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，8.39和8.42(2s，共1H)，9.43和9.45(2s，共1H)，12.81和12.96(2s，共1H)，13.65和13.70(2s，共1H).Anal.(C224H18N4O2·1.0CH3OH)C，H，N.实施例24-7-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体24a-1，1，1-三氟-甲磺酸异喹啉-7-基酯向7-羟基异喹啉(1.9477g，13.24mmol，Lancaster Chemicals)在吡啶(14mL)中的冰冷(0℃)混合物内逐滴加入三氟甲磺酸酐(4.54g，16.10mmol)。0℃继续搅拌1小时，然后室温搅拌24小时。将溶液分配到二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(50％乙酸乙酯/己烷)纯化得到浅黄色油状物三氟甲磺酸酯24a(3.27g，88％)Rf＝0.23(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ7.72(dd，1H，J＝9.0，2.5Hz)，7.80(d，1H，J＝5.8Hz)，8.06(d，1H，J＝9.0Hz)，8.23(d，1H，J＝2.5Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)，9.39(s，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ118.33(q，J＝ 320Hz)，119.35，119.99，124.17，128.03，129.9，134.31，144.09，147.02，152.46.Anal.(C10H6F3NO3S·0.1H2O)C，H，N，S.
(b)中间体24b-7-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉向硼酸酯16a(282.9mg，0.594mmol)、粉状磷酸钾(344mg，1.62mmol)、二氯·1，1’-双(二苯膦基)二茂铁合钯(II)(13mg，0.016mmol)和1，1’-双(二苯膦基)二茂铁(9mg，0.016mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的脱气溶液内加入异喹啉三氟甲磺酸酯24a(150mg，0.540mmol)。混合物在80℃油浴中加热6小时，然后冷却并分配到乙酸乙酯(50mL)与饱和氯化钠水溶液(25mL)之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。硅胶层析(10-75％乙酸乙酯/己烷)纯化得到荧光粉红凝胶24b(92.7mg，36％)Rf＝0.06(20％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(CDCl3)δ-0.04(s，9H)，0.94(t，2H，J＝8.4Hz)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，5.79(s，2H)，7.30-8.09(m，14H)，8.26(d，2H，J＝12.9Hz).
(c)实施例24-7-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉类似于实施例3所述，用四丁基氟化铵处理中间体24b(86mg，0.18mmol)得到白色固体24(27.2mg，43％)Rf＝0.11(70％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ7.29(t，1H，J＝7.2Hz)，7.41(t，2H，J＝7.2Hz)，7.66(m，5H)，7.88(t，2H，J＝5.7Hz)，8.09(d，1H，J＝8.7Hz)，8.29(dd，1H，J＝ 8.4，1.8Hz)，8.51(m，3H)，9.41(s，1H)，13.28(s，1H).Anal.(C24H17N3·0.6CH2OH)C，H，N.实施例254-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体25a-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑按照合成硼酸酯19e的类似方法，将碘化物7c’(2.36g，4.81mmol)转化为硼酸酯25a(1.43g，61％)，为白色结晶固体。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.13(s，9H)，0.82(t，2H，J＝7.7Hz)，1.35(s，12H)，3.59(t，2H，J＝7.9Hz)，5.89(s，2H)，7.24(m，2H)，7.53(m，1H)，7.83(m，3H)，8.95(s，1H)，13.15(s，1H).Anal.(C26H35BN4O3Si)C，H，N.
(b)中间体25b-4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉按照合成19f的类似方法偶联4-溴异喹啉(238mg，1.14mmol)和硼酸酯25a(280.4mg，0.572mmol)，得到白色固体25b(237.5mg，84％)Rf＝0.20(50％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.07(s，9H)，0.86(m，2H)，3.67(t，2H，J＝7.9Hz)，5.98(s，2H)，7.20(br m，2H)，7.55(br m，1H)，7.65(br m，1H)，7.71(m，4H)，8.07(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.56(s，1H)，8.66(d，1H，J＝0.8Hz)，9.41(s，1H)，13.17(s，1H).
(c)实施例25-4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉
25类似于实施例3所述制备。用四丁基氟化铵处理中间体25b(152.4mg，0.310mmol)得到白色泡沫体25(61.9mg，55％)Rf＝0.16(70％乙酸乙酯/己烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.18(brm，2H)，7.56(br m，2H)，7.63(dd，1H，J＝8.5，1.7Hz)，7.81(m，4H)，8.27(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，8.55(s，1H)，8.62(s，1H)，9.40(s，1H)，13.05(br s，1H)，13.84(s，1H).实施例263-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯酚 (a)中间体26a-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯酚按照合成25b所述的类似方法，偶联硼酸酯25a(303mg，0.618mmol)与碘化物22e(180.5mg，0.618mmol)，得到白色固体26a(124.4mg，38％)Rf＝0.30(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ-0.11(s，9H)，0.85(t，2H，J＝7.9Hz)，1.74(quint，2H，J＝7.0Hz)，2.08(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.7Hz)，3.47(q，2H，J＝5.3 Hz)，3.63(t，2H，J＝ 7.9Hz)，4.60(t，1H，J＝5.0Hz)，5.91(s，2H)，6.75(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(d，1H，J＝7.7Hz)，7.20(quint，2H，J＝8.1Hz)，7.49(m，2H)，7.71(d，1H J＝7.7Hz)，7.88(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33(s，1H)，8.42(s，1H)，13.11(s，1H).Anal.(C30H36N4O3Si·0.6乙酸乙酯)C，H，N.
(b)实施例26-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-6-(3-羟基-丙基)-2-甲基-苯酚按照实施例3的类似方法，用四丁基氟化铵脱保护26a(99.4mg，0.188mmol)，得到白色固体26(26.9mg，36％)Rf＝0.19(70％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.74(quint，2H，J＝7.4Hz)，2.08(s，3H)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，3.47(q，2H，J＝5.1Hz)，4.59(t，1H，J＝5.1Hz)，6.74(d，1H，J＝7.7Hz)，7.00(d，1H，J＝7.7Hz)，7.19(quint，2H，J＝7.9Hz)，7.38(dd，1H J＝8.5，1.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.4Hz)，7.67(m，2H)，8.30(s，1H)，8.37(s，1H)，12.96(s，1H)，13.66(s，1H).Anal.(C24H22N4O2·0.4乙酸乙酯)C，H，N.实施例271-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-4-醇 (a)中间体27a-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-哌啶将咪唑(4.18g，61.4mmol)、4-羟基哌啶(2.07g，20.46mmol)和叔丁基二甲基氯化硅(4.63g，30.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，23℃搅拌4小时。混合物然后用碳酸氢钠饱和水溶液(3×50mL)和水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到黄色油状物27a(2.60g，59％)，放置后结晶。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.90(s，9H)，1.46(m，2H)，1.81(m，2H)，2.71(m，2H)，3.09(m，3H)，3.77(septet，1H，J＝3.9Hz)，.Anal.(C11H25NOSi·0.2CH2Cl2)C，H，N.
(b)中间体27b-5-{4-[(二甲基-乙基)-二甲基-甲硅烷氧基]-哌啶-1-基}-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑向27a(241.1mg，1.12mmol)和碘化物7a’(269.3mg，0.565mmol)在乙二醇二甲醚(DME，2.0mL)中的脱气溶液内加入叔丁醇钠(163mg，1.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(26mg，0.03mmol)和CyMAP-1(该配体的结构参见Old等，J.Am.Chem.Soc.，120，9722(1998))(33mg，0.085mmol)。80℃油浴加热混合物17小时。冷却到室温后，混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，滤除黑色沉淀物。滤液用水(10mL)和氯化钠饱和水溶液(10mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析纯化(10-50％乙酸乙酯/己烷)得到橙色油状物27b(177.7mg，56％)。
Rf＝0.28(20％乙酸乙酯/己烷)1H NMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.09(s，6H)，0.90(m，2H)，0.92(s，9H)，1.80(m，2H)，1.97(m，2H)，3.07(m，2H)，3.44(m，2H)，3.58(t，2H，J＝8.4Hz)，3.92(m，1H)，5.69(s，2H)，7.29(m，2H)，7.41(m，6H)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz).
(c)实施例27-1-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-4-醇按照实施例3的类似方法，用四丁基氟化铵处理中间体27b(121.4mg，0.22mmol)得到黄色泡沫物27(33.1mg，47％)Rf＝0.15(70％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(m，2H)，1.86(m，2H)，2.83(m，2H)，3.47(m，2H)，3.61(m，1H)，4.68(d，1H，J＝4.2Hz)，7.22(m，2H)，7.37(m，5H)，7.55(d，1H，J＝16.5Hz)，7.69(d，2H，J＝7.2Hz)，12.89(s，1H).Anal.(C20H21N3O·0.4H2O·0.4乙酸乙酯)C，H，N.实施例281-[3-((E)-苯乙烯基-1H-吲唑-5-基)-哌啶-3-醇 (a)中间体28a-3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-哌啶按照与27a的合成类似的方法，将3-羟基哌啶盐酸盐(2.76g，20.06mmol)转化为28a(2.92g，68％)，为一黄色油状物，放置后结晶。1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，6H)，0.89(s，9H)，1.46(m，2H)，1.77(m，2H)，2.39(brs，1H)，2.61(m，2H)，2.82(m，1H)，2.97(dd，1H，J＝12.3，2.7Hz)，3.66(septet，1H，J＝3.6Hz).Anal.(C11H25NOSi·0.2CH2Cl2)C，H，N.
(b)中间体28b-5-{3-[(二甲基-乙基)-二甲基-甲硅烷氧基]-哌啶-1-基}-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑28b按照类似于27b的合成方法制备。使用中间体7a’(269.3mg，0.565mmol)和28a(244mg，1.13mmol)生成棕色油状物28b(212.0mg，66％)；Rf＝0.17(10％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(CDCl3)δ-0.05(s，9H)，0.09(s，6H)，0.92(m，2H)，0.96(s，9H)，1.44(m，1H)，1.65-2.05(m，3H)，2.69(m，2H)，3.56(m，4H)，3.92(m，1H)，5.70(s，2H)，7.25(m，2H)，7.40(m，6H)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz).Anal.(C32H49N3O2Si2·0.6H2O)C，H，N.
(c)实施例28-1-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-哌啶-3-醇按照实施例3的类似方法，用四丁基氟化铵处理中间体28b(181.5mg，0.322mmol)，得到黄色泡沫物28(47.6mg，46％)；Rf＝0.19(70％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.34(m，1H)，1.70(m，1H)，1.95(m，2H)，2.55(m，1H)，2.72(m 1H)，3.46(m，1H)，3.63(m，1H)，3.74(m，1H)，4.88(d，1H，J＝4.5Hz)，7.24(dd，1H，J＝9.0，1.8Hz)，7.33(t，1H，J＝72Hz)，7.42(m，5H)，7.63(d，1H，J＝16.5Hz)，7.76(d，2H，J＝7.2Hz)，12.97(s，1H).Anal.(C20H21N3O·0.3H2O)C，H，N.实施例29[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基]-甲醇 (a)中间体29a{2-[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-甲醇按照合成硼酸酯19e的类似方法，将碘化物23c(512.8mg，0.985mmol)转化为硼酸酯29a(312.0mg，61％)，白色泡沫；Rf＝0.28(5％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ-0.13(s，9H)，0.83(t，2H，J＝7.7Hz)，1.35(s，12H)，3.60(t，2H，J＝8.1Hz)，4.87(br s，1H)，5.06(br s，1H)，5.24(m，1H)，5.90(s，2H)，7.26(m，2H)，7.40和7.71(2d，共1H，J＝7.2Hz和7.9Hz)，7.82(m，2H)，8.95(s，1H)，12.93和13.10(2s，共1H).Anal.(C27H37BN4O4Si.0.5H2O)C，H，N.
(b)中间体29b-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-甲醇
按照合成19f的类似方法，偶联4-溴异喹啉(193mg，0.927mmol)与硼酸酯29a(241.2mg，0.463mmol)，生成白色泡沫物29b(171.1mg，71％)；Rf＝0.22(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ-0.08(s，9H)，0.88(t，2H，J＝7.7Hz)，3.68(t，2H，J＝7.9Hz)，4.88(d，2H，j＝5.3Hz)，5.05和5.25(2br s，共1H)，5.98(s，2H)，7.22(m，2H)，7.40和7.57(2m，共1H)，7.77(m，4H)，8.07(d，1H，J＝8.5Hz)，8.27(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，8.57(s，1H)，8.70(br s，1H)，9.41(s，1H)，12.97和13.14(2s，共1H).Anal.(C30H31N5O2Si.0.4H2O)C，H，N.
(c)实施例29-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基]-甲醇29类似于实施例3所述制备。用四丁基氟化铵处理中间体29b(129.0mg，0.247mmol)得到白色粉末29(58.3mg，60％)。1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ4.88(t，2H，J＝6.2Hz)，5.03和5.23(26，共1H，J＝5.6和6.2Hz)，7.20(m，2H)，7.38和7.53(m和d，共1H，J＝7.4Hz(双峰))，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.3Hz)，7.82(m，4H)，8.27(d，1H，J＝7.4Hz)，8.55(s，1H)，8.63和8.66(2s，共1H)，9.40(s，1H)，12.87和13.02(2s，共1H)，13.81和13.86(2s，共1H).Anal.(C24H17N5O.0.4H2O.0.3CH2Cl2)C，H，N.实施例302-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙醇 (a)中间体30a-2-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-乙醇
在40psi氢气压下振摇10％钯-碳(66mg)和2-(2-氨基-3-硝基苯基)乙醇[有关该试剂的合成参见Seno，Kaoru；Hagishita，Sanji；Sato，Tomohiro；Kuriyama，Kaoru；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；2012(1984)](531.5mg，2.92mmol)在无水乙醇(50mL)中的悬浮液3小时。过滤和浓缩后，得到红色油状2-(2，3-二氨基苯基)乙醇粗品(474.4mg)，放置后结晶；Rf＝0.08(75％乙酸乙酯/己烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.58(t，2H，J＝6.9Hz)，3.53(t，2H，J＝7.2Hz)，4.32(br s，5H)，6.29(m，2H)，6.40(dd，1H，J＝6.9，2.1Hz).
上述二胺粗品无需进一步纯化，在硫存在下，类似中间体7c’的合成与醛19f(1.10g，2.81mmol)缩合，得到黄色泡沫物30a(930.8mg，63％)Rf＝0.19(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ3.10(m，2H)，3.71(s，3H)，3.74(m，2H)，4.66和4.80(2br s，共1H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.05(m，2H)，7.39(m，3H)，7.65(d，1H，J＝9.2Hz)，7.81(m，3H)，8.00(m，1H)，8.26(dd，1H，J＝7.2，2.1Hz)，8.54(s，1H)，8.65(s，1H)，9.39(s，1H)，12.96和13.02(2s，共1H).
(b)实施例30-2-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙醇按照实施例19的类似合成方法脱保护中间体30a(169.1mg，0.322mmol)，得到白色粉末物30(28.2mg，22％)；Rf＝0.33(乙酸乙酯)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ3.11(m，2H)，3.73(m，2H)，4.68和4.85(2t，共1H，J＝5.2和5.5Hz)，7.04(m，2H)，7.35和7.47(2d，共1H，J＝7.9和7.2Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.55(s，1H)，8.63(s，1H)，9.39(s，1H)，12.97和13.01(2s，共1H)，13.86和13.87(2s，共1H).Anal.(C25H19N5O·0.3H2O·0.4乙酸乙酯·0.06S)C，H，N.实施例31[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-二甲基-胺 (a)中间体31a-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-甲醇按照与19h的合成类似的方法，在硫存在下缩合醛19f(3.67g，9.33mmol)和二胺23b(1.29g，9.33mmol)，得到黄色固体31a(2.60g，54％)Rf＝0.19(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ3.71(s，3H)，4.88(d，2H，J＝5.5Hz)，5.04和5.25(2t，共1H，J＝5.6和6.1Hz)，5.81和5.83(2s，共2H)，6.93(d，2H，J＝8.5Hz)，7.21(m，2H)，7.38和7.54(2d，共3H，J＝7.4和7.5Hz)，7.66(d，1H，J＝8.7Hz)，7.77(m，3H)，8.01(dd，1H，J＝8.7，4.0Hz)，8.26(d，1H，J＝7.7Hz)，8.54和8.55(2s，共1H)，8.65和8.68(2s，共1H)，9.39(s，1H)，12.88和13.05(2s，共1H).Anal.(C32H25N5O2·0.3H2O)C，H，N.
