专利名称：：高纯度取代喹喔啉的制备的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种通过相应双苯胺的环化制备取代喹喔啉的改进方法。取代喹喔啉是制备芳基稠合氮杂多环化合物的有效中间体。
背景技术：
：美国专利第6,410,550号中公开了某些芳基稠合氮杂多环化合物的合成、组合物和使用方法，其包括通过将相应双苯胺用含水乙二醛环化而形成取代喹喔啉。为了得到更节约成本的方法和更高品质用于人类消费的产品，需要本发明的产品纯度方面的改进。WO02/092089公开了一种具有下式的芳基稠合氮杂多环化合物的L-酒石酸盐多晶型物的制备。前述专利以其全部内容在此弓I入作为参考。
发明内容本发明的方法在于提供一种纯度提高的选择性芳基稠合氮杂多环化合物的制备方法。本发明提供一种含有式II的化学部分的化合物的制备方法，该方法包括在质子溶剂中，将含有式III的化学部分的化合物用含水乙二醛环化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>含有式III的化学部分的化合物通过在固体氢化催化剂的存在下在质子溶剂中将含有式IV的化学部分的化合物氢化而制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在本发明的优选实施方式中，提供一种从下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>制备具有下式的化合物的方法，其中Q是氮保护基。质子溶剂是与可混溶的有机溶剂，其包括，例如，具有1至5个碳原子的脂肪醇、四氢呋喃和二甲基甲酰胺，并任选地与水混合。优选地，溶剂是CrCs醇。更优选地，溶剂由大约80wt。/。异丙醇和大约20wt。/。水构成。氢化催化剂是固体载体上的VIII族过渡金属。在优选的实施方式中，催化剂是钯/碳、钯/氧化铝或钯/聚合载体。最优选地，催化剂是5%的钯/碳。在另一个优选的实施方式中，含水乙二醛由大约5wt。/。至大约20wto/。的乙二醛和大约80wt。/。至大约95wt。/。的水构成。在优选的实施方式中，固体氢化催化剂的存在水平为式IV的化合物的大约2wt。/。至大约5wt%，优选大约3wt。/。。在优选的实施方式中，通过过滤将固体氢化催化剂从式m的化合物的质子溶剂溶液中分离。Q是氮保护基。优选地，Q是三氟乙酰基、乙酰基或叔丁氧羰基。最优选地，Q是三氟乙酰基。在本发明的另一个实施方式中，提供一种式I的化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，其包括下列步骤(a)在有效形成相应双苯胺化合物的条件下，在氢化催化剂的存在下，将下式的二硝基化合物用氢还原，其中Q是氮保护基。(b)将步骤(a)中形成的双苯胺化合物用含水乙二醛环化，以形成相应的喹喔啉；(c)通过在非氯化溶剂中将步骤(b)中形成的喹喔啉用碱水解，除去氮保护基Q;以及(d)从步骤(c)的产物中分离游离碱形式的式I的化合物；或者，任选地分离成药物上可接受的盐；其中步骤(a)和(b)在质子溶剂中进行。步骤(a)和(b)中的质子溶剂是任选与水混合的与水混溶的有机溶剂。优选地，溶剂是C,-C5醇。最优选地，溶剂由大约80wt。/。的异丙醇和大约20wt。/。的水构成。氢化催化剂是固体载体上的VIII族过渡金属。在优选的实施方式中，催化剂由钯/碳、钯/氧化铝或钯/聚合载体组成。最优选地，催化剂是5%的钯/碳。在优选的实施方式中，环化步骤(上述b)在大约-l(TC至大约20°C的温度范围内进行；最优选地，温度为大约0。C至大约15°C，含水乙二醛由大约5wt。/。至大约15wt。/。的乙二醛和大约85wt。/。至大约95wt%的水组成。pH保持在大约6至大约8的范围内。在本发明的另一个实施方式中，通过在反应混合物中存在缓冲剂或者在适当碱的溶液中定量投料，控制上述pH在大约7以上，使环化歩骤(上述b)在碱性条件下进行。适当的缓冲剂包括，但不限于I族和II族金属碱和弱酸的盐。优选的缓冲剂包括NaHC03、Na2C03、以及Na2HP04和NaH2P04的混合物；最优选缓冲剂为NaHC03。优选地，缓冲剂的存在量为大约0.005当量至大约0.20当量；最优选地，其量为大约O.Ol当量。另外可选地，在一些情况下，可以通过选择缓冲性天然高的水，例如来自碳酸钙沉积物或类似物天然高的当地井里的硬水，提供本发明使用的缓冲剂。在优选的实施方式中，氮保护基Q是三氟乙酰基。在步骤(d)中，优选的盐是L-酒石酸盐。在步骤(c)中，非氯化溶剂优选为甲苯，碱优选为氢氧化钠。本发明还涉及式V的化合物，其含有最多大约500ppm的式VIII的化合物。为方便起见，此处汇集了本说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属
技术领域：
