专利名称：(S)—β—丙内酰胺－4－羧酸苄酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种手性药物中间体的制备方法，尤其是一种制备(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的方法。
背景技术：
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)是一种光学活性的多用途药物中间体，广泛用于不对称合成和某些治疗药物如抗生素沙纳霉素(2)和抗哮喘药物BMS-26208(3)等的合成。
现有的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的合成方法包括从(S)-天门冬氨酸(4)出发的双苄酯化、碱化、三甲基硅基化和环化四个主要反应步骤，最终产物(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的分离采用柱层析的方法，其操作繁琐、成本高，难以在工业规模上进行制备。
发明内容本发明旨在提供一种工艺简化，合成效率与反应总收率较高，成本低，易在工业规模上进行的制备(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的方法。
本发明制备过程的化学反应方程式如下 其步骤为1)(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)的制备将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比1∶(2～3)∶(1～2)，最好是1∶(2.0～2.2)∶(1.0～1.2)，加入苯作为溶剂，苯的用量为L-天冬氨酸质量的5～12倍，最好是7～9倍。将反应混合物加热回流8～24小时，最好是10～16小时，并除去所形成的水。反应完成后蒸出大部分苯，冷却至室温后，加入L-天冬氨酸质量5～15倍，最好是7～9倍的乙醚，反应混合物放置2～8小时，最好是3～6小时，再于3～4℃下放置10～24小时，最好是16～20小时，使析出结晶，得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体。
2)(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比1∶(2～4)∶(3～6)，最好是1∶2.5∶3，加入反应瓶中，搅拌至全部溶解后，分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取至少1次，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)。往氮气保护的三口瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.1～0.8摩尔/升，最好是0.3～0.5摩尔/升，用冰水将反应液冷却至0℃后，在搅拌下依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.0～2.0倍，最好1.1～1.4倍；反应混合物在0℃继续搅拌1～5小时，最好是3～4小时后，所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚洗涤两次，滤液转移入反应瓶中，通氮气并冷却至0℃后，搅拌下滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.0～2.0摩尔数量，最好是1.2～1.5倍的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液，低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为0.8～3.0摩尔/升，最好是1.5～2.0摩尔/升。反应混合物继续搅拌2～4小时后，在室温下放置6～24小时，最好是12～15小时。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在1～6之间，最好是pH值4～5；分出有机相后，水相用等体积的乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥；过滤后减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的粗产物；该粗产物用体积比1∶(3～8)的低极性溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷与烃类溶剂如戊烷、正己烷、环己烷或石油醚的混合溶液结晶，得到(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体。
所得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)固体的收率可达75％～85％。(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体的收率可达60％～70％。
所使用的低亲核性强碱为强碱低亲核性金属有机化合物，可选自2，4，6-三烷基苯基卤化镁，四级烷基卤化镁或六甲基硅烷胺基金属盐等。
本发明有效地简化了(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的合成工艺和分离纯化过程，提高了效率，使反应的总收率达到56％以上，易于在工业规模上进行生产。
具体实施例方式
以下实施例将对本发明作进一步说明。
实施例1(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)(66.5克，0.5摩尔)，苯甲醇(133毫升，1.15摩尔)，对甲苯磺酸单水合物(80克，0.5摩尔)和苯(532毫升)，装上分水器加热回流10小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚(532毫升)，反应混合物放置5小时后，于3.5℃放置18小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率85％)；m.p.156～158℃，[α]D20+5.96(c 2.75，CHCl3)；IR3020，1752，1064cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ2.26(3H，s，CH3C6H4SO2)，3.04 and 3.23(each1H，dd，J 5.2 and 18.1Hz，CH2CO2Bn)，4.91(2H，s，OCH2Ph)，4.90-5.04(3H，m，CH NH3+andOCH2Ph)，7.03 and 7.81(each 2H，d，J 8.1Hz，CH3C6H4SO2)and 7.36(10H，m，2xCH2C6H5)；m/z(CI)314(M-OTs-，100)，178(37)and 91(57)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)(100克，0.20摩尔)，饱和碳酸钾水溶液(250毫升)，和氯仿(300毫升)，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取2次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(48毫升，0.33摩尔)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩尔)，反应混合物在0℃继续搅拌3.5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(120毫升2摩尔/升溶液，0.34摩尔)，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，总收率(43.1克，70％)。m.p.139～141℃，[α]D20-43.6°(c 2.85，CHCl3)；νmax(EF)3190，1750，1730，1067cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ3.06(1H，ddd，J 2.04，3.05 and 15.3Hz，3-H)，3.32(1H，ddd，J 1.06，6.04 and 15.4Hz，3-H)，4.22(1H，dd，J 3.05 and 6.03Hz，4-H)，5.20(2H，s，CH2Ph)，6.12(1H，br s，NH)，and 7.36(5H，m，C6H5)；m/z(CI)223(M++18，100)，206(MH+，12)，178(26)and 91(21)。
