专利名称：用于不对称还原反应的由氧氮硼杂环烷－硼烷络合物所衍生手性化合物的原位制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新方法，用于原位制备由氧氮硼杂环烷(oxazaborolidine)-硼烷络合物衍生的手性化合物，它们可作为催化剂，在前手性酮还原反应中用于合成手性醇，或者在醚肟还原反应中用于合成手性胺。
Spehar A.等作者在文章“J.Org.Chem.，1969，34(12)，pp 3923-3926”中公开了，在进行烯烃硼氢化反应用以制备醇时，一种由反应物如硼氢化钠(NaBH4)和硫酸二甲酯(Me2SO4)原位产生硼烷的方法。
Abiko A.and Masamune S.等作者在文章“Tetrahedron Letters，1992，33(38)，pp 5517-5518”中引述了相同的原位产生硼烷的方法，用在还原氨基酸衍生物以合成氨基醇的反应中。
最近，在杂志“ACS Symposium Series，2001，783(Organoboranefor syntheses)，pp 65-78”中，作者Periasamy M.公布了由反应物如硼氢化钠(NaBH4)和碘(I2)原位制备硼烷-路易斯碱络合物和由氧氮硼杂环烷衍生的手性化合物，所述手性化合物是前手性酮不对称还原的优选催化剂。
限制后一种方法的因素在于在工业环境中使用碘，因为从工作环境的角度考虑，为了处理它不得不进行基本的财力投入。
申请人开发出了一种用于原位制备硼烷-路易斯碱络合物和由氧氮硼杂环烷衍生的手性化合物的工业方法，它避开了处理碘的问题。已知当这些由氧氮硼杂环烷衍生的手性化合物用在还原工艺中时具有立体有择性。
本发明涉及一种原位制备由氧氮硼杂环烷-硼烷络合物衍生的手性化合物的方法，这些化合物可以在合成光学活性醇或胺的还原反应中作为催化剂，其特征在于向式(I)定义的金属硼氢化物的悬浮液中加入下列物质MBH4(I)其中M具体是钠、钾、锂或锌离子并优选是钠离子a)以下通式(II)的路易斯碱R1-A-(R2)n(II)其中R1和R2，相同或不同，为氢原子、任选取代的直链或支链烷基、任选取代的芳基、烷基芳基或C4-C7环烷基，或者R1和R2一起形成C1-C7烷基链或任选取代的C1-C7碳环；n等于1或2；且A是氮、氧、硫或磷原子。
在本发明的具体实施方案中，式(II)化合物是线性或环状醚，优选四氢呋喃或四氢吡喃；仲胺或叔胺，优选N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、苯胺、N，N-二乙基苯胺或者N-乙基-N-异丙基苯胺；线性或环状硫醚，优选二甲硫醚；氨基醚，优选吗啉；或膦，优选三苯基膦。
本发明的一个优选实施方案中，式(II)化合物是N，N-二乙基苯胺(DEA)。
b)以下通式(III)的无机酸酯R3-X(III)其中X是磺酰氧酯基(-OS(O)2OR4)、磺酸酯(-OS(O)R5)或亚硫酸酯(-OS(O)OR5)；而且R3、R4和R5，相同或不同，为可被卤原子任选取代的直链或支链C1-7烷基、芳基、杂环、杂芳基、C1-7烷氧基、烷基(C1-7)-硫基、烷基(C1-7)-芳基或C4-C7环烷基，或者R4和R5一起是C1-C7烷基链或者任选取代的C1-C7碳环。
在本发明的具体实施方案中，通式(III)化合物为硫酸二烷基酯、硫酸二芳氧基烷基酯、二烷氧基磺酰氧链烷或二氧杂硫杂环戊烷二氧化物。
本发明的一个优选实施方案中，通式(III)化合物是硫酸二甲酯(Me2SO4)。
在该方法的一个有利实施方案中，路易斯碱和无机酸酯的量在基于金属硼氢化物的1至2当量之间。
本发明的一个优选实施方案中，DEA和Me2SO4的选取量为基于NaBH4的1.05当量。
所用的溶剂是惯用的非质子溶剂。
有利地，非质子溶剂是对金属硼氢化物(NaBH4)和硼烷(BH3)呈惰性的非氨基溶剂。非氨基溶剂的例子有，醚，例如四氢呋喃(THF)和二噁烷；甘醇二醚，例如乙二醇二甲醚(DME)；芳族化合物，例如甲苯；或者其它溶剂，例如CH2Cl2。
将化合物(I)、(II)和(III)在0℃-75℃的温度下进行接触。
得到的反应介质在该温度下搅拌0.5-4小时。
最后，这里式(I)、(II)和(III)化合物的加入顺序只是一种举例，并不意味着任何限制。
该反应形成溶液中的硼烷-路易斯碱络合物，向其中加入以下通式(IV)的光学活性氨基醇和任选地加入随后限定的式(X)卤化物
其中R6是氢原子；直链或支链C1-8低级烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；或者C1-15芳基烷基，优选苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基类型的C1-5烷氧基或烷基取代；R7、R8、R9、R10、R11和R12，相同或不同，独立地为氢原子；有机基团，例如C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；C6-12芳基，尤其是苯基、1-萘基或2-萘基类型的；或者C7-12芳基烷基，尤其是苄基、苯乙基或甲基苄基类型的，所述芳基或芳基烷基可被C1-5烷基或例如上述的基团取代；条件是R6和R7不相同；R6和R7、或R7和R11、或R8和R9、或R10和R11可以一起形成任选取代的C3-6低级亚烷基，优选亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R8和R9可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，优选三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；n等于0、1、2 or 3；且C1和/或C2和/或C3为不对称碳原子。