(b)中间体31b-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-二甲基-胺向31a(527.5mg，1.03mol)和二异丙基乙胺(153.3mg，1.19mmol)在四氢呋喃(12.0mL)中的溶液[在冰浴中冷却到0℃]内逐滴加入甲磺酰氯(119.3mg，1.04mmol)。0℃搅拌2.5小时后，反应烧瓶配置干冰冷却的指形回流冷却管，向反应溶液内加入二甲胺气体冷凝物，直至体积增加到大约5mL。0℃继续搅拌4小时，然后室温搅拌15小时。混合物分配到乙酸乙酯(100mL)与碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)之间。有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤，浓缩和柱层析(硅胶，5-10％甲醇/二氯甲烷)，得到浅黄色固体31b(250.2mg，45％)Rf＝0.26(10％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.20(s，6H)，3.71(s，3H)，3.84(s，2H)，5.83(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.5Hz)，7.48(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.9Hz)，7.77(quintet，2H，J＝6.4Hz)，7.89(m，1H)，8.00(d，1H，J＝8.9Hz)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.55(s，1H)，8.71(s，1H)，9.39(s，1H)，13.03(br s，1H).Anal.(C34H30N6O·1.1H2O)C，H，N.
(c)实施例31-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-二甲基-胺31b(125.7mg，0.233mmol)、茴香醚(252mg，2.33mmol)、三氟乙酸(2.3mL)与浓硫酸(0.2mL)的混合物在室温下搅拌66小时，然后逐滴加到快速搅拌的碳酸氢钠饱和水溶液(75mL)与乙酸乙酯(25mL)混和液内。分离各层，水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤，浓缩，硅胶层析(25-40％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色粉末31(35.8mg，37％)Rf＝0.09(10％甲醇/二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ2.15和2.21(2brs，共6H)，3.80(s，2H)，7.12(br s，2H)，7.40和7.54(2m，共1H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz)，7.83(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.5Hz)，8.55(s，1H)，8.63和8.73(2br s，共1H)，9.39(s，1H)，13.02(br s，1H)，13.83(br s，1H).Anal.(C26H22N6·0.7H2O·1.0CH3OH)C，H，N.实施例32[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-甲基-胺 (a)中间体32a-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-甲基-胺按照与31b的合成类似的方法，用甲磺酰氯和二异丙基乙胺0℃处理醇31a(516.6mg，1.01mmol)1小时。随后加入甲胺的四氢呋喃溶液(2.0M，5.0mL)代替冷凝气体，继续在室温下搅拌15小时。类似于31b进行萃取后处理和硅胶层析，得到灰白色固体单-甲基类似物32a(170.5mg，32％)Rf＝0.16(1∶20∶300浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ2.26(s，3H)，3.71(s，3H)，4.03(s，2H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14(d，2H，J＝ 4.7Hz)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.46(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.3Hz)，7.77(m，2H)，7.89(d，1H，J＝7.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(dd，1H，J＝7.0，1.8Hz)，8.55(s，1H)，8.68(s，1H)，9.39(s，1H).Anal.(C33H28N6O·0.6H2O)C，H，N.
(b)实施例32-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-甲基-胺类似于31的合成进行脱保护，得到灰白色泡沫体32(47.5mg，63％)Rf＝0.29(1∶20∶100浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.30(s，3H)，4.07(s，2H)，7.15(d，2H，J＝4.5Hz)，7.47(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.83(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.2Hz)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)，9.39(s，1H).Anal.(C25H20N6·1.0EtOH·0.2己烷) C，H，N.实施例334-[(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体33a-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉
按照与31b的合成类似的合成方法，将醇31a(435.0mg，0.850mmol)用甲磺酰氯和二异丙基乙胺0℃处理2小时。加入吡咯烷(605mg，8.5mmol)，温热混合物至室温保持20小时。类似于31b所述进行萃取后处理和硅胶层析，得到黄色泡沫体33a(303.0mg，63％)Rf＝0.13(1∶20∶400浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.61(br s，4H)，2.51(br s，4H)，3.71(s，3H)，3.97(s，2H)，5.83(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，7.14(d，2H，J＝3.6 Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.76(m，2H)，7.89(m，1H)，8.00(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(d，1H，J＝6.6Hz)，8.54(s，1H)，8.70(br s，1H)，9.39(s，1H)，13.03(br s，1H).Anal.(C36H32N6O·0.2CH2Cl2)C，H，N.
(b)实施例33-4-[3-(4-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉室温搅拌33a(109.2mg，0.193mmol)在25％浓硫酸/三氟乙酸(2.0mL)中的溶液21小时，然后逐滴加到快速搅拌的四氢呋喃(25mL)与饱和碳酸钠水溶液(25mL)混和液内。加入乙酸乙酯(25mL)和水(15mL)，分层。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶层析(1∶20∶100浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷)纯化得到白色粉末33(25.4mg，30％).
1H NMR(CD3OD)δ1.77(br s，4H)，2.69(br s，4H)，4.12(s，2H)，7.24(d，2H，J＝4.0Hz)，7.80(m，5H)，8.06(d，1H，J＝7.9Hz)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，6.53(s，1H)，8.69(s，1H)，9.29(s，1H).Anal.(C28H24N6·0.9MeOH)C，H，N.实施例344-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-异喹啉 (a)中间体34a-4-{1-(4-甲氧基-苄基)-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-异喹啉按照合成33a的类似方法，将醇30a(441.5mg，0.84mmol)转化为34a(204.6mg，42％)，为灰白色粉末Rf＝0.08(1∶20∶400浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(br s，4H)，2.31(br s，4H)，2.79(m，2H)，3.07(m，2H)，3.71(s，3H)，5.81(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.8Hz)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.08(t，1H，J＝7.7Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(m，1H)，7.66(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.89(d，1H，J＝7.7Hz)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，8.53(s，1H)，8.75(br s，1H)，9.38(s，1H)，13.00(br s，1H).Anal.(C37H34N6O·0.6H2O)C，H，N.
(b)实施例34-4-{3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-吲唑-5-基}-异喹啉34类似于实施例33所述制备。用3∶1三氟乙酸/硫酸处理34a(66.2mg，0.114mmol)得到白色粉末物34(24.7mg，47％)Rf＝0.38(1∶20∶100浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ1.37(br m，6H)，2.27(br m，2H)，2.80(m，2H)，3.07(m，2H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.09(t，1H，J＝7.5Hz)，7.36(br s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.82(m，4H)，8.26(d，1H，J＝7.4Hz)，8.54(s，1H)，8.75(br s，1H)，9.39(s，1H)，12.98(br s，1H)，13.79(s，1H).Anal.(C29H26N6·0.7EtOH)C，H，N.实施例353-([2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-丙-1-醇 (a)中间体35a-环丙基甲基-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺
按照合成31b的类似方法，醇31a(512.0mg，1.00mmol)用甲磺酰氯和二异丙基乙胺0℃处理1小时。然后加入氨基甲基环丙烷(712mg，10.0mmol)，室温下继续搅拌15小时。类似31b进行萃取后处理和柱层析，得到灰白色粉末中间体35a(209.3mg，37％)Rf＝0.16(1∶20∶300浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(DMSO-d6)δ-0.24(br s，2H)，-0.04(br s，2H)，0.66(br s，1H)，2.30(br s，2H)，3.71(s，3H)，4.04(br s，2H)，5.63(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.87(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.8，1.9Hz)，8.53(s，1H)，8.68(br s，1H)，9.38(s，1H).Anal.(C36H32N6O·0.5H2O)C，H，N.
(b)实施例353-{[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-氨基}-2-甲基-丙-1-醇35类似于实施例33所述制备。用3∶1三氟乙酸/硫酸处理35a(107.1mg，0.19mmol)，得到白色粉末状开环类似物35(25.3mg，29％)Rf＝0.35(1∶20∶100浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷).1H NMR(CD3OD)δ0.67(d，3H，J＝6.8Hz)，1.33(m，1H)，1.80(m，1H)，2.60(m，1H)，2.75(m，1H)，3.20(m，1H)，4.26(s，2H)，7.22(m，2H)，7.57(d，1H，J＝7.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.79(m，3H)，7.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.22(d，1H，J＝7.5Hz)，8.51(s，1H)，8.72(br s，1H)，9.29(s，1H).13CNMR(CD3OD，DEPT)δ15.0(CH3)，35.6(CH)，50.9(CH2)，54.0(CH2)，67.4(CH2)，111.7(CH)，123.4(CH)，124.0(CH)，124.3(CH)，125.8(CH)，128.9(CH)，129.3(CH)，130.4(CH)，132.6(CH)，142.9(CH)，152.6(CH).Anal.(C28H26N6O·0.6CH2Cl2·0.4己烷)C，H，N.实施例36二乙基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中间体36a-二乙基-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺按照类似于31b的方法，醇31a(511.4mg，1.00mmol)用甲磺酰氯和二异丙基乙胺0℃处理2.5小时。然后加入二乙胺(731.4mg，10.0mmol)，继续在室温下搅拌25小时。类似于31b所述进行萃取后处理和柱层析，得到黄色泡沫物中间体36a(434.6mg，77％)Rf＝0.22(1∶20∶400浓NH4OH水溶液∶乙醇∶二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ0.87和1.01(2br s，共6H)，2.41和2.56(2br s，共4H)，3.71(s，3H)，3.89和3.94(2br s，共2H)，5.82(s，2H)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，7.13(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.5Hz)，7.50(m，1H)，7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.76(m，2H)，7.91(m，1H)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.6，1.9Hz)，8.53(s，1H)，8.63和8.77(2br s，共1H)，9.38(s，1H)，13.02(s，1H).Anal.(C36H34N6O·0.4H2O)C，H，N.
(b)实施例36-二乙基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺类似于实施例33，用3∶1三氟乙酸/硫酸处理36a(266.5mg，0.47mmol)得到白色粉末36(67.5mg，32％)Rf＝0.30(1∶20∶200浓NH4OH∶乙醇∶二氯甲烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰双重出现]δ0.94(br m，6H)，2.44和2.55(2br s，共4H)，3.94(br s，2H)，7.14(br s，2H)，7.39和7.50(2br s，共1H)，7.64(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.77(m，4H)，8.25(d，1H，J＝7.4Hz)，8.54(s，1H)，8.63和8.74(2br s，共1H)，9.39(s，1H)，12.99(s，1H)，13.81(s，1H).Anal.(C28H26N6·0.5EtOH)C，H，N.实施例37乙基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中间体37a-乙基-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺按照类似于31b的合成方法，醇31a(371.5mg，0.726mmol)用甲磺酰氯和二异丙基乙胺0℃处理2.5小时。反应烧瓶然后配置干冰冷却的指形冷凝器，乙胺气体冷凝加到反应溶液中，直至体积增加到约5mL。室温继续搅拌15小时。类似于31b进行萃取后处理和柱层析，得到浅黄色泡沫状中间体37a(260.1mg，67％).1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(brs，3H)，3.39(br s，2H)，3.71(s，3H)，4.04(s，2H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.89(m，1H)，8.01(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.6，1.9Hz)，8.54(s，1H)，8.67(s，1H)，9.39(s，1H).Anal.(C34H30N6O·0.7H2O)C，H，N.
(b)实施例37-乙基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺类似于实施例33所述，用3∶1三氟乙酸/硫酸处理37a(123.3mg，0.229mmol)，得到灰白色粉末37(21.8mg，23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.84(br s，3H)，2.57(br s，2H)，4.10(s，2H)，7.13(m，2H)，7.46(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.80(m，4H)，8.26(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.55(s，1H)，8.66(s，1H)，9.39(s，1H)，13.85(br s，1H).Anal.(C26H22N6·0.6EtOH·1.0CH2Cl2)C，H，N.实施例38异丙基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中间体38a-异丙基-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺按照类似于31b的方法，用甲磺酰氯和二异丙基乙胺0℃处理醇31a(518.0mg，1.01mmol)2.5小时。然后加入异丙胺(597mg，10.1mmol)，在室温下继续搅拌24小时。类似于31b所述进行萃取后处理和柱层析，得到黄色泡沫体中间体38a(417.8mg，75％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.77(br s，6H)，2.63(br s，1H)，3.71(s，3H)，4.02(br s，2H)，5.82(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.11(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42(m，1H)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，2H)，7.88(d，1H，J＝7.7Hz)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝6.6，2.1Hz)，8.53(s，1H)，8.69(br s，1H)，9.38(s，1H).Anal.(C35H32N6O·0.7H2O)C，H，N.
(b)实施例38-异丙基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺38类似于实施例33所述制备。用3∶1三氟乙酸/硫酸处理38a(243.3mg，0.44mmol)得到灰白色粉末38(89.9mg，47％)。
1H NMR(CD3OD)δ1.03(d，6H，J＝6.4Hz)，2.99(septet，1H，J＝6.4Hz)，4.27(s，2H)，7.23(m，2H)，7.57(dd，1H，J＝7.7，1.1Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.81(m，3H)，8.01(d，1H，J＝8.3Hz)，8.23(d，1H，J＝7.5Hz)，8.51(s，1H)，8.71(brs，1H)，9.30(s，1H).实施例39叔丁基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-胺 (a)中间体39a-叔丁基-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}胺按照31b的类似方法，将醇31a(623.2mg，1.22mmol)在0℃下用甲磺酰氯和二异丙基乙胺处理1小时。然后加入叔丁胺(890mg，12.2mmol)，在室温下继续搅拌20小时。类似31b所述进行萃取后处理和柱层析，得到黄色泡沫状中间体39a(299.7mg，43％)1H NMR(CD3OD)δ1.01(s，9H)，3.76(s，3H)，4.11(s，2H)，5.78(s，2H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.50(dd，1H，J＝7.9，1.1Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.7，1.7Hz)，7.77(m，3H)，7.95(d，1H，J＝7.9Hz)，8.22(dd，1H，J＝7.0，1.7Hz)，8.48(s，1H)，8.74(s，1H)，9.29(s，1H).Anal.(C38H34N6O·0.3H2O)C，H，N.
(b)实施例39-叔丁基-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]胺室温搅拌39b(103.7mg，0.183mmol)、三氟甲磺酸(0.48ml)、和三氟乙酸(1.6mL)的溶液17小时，然后100℃再搅拌1.5小时。将此溶液逐滴加到快速搅拌着的浓NH4OH水溶液(10mL)、水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)混合物内。类似实施例33所述进行萃取和纯化，得到白色粉末39(40.2mg，49％)1H NMR(CD3OD)δ1.30(s，9H)，4.56(s，2H)，7.33(m，2H)，7.68(m，2H)，7.81(m，3H)，8.01(d，1H，J＝8.5Hz)，8.25(d，1H，J＝8.5Hz)，8.51(s，1H)，8.73(s，1H)，9.32(s，1H).Anal.(C28H26N6·1.6HOAc)C，H，N.实施例404-[3-(4-咪唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]异喹啉 (a)中间体40a-4-[3-(4-咪唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉按照31b的类似方法，将醇31a(572.0mg，1.12mmol)在0℃下用甲磺酰氯和二异丙基乙胺处理1小时。然后加入咪唑(761mg，11.2mmol)，在室温下继续搅拌24小时。类似31b所述进行萃取后处理与柱层析，得到白色泡沫中间体40a(269.1mg，43％)1H NMR(CD3OD)δ3.77(s，3H)，5.58(s，2H)，5.79(s，2H)，6.73(br s，1H)，6.91(d，2H，J＝8.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.4Hz)，7.23(m，2H)，7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.53-7.83(m，6H)，8.03(d，1H，J＝7.9Hz)，8.22(d，1H，J＝7.9Hz)，8.51(s，1H)，8.73(brs，1H)，9.28(s，1H).Anal.(C35H27N7O)C，H，N.
(b)实施例40-4-[3-(4-咪唑-1-基甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉60℃搅拌40a(152.0mg，0.271mmol)、三氟甲磺酸(0.271ml)、和三氟乙酸(2.71mL)的溶液1小时。将此溶液逐滴加到快速搅拌着的浓NH4OH水溶液(10mL)、水(10mL)、THF(10mL)与乙酸乙酯(20mL)混合物内。类似实施例33所述进行萃取和纯化，从而得到粉红色固体40粗品(24.9mg)，1NMR光谱显示仍含有杂质。用丙酮研制得到粉红色粉末40纯品(11.0mg，9％)1H NMR(CD3OD)δ5.59(s，2H)，6.74(brs，1H)，7.08(d，1H，J＝7.4Hz)，7.25(m，2H)，7.55-7.85(m，6H)，8.07(d，1H，J＝7.9Hz)，8.24(d，1H，J＝7.5Hz)，8.54(s，1H)，8.72(brs，1H)，9.30(s，1H).HRMS计算值C27H20N7442.1780(MH+)，实测值442.1794.实施例415-(3-甲基-吡啶-4-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中间体41a-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑在氩气冲洗过的烧瓶中，搅拌中间体16a(300mg，0.63mmol)、4-溴-3-甲基-吡啶(参见Baliki等，Gazz，Chim.Ital.124，9，1994，385-386)(112mg，0.65mmol)与碳酸钠(140mg，1.3mmol)在DME(6mL)/H2O(1mL)中的混合物。加入四(三苯膦)钯(O)(60mg，0.05mmol)，在氩气氛下回流搅拌反应物24小时。所得溶液用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后真空浓缩。硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到234mg(84％)中间体41a，为一清亮透明油状物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(s，1H)，7.24-7.67(m，10H)，5.78(s，2H)，3.64 (t，2H，J＝8.1Hz)，2.33(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).Anal.(C27H31N3OSi·0.2H2O)C.H.N.