实施例2(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇140毫升，对甲苯磺酸单水合物66.5克和苯466毫升，装上分水器加热回流20小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚466毫升，反应混合物放置6小时后，于3℃放置16小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率80％)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克，饱和碳酸钾水溶液200毫升，和氯仿500毫升，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取1次，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷43毫升，然后滴加入三乙胺57毫升，反应混合物在0℃继续搅拌3小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(150毫升2摩尔/升溶液，0.34摩尔)，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2.5小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，收率68％。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例3(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇146毫升，对甲苯磺酸单水合物73克和苯599毫升，装上分水器加热回流16小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚665毫升，反应混合物放置3小时后，于4℃放置20小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率75％)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克，饱和碳酸钾水溶液400毫升，和氯仿400毫升，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取2次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷120毫升，然后滴加入三乙胺80毫升，反应混合物在0℃继续搅拌5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液100毫升，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌4小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，收率62％。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例4(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇166毫升，对甲苯磺酸单水合物133克和苯333毫升，装上分水器加热回流24小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚333毫升，反应混合物放置8小时后，于3.5℃放置10小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率78％)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克，饱和碳酸钾水溶液350毫升，和氯仿600毫升，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取2次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)和绝对无水乙醚，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷150毫升，然后滴加入三乙胺50毫升，反应混合物在0℃继续搅拌4小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(170毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液100毫升，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3.5小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，收率60％。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例5(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇186毫升，对甲苯磺酸单水合物100克和苯798毫升，装上分水器加热回流8小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚998毫升，反应混合物放置2小时后，于4℃放置24小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率82％)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克，饱和碳酸钾水溶液250毫升，和氯仿350毫升，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取2次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷80毫升，然后滴加入三乙胺120毫升，反应混合物在0℃继续搅拌1小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(140毫升2摩尔/升溶液，0.34摩尔)，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(35克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，收率65％。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例6(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)的制备往1升圆底烧瓶中加入L-天冬氨酸(4)66.5克，苯甲醇200毫升，对甲苯磺酸单水合物120克和苯66.5毫升，装上分水器加热回流14小时并将所形成的水不断除去。反应完成后蒸出大部分苯，冷却后加入乙醚599毫升，反应混合物放置5小时后，于3℃放置17小时使析出结晶，得白色(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)白色固体(收率83％)。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往1升锥形瓶中加入(S)-天冬氨酸的苄酸对甲苯磺酸盐(5)100克，饱和碳酸钾水溶液300毫升，和氯仿250毫升，反应混合物激烈搅拌20分钟后分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取2次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(60.2克，95％)。往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌均匀后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷60毫升，然后滴加入三乙胺140毫升，反应混合物在0℃继续搅拌2.5小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入2，4，6-三甲基苯基氯化镁的绝对无水乙醚溶液200毫升，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌3小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)，至刚析出固体，再置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.1克，收率68％。
产物的分析数据与实施例1相同。
实施例7(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)和(S)-天冬氨酸二苄酯(6)的制备同实施例1。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌至均匀相后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(43毫升，0.33摩尔)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩尔)，反应混合物在0℃继续搅拌2小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入叔丁基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(220毫升1.6摩尔/升溶液，0.35摩尔)，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙醚至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入石油醚(沸程60～90℃)至固体析出，冷却后置于3～4℃冰箱中放置12小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(33.8克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物7.5克，总收率(41.3克，67％)。产物的分析数据同实施例1。