如果n等于0，优选的式(IV)化合物是通式(IVa)的光学活性β-氨基醇
其中R6是氢原子；直链或支链C1-8低级烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；或者C1-15芳基烷基，例如苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基类型的C1-5烷氧基或烷基取代；R7、R8和R11，相同或不同，独立地为氢原子，C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；C6-12芳基，例如苯基、1-萘基或2-萘基；或者C7-12芳基烷基，优选苄基、苯乙基或甲基苄基，所述芳基或芳基烷基可被取代；条件是R7和R8不相同；R6和R7可以一起形成任选取代的C1-6亚烷基，例如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R8和R11可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；并且C1和/或C2是不对称碳原子。
以下列出的使用惯用命名法命名的式(IVa)光学活性化合物，是本发明的优选实施方案降麻黄碱；麻黄碱；2-氨基-1-(2，5-二甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2，5-二乙氧基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2，5-二丙氧基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-乙氧基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-丙氧基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-乙氧基-5-甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2，4-二甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2，4，6-三甲基苯基)-1-丙醇；2-氨基-1-(1-萘基)-1-丙醇；2-氨基-1-(2-萘基)-1-丙醇；2-氨基-1，2-二苯基乙醇；2-氨基-1，1-二苯基-1-丙醇；2-氨基-1，1-二苯基-3-甲基-1-丁醇；2-氨基-1，1-二苯基-4-甲基-1-丙醇；2-氨基-3-甲基-1-丁醇；2-氨基-4-甲基-1-戊醇；2-氨基-1-丙醇；2-氨基-3-苯基-1-丙醇；2-氨基-2-苯基-1-乙醇；2-吡咯烷基甲醇；α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇；2-哌啶甲醇；α，α-二苯基-2-哌啶基甲醇；2-吖丙啶基甲醇；α，α-二苯基-2-吖丙啶基甲醇；2-氮杂环丁基甲醇；α，α-二苯基-2-氮杂环丁基甲醇；2-氨基环戊烷-1-醇；2-氨基环己烷-1-醇；1-氨基茚满-2-醇；3-氨基-2-羟基莰烷。
尤其优选光学活性化合物α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇。
如果n等于1，优选的式(IV)化合物是式(IVb)的光学活性γ-氨基醇 其中R6是氢原子；直链或支链C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；或者C1-15芳基烷基，例如苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基类型的C1-5烷氧基或烷基取代；
R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12，相同或不同，独立地为氢原子；C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；C6-12芳基，尤其是苯基、1-萘基或2-萘基；或者C7-12芳基烷基，尤其是苄基、苯乙基或甲基苄基，所述芳基或芳基烷基可被取代；条件是R7和R8不相同；R6和R7可以一起形成任选取代的C3-6低级亚烷基，尤其是亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R8，R11或R8，R9或R9，R11可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，尤其是三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；且C1和/或C2和/或C3为不对称碳原子。
以下列出的使用惯用命名法命名的光学活性γ-氨基醇，是本发明的具体实施方案β，β-二苯基-2-吡咯烷基乙醇；β，β-二(叔丁基)-2-哌啶基乙醇；2-苯基-4-羟基哌啶。
如果n等于2，优选的式(IV)化合物是式(IVc)的光学活性δ-氨基醇的衍生物 其中