(b)实施例41-5-(3-甲基-吡啶-4-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑中间体41a(218mg，0.49mmol)在乙二胺(0.34mL，4.9mmol)与TBAF(1M THF溶液，2.5mL，2.5mmol)混合物中72℃搅拌20小时。溶液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。硅胶层析纯化(1∶1∶1乙酸乙酯/THF/己烷)，得到122mg(79％)白色固体标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.29(s，1H)，8.52(s，1H)，8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，8.22(s，1H)，7.55-7.73(m，5H)，7.26-7.44(m，5H)，2.31(s，3H).分析(C21H17N3)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值312，实测值312；[m-H]/z计算值310，实测值310。实施例425-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中间体42a-5-(4-氯-吡啶-3-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似中间体41a所述，使用中间体16a和4-氯-3-碘-吡啶(参见Cho等，Heterocycles，43，8，1996，1641-1652)制备标题化合物，收率73％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.52(d，1H，J＝7.8Hz)，8.08(s，1H)，7.26-7.70(m，10H)，5.79(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，0.94(t， 2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H ).Anal.(C26H26ClN3OSi·0.3H2O)C，H，N.
(b)实施例42-5-(4-氯-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑按照实施例41的类似方法，通过中间体42a的SEM-脱保护制备标题化合物，收率66％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56(d，1H，J＝5.4Hz)，8.31(s，1H)，7.63-7.73(m，4H)，7.57(d，2H，J＝4.2Hz)，7.50(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.26-7.40(m，3H).分析(C20H14ClN3·0.05H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值332/334，实测值332/334；[m-H]/z计算值330/332，实测值330/332。实施例435-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中间体43a-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体41a的制备方法，用中间体16a和3-溴-4-甲基-吡啶制备标题化合物，收率90％.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.95(s，1H)，7.23-7.67(m，10H)，5.78(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.33(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).Anal.(C27H31N3OSi)C，H，N.
(b)实施例43-5-(4-甲基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑按照实施例41的类似方法，通过中间体43a的SEM-脱保护制备标题化合物，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，8.47(s，1H)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)，820(s，1H)，7.71(d，2H，J＝7.2Hz)，7.55-7.64(m，3H)，7.26-7.42(m，5H)，2.31(s，3H).分析(C21H17N3·0.13H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值312，实测值312；[m-H]/z计算值310，实测值310。实施例445-氟-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体44a-4-溴-5-氟-异喹啉在48％氟硼酸(15mL)/EtOH(15mL)中搅拌5-氨基-4-溴-异喹啉(参见Gordon等，J.Heterocycl.Chem.，4，1967，410-411)(1.86g，8.34mmol)至完全溶解。冷却溶液至0℃，逐滴加入亚硝酸钠(660mg，9.59mmol)的水(1mL)溶液。溶液用乙醚(30mL)稀释，过滤收集褐色氟硼酸重氮盐，在真空下干燥。将固体物置于烧瓶内，小心用火焰加热以排除氮气。暗棕色残留物用10％NaOH稀释，进而用氯仿萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。硅胶层析纯化(40％-50％乙酸乙酯/己烷)得到798mg(42％)白色固体4-溴-5-氟-异喹啉1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(d，1H，J＝2.4Hz)，8.74(s，1H)，8.07-8.11(m，1H)，7.70-7.80(m，2H).Anal.(C9H5BrFN)C，H，N.
(b)中间体44b-5-氟-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉类似于中间体41a的制备方法，用中间体16a和4-溴-5-氟-异喹啉制备标题化合物，收率83％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(d，1H，J＝1.8Hz)，8.52(s，1H)，8.07(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝8.1，0.9Hz)，7.26-7.66(m，11H)，5.80(s，2H)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1H2)，-0.03(s，9H).Anal.(C30H30FN3OSi·0.2H2O)C，H，N.
(c)实施例44-5-氟-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉按照实施例41的类似方法，通过中间体44b的SEM-脱保护制备标题化合物，收率83％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.26(s，1H)，9.44(d，1H，J＝1.8Hz)，8.47(s，1H)，8.29(s，1H)，8.12(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44-7.78(m，8H)，7.35(t，2H，J＝7.2Hz)，7.24(t，1H，J＝7.2Hz).分析(C24H16FN3·0.6H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值366，实测值366；[m-H]/z计算值364，实测值364。实施例454-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基胺 (a)中间体45a-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基胺类似于中间体41a的制备方法，用中间体16a和8-氨基-4-溴-异喹啉(参见Elpern等，J.Amer.Chem.Soc.，68，1946，1436)制备标题化合物，收率82％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.36(d，1H，J＝0.6Hz)，8.53(s，1H)，8.13(s，1H)7.26-7.72(m，11H)，6.86(dd，1H，J＝7.5，0.6Hz)，5.81(s，2H)，4.51(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.1Hz)，0.96(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).Anal.(C30H32N4OSi)C，H，N.
(b)实施例45-4-[3-((E)-苯乙烯基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基胺按照实施例41的类似方法，通过中间体45a的SEM-脱保护制备标题化合物，收率70％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.30(s，1H)，9.50(s，1H)，8.36(s，1H)，8.26(s，1H)，7.24-7.71(m，10H)，6.91(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(t，1H，J＝7.8Hz)，6.33(s，2H).分析(C24H18N4·0.45H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值363，实测值363。实施例465-(4-氯-5-乙基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑 (a)中间体46a-4-氯-3-乙基-5-碘-吡啶-20℃下通过向二异丙基胺(0.345mL，2.42mmol)的THF(5mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，0.95mL，2.38mmol)制备LDA。10分钟后，冷却溶液到-78℃。逐滴加入4-氯-3-碘吡啶(500mg，2.09mmol)的THF(3mL)溶液，搅拌反应物30分钟。加入碘乙烷(0.2mL，2.5mmol)，-78℃搅拌反应物1小时，然后温热到0℃再搅拌1小时。加饱和氯化铵溶液终止反应，用饱和碳酸氢钠调节呈碱性，继而以乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并且真空浓缩。硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到429mg(77％)蜡状白色固体4-氯-3-乙基-5-碘-吡啶。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，2.83(q，2H，J＝7.5Hz)，1.26(t，3H，J＝7.5Hz).Anal.(C7H7ClIN)C，H，N.
(b)中间体46b-5-(4-氯-5-乙基-吡啶-3-基)-3-((E)-苯乙烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体41a的制备方法，用中间体16a和4-氯-3-乙基-5-碘-吡啶制备标题化合物，收率69％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，2H，J＝3.3Hz)，8.06(s，1H)7.26-7.69(m，9H)，5.79(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.88(q，2H，J＝7.5Hz)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).Anal.(C26H32ClN3OSi)C，H，N.
(c)实施例46-5-(4-氯-5-乙基-吡啶-3-基)-3-(E)-苯乙烯基-1H-吲唑按照实施例41的类似方法，通过中间体46b的SEM-脱保护制备标题化合物，收率80％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.55(s，1H)，8.50(s，1H)，8.27(s，1H)，7.55-7.72(m，5H)，7.26-7.48(m，4H)，2.83(q，2H，J＝7.5Hz)，1.26(t，2H，J＝7.5Hz).分析(C22H18N3Cl·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值360，实测值360.实施例473-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基-苯酚 (a)中间体47a-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-{2-甲氧基-3-{2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-乙氧基}-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体7d’的制备方法，用中间体7c’和2-甲氧基-3-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙氧基]-硼酸(参见Kania，Braganza等，专利申请“用于抑制蛋白激酶的化合物与药物组合物，以及他们的应用方法”，52页第10行-53页第26行；以及59页第16行-60页第4行，美国临时申请序列号60/142,130，申请日为1999年7月2日，该文献的内容在此完全并入引作参考)制备标题化合物，收率92％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.79(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.79(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.63(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.52(m，1H)，7.28-7.31(m，3H)，7.19(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.8Hz)，5.82(s，2H)，5.34(s，2H)，3.86(t，2H，J＝8.4Hz)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，3.59(s，3H)，0.92-1.02(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.03(s，9H).
(b)实施例47-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2-甲氧基苯酚按照实施例41的类似方法，通过中间体47a的SEM-脱保护制备标题化合物，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.64(s，1H)，12.98(s，1H)，9.36(s，1H)，8.59(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.60(br s，2H)，7.59(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.18-7.22(m，2H)，7.03(t，1H，J＝7.8Hz)，6.83-6.92(m，2H)，3.46(s，3H).分析(C21H16N4O2·1.0H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值357，实测值357；[m-H]/z计算值355，实测值355。实施例483-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲唑 (a)中间体48a-4-溴-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚氢化钠(60％矿物油分散物，1.84g，46mmol)用己烷洗涤，然后在0℃、氩气氛下于THF(30mL)中搅拌。缓慢加入4-溴吲哚(3.0g，15.3mmol)/THF(10mL)，搅拌反应物1小时，同时温热至室温。加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(3.5g，23mmol)，搅拌反应16小时，然后用乙醚(100mL)稀释，并且缓慢加水骤冷。分出有机物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。硅胶层析纯化(5％乙醚/己烷)，得到4.28g(90％)白色固体中间体48a。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，1H，J＝3.3Hz)，7.00(t，1H，J＝8.1Hz)，6.67(dd，1H，J＝3.3，0.gHz)，0.92(s，9H)，0.60(s，6H).Anal.(C14H20BrNSi)C，H，N.
(b)中间体48b-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-硼酸-78℃下在干燥THF(15mL)中搅拌中间体48a(2.22g，7.16mmol)。缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.45mL，8.6mmol)。搅拌反应20分钟，然后在-78℃下通过套管转移到装有硼酸三甲酯(8.0mL，72mmol)/干燥THF(10mL)的烧瓶内。-78℃搅拌反应物30分钟，然后温热到室温再搅拌3小时。加水终止反应，用乙醚萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。硅胶层析纯化(33％乙酸乙酯/己烷)，得到1.28g(65％)白色泡沫体中间体48b。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/D2O)δ7.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(s，1H)，7.03-7.09(m，1H)，6.96(s，1H)，0.84(s，9H)，0.57(s，6H).Anal.(C14H22BNO2Si-0.9H2O)C，H，N.
(c)中间体48c-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-4-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体7d’所述方法，用中间体7c’和中间体48b制备标题化合物，收率95％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.90(s，1H)，8.96(d，1H，J＝0.9Hz)，7.84-7.90(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.48-7.53(m，2H)，7.23-7.33(m，5H)，6.82(d，1H，J＝3.3Hz)，5.84(s，2H)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.96(s，9H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.65(s，6H)，-0.03(s，9H).Anal.(C34H43N5OSi2)C，H，N.
(d)实施例48-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲唑按照实施例41的类似方法，通过中间体48c的SEM，TBDMS-脱保护制备标题化合物，收率79％.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，12.97(s，1H)，11.25(s，1H)，8.78(s，1H)，7.68-7.81(m，3H)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.42-7.46(m，2H)，7.14-7.26(m，4H)，6.59(t，1H，J＝2.1Hz).分析(C22H15N5·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值350，实测值350；[m-H]/z计算值348，实测值348。实施例493-[-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，4-二氟-苯酚 (a)中间体49a-[2-(2，4-二氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基甲硅烷室温下，在干燥CH2Cl2(100mL)中搅拌2，4-二氟-苯酚(6.0g，46.1mmol)与DIEA(9.64mL，55.3mmol)。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(9.0mL，50.8mmol)，搅拌反应物1小时。所得溶液用水及盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。硅胶层析纯化得到10.88g(91％)清亮油状物标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11-7.20(m，1H)，6.74-6.89(m，2H)，5.20(s，2H)，3.77-3.83(m，2H)，0.93-0.99(m，2H)，0.01(s，9H).
(b)中间体49b-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-{2，6-二氟-3-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-78℃、氩气氛下，在干燥THF(16mL)中搅拌中间体49a(1.4g，5.38mmol)。滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，2.32mL，5.8mmol)，搅拌反应物20分钟。然后在氩气氛围中于室温下后通过套管将溶液转移到装有干燥氯化锌的烧瓶内。30分钟后，加入中间体7c’(320mg，0.65mmol)和四(三苯膦)合钯(O)(60mg，0.05mmol)，室温搅拌反应物2小时。溶液用乙醚稀释，进而用水、饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。有机物用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。硅胶层析纯化(20％-30％ Et2O/己烷)，得到372mg(92％)白色固体标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.80(s，1H)，7.86-7.89(m，1H)，7.70(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.7，1.2Hz)，7.49-7.53(m，1H)，7.17-7.31(m，3H)，6.90-6.97(m，1H)，5.82(s，2H)，5.28(s，2H)，3.86(t，2H， J＝8.4Hz)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.92-1.04(m，4H)，0.02(s，9H)，-0.02(s，9H).Anal.(C32H40F2N4O3Si2·0.25H2O)C，H，N.
(c)实施例49-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-2，4-二氟苯酚按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体49b制备标题化合物，收率70％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H)，13.00(s，1H)，9.88(s，1H)，8.56(s，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.17-7.25(m，2H)，6.99-7.05(m，2H).Anal.(C20H12FN4O·0.33H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值363，实测值363；[m-H]/z计算值361，实测值361.实施例504-[-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟-苯酚和实施例512-[-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟苯酚 (a)中间体50a-[2-(3，5-二氟-苯氧基甲氧基)-乙基]-三甲基甲硅烷类似于中间体49a所述方法，标题化合物使用3，5-二氟苯酚制备，收率94％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55-6.60(m，2H)，6.40-6.48(m，1H)，5.18(s，2H)，3.70-3.76(m，2H)，0.92-0.98 (m，2H)，0.01(s，9H).
(b)中间体50b和中间体50c-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-{2，6-二氟-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑和3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-{2，4-二氟-6-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)乙氧基]-苯基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体49b所述方法，使用中间体50a制备标题化合物(为不可分的混合物形式)，收率52％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，8.44-8.75(m，1H)，7.83-7.93(m，1H)，7.45-7.69(m，3H)，7.26-7.39(m，2.5H)，6.58-6.88(m，1.5H)，5.81(s，1H)，5.80(s，1H)，5.26(s，1H)，5.13(s，1H)，3.57-3.82(m，4H)，0.86-1.04(m，4H)，-0.06-0.02(m，18H).
(c)实施例50-4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟-苯酚按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体50b与50c混合物制备标题化合物，收率36％.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.73(s，1H)，13.01(s，1H)，10.50(s，1H)，8.50(s，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.43-7.52(m，2H)，7.15-7.25(m，2H)，6.62(dd，2H，J＝13.8，1.5Hz).Anal.(C20H12FN4O·0.7H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值363，实测值363；[m-H]/z计算值361，实测值361.
(d)实施例51-2-[-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，5-二氟-苯酚按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体50b和50c混合物制备标题化合物，收率40％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.65(s，1H)，12.98(s，1H)，10.39(s，1H)，8.47(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14-7.24(m，2H)，6.73-6.80(m，1H)，6.64(d，1H，J＝ 10.5Hz).Anal.(C20H12FN4O·0.9H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值363，实测值363；[m-H]/z计算值361，实测值361.实施例523-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)中间体52a-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-氯-吡啶-3-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体41a所述方法，使用中间体25a和4-氯-3-碘-吡啶制备标题化合物，收率88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，8.77(s，1H)，8.72(s，1H)，8.53(d，1H，J＝ 5.4Hz)，7.85-7.89(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.47(d，1H，J＝5.4Hz)，7.28-7.35(m，2H)，5.84(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).
(b)实施例52-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-氯-吡啶-3-基)-1H-吲唑按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体52a制备标题化合物，收率54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H)，13.02(s，1H)，8.70(s，1H)，8.56-8.60(m，2H)，8.22(s，1H)，7.55-7.80(m，5H)，7.20(d，5H，J＝3.6Hz).Anal.(C22H16ClN3·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值346，实测值346.实施例535-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，4’]联吡啶 (a)中间体53a-5-(溴-4-甲基-[3，4’]联吡啶在装有DMA(50mL)/H2O(6mL)的氩气冲洗过的烧瓶中搅拌3，5-二溴-4-甲基-吡啶(2.21g，8.8mmol)、4-吡啶基硼酸(1.08g，8.8mmol)和磷酸钾(2.8g，13.2mmol)。加入四(三苯膦)合钯(O)(812mg，0.7mmol)，92℃、氩气氛下搅拌反应16小时。真空浓缩溶液，将残留物溶于乙酸乙酯。有机物用水及盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，和真空浓缩。硅胶层析纯化(40％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.14g(60％)白色固体中间体53a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.72(s，1H)，8.32(s，1H)，7.25(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，2.35(s，3H).Anal.(C11H9BrN2)C，H，N.