实施例8(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)和(S)-天冬氨酸二苄酯(6)的制备同实施例1。
(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备往氮气保护的三口瓶中依次加入(S)-天冬氨酸二苄酯(6)(94克，0.30摩尔)和绝对无水乙醚(650毫升)，搅拌至均匀相后用冰冷却至0℃，滴加入三甲基氯硅烷(43毫升，0.33摩尔)，然后滴加入三乙胺(52毫升，0.37摩尔)，反应混合物在0℃，继续搅拌2小时。所得悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚(100毫升)分两次洗涤。滤液转移入装有电动搅拌器和氮气导管的2升三口瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入叔丁基氯化镁的绝对无水乙醚溶液(220毫升1.6摩尔/升溶液，0.35摩尔)，约1小时滴加完毕。反应混合物继续搅拌2小时后放置过夜。然后在激烈搅拌下逐渐加入2摩尔/升的盐酸水溶液(180毫升)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(2×150毫升)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩得粘稠的油状粗产物。往该粗产物中加入乙酸乙酯至成均匀溶液，加热至回流后逐渐加入己烷至固体析出，冷却后置于3～4℃冰箱中放置16小时。抽滤所析出的固体得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)(34.6克)。母液浓缩后依上法结晶，得第二批产物8.2克，总收率(42.8克，69％)。产物的分析数据同实施例1。
权利要求
1.(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于制备过程的化学反应方程式如下 其步骤为1)(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐(5)的制备将L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比1∶2～3∶1～2，加入苯作为溶剂，苯的用量为L-天冬氨酸质量的5～12倍；将反应混合物加热回流，并除去所形成的水，冷却至室温后，加入L-天冬氨酸质量5～15倍的乙醚，反应混合物放置使析出结晶，得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体；2)(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的制备将(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿按质量比1∶2～4∶3～6，加入反应瓶中溶解后，分出有机相，水相用等体积的氯仿萃取至少1次，合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得(S)-天冬氨酸二苄酯(6)；往氮气保护的瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.1～0.8摩尔/升，冷却至0℃后，依次滴加入三甲基氯硅烷和三乙胺，三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.0～2.0倍；反应混合物所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤，固体用绝对无水乙醚洗涤，滤液转移入反应瓶中，通氮气并冷却至0℃后，滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.0～2.0摩尔数量的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液，低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为0.8～3.0摩尔/升；反应混合物在室温下放置6～24小时，然后加入盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在1～6之间；分出有机相后，水相用等体积的乙酸乙酯萃取至少1次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥；过滤后减压浓缩得(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯(1)的粗产物；该粗产物用体积比1∶3～8的低极性溶剂如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷与烃类溶剂如戊烷、正己烷、环己烷或石油醚的混合溶液结晶，得到(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯固体。
2.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤1)中L-天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物按摩尔比为1∶2.0～2.2∶1.0～1.2。
3.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤1)中苯的用量为L-天冬氨酸质量的7～9倍。
4.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤1)中反应混合物加热回流10～16小时。
5.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤1)中，加入L-天冬氨酸质量7～9倍的乙醚，反应混合物放置3～6小时，再于3～4℃下放置16～20小时，使析出结晶，得(S)-天冬氨酸二苄酯对甲磺酸盐(5)白色固体。
6.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤2)中(S)-天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿物料质量比为1∶2.5∶3。
7.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤2)中往氮气保护的瓶中加入(S)-天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，使(S)-天冬氨酸二苄酯的浓度为0.3～0.5摩尔/升；三甲基氯硅烷和三乙胺的用量为(S)-天冬氨酸二苄酯摩尔量的1.1～1.4倍；反应混合物在0℃继续搅拌3～4小时后，所形成的悬浮液在氮气氛下抽滤。
8.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤2)中固体用绝对无水乙醚洗涤两次，滤液转移入反应瓶中，通氮气并冷却至0℃后，搅拌下滴加入(S)-天冬氨酸二苄酯1.2～1.5倍的低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液，低亲核性强碱的绝对无水乙醚溶液的浓度为1.5～2.0摩尔/升。
9.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤2)中加入2摩尔/升的盐酸水溶液至固体全部溶解且pH值在4～5。
10.如权利要求1所述的(S)-β-丙内酰胺-4-羧酸苄酯的制备方法，其特征在于步骤2)中所使用的低亲核性强碱为强碱低亲核性金属有机化合物，选自2，4，6-三烷基苯基卤化镁，四级烷基卤化镁或六甲基硅烷胺基金属盐。
全文摘要
(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯的制备方法。将L－天冬氨酸、苯甲醇和对甲苯磺酸单水合物加入苯作为溶剂，将混合物加热回流、除水、冷却，加入乙醚，析出结晶；将(S)－天冬氨酸二苄酯对甲苯磺酸盐、饱和碳酸钾水溶液和氯仿溶解后，分出有机相，水相用氯仿萃取、干燥、过滤、减压浓缩；加入(S)－天冬氨酸二苄酯和绝对无水乙醚，滴加三甲基氯硅烷和三乙胺，经抽滤、洗涤，滴加无水乙醚溶液，加入盐酸水溶液；分出有机相后干燥、过滤、减压浓缩得(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯(1)粗产物；再用低极性溶剂与烃类溶剂混合溶液结晶，得(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯固体。有效简化(S)－β－丙内酰胺－4－羧酸苄酯的合成工艺和分离纯化过程，提高效率，反应总收率达到56％以上，易于在工业规模上进行生产。
文档编号C07D205/00GK1569830SQ20041003885
公开日2005年1月26日 申请日期2004年5月1日 优先权日2004年5月1日
发明者陈安齐, 徐守宁, 张金钟 申请人:厦门大学