R6是氢原子；直链或支链C1-8烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；或者C1-15芳基烷基，尤其是苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基的C1-5烷氧基或烷基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14，相同或不同，独立地为氢原子；C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；C6-12芳基，尤其是苯基、1-萘基或2-萘基；或者C7-12芳基烷基，例如苄基、苯乙基或甲基苄基，所述芳基或芳基烷基可被C1-5烷基或例如上述的...取代；条件是R7和R8不相同；R6和R7可以一起形成任选取代的C3-6低级亚烷基，尤其是亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R9和R8可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；且C1和/或C2和/或C3和/或C4为不对称碳原子。
式(IV)的光学活性化合物可以是或不是溶液形式，只要溶剂能溶解产物并且不影响反应即可。
有利地，首先向硼烷-路易斯碱络合物中加入以下式(X)的卤化物，然后加入如上述限定的式(IV)的光学活性氨基醇M1-Y (X)其中Y是卤原子，例如氯、溴、氟或碘；M1选自钠、钾或锂离子、铵基团和磷鎓基团。
申请人已经验证，式(X)化合物的加入使得可以与所有的式(IV)光学活性氨基醇化合物进行反应。而且，式(X)化合物的加入使得可能避免再循环利用式(IV)的光学活性氨基醇化合物，后者的使用量低于2％并具有高附加值。
因此式(X)化合物的加入，通过限制式(IV)光学活性氨基醇化合物的必需量，提供了实质的经济获益。
铵基团的例子有四烷基铵、吡啶鎓、烷基哌啶鎓、烷基哌嗪鎓、烷基吡咯烷鎓和四烷基苯铵基团。此时术语烷基指直链或支链C1-7烷基链。
磷鎓基团的例子有芳基磷鎓或烷基芳基磷鎓基团，例如四(二甲基氨基)磷鎓、四苯基磷鎓、三苯基磷鎓和苄基三苯基磷鎓。
在0℃至75℃的温度下加入式(IV)化合物和任选的式(X)化合物，并在伴有搅拌下将反应介质在该温度下保持0.5至4小时。
在该方法的一个有利的实施方案中，由式(IV)光学活性β-氨基醇衍生的化合物的量为基于金属硼氢化物的0.005至0.2当量，优选0.008当量。
在本发明的一个优选实施方案中，式(IV)的衍生物是光学活性α，α-二苯基-2-吡咯烷基甲醇，并且它以基于NaBH4的0.008至0.016当量的量加入。
在该方法的一个有利的实施方案中，式(X)卤化物的量为基于式(VI)化合物的0.05至1.25当量，优选0.2当量。
在本发明的一个优选实施方案中，通式(X)的卤化物是氯化锂(LiCl)。
在申请人的方法中，如此原位制备的络合物是式(V)的手性化合物
其中R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12和n如式(IV)中所定义，且C1和/或C2和/或C3是不对称碳原子。
如果n等于0，优选的化合物是式(Va)的光学活性氧氮硼杂环戊烷-硼烷络合物 其中R6，R7，R8，R11，R12以及C1和/或C2如式(IVa)中所定义。
C1和/或C2是不对称碳原子。
如果n等于1，优选的化合物是式(Vb)的光学活性氧氮硼杂己环(oxazaborine)-硼烷络合物
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如式(IVb)中的定义，并且C1和/或C2和/或C3是不对称碳原子。
如果n等于2，优选的化合物是以下式(Vc)的光学活性氧氮硼杂庚环(oxazaborepine)-硼烷络合物 其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如式(IV)中的定义，并且C1和/或C2和/或C3和/或C4是不对称碳原子。
得到的式(V)化合物是原位制备的，它可用作例如不对称还原反应中的催化剂用于合成手性醇或用于合成手性胺。
具体而言，原位制备的络合物式(V)络合物被用于将通式(VI)的前手性酮还原为相应的式(VII)的光学活性醇 式(VI)和(VII)的化合物限定如下R15和R16不同，并且所得仲醇的手性由带有醇基的碳原子限定。
R15和R16对于还原是惰性的，二者为可一起形成饱和或不饱和环的任选取代有机基团。
有利地，R15和R16不同，各自为烷基、链烯基、炔基、不饱和烃、芳基或者环烷基、芳基烃或碳杂环，所述基团任选地带有卤原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基以及有机官能团代表的一个或多个取代基。
有利地，R15和R16一起形成包含或不包含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的碳环酮。所述碳环酮任选地包含卤原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基以及有机官能团代表的一个或多个取代基。所述碳环酮可以任选地与环烷基、芳基或杂芳基稠合，所述基团任选地带有卤原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基或杂芳基以及有机官能团代表的一个或多个取代基。
“烷基”基团的例子包括具有1-20个碳原子的直链或支链饱和无环烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基。
“链烯基”基团的例子包括具有1-20个碳原子并含有1个或多个双键的直链或支链不饱和无环烃基，例如乙烯基、次乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、丙二烯基或己二烯基。
“炔基”的基团例子包括具有2-20个碳原子并含有1个或多个三键的直链或支链不饱和无环烃基，例如次乙炔基(ethylidynyl)和丙炔基。
“不饱和烃”基团的例子包括具有2-20个碳原子并同时含有1个或多个双键和1个或多个三键的直链或支链不饱和环状或非环状烃，例如己二烯炔基、戊烯炔基和环癸烯炔基基团。