(b)中间体53b-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，4’]联吡啶类似于中间体41a的制备方法，使用中间体25a和中间体53a制备标题化合物，收率64％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.70-8.76(m，3H)，8.61(s，1H)，8.46(s，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.47-7.53(m，2H)，7.24-7.37(m，4H)，5.84(s，2H)，3.64(t，2H，J＝ 8.1Hz)，2.19(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(b)实施例53-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，4’]联吡啶按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体53b制备标题化合物，收率71％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，8.71(d，2H，J＝4.8Hz)，8.55(s，1H)，8.51(s，1H)，8.47(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.52-7.58(m，5H)，7.18-7.21(m，2H)，2.17(s，3H).Anal.(C25H19N6·0.75H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值403，实测值403；[m-H]/z计算值401，实测值401.实施例545-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-12，3，4，4a，8a-六氢-[1，7]萘啶 (a)中间体54a-3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙胺-20℃下向二异丙基胺(2.5mL，17.8mmol)的THF(40mL)溶液内加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，6.8mL，17.0mmol)制备LDA。10分钟后，冷却溶液到-78℃。滴加3，5-二溴吡啶(3.84g，16.2mmol)的THF(25mL)溶液，搅拌反应物30分钟。加入1-(3-溴丙基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(5g，17.8mmol)，-78℃搅拌反应1小时，然后温热到0℃再搅拌1小时。加饱和氯化铵终止反应，进而用饱和碳酸氢钠调碱性，用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，和真空浓缩。硅胶层析纯化(15％MeOH/CHCl3)得到2.72g(54％)中间体54a，为一亮棕色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，2H)，2.72-3.05(m，6H)，1.70-1.77(m，2H).
(b)中间体54b-2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酸[3-(3，5-二溴-吡啶-4-基)-丙基]-酰胺0℃下在无水DMF(20mL)中搅拌中间体54a(2.7g，9.2mmol)与三乙胺(1.92mL，13.8mmol)。缓慢加入2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰氯，SES-C1，(参见Weinreb等，Tet.Lett.27，19，1986，2099-2102)(1.9g，9.5mmol)，并且0℃搅拌反应1.5小时。反应物加水稀释，并用乙醚萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。硅胶层析纯化(33％乙酸乙酯/己烷)得到2.37g(56％)白色固体中间体54b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，2H)，4.36(t，1H，J＝6.3Hz)，3.26(q，2H，J＝6.3Hz)，2.93-3.06(m，4H)，1.81-1.89(m，2H)，1.00-1.07(m，2H)，0.07(s，9H).Anal-(C13H22Br2N2O2SSi)C，H，N，S.
(c)中间体54c-5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基)-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶在装有无水甲苯(15mL)、氩气冲洗过的烧瓶中搅拌中间体54b(860mg，1.88mmol)和碳酸钾(390mg，2.82mmol)。加入四(三苯膦)合钯(O)(218mg，0.19mmol)，在氩气氛围中102℃搅拌反应48小时。加乙酸乙酯稀释反应物，进而用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。硅胶层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)，得到372mg(52％)蜡状白色固体中间体54c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.42(s，1H)，3.72-3.76(m，2H)，3.07-3.14(m，2H)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.07-2.12(m，2H)，1.04-1.11(m，2H)，0.05(s，9H).Anal.(C13H21BrN2O2SSi)C，H，N，S.
(d)中间体54d-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基)-1，2，3，4，4a，8a-六氢-[1，7]萘啶类似于中间体41a所述方法，使用中间体25a和中间体54c制备标题化合物，收率51％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.88(s，1H)，8.64(t，1H，J＝0.9Hz)，8.29(s，1H)，3.82-3.86(m，1H)，7.69(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.50-7.52(m，1H)，7.41(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.33(m，2H)，5.83(s，2H)，3.80(t，2H，J＝5.7Hz)，3.63(t，2H，J＝8.1Hz)，3.13-3.20(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.6Hz)，1.93-1.99(m，2H)，1.10-1.16(m，2H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.09(s，9H)，-0.05(s，9H).
(e)实施例54-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-1，2，3，4，4a，8a-六氢-[1，7]萘啶按照实施例41的类似方法，通过SEM，SES-脱保护中间体54d制备标题化合物，收率64％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，1H)，13.00(s，1H)，8.41(s，1H)，7.82(s，1H)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.63(s，1H)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.16-7.22(m，2H)，6.11(s，1H)，3.23(br s，2H)，2.55(t，2H，J＝6.0Hz)，1.68-1.73(m，2H).Anal.(C22H18N6·0.45H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值 366，实测值366.实施例55N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}烟酰胺 (a)中间体55a-N-(4-溴-异喹啉-8-基)-烟酰胺在二氯甲烷(50mL)中搅拌8-氨基-4-溴-异喹啉(328mg，1.47mmol)、三乙胺(820μL，5.9mmol)和DMAP(10mg)。加入盐酸烟酰氯(395mg，2.2mmol)，搅拌回流反应物18小时。真空浓缩反应物，硅胶层析纯化(3％ MeOH/乙酸乙酯)得到272mg(56％)白色固体中间体55a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.95(s，1H)，9.46(s，1H)，9.25(d，1H，J＝1.5Hz)，8.81(dd，2H，J＝4.8，1.5Hz)，8.40-8.45(m，1H)，7.92-8.06(m，3H)，7.59-7.64(m，1H).Anal.(C15H10BrN3O)C，H，N.
(b)中间体55b-N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}-烟酰胺类似于中间体41a的制备方法，使用中间体25a和中间体55a制备标题化合物，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，9.48(s，1H)，9.29(d，1H，J＝1.8Hz)，8.83-8.88(m，2H)，8.79(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(d，1H，J＝6.9Hz)，7.73-7.81(m，3H)，7.58-7.65(m，2H)，7.47-7.53(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，5.86(s，2H)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.96(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(c)实施例55-N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}-烟酰胺按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体55b制备标题化合物，收率78％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.85(s，1H)，13.04(s，1H)，10.98(s，1H)，9.54(s，1H)，9.30(d，2H，J＝1.8Hz)，8.83(dd，1H，J＝4.8，1.8Hz)，8.65(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45-8.50(m，4H)，7.52-7.66(m，4H)，7.18(br s，2H).Anal.(C29H19N7O·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值482，实测值482.实施例56N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}乙酰胺 (a)中间体56a-N-(4-溴-异喹啉-8-基)-乙酰胺在氯仿(20mL)中搅拌回流8-氨基-4-溴-异喹啉(300mg，1.35mmol)、DIEA(0.94mL，5.38mmol)和乙酐(255μL，2.7mmol)共计16小时。溶液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。残留物在乙醇(6mL)中与HOAc(2mL)一起于72℃搅拌20小时。冷却溶液，然后加乙酸乙酯稀释。有机物用1N NaOH和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、真空浓缩。硅胶层析纯化(乙酸乙酯)，得到232mg(65％)白色固体中间体56a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.31(s，1H)，9.47(s，1H)，8.77(s，1H)，7.90-7.97(m，3H)，2.21(s，3H).分析。(C11H9BrN2O)C，H，N.
(b)中间体56b-N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}-乙酰胺类似于中间体41a的制备方法，使用中间体25a和中间体56a制备标题化合物，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，9.46(s，1H)，8.76(s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，7.91(d，1H，J＝7.2Hz)，7.89(d，1H，J＝7.2Hz)，7.62-7.72(m，3H)，7.48-7.57(m，3H)，7.24-7.28(m，1H)，5.83(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.35(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(c)实施例56-N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}-乙酰胺按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体56b制备标题化合物，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(s，1H)，13.03(s，1H)，10.34(s，1H)，9.56(s，1H)，8.61(s，1H)，8.55(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.74(t，1H，J＝7.2Hz)，7.59-7.66(m，3H)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.13-7.21(m，2H)，2.25(s，3H).分析。(C25H16N6O·0.4H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值419，实测值419。实施例57N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}苄胺 (a)中间体57a-苄基-(4-溴-异喹啉-8-基)-胺在乙醇(15mL)/HOAc(0.2mL)中搅拌回流8-氨基-4-溴-异喹啉(220mg，0.99mmol)与苯甲醛(110μL，1.1mmol)共计24小时。冷却反应物到0℃，分批加入氰基硼氢化钠(622mg，9.9mmol)。搅拌1小时后，反应物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)和真空浓缩。硅胶层析纯化(33％乙酸乙酯/己烷)得到136mg(44％)亮黄色固体中间体57a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.61(s，1H)，8.64(s，1H)，7.79(t，1H，J＝5.7Hz)，7.55(t，1H，J＝8.1Hz)，7.28-7.42(m，4H)，7.15-7.24(m，2H)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz).分析.(C16H13BrN3)C，H，N.
(b)中间体57b-N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}-苄胺类似于中间体41a的制备方法，使用中间体25a和中间体57a制备标题化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，9.38(s，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.7Hz)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.24-7.52(m，9H)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，6.69(d，1H，J＝7.5Hz)，5.86(s，2H)，5.23(s，1H)，4.58(d，2H，J＝4.5Hz)，3.67(t，2H，J＝8.1Hz)，0.97(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).
(c)实施例57-N-{4-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉-8-基}-苄胺按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体57b制备标题化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，13.01(s，1H)，9.71(s，1H)，8.56(s，1H)，8.42(s，1H)，7.71-7.81(m，2H)，7.30-7.63(m，8H)，7.17-7.25(m，3H)，6.90(d，1H，J＝7.2Hz)，6.52(d，1H，J＝7.2Hz)，4.57(d，2H，J＝5.4Hz)分析.(C30H22N6·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值467，实测值467.实施例583-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，3’]联吡啶 (a)中间体58a-5-溴-4-甲基-[3，3’]联吡啶类似于中间体53a的制备方法，使用3，5-二溴-4-甲基吡啶和3-吡啶基硼酸制备标题化合物，收率54％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67-8.71(m，2H)，8.59(dd，1H，J＝2.4，0.6Hz)，8.33(s，1H)，7.62-7.66(m，1H)，7.39-7.44(m，1H)，2.35(m，3H).Anal.(C11H9BrN2·0.1H2O)C，H，N.
(b)中间体58b-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，3’]联吡啶类似于中间体41a的制备方法，使用中间体25a和中间体58a制备标题化合物，收率37％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.68-8.71(m，3H)，8.61(s，1H)，8.47 (s，1H)，7.85-7.88(m，1H)，7.70-7.78(m，2H)，7.42-7.53(m，3H)，7.26-7.33(m，2H)，5.83(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.19(s，3H)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.05(s，9H).
(c)实施例58-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[3，3’]联吡啶按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体58b制备标题化合物，收率74％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，8.72(d，1H，J＝1.5Hz)，8.65(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，8.54(s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，7.96-8.00(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49-7.57(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，2.16(s，3H).分析.(C25H18N6·0.6H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值403，实测值403.实施例59(E)-3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-2-烯-1-醇和实施例60(E)-3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-1-醇 (a)中间体59a-5-溴-4-甲基-吡啶-3-甲醛-100℃(N2/乙醚)、氩气氛下在干燥THF(150mL)中搅拌3，5-二溴-4-甲基-吡啶(3.8g，15.1mmol)。逐滴加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，6.2mL，15.4mmol)，搅拌反应物5分钟。加入DMF(1.8mL，23.2mmol)，-100℃搅拌反应20分钟，然后-78℃在搅拌1小时。加饱和氯化铵终止反应，进而以乙醚萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到2.18g(72％)中间体59a，为一清亮透明油状物，会缓慢发生固化。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.25(s，1H)，8.84(s，1H)，8.83(s，1H)，2.76(s，3H).分析。(C7H6BrNO)C，H，N.
(b)中间体59b-(E)-3-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酸乙酯
在吡啶(5mL)中回流中间体59a(690mg，3.45mmol)、丙二酸单乙酯(600mg，4.5mmol)与哌啶(170μL，1.73mmol)共计7小时。真空浓缩反应物，进而通过硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到560mg(60％)蜡状白色固体中间体59b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.57(s，1H)，7.87(d，1H，J＝15.9Hz)，6.39(d，1H，J＝15.9Hz)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz)，2.50(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.2Hz).分析.(C11H12BrNO2)C，H，N.
(c)中间体59c-(E)-3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙烯酸乙酯类似于中间体41a的制备方法，使用中间体25a和中间体59b制备标题化合物，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.00(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65(s，1H)，8.55(s，1H)，7.99(d，1H，J＝15.9Hz)，7.83-7.87(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.27-7.32(m，2H)，6.50(d，1H，J＝15.9Hz)，5.84(s，2H)，4.31(q，2H，J＝7.2Hz)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.36(s，3H)，1.37(t，3H，J＝7.2Hz)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(d)中间体59d-(E)-3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-2-烯-1-醇0℃、搅拌下向LAH(180mg，4.74mmol)的乙醚(10mL)悬浮液中逐滴加入中间体59c(402mg，0.73mmol)的乙醚(10mL)溶液。温热到室温搅拌反应3小时。加水终止反应，用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥和真空浓缩。硅胶层析纯化(50％-100％乙酸乙酯/己烷)得到72mg(19％)白色泡沫体中间体59d(接着获得186mg(50％)中间体59e)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.99(s，1H)，8.64(s，1H)，8.63(s，1H)，8.45(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.69(d，1H，J＝8.7Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.32(m，2H)，6.86(d，1H，J＝15.9Hz)，6.33-6.41(m，1H)，5.84(s，2H)，4.42(br s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.28(s，3H)，1.73(br s，1H)，0.95(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(e)中间体59e-(E)-3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-1-醇见上面中间体59d的方法。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.63(s，1H)，8.40(s，2H)，7.83-7.87(m，1H)，7.68(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.52(m，1H)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.31(m，2H)，5.83(s，2H)，3.77(t，2H，J＝6.3Hz)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.82(t，2H，J＝7.5Hz)，2.24(s，3H)，1.88-1.95(m，2H)，1.74(br s，1H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.05(s，9H).
(f)实施例59-(E)-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-2-烯-1-醇按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体59d制备标题化合物，收率50％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，8.63 (s，1H)，8.43(s，1H)，8.35(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.63(br.s，1H)，7.55(br s，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.20(br s，2H)，6.83(d，1H，J＝15.9Hz)，6.37-6.46(m，1H)，4.99(t，1H，J＝5.4Hz)，4.19(s，2H)，2.23(s，3H).分析.(C23H19N5O·0.6H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值382，实测值382.
(g)实施例60-(E)-3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-丙-1-醇按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体59e制备标题化合物，收率62％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.41(s，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(br.s，1H)，7.52(br s，1H)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.19(br s，2H)，4.57(t，1H，J＝5.1Hz)，3.49(q，2H，J＝6.0Hz)，2.74(t，2H，J＝7.8Hz)，2.21(s，3H)，1.69-1.79(m，2H).分析.(C23H21N5O·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值384，实测值384.实施例615-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-乙基-[3，4’]联吡啶 (a)中间体61a-3，5-二溴-4-乙基-吡啶用碘乙烷替换制备3，5-二溴-4-甲基-吡啶方法中使用的碘甲烷(参见Gu等，Tet.Lett.，37，15，1996，2565-2568)进行标题化合物的制备，收率74％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，2H)，2.92(q，2H，J＝7.5Hz)，1.12(t，3H，J＝7.5Hz).
(b)中间体61b-5-(溴-4-乙基-[3，4’]联吡啶类似于中间体53a所述方法，使用中间体61a和4-吡啶基硼酸制备标题化合物，收率51％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71-8.74(m，3H)，8.28(s，1H)，7.24(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，2.70(q，2H，J＝7.5Hz)，1.10(t，3H，J＝7.5Hz).分析.(C12H11BrN2)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值263/265，实测值263/265.
(c)中间体61c-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-乙基-3[3，4’]联吡啶在装有DMA(6mL)/H2O(0.8mL)、氩气冲洗过的烧瓶中搅拌中间体61b(188mg，0.71mmol)、中间体25a(385mg，0.79mmol)和磷酸钾(226mg，1.06mmol)。加入四(三苯膦)合钯(O)(82mg，0.07mmol)，92℃、氩气氛围中搅拌反应16小时。加乙酸乙酯稀释所得溶液，用水及盐水洗涤，硫酸钠干燥并且真空浓缩。硅胶层析纯化(75％-100％乙酸乙酯/己烷)得到232mg(60％)清亮透明油状物中间体61c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.71-8.75(m，3H)，8.57(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.Hz)，7.48-7.53(m，2H)，7.36(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，7.26-7.32(m，2H)，5.84(s，2H)，3.65(t，2H，J＝8.1Hz)，2.64(q，2H，J＝7.5Hz)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.77(t，3H，J＝7.5Hz)，-0.04(s，9H).
(d)实施例61-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-乙基-[3，4’]联吡啶按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体61c制备标题化合物，收率61％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，8.71(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.51(s，2H)，8.40(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49-7.56(m，4H)，7.14-7.25(m，2H)，2.59(q，2H，J＝7.5Hz)，0.69(t，3H，J＝7.5Hz).分析。(C26H20N6·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值417，实测值417。实施例623-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[2，3’]联吡啶 (a)中间体62a-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲唑类似于中间体7c’所述方法，使用中间体19d和苯二胺制备标题化合物，收率59％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.06(s，1H)，8.91(s，1H)，7.70-7.78(m，3H)，7.51(dd，1H，J＝6.3，2.1Hz)，7.19-7.28(m，4H)，6.88(dd，2H，J＝6.6，2.1Hz)，5.72(s，2H)，3.69(s，3H).分析.(C22H17IN4O)C，H，N.
(b)中间体62b-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吲唑按照中间体19e制备的类似方法，使用中间体62a制备标题化合物，收率73％。1H NMR(300MHz.DMSO-d6)δ13.03(s，1H)，8.93(d，1H，J＝4.2Hz)，7.78-7.84(m，2H)，7.73(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.20-7.27(m，4H)，6.87(d，2H，J＝8.7Hz)，5.74(s，2H)，3.68(s，3H)，1.34(s，12H).分析。(C28H29BN4O3)C，H，N.
(c)中间体62c-5’-溴-4’-甲基-[2，3’]联吡啶在装有二噁烷(20mL)、氩气冲洗过的烧瓶中搅拌3，5-二溴-4-甲基-吡啶(2.0g，7.8mmol)和2-三丁基甲锡烷基吡啶(2.4g，6.5mmol)。加入四(三苯膦)合钯(O)(600mg，0.5mmol)，100℃搅拌反应80小时。溶液真空浓缩，进而通过硅胶层析纯化(30％-50％乙酸乙酯/己烷，两次纯化)，得到788mg(49％)白色固体中间体62c。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72-8.75(m，1H)，8.70(s，1H)，8.46(s，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.31-7.42(m，2H)，2.42(s，3H).分析。(C11H9BrN2)C，H，N.
(d)中间体62d-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[2，3’]联吡啶类似于中间体61c所述方法，使用中间体62b和中间体62c制备标题化合物，收率76％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.08(s，1H)，8.73(d，1H，J＝4.2Hz)，8.52-8.57(m，3H)，7.92-7.98(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.58(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43-7.47(m，1H)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17-7.23(m，2H)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，5.79(s，2H)，3.70(s，3H)，2.21(s，3H).分析.(C33H26N6O)C，H，N.
(e)实施例62-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-[2，3’]联吡啶中间体62d(400mg，9.77mmol)在浓硫酸(1mL)与苯甲醚(1mL)在TFA(8mL)中的溶液内搅拌48小时。真空浓缩溶液至～3mL，加饱和碳酸氢钠猝灭，进而以4∶1乙酸乙酯/THF萃取。有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。硅胶层析纯化(0.2％NH4OH/6％-10％MeOH/乙酸乙酯)得到102mg(33％)白色固体实施例62。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，8.74(d，1H，J＝4.2Hz)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，7.51(s，1H)，7.93-7.99(m，1H)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)，7.70(d，2H，J＝7.8Hz)，7.43-7.56(m，3H)，7.20(br s，2H)，2.23(s，3H).分析.(C25H13N6·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值403，实测值403.实施例631-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮 (a)中间体63a-5-溴-1，2，3，4-四氢-[1，7]萘啶72℃下在乙腈(16mL)中搅拌中间体54c(1.16g，3.08mmol)与四丁基氟化铵水合物(2.0g，7.65mmol)共计18小时。冷却溶液，加乙酸乙酯稀释。有机物用饱和碳酸氢钠及盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。硅胶层析纯化得到524mg(80％)白色固体中间体63a.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.74(s，1H)，4.00(br s，1H)，3.28-3.33(m，2H)，2.74(q，2H，J＝6.6Hz)，1.92-2.01(m，2H).分析。(C8H9BrN2)C，H，N.
(b)中间体63b-1-(5-溴-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基)-乙酮中间体63a(212mg，1.0mmol)、DIEA(1.4mL，8.0mmol)以及乙酐(4.0mmol)在干燥氯仿(10mL)中68℃搅拌40小时。所得溶液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。硅胶层析纯化(70％乙酸乙酯/己烷)得到242mg(95％)白色固体中间体63b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(brs，1H)，8.46(s，1H)，3.79(q，2H，J＝6.0Hz)，2.83(t，2H，J＝6.9Hz)，2.93(s，3H)，2.01-2.08(m，2H).分析。(C10H11BrN2O)C，H，N.
(c)中间体63c-1-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-3，4-二氢-2H-[1，7]-萘啶-1-基}-乙酮类似于中间体61c所述方法，使用中间体25a和中间体63c制备标题化合物，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(s，1H)，8.68(s，1H)，8.55(br s，1H)，8.42(s，1H)，7.84-7.87(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.7Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.46(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.27-7.32(m，2H)，5.84(s，2H)，3.84(t，2H，J＝6.6Hz)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.70(t，2H，J＝6.6Hz)，2.36(s，3H)，1.87-1.93(m，2H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H)。分析。(C30H34N6O2Si·0.5H2O)C，H，N.
(d)实施例63-1-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-3，4-二氢-2H-[1，7]萘啶-1-基}-乙酮按照实施例41的类似方法，通过SEM脱保护中间体63c制备标题化合物，收率65％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.78(s，1H)，8.46(brs，1H)，8.27(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(br.s，1H)，7.49(dd，2H，J＝5.7，1.5Hz)，7.20(brs，2H)，3.74(t，2H，J＝6.3Hz)，2.63(t，2H，J＝6.3Hz)，2.27(s，3H)，1.79-1.85(m，2H).分析.(C24H20N6O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值409.实测值409.实施例645-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-烟酰胺 (a)中间体64a-3-溴-4-甲基-5-氨基甲酰基-吡啶冷却3，5-二溴吡啶(3g，11.9mmol)的150mL干燥THF溶液至-100℃(乙醚-N2浴)，3分钟内逐滴加入BuLi(5mL，2.5M己烷溶液，12.5mmol)。2分钟后再向此黄色阴离子物中加入异氰酸三甲基甲硅烷基酯(3.8mL，85％溶液，3.24g，24mmol)，-100℃搅拌所有物30分钟，进而再于-60℃搅拌30分钟，然后回复至25℃搅拌12小时。将反应物倾入饱和氯化铵水溶液内，用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。硅胶层析(5∶1-10∶1己烷-乙酸乙酯，然后100％乙酸乙酯)纯化残留物，得到236mg(9％)酰胺64a.Rf＝0.09(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(bs，1H)，8.54(bs，1H)，5.98(bs，1H)，5.93(bs，1H).(LCMSM+215).
(b)中间体64b-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-烟酰胺类似于中间体61c所述方法，使用中间体25a和中间体64a制备标题化合物，收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.66(s，1H)，8.64(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)，7.48-7.52(m，1H)，7.42(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.26-7.31(m，2H)，6.13(br s，1H)，5.91(br s，1H)，5.83(s，2H)，3.64(t，2H，J＝8.1Hz)，2.40(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.04(s，9H).
(c)实施例64-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-烟酰胺按照实施例41的类似方法，通过SEM脱保护中间体64b制备标题化合物，收率77％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，13.03(s，1H)，8.54(s，1H)，8.50(s，1H)，8.45(s，1H)，8.05(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(br.s，2H)，7.44-7.52(m，2H)，7.16-7.22(m，2H)，2.29(s，3H).分析.(C21H16N6O·0.55H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值369，实测值369.实施例653-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[5-(1H-咪唑-4-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1H-吲唑 (a)中间体65a-3-溴-4-甲基-5-1H-咪唑-4-基-吡啶25℃下，向异氰酸甲苯磺酰基甲基酯(1.02g，5.25mmol)与3-溴-4-甲基-5-甲酰基吡啶(1.0g，5mmol)在5mL无水乙醇中的搅拌悬浮液内加入细粉状NaCN(25mg，0.5mmol)。30分钟后，浓缩反应物得到一油状物。将所得油状物加入到置于密封管内的氨/无水甲醇饱和溶液中，加热到100℃保持24小时。冷却、浓缩后进行硅胶层析(10∶1乙酸乙酯-己烷)，得到167mg(14％)白色固体65a。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.45(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，7.83(s，1H)，7.52(s，1H)，2.56(s，3H).
(b)中间体65b-3-溴-4-甲基-5-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶按照中间体49a的类似方法SEM脱保护中间体65a，收率45％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.60(s，1H)，7.70(s，1H)，7.21(d，1H，J＝1.2Hz)，5.33(s，2H)，3.56(t，2H，J＝8.1Hz)，2.58(s，3H)，0.94(t，2H，J＝8.1Hz)，0.00(s，9H).分析.(C15H22BrN3OSi)C，H，N.
(c)中间体65c-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-{5-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑类似于中间体61c所述方法，使用中间体25a和中间体65b制备标题化合物，收率83％.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.85(s，1H)，7.70(s，1H)，8.50(s，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.68-7.74(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.26-7.31(m，3H)，5.84(s，2H)，5.36(s，2H)，3.55-3.68(m，4H)，2.41(s，3H)，0.92-0.98(m，4H)，-0.01(s，9H)，-0.05(s，9H).
(c)实施例65-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-[5-(1H-咪唑-4-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1H-吲唑按照实施例41的类似方法，通过SEM脱保护中间体65c制备标题化合物，收率43％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，12.38(s，1H)，8.83(s，1H)，8.47(s，1H)，8.35(s，1H)，7.83(d，1H，J＝0.9Hz)，7.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.69(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47-7.51(m，3H)，7.16-7.22(m，2H)，2.37(s，3H)。分析。(C23H17N7·2.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值392，实测值392。实施例664-[3-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体66a-5-碘-3-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑搅拌回流中间体7b’(500mg，1.24mmol)、1，2-环己二酮(146mg，1.3mmol)和乙酸铵(575mg，7.44mmol)在乙醇(12mL)中的溶液共计4小时。加乙酸乙酯稀释反应物，然后用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)得到366mg(60％)亮黄色泡沫状标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.47(brs，1H)，8.88(d，1H，J＝0.9Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.31(d，1H，J＝8.7Hz)，5.67(s，2H)，3.52(t，2H，J＝8.1Hz)，2.70(brs，4H)，1.89(brs，4H)，0.88(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.06(s，9H).分析。(C20H27IN4OSi)C，H，N.
(b)中间体66b-4-[3-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉类似于中间体7d’所述方法，使用中间体66a和异喹啉-4-硼酸(EP976747)制备标题化合物，收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.57(br s，1H)，9.28(s，1H)，8.67(s，1H)，8.58(s，1H)，8.04-8.08(m，1H)，7.85-7.89(s，1H)，7.57-7.70(m，4H)，5.80(s，2H)，3.63(t，2H，J＝8.1Hz)，2.7(br s，4H)，1.86(br s，4H)，0.96(t，2H，J＝8.1Hz)，-0.03(s，9H).
(c)实施例66-4-[3-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉
按照实施例41的类似方法，通过SEM-脱保护中间体66b制备标题化合物，收率64％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.31(s，1H)，12.25(s，1H)，9.36(s，1H)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.69-7.85(m，4H)，7.53(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，2.50(brs，4H)，1.73(br s，4H).分析.(C23H19N5·0.2H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值366，实测值366.实施例674-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉 (a)中间体67a-5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑类似于中间体66a的制备方法，使用中间体19d和1-苯基-1，2-丙二酮制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.87(br s，0.5H)，9.71(br s，0.5H)，8.98(br s，0.5H)，8.92(br s，0.5H)，7.84(d，1H，J＝7.2Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.44-7.53(m，3H)，7.31(d，1H，J＝7.5Hz)，7.11(app d，3H，J＝8.7Hz)，6.81(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)，5.49(s，2H)，3.77(s，3H)，2.55(s，3H).分析。(C25H21IN4O)C，H，N.
(b)中间体67b-4-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉按照中间体7d’的类似方法，使用中间体67a和异喹啉-4-硼酸(EP976747)制备标题化合物，收率75％。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ9.97(br s，0.5H)，9.85(br s，0.5H)，9.28(s，1H)，8.76(br s，0.5H)，8.70(br s，0.5H)，8.59(s，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.90(br s，1H)，7.75(br s，1H)，7.37-7.68(m，8H)，7.20-7.26(m，2H)，6.86(dd，2H，J＝6.6，1.5Hz)，5.60(s，2H)，3.78(s，3H)，2.54(br s，1.5H)，2.49(br s，1.5H).
(c)实施例67-4-[3-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-异喹啉按照实施例62的类似方法，通过PMB-脱保护中间体67b制备标题化合物，收率15％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.67(s，1H)，13.02(s，1H)，9.38(s，1H)，8.57(s，1H)，8.53(s，1H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66-7.91(m，6H)，7.57(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.30-7.33(m，2H)，7.15-7.18(m，1H)，2.50(s，3H).分析。(C26H19N5·0.5H2O)C，H，N.
MS(ES)[m+H]/z计算值402，实测值402.实施例68二甲基-{2-[5-(4-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺
(a)中间体68a-{2-[5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-甲醇类似于中间体7c’的制备方法，使用中间体19d和中间体23b制备标题化合物，收率40％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(s，0.5H)，12.87(s，0.5H)，8.91(s，1H)，7.64-7.77(m，2.5H)，7.37(dd，0.5H，J＝7.5，1.5Hz)，7.18-7.27(m，4H)，6.88(d，2H，J＝8.4Hz)，5.73(s，1H)，5.71(s，1H)，5.14-5.24(m，1H)，5.03(d，1H，J＝5.7Hz)，4.86(d，1H，J＝5.7Hz)，3.69(s，3H).
(b)中间体68b-{2-[5-碘-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-二甲基-胺在THF(90mL)中0℃搅拌中间体68a(2.5g，4.9mmol)与DIEA(1.38mL，10mmol)。加入甲磺酰氯(0.76mL，9.8mmol)，0℃搅拌反应物2.5小时。向溶液中通入二甲胺1小时，然后温热反应物到室温搅拌2小时。加水猝灭溶液，继而以乙酸乙酯萃取。有机物用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。硅胶层析纯化(0.2％NH4OH/3％ MeOH/乙酸乙酯)得到2.56g(97％)白色泡沫体中间体68b.
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(d，1H，J＝0.9Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.07-7.25(m，5H)，6.85(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)，5.61(s，2H)，3.77(app s，5H)，2.33(s，6H).
(c)中间体68c-{2-[1-(4-甲氧基-苄基)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基甲基]-二甲基-胺类似于中间体19e的制备方法，使用中间体68b制备标题化合物，收率62％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，7.82(dd，2H，J＝8.4，0.9Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.4，0.9Hz)，7.16-7.21(m，4H)，6.85(dd，2H，J＝6.9，1.8Hz)，5.64(s，2H)，3.80(br s，2H)，3.76(s，3H)，2.35(s，6H)，1.37(s，12H).
(d)中间体68d-二甲基-{2-[5-(4-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺类似于中间体61c的制备方法，使用中间体68c和中间体53a制备标题化合物，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69-8.75(m，4H)，8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.40(m，3H)，7.25-7.28(m，1H)，7.19(t，1H，J＝7.6Hz)，7.08(d，1H，J＝7.2Hz)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，5.70(s，2H)，3.79(app s，5H)，2.34(s，6H)，2.19(s，3H).
(e)实施例68-二甲基-{2-[5-(5-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基甲基}-胺按照实施例62的类似方法，通过PMB-脱保护中间体68d制备标题化合物，收率20％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.80(s，1H)，13.01(s，1H)，8.71(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.56(br s，2H)，8.47(s，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.39-7.58(m，4H)，7.17(br s，2H)，3.76-3.99(m，2H)，2.14-7.29(m，9H).分析.(C28H25N7·1.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值460，实测值460.实施例69(3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇 (a)中间体69a-[3-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-苯基]-甲醇类似于中间体53a所述方法，使用3，5-二溴-4-甲基吡啶和3-(羟甲基)-苯基-硼酸制备标题化合物，收率79％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42-7.46(m，2H)，7.29(s，1H)，7.16-7.20(m，1H)，4.76(d，2H，J＝5.7Hz)，2.48(t，1H，J＝5.7Hz)，2.32(s，3H).分析.(C13H12BrNO·0.2H2O)C，H，N.
(b)中间体69b-(3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇类似于中间体61c所述方法，使用中间体62b和中间体69a制备标题化合物，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.39(s，1H)，8.69(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(s，1H)，7.83-7.87(m，1H)，7.36-7.49(m，7H)，7.22-7.31(m，4H)，6.84(d，2H，J＝8.7Hz)，5.60(s，2H)，4.79(s，2H)，3.76(s，3H)，2.51(br s，1H)，2.11(s，3H).