“环状烃”基团的例子包括具有3-20个碳原子并包含一个或多个双或三键不饱和单元的饱和或不饱和单环或多环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基和环己二烯基基团。
“芳基”基团的例子包括具有6-35个碳原子的单环或稠合多环烃基团，例如苯基、萘基、菲基、蒽基、芘基、并环戊二烯基、亚联苯基、薁基和苊基基团。
“芳基-烃”基团的例子包括被具有7-35个碳原子的芳基取代的烷基、链烯基和炔基，例如苄基、二苯基甲基、肉桂基、三苯甲基和次苄基。
“碳杂环”基团的例子包括含4-10个碳原子并包含1个或多个杂原子的杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、苯并噻吩基、咔唑基、吩嗪基、异噁唑基、咪唑啉基，吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基和呫吨基基团。“碳杂环”基团的其它例子有具有4-10个碳原子并含有1个或多个杂原子的不饱和杂环，例如吡喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、吡咯啉基、苯并二氢吡喃基、二氢吲哚基和噻唑基基团。
“杂环烷基”的例子包括具有3-10个碳原子并含有1个或多个杂原子的饱和杂环基团，例如咪唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基基团。
“碳环酮”基团的例子包括具有5-20个碳原子的环状基团，例如环戊酮、环戊烯酮、环己酮、环己烯酮、茚满酮、3，4-二氢-2H-萘-1-酮、3，4-二氢-1H-萘-2-酮、茚-1-酮、苊-1-酮、苊-2-酮、芴-9-酮、phenalen-1-酮、phenalen-2-酮、环己烷-1，3-二酮、哌啶-3-酮、哌啶-4-酮、二氢吡喃-3-酮和四氢吡喃-4-酮。
“卤”原子的例子有氯、溴、氟和碘原子。
术语“芳氧基”指与氧原子相连的芳基。
术语“烷氧基”指与氧原子相连的烷基。
“杂原子”的例子有氧、氮和硫原子。
“有机官能团”的例子有羟基、氨基、硫醇基、氰基(-CN)、氰氧基(-NC)、醚(-OR19)、取代氨基(-NHR19，-NR19R20，-NHOH，-NHOR19，-NHSO2R19)、亚氨基(＝NR19)、酯(-COOR19)、酰氨基(-CONH2，-CONHR19，-CONR19R20)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、硫醚(-SR19)、亚砜(-SOR19)、砜(-SO2R19)、磺酰氧(-OSO2R19)、羰基二氧(-OC(O)OR19)，羰氧基(-OCOR19)、二氧基(-OCH2O-，-OR19O-)、甲硅烷基(-Si(R19)3)、甲硅烷氧基(-OSiR19R20R21，-OSiR19R20O-)、...(-PO(OR19)2)和二硫醚(-SR19S-)基团。
R19、R20和R21可以相同或不同，如与R16相同的方式所限定。
R19和R20一起形成碳杂环或杂环烷基。
酮可以中性或离子(铵)形式使用。
可以被根据本发明原位形成的络合物还原的前手性酮，包括但并不仅限于如下使用惯用命名法命名的那些芳基酮苯乙酮；苯丙酮；苯丁酮；1-乙酰萘；2-乙酰萘；邻甲氧基苯乙酮；邻乙氧基苯乙酮；邻丙氧基苯乙酮；邻苄基氧苯乙酮；对叔丁基苯乙酮；2-乙酰基吡啶；对氰基苯乙酮；苯基苄基酮；苯基邻甲苯基甲基酮；苯基间甲苯基甲基酮；苯基对甲苯基甲基酮；2-丁酮；2-戊酮；2-己酮；2-庚酮；2-辛酮；环己基甲基酮；环己基苄基酮；2-氯苯乙酮；2-溴苯乙酮；2-溴-3’-氯苯乙酮；2-氯-3’-氯苯乙酮；2-溴-3’-溴苯乙酮；2-溴-3’-氟苯乙酮；2-溴-3’-甲基苯乙酮；2-溴-3’-乙基苯乙酮；2-溴-3’-丙基苯乙酮；2-溴-3’-丙氧基苯乙酮；2-溴-3’-丁氧基苯乙酮；2-溴-4’-氯苯乙酮；2-溴-4’-溴苯乙酮；2-溴-4’-氟苯乙酮；2-溴-4’-甲基苯乙酮；2-溴-4’-乙基苯乙酮；2-溴-4’-丙基苯乙酮；2-溴-4’-丁基苯乙酮；2-溴-4’-甲氧基苯乙酮；2-溴-4’-乙氧基苯乙酮；2-溴-4’-丙氧基苯乙酮；2-溴-4’-丁氧基苯乙酮；2-溴-2’-氯苯乙酮；2-溴-2’-溴苯乙酮；2-溴-2’-氟苯乙酮；2-溴-2’-甲基苯乙酮；2-溴-2’-乙基苯乙酮；2-溴-2’-丙基苯乙酮；2-溴-2’-丁基苯乙酮；2-溴-2’-甲氧基苯乙酮；2-溴-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-2’-丙氧基苯乙酮；2-溴-2’-丁氧基苯乙酮；2-溴-2’-氟-3’-甲氧基苯乙酮；2-溴-3’-甲氧基-2’-甲基苯乙酮；2-溴-2’，3’-二甲氧基苯乙酮；2-溴-2’-乙氧基-3’-甲氧基苯乙酮；2-溴-2’，3’-二氯苯乙酮；2-溴-2’-溴-3’-氯苯乙酮；2-溴-3’-氯-2’-氟苯乙酮；环戊烯酮；1，3-环戊烷二酮；环己烯酮；4-环戊烯-1，3-二酮；3-氧代吡咯烷；3-氧代哌啶；3-氧代奎宁环；2-溴-3’-氯-2’-氟苯乙酮；2-溴-3’-氯-2’-甲基苯乙酮；2-溴-3’-氯-2’-甲氧基苯乙酮；2-溴-3’-氯-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-3’-溴-4’-氯苯乙酮；2-溴-2’，4’-二溴苯乙酮；2-溴-2’-溴-4’-甲基苯乙酮；2-溴-2’-溴-4’-甲氧基苯乙酮；2-溴-4’-氯-2’-氟苯乙酮；2-溴-2’，4’-二氟苯乙酮；2-溴-4’-氯-2’-氟苯乙酮；2-溴-2’-氟-4’-甲基苯乙酮；2-溴-2’-氟-4’-甲氧基苯乙酮；2-溴-4’-乙氧基-2’-氟苯乙酮；2-溴-4’-氯-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-4’-溴-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-4’-氟-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-4’-甲基-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-4’-甲氧基-2’-乙氧基苯乙酮；2-溴-2’，4’-二乙氧基苯乙酮；2-溴-4’-氯-3’-乙氧基苯乙酮；2-溴-3’-乙氧基-4’-甲基苯乙酮；2-溴-3’-乙氧基-4’-甲氧基苯乙酮；2-溴-3’，4’-二乙氧基苯乙酮；2-溴-5’-溴-3’-氯苯乙酮；2-溴-3’，5’-二溴苯乙酮；2-溴-5’-溴-3’-氟苯乙酮；2-溴-5’-溴-3’-乙氧基苯乙酮；2-溴-3’-氯-5’-乙氧基苯乙酮；2-溴-3’-溴-5’-乙氧基苯乙酮；2-溴-5’-乙氧基-3’-氟苯乙酮；2-溴-5’-乙氧基-3’-甲基苯乙酮；2-溴-5’-乙氧基-3’-甲氧基苯乙酮；2-溴-3’，5’-二甲氧基苯乙酮；2-溴-3’，5’-二乙氧基苯乙酮；2-溴-3’，5’-二氯苯乙酮；2-溴-3’，5’-二氟苯乙酮；2-溴-2’，6’-二氯苯乙酮；2-溴-2’，4’，6’-三氯苯乙酮；2-溴-3’，4’，5’-三氯苯乙酮；4-溴乙酰基-2-甲基噻唑；4-溴乙酰基-2-三氟甲基噻唑；1-溴芴酮。
杂芳基酮吡咯基苯基酮；1，2，3，4-四氢萘-1-酮-茚满酮；1-环己基乙-1-酮；2-醚-1-芳基乙酮；2-(三有机甲硅烷基)氧烷基；芳基乙酮；2-酰基噻吩；2-酰基呋喃；1-(2-噻吩基)-3-氯丙酮；1-(2-呋喃基)-3-氯乙酮；1-(2-呋喃基)-3-溴乙酮。
尤其优选杂芳基酮，更尤其优选下列化合物1-(2-噻吩基)-3-氯丙酮；1-(2-呋喃基)-3-氯乙酮；1-(2-呋喃基)-3-溴乙酮。
任选取代的饱和或不饱和烷基酮也极佳地适用于通过本发明的方法被还原。
本发明还可以还原任选取代的饱和或不饱和碳环酮，尤其是α-四氢萘酮。
用于不对称还原式(VI)化合物的方法是在以下操作条件下实施的-将式(VI)化合物在搅拌下经0.5-10小时缓慢加入；-温度在0℃至75℃之间；并且-前手性酮的量高于反应中使用的式(IV)氨基醇的10至1000倍。
在本发明的一个优选实施方案中使用的酮是1-(2-噻吩基)-3-氯丙酮，并且以高于光学活性化合物α，α-二苯基吡咯烷甲醇50-100倍的量加入，在40℃的温度下反应1.5小时。
根据本领域技术人员熟悉的和文献中记载的方法，处理反应介质，从而分离出式(VII)的光学活性醇。
本发明还涉及原位制备的式(V)化合物的用途，它被用于将通式(VIII)的醚肟还原为相应的通式(IX)的光学活性胺
式(VIII)和(IX)的化合物限定如下其中R17和R18不同，所得仲胺的手性由带有胺基的碳原子确定。
R17和R18对还原是惰性的，为任选取代的有机基团，它们可以一起形成饱和或不饱和环。
R19是烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基。
在与上述相同的作条件下，实施式(VIII)化合物的不对称还原方法。
根据本领域技术人员熟悉的和文献中记载的方法，处理反应介质，从而分离出式(IX)的光学活性胺。
通过以下实施例，本发明的其它优点和特征将更明显，但本发明并不仅限于实施例。
实施例1原位制备HCBS-BH3络合物无LiCl不对称还原20％(R)-DPP在氮气氛下将在5ml THF中的0.33g NaBH4置于100ml四颈烧瓶中。
在搅拌下于20℃加入1.44ml二乙基苯胺(DEA)和5ml THF。
将介质冷至5℃，并经30分钟滴加855μl(1.05eq.)的硫酸二甲酯(Me2SO4)。
将反应介质于20℃保持1小时。
于20℃加入0.43g(R)-二苯基脯氨醇。
将该混合物在20℃保持1小时。
不对称还原将上述介质加热至40℃。
经1小时30分钟慢慢加入1.5g 3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮在5ml THF中的溶液。
当加入结束时，将介质冷至10℃。
用9ml水水解并于20℃搅拌1小时。
倒出。
有机相用磷酸洗三次(5ml水中1.3g)。
有机相用5ml水洗。
有机相用5ml饱和NaHCO3溶液洗。
最后有机相用5ml水洗。
有机相经MgSO4干燥，然后真空浓缩至干。
得到橙色油。
产率定量对映体过量率93.8％化学纯度98％实施例2原位制备HCBS-BH3络合物无LiCl不对称还原5％(R)-DPP在氮气氛下将在200ml THF中的18.9g(0.501mol)NaBH4置于500ml夹套反应器中。
在搅拌下于20℃加入85ml(0.521mol)二乙基苯胺(DEA)和45mlTHF。
将介质加热至40℃。
滴加65.9g(0.521mol)硫酸二甲酯(Me2SO4)。
该反应介质于40℃保持45分钟。
将介质冷至32℃。
加入溶解在15ml THF中的5.08g(0.02mol)(R)-二苯基脯氨醇。
将反应介质加热至40℃并搅拌30分钟。
将介质冷至32℃。
不对称还原历经2小时15分钟慢慢加入70g(0.401mol)3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮。
将该反应介质于32℃搅拌45分钟。
将介质冷至15℃并用89g K2CO3在390ml水中的水溶液水解。
将反应介质加热至27℃并搅拌1小时30分钟。
将其倒出并分离不同的相。
真空浓缩产物相至干。
得到无色清澈液体。