(c)实施例69-(3-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-苯基)-甲醇按照实施例62的类似方法，通过PMB-脱保护中间体69b制备标题化合物，收率41％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，849(d，2H，J＝6.3Hz)，8.41(s，1H)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.69(m，7H)，7.19-7.22(m，2H)，5.25(br s，1H)，4.58(s，2H)，2.15(s，3H).分析.(C27H21N5O2·1.2H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值432，实测值432.实施例70N-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]甲磺酰胺 (a)中间体70a-N-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-甲磺酰胺类似于中间体7c’所述方法，使用中间体19f和N-(3，4-二氨基苯基)甲磺酰胺(参见Rajappa等，Indian J.Chem.Sect.B，19，7，1980，533-535)制备标题化合物，收率89％。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ9.26(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.20(d，1H，J＝ 7.8Hz)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72-7.81(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16(br s，1H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，5.76(s，2H)，3.75(s，3H)，2.93(s，3H).
(b)实施例70-N-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-3H-苯并咪唑-5-基]-甲磺酰胺按照实施例62的类似方法，通过PMB脱保护中间体70a制备标题化合物，收率48％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.83(s，1H)，13.04(s，1H)，9.54(br s，1H)，9.40(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，7.72-7.88(m，4H)，7.63(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.54(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，2.91(s，3H).分析。(C24H18N6O2S·1.05H2O)C，H，N，S.MS(ES)[m+H]/z计算值455，实测值455.实施例71N-{2-[5-(4-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-甲磺酰胺 (a)中间体71a-1-(4-甲氧基-苄基)-5-(4-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲醛类似于中间体61c的方法，使用中间体19e和中间体53a制备标题化合物，收率76％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.28(s，1H)，8.73(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.49(s，1H)，8.43(s，1H)，8.31(s，1H)，7.53(d，1H，J＝8.7Hz)，7.40(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.26-7.34(m，4H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，5.67(s，2H)，3.79(s，3H)，2.15(s，3H).分析。(C27H22N4O2·0.25H2O)C，H，N.
(b)中间体71b-N-{2-[5-(4-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-甲磺酰胺类似于中间体7c’的方法，使用中间体71a和N-(3，4-二氨基苯基)甲磺酰胺制备标题化合物，收率96％。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.66(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz)，8.52(s，2H)，8.39(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.47-7.65(m，5H)，7.35(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17(br s，1H)，6.86(d，2H，J＝8.7Hz)，5.72(s，2H)，3.73(s，3H)，2.94(s，3H)，2.24(s，3H).
(c)实施例71-N-{2-[5-(4-甲基-[3，4’]联吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-基]-3H-苯并咪唑-5-基}-甲磺酰胺按照实施例62的类似方法，通过PMB脱保护中间体71b制备标题化合物，收率35％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.02(s，1H)，9.56(s，1H)，8.70(d，2H，J＝5.7Hz)，8.54(s，1H)，8.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，7.49-7.58(m，5H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，2.93(s，3H)，2.17(s，3H).分析。(C26H21N7O2S·1.45H2O)C，H，N，S.MS(ES)[m+H]/z计算值496，实测值496.实施例72{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-甲醇 (a)中间体72a-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基)-甲醇0℃下在MeOH中搅拌中间体59a(1.5g，7.5mmol)。分批加入硼氢化钠(850mg，22.5mmol)，搅拌反应物1小时。溶液用乙酸乙酯稀释，有机物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶层析纯化(80％-100％乙酸乙酯/己烷)得到1.39g(92％)白色固体中间体72a。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.38(s，1H)，8.43(s，1H)，4.75(d，1H，J＝5.4Hz)，2.45(s，3H)，2.37(t，1H，J＝5.4Hz).
(b)中间体72b-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-甲醇类似于中间体61c的方法，使用中间体62b和中间体72a制备标题化合物，收率92％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.62(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，7.83(br s，1H)，7.45(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21-7.32(m，5H)，6.83(d，2H，J＝ 8.7Hz)，5.60(d，2H，J＝4.5Hz)，4.80(s，2H)，3.76(s，3H)，2.25(s，3H)，1.94(br s，1H).
(c)实施例72-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基}-甲醇按照实施例62的类似方法，通过PMB脱保护中间体72b制备标题化合物，收率59％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.01(s，1H)，8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，8.39(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.68(d，1H，J＝7.2Hz)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.15-7.23(m，2H)，5.29(t，1H，J＝5.4Hz)，4.64(d，2H，J＝5.4Hz)，2.22(s，3H).分析.(C21H17N5O·1.25H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值356，实测值356.实施例73{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺 (a)实施例72-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-二甲基-胺类似于实施例68b的合成方法，使用实施例72的化合物和二甲胺制备标题化合物，收率36％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.38-8.42(m，3H)，7.67-7.76(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.14-7.24(m，2H)，3.48(br s，2H)，2.28(s，3H)，2.21(s，6H).分析.(C23H22N6·0.8H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值383，实测值383.实施例74{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-乙基-胺 (a)实施例74-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-乙基-胺类似于实施例68b的合成方法，使用实施例72的化合物和乙胺制备标题化合物，收率23％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，13.01(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.14-7.23(m，2H)，3.81(s，2H)，2.65(q，2H，J＝7.2Hz)，2.26(s，3H)，1.08(t，3H，J＝7.2Hz).分析。(C23H22N6·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值383，实测值383.实施例75(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4，5-二甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)中间体75a-5-溴-3，4-二甲基-吡啶类似于中间体59a的方法，使用3，5-二溴-4-甲基-吡啶和碘甲烷制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.22(s，1H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H).
(b)中间体75b-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4，5-二甲基-吡啶-3-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑类似于中间体61c的方法，使用中间体62b和中间体75a制备标题化合物，收率79％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.66(s，1H)，8.64(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(s，1H)，7.81-7.85(m，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.18-7.27(m，5H)，6.81(d，2H，J＝4.5Hz)，5.57(s，2H)，3.74(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(s，3H).
(c)实施例75-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4，5-二甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑按照实施例62的类似方法，通过PMB脱保护中间体75b制备标题化合物，收率37％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，13.02(s，1H)，842(s，1H)，8.38(s，1H)，8.31(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.51-7.69(m，2H)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.17-7.22(m，2H)2.33(s，3H)，2.18(s，3H).分析。(C21H17N5·1.0H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值340，实测值340.实施例763-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-喹啉 (a)中间体76a-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-喹啉类似于中间体61c的方法，使用中间体62b和3-溴-4-甲基喹啉(参见Kwon等，Synthesis，1976，249)制备标题化合物，收率86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.94(s，1H)，8.78(s，1H)，8.25(dd，1H，J＝7.8，0.3Hz)，8.14(dd，1H，J＝7.8，0.3Hz)，7.75-7.88(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，7.45-7.57(m，3H)，7.27-7.35(m，4H)，6.91(d，2H，J＝6.9Hz)，5.68(s，2H)，3.82(s，3H)，2.70(s，3H).分析.(C32H25N5O·0.15H2O)C，H，N.实施例76-3-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-喹啉按照实施例62的类似方法，通过PMB脱保护中间体76制备标题化合物，收率72％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H)，13.06(s，1H)，8.86(s，1H)，8.55(s，1H)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，8.09(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68-7.84(m，3H)，7.55-7.59(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，2.66(s，3H).分析.(C24H17N5·0.8H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值376，实测值376.实施例775-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-醇 (a)中间体77a-5-溴-4-甲基-吡啶-3-醇3，5-二溴-4-甲基-吡啶(2.42g，9.64mmol)和甲醇钠(3.12g，57.8mmol)以及DMF(8mL)和MeOH(2mL)的混合物，于180℃在密封管中搅拌24小时。冷却反应混合物，真空浓缩。硅胶层析纯化(100％乙酸乙酯)得到1.10g(61％)白色固体中间体77a。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.12(s，1H)，8.04(s，1H)，2.21(s，3H).分析.(C6H6BrNO)C，H，N.
(b)中间体77b-3-溴-5-(4-甲氧基-苄氧基)-4-甲基-吡啶在丙酮(30mL)中搅拌中间体77a(1.0g，5.3mmol)、四甲基碘化铵(107mg，0.53mmol)与碳酸钾(1.47g，10.6mmol)。加入对甲氧基苄基氯(1.08mL，7.98mmol)，55℃搅拌反应8小时。溶液用乙酸乙酯稀释。有机物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶层析纯化(25％乙酸乙酯/己烷)得到648mg(40％)白色固体中间体77b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.16(s，1H)，7.34(d，2H，J＝8.7Hz)，7.93(d，2H，J＝8.7Hz)，5.08(s，2H)，3.83(s，3H)，2.34(s，3H).分析.(C14H14BrNO2)C，H，N.
(c)中间体77c-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-醇类似于中间体61c的方法，使用中间体62b和中间体77b制备标题化合物，收率89％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25(s，1H)，7.81-7.86(m，1H)，7.34-7.49(m，5H)，7.21-7.29(m，4H)，6.95(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，5.61(s，2H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H)，3.76(s，3H)，2.20(s，3H).
(c)实施例77-5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-醇按照实施例62的类似方法，通过中间体77c的PMB脱保护制备标题化合物，收率47％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H)，13.01(s，1H)，9.91(s，1H)，8.43(s，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.72(dd，1H，J＝8.4，0.6Hz)，7.69(bs，1H)，7.51(bs，1H)，7.45(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.17-7.22(m，2H)2.09(s，3H).分析。(C20H15N5O·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值340，实测值340.实施例78{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-异丙基-胺 (a)实施例78-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-异丙基-胺采用制备中间体68b的类似方法，使用实施例72的化合物和异丙基胺制备标题化合物，收率28％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(s，1H)，13.01(s，1H)，8.48(s，1H)，8.42(s，1H)，8.35(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.8Hz)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.15-7.25(m，2H)，3.79(s，2H)，2.80-2.86(m，1H)，2.27(s，3H)，1.07(d，6H，J＝6.6Hz).分析.(C24H24N6·0.7H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值397，实测值397.实施例79(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基亚甲基)-吡咯-1-基-胺 (a)中间体79a-5-异喹啉-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-甲醛标题化合物按照制备中间体19f的类似方法制备，但用SEM-保护反应(参见中间体3a)替代中间体19c的PMB保护反应。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，9.30(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(s，1H)，8.08(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝6.6，0.6Hz)，7.81(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.64-7.70(m，3H)，5.91(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.02(s，9H).
(b)中间体79b-[5-异喹啉-4-基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-基亚甲基]-吡咯-1-基-胺在甲苯(6mL)中80℃搅拌中间体79a(400mg，0.99mmol)、1-氨基吡咯(98mg，1.2mmol)与对甲苯磺酸(10mg)2小时。真空浓缩溶液，进而通过硅胶层析纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，得到410mg(89％)黄色油状物中间体79b。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，8.77(s，1H)，8.58-8.60(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝ 7.2，0.9Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，7.63-7.70(m，3H)，7.19(t，2H，J＝2.4Hz)，6.26(t，2H，J＝2.4Hz)，5.85(s，2H)，3.66(t，2H，J＝8.4Hz)，0.97(t，2H，J＝8.4Hz)，-0.02(s，9H).
(b)实施例79-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基亚甲基)-吡咯-1-基-胺按照实施例41的类似方法，通过中间体79b的SEM-脱保护制备标题化合物，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.82(s，1H)，9.38(s，1H)，9.09(s，1H)，8.52(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24(dd，1H，J＝7.2，1.5Hz)，7.71-7.85(m，4H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.46(t，2H，J＝2.4Hz)，6.15(t，2H，J＝2.4Hz).分析。(C21H15N5)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值338，实测值338.实施例802-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲基酰胺 (a)中间体80a-(5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙基-胺采用制备中间体68b所述的类似方法，用中间体72a和乙胺制备标题化合物。收率95％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.37(s，1H)，3.83(s，2H)，2.73(q，2H，J＝7.2Hz)，2.48(s，3H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz).
(b)中间体80b-5-溴-4-甲基-吡啶-3-基甲基)-乙基-氨基甲酸二甲基-乙酯在THF(80mL)与1NaOH(10mL)中的溶液内搅拌中间体80a(850mg，3.7mmol)。加入二碳酸二叔丁酯(1.09g，5mmol)，室温搅拌反应2小时。溶液用乙酸乙酯稀释。有机物用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩。硅胶层析纯化(33％乙酸乙酯/己烷)得到760mg(62％)透明油状中间体80b。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.24(s，1H)，4.49(s，2H)，3.18(bs，2H)，2.39(s，3H)，1.47(s，9H)，1.05(t，3H，J＝7.2Hz).
(c)中间体80c-乙基-[5-(3-甲酰基-1H-吲唑-5-基)-4-甲基-吡啶-3-基甲基]氨基甲酸二甲基-乙基酯类似于中间体61c的方法，使用中间体19e和中间体80b制备标题化合物，收率85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.23(s，1H)，7.49(dd，1H，J＝8.7，0.6Hz)，7.26-7.51(m，3H)，6.89(dd，2H，J＝6.6，2.1Hz)，5.66(s，2H)，4.53(s，2H)，3.79(s，3H)，3.24(bs，2H)，2.18(s，3H)，1.48(s，9H)，1.10(t，3H，J＝7.2Hz).
(d)中间体80d-乙基-{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲基氨基甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯类似中间体7c’的方法，使用中间体80c和2-氨基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(参见Kania，Braganza等，专利申请“用于抑制蛋白激酶的化合物与药物组合物，以及他们的应用方法”，第52页第10行-第53页第26行以及第59页16行-第60页第4行，1999年7月2日递交的美国临时申请，序列号为60/142,130，其内容在此完全并入引作参考)制备标题化合物。收率78％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.50(s，0.3H)，10.21(s，0.7H)，9.86(bs，1H)，8.36-8.57(m，3H)，8.18(dd，0.7H，J＝7.8，1.2Hz)，7.97(dd，0.3H，J＝7.8，1.2Hz)，7.63(dd，0.7H，J＝7.8，1.2Hz)，7.24(m，5.3H)，6.88(d，2H，J＝6.3Hz)，5.65(s，1.4H)，5.63(s，0.6H)，4.57(bs，2H)，3.79(s，3H)，3.27(bs，2H)，3.12(d，0.9H，J＝4.8Hz)，3.06(d，2.1H，J＝4.8Hz)，2.29(s，2.1H)，2.21(s，0.9H)，1.48(s，9H)，1.11(t，3H，J＝6.9Hz).
(d)实施例80-2-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲基酰胺按照实施例62的类似方法，通过HPLC(0.1％ TFA-CAN/0.1TFA-H2O)预制最终纯化，通过中间体80d的PMB脱保护制备标题化合物，收率36％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.02(s，1H)，13.62(bs，1H)，9.72(bs，1H)，8.88(bs，2H)，8.63(s，2H)，8.44(s，1H)，7.83-7.88(m，2H)，7.72(d，1H，J＝ 7.2Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，4.33(bs，2H)，3.15(q，2H，J＝7.2Hz)，2.90(d，3H，J＝4.5Hz)，2.43(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz).分析。(C25H25N7O·3TFA)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值440，实测值440.实施例81乙基-4-[甲基-5-[3-(4-甲硫基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡啶-3-基甲基]-胺 (a)中间体81a-3-甲硫基-2-硝基-苯胺0℃下，在密封管内搅拌3-氯-2-硝基-苯胺(1.0g，5.8mmol)、碳酸钾(880mg，6.4mmol)以及无水DMF(15mL)。向溶液中通入甲硫醇共4分钟。将管密封，122℃搅拌反应16小时。冷却反应物加水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩。硅胶层析纯化(33％乙酸乙酯/己烷)得到950mg(89％)亮橙红色固体中间体81a。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(t，1H，J＝8.1Hz)，6.55(d，2H，J＝8.1Hz)，5.93(bs，2H)，2.42(s，3H).分析.(C7H8N2O2S)C，H，N，S.
(b)中间体81b-3-甲硫基-苯-1，2-二胺类似于中间体9a’所述的氢化方法，使用中间体81a制备标题化合物，收率96％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93-6.97(m，1H)，6.63-6.70(m，2H)，3.71(bs，4H)，2.36(s，3H).分析。(C7H10N2S)C，H，N，S.