产率95％对映体过量率94.5％实施例3原位制备HCBS-BH3络合物有LiCl不对称还原5％(R)-DPP在氮气氛下将150ml THF中的11.4g(0.301mol)NaBH4置于500ml夹套反应器中。
在搅拌下于20℃加入50.8ml(0.313mol)二乙基苯胺(DEA)。
将介质加热至37℃并经45分钟加入29.6ml(0.313mol)硫酸二甲酯(DMS)。
将反应介质于40℃搅拌30分钟。
将介质冷至32℃并加入1.33g(0.0313mol)LiCl。
将反应介质搅拌30分钟。
加入3.5g(0.012mol)(R)-二苯基脯氨醇在55ml THF中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。
不对称还原将42g(0.24mol)3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮经1小时慢慢加入到上述介质(温度32℃)中。
将反应介质搅拌30分钟。
反应介质被冷至室温，并用53.2g K2CO3在233ml水中的水溶液水解。
将介质转移到500ml反应器中。
将其倒出并弃去水相。
真空浓缩产物相至干。
得到无色清澈液体。
产率94.5％对映体过量率94％实施例4原位制备HCBS-BH3络合物无LiCl不对称还原1％(R)-DPP在氮气氛下将308ml THF中的18.2g(0.481mol)NaBH4置于500ml夹套反应器中。
在搅拌下于20℃加入81.3ml(0.501mol)二乙基苯胺(DEA)。
将介质加热至37℃并经45分钟加入47.4ml(0.501mol)硫酸二甲酯(DMS)。
将反应介质于40℃搅拌30分钟。
将介质冷至32℃。
将该反应介质搅拌30分钟。
加入1.02g(0.004mol)(R)-二苯基脯氨醇在55ml THF中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。
不对称还原经2小时慢慢加入70g(0.401mol)3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮。
将反应介质于40℃搅拌30分钟。
将介质冷至20℃并用70g K2CO3在350ml15℃水中的水溶液水解。
于75℃先在大气压下、然后在真空下除去THF。
加入280ml甲苯并将混合物冷至30℃。
将其倒出并分离不同的相。
有机相用210ml水洗。
将其倒出并分离不同的相。
有机相经MgSO4干燥，然后真空浓缩至干。
得到无色清澈液体。
产率95％对映体过量率86.1％实施例5原位制备HCBS-BH3络合物有LiCl不对称还原2％(R)-DPP在氮气氛下将在150ml THF中的18.2g(0.481mol)NaBH4置于500ml夹套反应器中。
在搅拌下于20℃加入81.3ml(0.501mol)二乙基苯胺(DEA)。
将介质加热至37℃并经45分钟加入47.4ml(0.501mol)硫酸二甲酯(DMS)。
将反应介质于40℃搅拌30分钟。
将介质冷至32℃，并加入3.4g(0.0802mol)LiCl。
反应介质搅拌30分钟。
加入2.03g(0.018mol)(R)-二苯基脯氨醇在55ml THF中的溶液，并将混合物搅拌30分钟。
不对称还原将70g(0.4mol)3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮历经1小时慢慢加入到上述介质(温度32℃)中。
将反应介质搅拌30分钟。
反应介质被冷至室温，并用88.7g K2CO3在388ml水中的水溶液水解。
将介质转移到500ml反应器中。
将其倒出并弃去水相。
真空浓缩有机相至干。
得到无色清澈液体。
产率97％对映体过量率92.3％实施例6原位制备HCBS-BH3络合物无LiCl不对称还原2％(R)-DPP在氮气氛下将在24ml THF中的1.82g(0.0481mol)NaBH4置于100ml四颈烧瓶中。
在搅拌下于20℃加入8.13ml(0.0501mol)二乙基苯胺(DEA)。
将介质加热至40℃。
滴加6.32g(0.0501mol)硫酸二甲酯(DMS)。
将反应介质于40℃保持45分钟。
将介质冷至32℃。
加入溶解在4ml THF中的203.1mg(0.0008mol)(R)-二苯基脯氨醇。
将反应介质加热至40℃并搅拌30分钟。
将介质冷至32℃。
不对称还原该还原步采用与实施例4相同的实验方案，其中3-氯-1-(2-噻吩基)丙酮的量为7g(0.0401mol)。
得到无色清澈液体。
产率95％对映体过量率90.6％实施例7原位制备HCBS-BH3络合物有LiCl不对称还原1％(R)-DPP在氮气氛下将在25ml THF中的1.82g(0.0481mol)NaBH4置于100ml四颈烧瓶中。
在搅拌下于20℃加入8.13ml(0.0501mol)二乙基苯胺(DEA)。
将介质加热至40℃。
滴加6.32g(0.0501mol)硫酸二甲酯(DMS)。
将反应介质于40℃保持45分钟。
向反应介质中加入339.8mg(0.008mol)LiCl。
加入溶解在6ml THF中的203.1mg(0.0008mol)(R)-二苯基脯氨醇。
将反应介质加热至40℃并搅拌30分钟。
表权利要求
1.一种用于原位制备由氧氮硼杂环烷-硼烷络合物衍生的手性化合物的方法，其特征在于，其包括以下步骤1)向式(I)定义的金属硼氢化物的悬浮液中加入下列物质MBH4(I)其中M具体是钠、钾、锂或锌离子并优选是钠离子a)以下通式(II)的路易斯碱R1-A-(R2)n(II)其中R1和R2，相同或不同，为任选取代的直链或支链烷基、任选取代的芳基、烷基芳基或C4-C7环烷基，或者R1和R2一起形成C1-C7烷基链或任选取代的C1-C7碳环；n等于1或2；且A是氮、氧、硫或磷原子；和b)以下通式(III)的无机酸酯R3-X (III)其中X是磺酰氧酯基(-OS(O)2OR4)、磺酸酯(-OS(O)R5)或亚硫酸酯(-OS(O)OR5)；而且R3、R4和R5，相同或不同，为被卤原子任选取代的直链或支链烷基、芳基、杂环、杂芳基、烷氧基、烷硫基、烷基芳基或C4-C7环烷基，或者R4和R5一起是C1-C7烷基链或者任选取代的C1-C7碳环；2)然后向经过步骤1后得到的产物中加入以下通式(IV)的光学活性氨基醇 其中R6是氢原子；直链或支链C1-8低级烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；或者C1-5芳基烷基，优选苄基、苯乙基或甲基苄基，它们可任选地被甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基类型的C1-5烷氧基或烷基取代；R7、R8、R9、R10、R11和R12，相同或不同，独立地为氢原子；有机基团，例如C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；C6-12芳基，尤其是苯基、1-萘基或2-萘基类型的；或者C7-12芳基烷基，尤其是苄基、苯乙基或甲基苄基类型的，所述芳基或芳基烷基可被C1-5烷基或上述的...取代；条件是R6和R7不相同；R6和R7、或R7和R11、或R8和R9、或R10和R11可以一起形成任选取代的C3-6低级亚烷基，优选亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R8和R9可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，优选三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；n等于0、1、2or 3；且C1和/或C2和/或C3为不对称碳原子。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述式(II)化合物是线性或环状醚，优选四氢呋喃或四氢吡喃；仲胺或叔胺，优选N，N-二甲胺、N，N-二乙胺、苯胺、N，N-二乙基苯胺或者N-乙基-N-异丙基苯胺；线性或环状硫醚，优选二甲基硫醚；氨基醚，优选吗啉；或膦，优选三苯基膦，式(II)化合物尤其优选N，N-二乙基苯胺(DEA)。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于，所述通式(III)化合物为硫酸二烷基酯、硫酸二芳氧基烷基酯、二烷氧基磺酰氧链烷、二氧杂硫杂环戊烷二氧化物，尤其优选硫酸二甲酯(Me2SO4)。
4.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，路易斯碱和无机酸酯的量为基于金属硼氢化物的1至2当量。
5.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在步1)中，将化合物(I)、(II)和(III)在0℃-75℃的温度下以任意顺序进行接触，并将得到的反应介质在室温下搅拌0.5-4小时。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，在步2)中，向经步1)后得到的产物中加入式(X)限定的卤化物，然后加入式(IV)的光学活性氨基醇M1-Y (X)其中M1选自钠、钾或锂离子、铵基和磷鎓基；而且Y是卤原子，例如氯、溴、氟或碘。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，M1是选自四烷基铵、吡啶鎓、烷基哌啶鎓、烷基哌嗪鎓、烷基吡咯烷鎓和四烷基苯铵基团中的铵基团。
8.根据权利要求6的方法，其特征在于，M1是选自芳基磷鎓和烷基芳基磷鎓基团中的磷鎓基团。
9.根据权利要求6的方法，其特征在于，式(X)的卤化物是氯化锂。
10.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，如果n等于0，式(IV)化合物更具体地对应于通式(IVa) 其中R6是氢原子；直链或支链C1-8低级烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；或者C1-15芳基烷基，例如苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基类型的C1-5烷氧基或烷基取代；R7、R8和R11，相同或不同，独立地为氢原子；C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；C6-12芳基，例如苯基、1-萘基或2-萘基的；或者C7-12芳基烷基，优选苄基、苯基乙基或甲基苄基，所述芳基或芳基烷基可被取代；条件是R7和R8不相同；R6和R7可以一起形成任选取代的C1-6亚烷基，例如亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R8和R11可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；并且C1和/或C2是不对称碳原子。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，所述式(IVa)的光学活性产物是(S)-或(R)-β，β-二苯基-2-吡咯烷基甲醇。