(c)中间体81c-乙基-{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-3-(4-甲硫基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基甲酸二甲基-乙基酯类似于中间体7c’的方法，使用中间体81b和中间体80c制备标题化合物，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.15(s，0.6H)，10.12(s，0.4H)，8.64(s，0.4H)，8.59(s，0.6H)，8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.72(d，0.6H，J＝7.5Hz)，7.45(t，1H，J＝7.2Hz)，7.19-7.34(m，5H)，7.10(d，0.4H，J＝7.5Hz)，6.83-6.89(m，2H)，5.65(s，1.2H)，5.61(s，0.8H)，4.55(bs，2H)，3.78(s，1.8H)，3.77(s，1.2H)，3.26(bs，2H)，2.67(s，1.2H)，2.57(s，1.8H)，2.24(s，1.2H)，2.22(s，1.8H)，1.49(s，9H)，1.12(t，3H，J＝6.9Hz).
(d)实施例81-乙基-4-{甲基-5-[3-(4-甲硫基-1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-吡啶-3-基甲基}-胺按照实施例62的类似方法，通过中间体81c的PMB脱保护制备标题化合物，收率25％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.10(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(s，1H)，8.39(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.44 (d，1H，J＝8.7，1.8Hz)，7.30(d，1H，J＝ 7.8Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，1H，J＝7.2Hz)，3.82(s，2H)，2.66(q，2H，J＝7.2Hz)，2.56(s，3H)，2.28(s，3H)，1.08(t，3H，J＝7.2Hz).分析.(C24H24N6S·1.5H2O)C，H，N，S.MS(ES)[m+H]/z计算值429，实测值429.实施例82N-{2-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-乙酰胺 (a)中间体82a-N-(2，3-二氨基-苯基)-乙酰胺按照中间体9a’的类似氢化方法，使用N-(2-氨基-3-硝基-苯基)-烟酰胺(参见Harvey等，J.Chem.Soc.Perk.Trans.1，1988，1939-1944)制备标题化合物，收率98％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(s，1H)，6.35-6.49(m，3H)，4.38(bs，4H)，2.00(s，3H).
(b)中间体82b-{5-[3-(4-乙酰氨基-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-乙基-氨基甲酸二甲基-乙基酯类似于中间体7c’的方法，使用中间体82a和中间体80c制备标题化合物，收率65％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.35(bs，1H)，10.80(bs，1H)，7.90-8.85(m，4H)，6.76-7.46(m，8H)，5.60(bs，2H)，4.51(bs，2H)，3.78(s，3H)，3.61(bs，2H)，3.19(bs，3H)，1.74(bs，12H)，1.18(bs，3H).MS(ES)[m+H]/z计算值660，实测值660.
(c)实施例82-N-{2-[5-(5-乙基氨基甲基-4-甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-乙酰胺按照实施例62的类似方法，通过中间体82b的PMB-脱保护制备标题化合物，收率6％。1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝7.2Hz)，7.50(d，2H，J＝7.2Hz)，7.34(t，1H，J＝8.4Hz)，4.44(s，2H)，3.27(q，2H，J＝7.5Hz)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.5Hz).MS(ES)[m+H]/z计算值440，实测值440.实施例835-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1H-吲唑 (a)中间体83a-5-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑按照与中间体11e类似的合成方法，钯催化偶联中间体11d与2，6-二氟苯硼酸，得到浅黄色泡沫83a(65％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.09(s，9H)，0.84(t，2H，J＝8.0Hz)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，5.86(s，2H)，7.24(dd，2H，J＝8.1，8.3Hz)，7.44(tt，1H，J＝1.3，7.2Hz)，7.47-7.58(m，4H)，7.92(dd，1H，J＝0.5，8.8Hz)，7.98(dd，2H，J＝1.3，8.2Hz)，8.14(d，1H，J＝0.5Hz).(b)实施例83-5-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1H-吲唑类似于实施例7’，用四丁基氟化铵处理83a，得到黄色固体5-(2，6-二氟苯基)-3-苯基-1H-吲唑83(95％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.23(dd，2H，J＝8.1，8.3Hz)，7.40(tt，1H，J＝1.3，7.2Hz)，7.43-7.56(m，4H)，7.70(dd，1H，J＝0.6，8.7Hz)，7.98(dd，2H，J＝1.3，8.4Hz)，8.11(d，1H，J＝0.6Hz)，13.38(s，1H).分析。(C19H12N2F2)C，H，N.实施例845-氨基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑 按照与中间体18c类似的合成方法，利用10％钯-碳氢化5-硝基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑18b’，得到米色固体5-氨基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑84(99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ6.13(dd，1H，J＝2.4，2.6Hz)，6.49(dd，1H，J＝1.5，2.4Hz)，6.76(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，6.79(dd，1H，J＝2.1，8.9Hz)，7.03(d，1H，J＝2.1Hz)，7.22(d，1H，J＝ 8.9Hz)，11.16(s，1H)，12.45(s，1H).分析.(C11H10N4·0.2乙酸乙酯)C，H，N.实施例855-(苄基氨基)-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑向5-氨基-3-(2-吡咯基)-1H-吲唑84(100mg，0.5mmol)的EtOH(100ml)溶液中加入苯甲醛(100mg，1mmol)。室温搅拌所得溶液2小时，然后一批加入NaBH3CN固体(50mg，0.8mmol)。另搅拌2小时后，将反应混合物粗品倒入水中(200ml)，以乙酸乙酯萃取(2×100ml)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩。硅胶层析(60％乙酸乙酯/己烷)得到米色固体85(21％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.33(s，2H)，6.11(dd，1H，J＝2.5，2.6Hz)，6.38(dd，1H，J＝1.5，2.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝1.5，2.6Hz)，6.81(s，1H)，6.91(dd，1H，J＝1.9，8.9Hz)，7.17-7.36(m，5H)，7.43(d，1H，J＝8.9Hz)，7.45(d，1H，J＝1.9Hz)，11.13(s，1H)，12.48(s，1H).分析.(C16H16N4·0.33H2O)C，H，N.实施例865-(3-甲氧基苯基)-3-(苯基)-1H-吲唑 (a)中间体86a-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基]-1H-吲唑按照中间体11e的合成方法，钯催化偶联中间体11d与3-甲氧基苯基硼酸，得到浅黄色固体86a(46％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ-0.10(s，9H)，0.84(t，2H，J＝8.0Hz)，3.62(t，2H，J＝8.0Hz)，5.86(s，2H)，7.24-7.34(m，4H)，7.38-7.56(m，4H)，7.84(d，1H，J＝8.3Hz)，7.91-8.03(m，3H).
(b)实施例86-5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲唑类似于实施例11，用四丁基氟化铵处理86a，得到白色固体5-(3-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吲唑86(71％)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.83(s，3H)，6.93(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，7.22-7.75(m，8H)，8.04(dd，2H，J＝1.3，7.2Hz)，8.20(d，1H，J＝0.3Hz)，13.27(s，1H).分析.(C20H16N2O·0.2H2O)C，H，N.实施例87{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-异丁基-胺 (a)实施例87-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-异丁基-胺标题化合物采用与中间体68b的制备类似的方法由实施例72和异丁胺制备，收率81％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)8.50(s，1H)，8.42(s，1H)，8.37(s，1H)，7.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝ 8.7，1.5Hz)，7.14-7.24(m，2H)，3.85(s，2H)，2.49(bs，2H)，2.27(s，3H)，1.73-1.79(m，1H)，0.90(d，6H，J＝6.6Hz).分析。(C26H28N6·0.3H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值411，实测值411.实施例88{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-苄基-胺 (a)实施例88-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-苄基-胺类似于中间体68b的制备，使用实施例72的化合物和苄胺制备标题化合物，收率73％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H)，13.02(s，1H)，8.51(s，1H)，8.42(s，1H)，8.38(s，1H)，7 74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.68(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16-7.44(m，8H)，3.90(bs，4H)，2.23(s，3H).分析.(C26H24N6·1.2H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值445，实测值445.实施例892-({5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-乙醇 (a)实施例89-2-({5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-氨基)-乙醇类似于中间体68b的方法，使用实施例72的化合物和乙醇胺制备标题化合物，收率54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.01(s，1H)，8.54(s，1H)，8.43(s，1H)，8.42(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.51(d，1H，J＝7.5Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.15-7.23(m，2H)，4.82(bs，1H)，4.03(s，2H)，3.60(d，2H，J＝2.7Hz)，2.87(t，2H，J＝2.7Hz)，2.29(s，3H).分析.(C23H22N6O·0.1H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值399，实测值399.实施例90{1-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙基}-甲基-胺 (a)中间体90a-N-(2-乙酰基-6-硝基-苯基)-乙酰胺冷却2，3-二甲基-7-硝基吲哚(Acros Organics，13.55g，71.24mmol)的二氯甲烷(1.0L)溶液到-60℃(内部温度)，用臭氧处理1.5小时。此时观察到颜色从橙色变为黄绿色。向溶液中通氩气1小时，造成颜色变为黄色。加入二甲硫(10.5mL，142.5mmol)，-60℃继续搅拌1.5小时。温热到室温后，真空浓缩溶液到～200mL，水洗(2×50mL)，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，进而通过硅胶层析纯化(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到橙色固体90a(11.85g，75％)。Rf＝0.36(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.02(s，3H)，2.52(s，3H)，7.52(t，1H，J＝7.9Hz)，8.00(dd 1H，J＝7.9，1.5Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，10.32(s，1H).分析.(C10H10N2O4·0.4H2O)C，H，N.
(b)中间体90b-1-(2-氨基-3-硝基-苯基)-乙酮向90a(4.00g，18.0mmol)在无水乙醇(80ml)与水(40mL)中的溶液内加入浓盐酸(40mL)。加热回流(87℃内部温度)混合物1小时。冷却到室温后，加入碳酸氢钠饱和水溶液调pH达到8。溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，浓缩和硅胶层析纯化(20-70％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体90b(2.67g，82％).Rf＝0.45(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.62(s，3H)，6.74(t，1H，J＝8.1Hz)，8.31(m.2H)，8.85(br s，2H).分析。(C8H8N2O3)C，H，N.
(c)中间体90c-1-(2，3-二氨基-苯基)-乙酮按照类似于9a的合成方法，在乙醇中氢化90b(2.00g，11.1mmol)，得到亮黄色结晶90c(1.54g，92％)。Rf＝0.34(50％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)δ2.47(s，3H)，4.75(br s，2H)，6.40(dd，1H，J＝7.5，8.1Hz)，6.69(dd，1H，J＝7.5，1.3Hz)，6.79(br s，2H)，7.10(dd，1H，J＝8.1，1.3Hz).分析.(C8H10N2O)C，H，N.
(d)中间体90d-1-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-乙酮类似于19h的合成，在硫存在下缩合醛19f(2.02g，5.13mmol)和二胺90c(771mg，5.13mmol)，得到亮黄色固体90d(1.83g，68％)。Rf＝0.19(75％乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(DMSO-d6)[由于互变异构化作用，一些峰为双重出现]δ2.72和2.87(2brs，共3H)，3.71(s，3H)，5.85(s，2H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(m，3H)，7.75(m，5H)，8.07(m，2H)，8.25(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56和8.80(2br s，共2H)，9.38(s，1H)，11.83(s，1H)，13.53(s，1H).
(e)中间体90e-(1-{2-[5-异喹啉-4-基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-1H-苯并咪唑-4-基}-乙基)-甲基-胺室温下，向酮90d(527.8mg，1.01mmol)中加入甲胺的甲醇溶液(2.0M，3.02mL，6.04mmol)，接着加入氢氯酸(4.0mL二噁烷溶液，0.504mL，2.02mmol)、甲醇(6.0mL)和氰基硼氢化钠(38.0mg，0.605mmol)。室温搅拌悬浮液23小时，但TLC分析表明未反应。故加入无水THF(10mL)以增加溶解性，并且继续搅拌70小时。将混合物分配到乙酸乙酯与碳酸氢钠饱和水溶液之间。有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩和硅胶层析纯化(1∶20∶200水合NH4OH∶乙醇∶二氯甲烷)，得到黄色泡沫物90e(275.0mg，51％)。Rf＝0.09(1∶20∶400水合NH4OH∶乙醇∶二氯甲烷)；1H NMR(CD3OD)δ1.53(d，3H，J＝6.8Hz)，2.24(s，3H)，3.75(s，3H)，4.28(q，1H，J＝6.8Hz)，5.45(s，1H)，5.77(s，2H)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(m，2H)，7.34(d，2H，J＝8.7 Hz)，7.52(d，1H，J＝7.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.76(m，3H)，7.99(d，1H，J＝8.3Hz)，8.20(dd，1H，J＝7.2，1.7Hz)，8.48(s，1H)，8.70(s，1H)，9.27(s，1H).分析.(C34H30N6O·1.0H2O)C，H，N.