12.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，如果n等于1，式(IV)化合物更具体地对应于通式(IVb) 其中R6是氢原子；直链或支链C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；或者C1-15芳基烷基，例如苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基类型的C1-5烷氧基或烷基取代；R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12，相同或不同，独立地为氢原子；C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基类型的；C6-12芳基，尤其是苯基、1-萘基或2-萘基；或者C7-12芳基烷基，尤其是苄基、苯乙基或甲基苄基，所述芳基或芳基烷基可被取代，条件是R7和R8不相同；R6和R7可以一起形成任选取代的C3-6低级亚烷基，尤其是亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R8，R11或R8，R9或R9，R11可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，尤其是三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；且C1和/或C2和/或C3为不对称碳原子。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于，所述式(IVb)的光学活性产物是(S)-或(R)-β，β-二苯基-2-吡咯烷基乙醇、(S)-或(R)-β，β-二(叔丁基)-2-哌啶基乙醇或者(S)-或(R)-2-苯基-4-羟基哌啶。
14.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，如果n等于2，式(IV)化合物更具体地对应于通式(IVc) 其中R6是氢原子；直链或支链C1-8烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；或者C1-15芳基烷基，尤其是苄基、苯乙基或甲基苄基，其可任选地被尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基的C1-5烷氧基或烷基取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14，相同或不同，独立地为氢原子；C1-8低级烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或戊基；C6-13芳基，尤其是苯基、1-萘基或2-萘基；或者C7-12芳基烷基，例如苄基、苯基乙基或甲基苄基，所述芳基或芳基烷基可被C1-5烷基或上述基团取代；条件是R7和R8不相同；R6和R7可以一起形成任选取代的C3-6低级亚烷基，尤其是亚甲基、二亚甲基、三亚甲基或四亚甲基；R9和R8可以一起形成任选地被取代或与苯环稠合的亚烷基，例如三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、邻亚苯基亚甲基或邻亚苯基二亚甲基；且C1和/或C2和/或C3和/或C4为不对称碳原子。
15.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，反应中使用的式(IV)化合物的量为基于金属硼氢化物的0.005至0.2当量。
16.根据前述权利要求任一项的方法，其特征在于，式(IV)化合物是光学活性α，α-二苯基吡咯烷-2-基甲醇。
17.用于合成手性醇的方法，其特征在于，它包括根据权利要求1-16中任一项原位制备络合物，然后引入待还原的酮。
18.根据权利要求17的方法，其特征在于，所述络合物是通式(V)的手性化合物 其中R6，R7、R8、R9、R10、R11、R12和n如式(IV)中所定义，且C1和/或C2和/或C3是不对称碳原子。
19.根据权利要求17或18的方法，其特征在于，所述酮对应于以下通式(VI)，并且被还原为以下通式(VII)的光学活性醇 其中R15和R16不同，它们对于还原是惰性的，二者为可一起形成饱和或不饱和环的任选取代有机基团。
20.根据权利要求17-19中任一项的方法，其特征在于，式(VI)化合物的不对称还原在以下操作条件下发生-式(VI)化合物在搅拌下经0.5-10小时缓慢加入；-温度在0℃至75℃之间；并且-前手性酮的量高于反应中使用的式(IV)氨基醇的10至1000倍。
21.根据权利要求20的方法，其特征在于，式(VI)化合物是1-(2-噻吩基)-3-氯丙酮，并且以高于光学活性化合物α，α-二苯基吡咯烷-2-基甲醇50-100倍的量加入。
22.根据权利要求17-21中任一项的方法，其特征在于，使用原位制备的式(V)络合物将通式(VIII)的醚肟还原成相应的通式(IX)的光学活性胺 其中R17和R18不同，所得仲胺的手性由带有胺基的碳原子确定；R17和R18对还原是惰性的，独立地为被基团取代的有机基团，并且它们可以一起形成饱和或不饱和环；而且R19是烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基。
全文摘要
本发明涉及一种由氧氮硼杂环烷－硼烷络合物衍生的手性化合物的原位制备方法，其中将金属硼氢化物、路易斯碱和无机酸酯混合在一起，然后加入光学活性氨基醇和任选的卤化物。得到的化合物是一种用作不对称还原反应催化剂的络合物。加入要被还原的物质尤其是前手性酮或醚肟进行反应以合成手性醇或手性胺。
文档编号C07F5/02GK1867571SQ200480029618
公开日2006年11月22日 申请日期2004年10月11日 优先权日2003年10月9日
发明者阿兰·比尔戈斯, 布朗迪纳·贝特朗, 斯特凡娜·弗兰, 让·弗朗索瓦·普吕维厄, 索尼阿·鲁西阿塞 申请人:Ppg-Sipsy公司