(f)实施例90-{1-[2-(5-异喹啉-4-基-1H-吲唑-3-基)-1H-苯并咪唑-4-基]-乙基}-甲基-胺50℃搅拌90e(179.7mg，0.334mmol)、三氟甲磺酸(0.84mL)与三氟乙酸(3.34mL)的溶液2小时。然后将溶液逐滴加到快速搅拌着的水合NH4OH(10mL)与乙酸乙酯(30mL)混合液内。类似实施例33所述进行萃取与纯化，得到灰白色固体90(140.9mg)。尽管按照HPLC和1H NMR分析显示该物质为纯品，但元素分析表明仍存在大量杂质。故将此不纯物溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)和氯化钠饱和水溶液(10mL)洗涤。有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体90(49.4mg，35％)1H NMR(CD3OD)δ1.71(d，3H，J＝6.8Hz)，2.45(s，3H)，4.66(q，1H，J＝7.0Hz)，7.24(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32(t，1H，J＝7.7Hz)，7.61(dd，1H，J＝7.9，1.0Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.5，1.5Hz)，7.82(m，3H)，8.03(d，1H，J＝8.3Hz)，8.24(d，1H，J＝7.5Hz)，8.53(s，1H)，8.71(s，1H)，9.30(s，1H).分析.(C26H22N6·0.4CH2Cl2)C，H，N.实施例913-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲基-5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑 (a)实施例91-3-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-(4-甲基-5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1H-吲唑
采用制备中间体68b的类似方法，由实施例72的化合物和吗啉制备标题化合物，收率68％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.78(s，1H)，13.02(s，1H)，8.42(s，2H)，8.40(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.59(br s，2H)，7.44(dd，1H，J＝8.7，1.5Hz)，7.17-7.22(m，2H)，3.58-3.67(m，6H)，2.48(br s，4H)，2.30(s，3H).分析。(C25H24N6O·0.7H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值425，实测值425.实施例92{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-环戊基-胺 (a)实施例92-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-环戊基-胺采用制备中间体68b的类似方法，由实施例72的化合物和环戊胺制备标题化合物，收率49％。
1H NMR(300 MHz，MeOD-d4)δ8.49(s，1H)，8.46(s，1H)，8.42(s，1H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64(br s，2H)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24-7.28(m，2H)，3.95(s，2H)，3.25(br s，1H)，2.39(s，3H)1.96-2.02(m，2H)，1.71-1.78(m，2H)，1.46-1.67(m，4H).分析.(C26H26N6·0.25H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值423，实测值423.实施例93{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-吡啶-3-基-胺 (a)实施例93-{5-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲唑-5-基]-4-甲基-吡啶-3-基甲基}-吡啶-3-基-胺
采用和中间体68b的制备类似的方法，由实施例72的化合物和3-氨基吡啶制备标题化合物，收率10％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.79(s，1H)，13.03(s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(s，1H)，8.42(s，1H)，8.09(s，1H)，7.83(s，1H)，7.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.59(br s，2H)，7.45(d，1H，J＝8.7Hz)，7.09-7.22(m，4H)，6.55(br s，1H)，4.40(d，1H，J＝ 6.0Hz)，2.28(s，3H).分析.(C26H21N7·0.5H2O)C，H，N.MS(ES)[m+H]/z计算值432，实测值432.生物化学与生物学评价细胞周期蛋白依赖性激酶活性通过测量酶催化放射活性磷酸从[32P]ATP进入到蛋白质底物中的时间依赖性掺入量所测定。除另有说明外，试验均在96孔板中进行，总体积50μL，每次反应都存在10mMHEPES(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N’-[2-乙烷磺酸])(pH7.4)，10mMMgCl2，25μM腺苷三磷酸(ATP)，1mg/mL卵白蛋白，5μg/mL亮抑酶肽，1mM二硫苏糖醇，10mM β-甘油磷酸，0.1mM钒酸钠，1mM氟化钠，2.5mM乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，2％(v/v)二甲亚砜，和0.03-0.4μCi[32/33P]ATP。反应用适当酶引发，在30℃下温育，20分钟后加乙二胺四乙酸(EDTA)至250mM终止反应。然后利用96孔过滤歧管将磷酸化底物捕获到硝酸纤维或磷酸纤维素膜上，用0.85％磷酸反复洗涤以除去未结合的放射活性。将干燥膜置于磷光成像仪(phosphorimager)上测量放射活性。
在不同浓度抑制剂化合物存在下测定酶活性，并减去无酶存在时测得的背景放射活性，由此测定表观Ki值。抑制数据利用KaLeidagraph(Synergy Software)拟合到竞争性方程中，或者应用软件Kine Tic(BioKin，Ltd.)拟合到竞争性紧密结合抑制方程中。CDK4/细胞周期蛋白D成视网膜细胞瘤激酶活性的抑制用传统的生化层析技术从已经共感染了相应的杆状病毒表达载体的昆虫细胞中纯化得到人CDK4和细胞周期蛋白D3的复合物，或人CDK4和基因截短(1-264)细胞周期蛋白D3的复合物(例如参见Meijer和Kim，“细胞周期蛋白依赖性激酶的化学抑制剂”，Methods inEnzymol.，vol.283(1997)，pp.113-128)。酶复合物(5或50nM)使用0.3-0.5μg纯化重组成视网膜细胞瘤蛋白片段(Rb)作为底物进行测定。经基因工程改造的Rb片段(天然成视网膜细胞瘤蛋白的残基386-928；62.3kDa)含有大部分见于天然106-kDa蛋白上的磷酸化位点，以及便于纯化的6个组氨酸残基标记物。磷酸化Rb底物通过微孔过滤捕获到硝酸纤维素膜上，如上所述使用磷光成像仪进行定量测定。对于紧密结合抑制剂的测定，酶复合物的浓度降低到5nM，而且测定过程延长到60分钟，在此期间产物形成对时间的依赖性呈线性关系。CDK2/细胞周期A成视网膜细胞瘤激酶活性的抑制利用公开方法(Rosenblatt等，“人细胞周期蛋白依赖性激酶2的纯化与结晶”，J.Mol.Biol.，vol.230，1993，pp.1317-1319)从已经用杆状病毒表达载体感染的昆虫细胞中纯化得到CDK2。细胞周期蛋白A从表达全长重组细胞周期蛋白A的大肠杆菌细胞中纯化获得，并且如前所述(Jeffrey等，“由细胞周期蛋白A-CDK2复合物的结构揭示的CDK激活机制”，Nature，vol.376(1995年7月27日)，pp.313-320)通过限制性蛋白酶解和纯化产生截短的细胞周期蛋白A构建物。制备CDK2与蛋白酶解细胞周期蛋白A的复合物并通过凝胶过滤纯化。该试验用的底物与CDK4试验中使用的Rb底物片段相同，而且CDK2/细胞周期蛋白A和CDK4/细胞周期蛋白D3的试验方法基本上相同，只是CDK2的浓度为150nM或5nM。Ki值如上所述测定。
生长因子如VEGF和其他因子对细胞增殖的刺激作用取决于它们各自对其相应受体的酪氨酸激酶的自磷酸化诱导作用。因此，蛋白激酶抑制剂阻断这些生长因子诱导细胞增殖的能力与其阻断受体自磷酸化的能力直接有关。为了测定化合物的蛋白激酶抑制活性，使用下列构建体测定用的VEGF-R2构建体该构建体测定受试化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。在杆状病毒/昆虫细胞体系中表达激酶插入结构域68残基中50个中心残基缺失的人血管内皮细胞生长因子受体2(VEGF-R2)胞质域构建体(VEGF-R2Δ50)。在全长VEGF-R2的1356残基中，VEGF-R2Δ50含有残基806-939和990-1171，在相对于野生型VEGF-R2的激酶插入结构域中还存在一个点突变(E990V)。纯化构建体的自磷酸化通过在3mM ATP和40mM MgCl2存在下，在100mM Hepes(pH7.5，含5％甘油和5mMDTT)中用4μM浓度酶4℃温育2小时完成。自磷酸化后，该构建体显示具有基本上等同于野生型自磷酸化激酶结构域构建体的催化活性。参见Parast等，Biochemistry，37，16788-16801(1998).测定用的CHK1构建体使用杆状病毒/昆虫细胞体系表达C端His-标记的全长人CHK1(FL-CHK1)。在476氨基酸人CHK1的C端含有6个组氨酸残基(6×His-标记物)。蛋白用常规层析方法纯化。VEGF-R2测定偶联分光光度(F1VK-P)测定法伴随有磷酸基转移的ATP生成ADP的过程与使用烯醇丙酮酸磷酸(PEP)和含丙酮酸激酶(PK)与乳酸脱氢酶(LDH)进行的NADH的氧化作用有关。NADH的氧化作用使用Beckman DU650分光光度计根据340nm处吸光度(e340＝6.22cm-1mM-1)的降低进行监测。用于磷酸化VEGF-R2Δ50(下列各表中以FLVK-P表示)的测定条件如下1mM PEP；250μMNADH；50单位LDH/mL；20单位PK/mL；5mM DTT；5.1mM poly(E4Y1)；1mM ATP；和25mM MgCl2，在200mM Hepes中，pH7.5。用于未磷酸化VEGF-R2Δ50(下列各表中以FLVK表示)的测定条件如下1mM PEP；250μM NADH；50单位LDH/mL；20单位PK/mL；5mM DTT；20mM poly(E4Y1)；3mM ATP；和60mM MgCl2和2mM MnCl2，在200mM Hepes中，pH7.5。试验用5-40nM酶启动。Ki值通过测量可变浓度试验化合物存在下的酶活性来测定。数据分析使用Enzyme Kinetic和Kaleidagraph软件完成。ELISA测定磷酸胃泌素的形成使用生物素化胃泌素肽(1-17)作为底物进行监测。生物素化磷酸胃泌素的固定化使用链霉抗生物素蛋白包被的96孔微量滴定板进行，接着使用已与辣根过氧化物酶共轭的抗磷酸酪氨酸抗体检测。辣根过氧化物酶的活性使用2，2’-连氮-双-(3-乙基苯并噻唑啉磺酸(6)]二铵盐(ABTS)检测。典型的测定溶液包含2μM生物素化胃泌素肽；5mM DTT；20μM ATP；26mM MgCl2；和2mM MnCl2，在200mM Hepes(pH7.5)中。试验用0.8nM磷酸化VEGF-R2Δ50启动。辣根过氧化物酶活性使用10mM ABTS测定。加酸(硫酸)终止辣根过氧化物反应，接着在405nm处读取吸光度。通过测量可变浓度试验化合物存在下的酶活性测定Ki值。数据分析使用Enzyme Kinetic和Kaleidagraph软件完成。CHK1测定伴随有磷酸基转移给合成底物Syntide-2(PLARTLSVAGLPGKK)的ATP生成ADP的过程与使用烯醇丙酮酸磷酸(PEP)通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的作用而进行的NADH的氧化有关。NADH的氧化作用使用HP8452分光光度计根据340nm处吸光度(ε340＝6.22cm-1mM-1)的降低进行监测。典型的反应溶液包含4mN PEP；0.15mM NADH；28单位LDH/ml；16单位PK/ml；3mM DTT；0.125mM Syntide-2；0.15mMATP；25mM MgCl2在50mM TRIS，pH7.5中；和400mM NaCl。试验用10nM FL-CHK1启动。通过测量可变浓度试验化合物存在下的起始酶活性测定Ki值。数据分析使用Enzyme Kinetic和Kaleidagraph软件完成。磷酸化FGF受体和LCK酪氨酸激酶活性的抑制含有三个氨基酸取代基(L457V，C488A，和C584S)的FGFR1酪氨酸激酶(氨基酸456-766)的胞质域的克隆、表达和纯化按先前所述进行(Mohannadi，M.，Schlessinger，J.，& Hubbard，S.R.(1996)Cell86，577-587)。利用杆状病毒表达载体将此结构域表达于Sf9昆虫细胞中，蛋白使用常规技术纯化。LCK酪氨酸激酶在昆虫细胞中表达为始于氨基酸223至氨基酸509上蛋白质末端的N端缺失。蛋白质的N端还带有两个氨基酸取代基即P223M和C224D。激酶采用常规色谱方法纯化。
使用偶联、连续的分光光度测定法测量酪氨酸激酶活性，其中磷酸化poly(Glu，Tyr；4∶1)底物和ADP的产生与丙酮酸激酶催化的磷酸根从烯醇丙酮酸磷酸转移到ADP产生丙酮酸和再生ATP的反应有关。丙酮酸的生成又与乳酸脱氢酶催化的丙酮酸还原成乳酸的反应(伴随NADH向NAD+的转化)有关。NADH的损失通过测量340nm处的吸光度进行监测(例如参见Technikova-Dobrova等，“利用偶联酶法分光光度测定蛋白激酶的功能特性”，FEBS Letters，vol.292(1991)，pp.69-72)。酶活性在下列组分存在下测量200mM HEPES(pH7.5)，2mM烯醇丙酮酸磷酸，0.3mM NADH，20mM MgCl2，100μM ATP，5mM DTT，5.1或25mM poly(Glu，Tyr)4∶1(分别对P-FGF或P-LCK测定而言)，和各自为15单位/mL的丙酮酸激酶和乳酸脱氢酶。磷酸化FGF受体激酶的存在浓度为100nM，而磷酸化LCK激酶则以50nM浓度存在。试验于37℃在初始比率(rate)条件下进行，且比率校除无酶存在下所测的任何背景比率。蛋白抑制率相对于2％(v/v)DMSO存在下测定的对照酶计算。结果示于表1。偶联分光光度(FAK)测定法酪氨酸激酶测定采用Beckman DU650分光光度计监测。ADP的生成与使用烯醇丙酮酸磷酸(PEP)通过丙酮酸激酶(PK)和乳酸脱氢酶(LDH)的作用所进行的NADH的氧化反应有关。NADH的氧化情况根据340nm处吸光度(ε340＝6.22cm-1mM-1)的降低进行监测。典型的反应溶液包含1mM PEP；250μM NADH；50单位LDH/mL；20单位PK/mL；5mMDTT；200mM Hepes，pH7.5和可变浓度的poly(E4Y1)、ATP和MgCl2。试验用40nM cdFGFR1启动。
下表I提供了包括上述具体实施例在内的各化合物的试验结果。除以特定方式另有说明外，所用单位和测定方法如表中适当栏内所示。表I激酶的Ki
注NT＝未测试细胞生长的抑制细胞毒性的评定细胞生长的抑制采用四唑盐试验测定，该试验基于活细胞还原3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-[2H]-二苯基溴化四唑(MTT)成为甲谮的能力(Mossman，Journal of Immunological Methods，vol.65(1983)，pp.55-58)。水不溶性紫色甲谮产物然后用分光光度法检测。HCT 116细胞系在96孔板中生长。细胞接种于体积为135μl/孔的适当培养基中(McCoy’s 5A培养基)。在加入抑制剂化合物前温育板4小时。加入溶于0.5％(v/v)二甲亚砜(15μL/孔)中的不同浓度抑制剂化合物，37℃(5％ CO2)温育细胞4-6天(取决于细胞类型)。在温育期结束时加入MTT，达到0.2mg/mL终浓度，细胞于37℃再孵育4小时。离心平板，除去培养基，然后在540nm处测定甲谮(溶于二甲亚砜)的吸光度。根据抑制剂浓度-百分抑制率的半对数曲线的线性部分测定产生50％生长抑制的抑制剂化合物浓度。所有结果都与仅用0.5％(v/v)二甲亚砜处理的对照细胞比较。
表II
上述实施例举例说明了式I或II化合物以及易于进行的测定它们抗各种激酶复合物的活性水平的试验。显然，这些试验或本领域已知的其他合适试验可用来选择对选定目标具有所需活性水平的抑制剂。
根据下述通用实施例，可以将上述典型化合物配制成药物组合物。肠胃外组合物为制备适于注射给药的肠胃外药物组合物，将100mg式I或II化合物的水溶性盐溶于DMSO，然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物加入到适于注射给药的剂量单位形式内。口服组合物为制备适于口服给药的药物组合物，将100mg式I或II化合物与750mg乳糖混合。混合物然后加入到适于口服给药的口服剂量单位如硬明胶胶囊内。
应当理解，前面的描述就性质而言是示范说明性的，是用来说明本发明及其优选实施方案。因此，应当理解本发明的范围并不局限于前面的描述，而是根据后面的权利要求及其等同方案来确定。
权利要求
1.式I所示化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或所述前药或代谢物的可药用盐 其中R1为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
2.根据权利要求1的化合物、可药用盐、前药、或药物活性代谢物，其中R1为 其中R4为氢；或 其中Y为CH或N，且R3为H，或取代或未取代的烷基、芳基、碳环、杂芳基或杂环基团；或 其中Y为C或N，而R3为H或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团。
3.选自如下的化合物、或其可药用盐、前药或药物活性代谢物、或所述前药或代谢物的可药用盐 和
4.一种药物组合物，其包括(a)抑制蛋白激酶有效量的细胞周期控制剂，所述细胞周期控制剂为式I所示化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或所述前药或代谢物的可药用盐 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；以及可药用载体。
5.一种治疗受激酶复合物的抑制而介导的疾病或障碍的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给药选自式I化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或这种前药或代谢物的可药用盐的细胞周期控制剂 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
6.一种药物组合物，其包括(a)治疗有效量的式I化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或这种前药或代谢物的可药用盐 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和(b)可药用的载体、稀释剂、媒介物或赋形剂。
7.一种治疗受激酶活性介导的哺乳动物疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或这种前药或代谢物的可药用盐 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
8.根据权利要求7的方法，其中所述哺乳动物疾病与肿瘤生长、细胞增殖或血管生成有关。
9.一种调控或抑制蛋白激酶受体活性的方法，该方法包括使受体与有效量的式I化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或这种前药或代谢物的可药用盐接触 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
10.根据权利要求9的方法，其中的蛋白激酶受体为CDK复合物、VEGF或CHK1。
11.一种药物组合物，其包括抑制激酶复合物有效量的式I所示细胞周期控制剂、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或这种前药或代谢物的可药用盐 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
12.一种治疗与细胞失控增殖有关的疾病或障碍的方法，该方法包括对需要的受治疗者给药治疗有效量的式I化合物、或式I化合物的可药用盐、或式I化合物的前药或药物活性代谢物、或这种前药或代谢物的可药用盐 其中R1为氢或取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R2为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环基团，或者为 其中R4为H或低级烷基，且X为取代或未取代的芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
13.式II所示化合物、或式II化合物的可药用盐、或式II化合物的前药或药物活性代谢物或其前药或代谢物的可药用盐 其中R’1为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团，或 或 其中各R4独立为H或低级烷基，且X为取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团；和R’2为取代或未取代的氨基、硝基、链烯基、烷基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、 或 基团其中R4独立为H或低级烷基，且X选自取代或未取代的烷基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环基团。
14.根据权利要求13的化合物、其可药用盐、前药、或药物活性代谢物，其中R’1为 或其中Y独立为CH，CR3或N，各R3基团独立为一个或多个H，取代或未取代的烷基、链烯基、芳基、碳环、杂芳基、杂环、羟基、卤素、烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳硫基、杂芳硫基、烷硫基、硫代酰基或氨基，条件是可以存在多于一个R3基团。
15.根据权利要求14的化合物，其中R’2为取代或未取代的含氮杂芳基，且R’1为
16.根据权利要求13的化合物，其中R’2包括取代或未取代的含氮杂芳基。
17.根据权利要求13的化合物，其中R’2包括取代或未取代的下式基团
18.根据权利要求13的化合物，其中R’2包括取代或未取代的下式基团
19.根据权利要求13的化合物，其中R’2包括取代或未取代的下式基团
20.根据权利要求14的化合物，其中R’2包括取代或未取代的下式基团
21.根据权利要求13的化合物，其中R’2包括取代或未取代的下式基团
22.选自如下的化合物 和 或其可药用盐，其前药或药物活性代谢物，或其前药或代谢物的可药用盐。
23.一种用于治疗细胞失控增殖相关性疾病的药物组合物，其包括i.权利要求13所述化合物或其可药用盐、前药或药物活性代谢物或这种代谢物或前药的可药用盐，和ii.可药用载体。
24.一种治疗与细胞失控增殖有关的疾病或障碍的方法，该方法包括对需要的受治疗者给药治疗有效量的权利要求13的化合物，或式II化合物的可药用盐；或式II化合物的前药或药物活性代谢物或其前药的可药用盐。
全文摘要
本发明描述了能够调制和/或抑制细胞增殖如蛋白激酶活性的吲唑化合物。这些化合物及含有它们的药物组合物能够介导例如激酶依赖性疾病用以调制和/或抑制不良细胞增殖。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物的治疗或预防应用，以及通过给予有效量的此类化合物治疗癌症和其它与不良的血管生成和/或细胞增殖有关的疾病如糖尿病性视网膜病，新生血管性青光眼，类风湿性关节炎和牛皮癣的方法。
文档编号C07D231/56GK1394205SQ01803552
公开日2003年1月29日 申请日期2001年1月18日 优先权日2000年1月18日
发明者S·H·赖克, T·M·布勒克曼, S·E·克法特, W·H·罗米尼斯三世, M·B·瓦拉斯 申请人:阿古龙制药有限公司