普通技术人员所通常理解的含义相同。如本文所用，术语"环化"是指直链或支链化学部分或取代的环部分被转化成新的环部分的化学反应。如本文所用，术语"缓冲剂"是指当溶解在例如水的适当溶剂中时提供含有弱酸及其共轭碱的溶液的化学化合物或化学化合物的混合物，其中所述溶液的pH在加入酸或碱时仅轻微改变。具体实施例方式下列路线1说明了本发明的具体例子，其中制备了纯度和产率均很高的式I的芳基稠合氮杂多环化合物。路线图V如美国专利第6,410,550所公开的那样，现有的将式VII的化合物转化成式V的化合物的尝试使用了40%的含水乙二醛或亚硫酸氢钠和乙烷二酮的加成加合物。这些反应需要某种纯化步骤。本发明的发明者非常出乎意料地发现，通过引入下述的新的反应条件和方法，可以显著增加从路线1所示的一系列步骤获得的最终产物的总纯度。本发明所使用的选择性反应条件的另外的例子包括如下，这些例子增加了根据路线1所获得的最终产物的总纯度1.将路线1中40%的含水乙二醛稀释成浓度为大约5%至大约20%。2.通过加入缓冲剂，在环化步骤中将pH保持在7以上。3.路线1中的反应温度选自大约-l(TC至大约2(TC。4.在路线1的环化步骤之前，通过过滤有效去除氢化催化剂。如下面路线2所示，式VII的化合物是式I的芳基稠合氮杂多环化合物及其药物上可接受的酸式盐的前体(precursor)。优选酸式盐是L-酒石酸酸式盐。如本文所述，式I的化合物可用于治疗中枢神经系统障碍。通过本领域公知的方法除去氮保护基Q，例如，在水和与水不混溶的有机溶剂(包括例如甲苯或二氯甲烷)的溶剂混合物中与碱一起加热。最优选地，碱为氢氧化钠，有机溶剂为甲苯。任选地，通过用活性炭处理VII的甲醇溶液来除去有色杂质。路线2NVIII其中Q如上所述。在根据路线1实施本发明时，形成了式VIII的化合物。不拘泥于任何特定理论，相信通过避免路线1步骤2中的副反应能使VIII的形成最小化。COCF.因此，异丙醇比甲醇更优选。而且，应当避免某些形式的碳。不希望的碳形式的例子包括，但不限于，氢化催化剂中使用的碳载体、以及通常用作纯化和脱色剂的活性炭。式I的化合物及其药物上可接受的盐与二乙基溴乙酰胺烟碱酸的乙酰胆碱特异受体位点相结合，可用于调节类乙酰胆碱功能。这种化合物可用于治疗以下疾病炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮症(pyodermagangrenosum)和克罗恩氏病(Crohn'sdisease))、肠易激综合征、痉挛性张力障碍、慢性痛、急性痛、口炎性腹泻(celiacsprue)、肠粘膜急性炎(pouchitis)、血管收缩、焦虑、惊恐性障碍、抑郁、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差症(jetlag)、肌萎縮性侧索硬化症(ALS)、认知障碍、高血压、食欲过盛(bulimia)、厌食症、肥胖症、cardiacarrythmias、胃酸分泌过多、溃疡、嗜铬细胞瘤、进行性核上性麻痹(progressivesupranuclearpalsy)、药物依赖性和成瘾性(例如，依赖或沉溺于尼古丁(和/或烟草产物)、酒精、地西泮(benzodiazepine)、巴比妥酸盐、阿片样物质、或可卡因)、头痛、偏头痛、中风、外伤性脑损伤(TBI)、强制性障碍(obsessive-compulsivedisorder)(OCD)、精神病、亨廷顿舞蹈症、迟发性运动障碍、运动过度(hyperkinesia)、诵读困难、精神分裂症、多发性脑梗死性痴呆(muW-infarctdementia)、年龄相关的相关下降、包括失神性小发作癲痫(petitmalabsenceepilepsy)在内的癫痫、阿尔茨海默型老年性痴呆(AD)、帕金森病(PD)、注意缺陷多动症(attentiondeficithyperactivity)(ADHD)和图雷特氏综合征(Tourette，ssyndrom)。提供下列实施例以进行进一步说明，这些实施例并非对本发明要求保护的范围进行限定。实施例12,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基M,5-亚甲基-lH-3-苯并氮杂-7,8-二胺(化合物VI)和乙二醛环化形成7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基)-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并「2,3-hl「31苯并氮杂(化合物V)在氮气下向600ccParrHastelloy反应器中装入10g(28.9mmol)化合物VII、3wt。/。300mg5。/oPd/C50Q/()水润湿、和200ml(20体积)IPO/水(80/20)混合物。在45-50psi的氢气下将该反应物在28-30°C下放置4小时。HPLC分析确认生成化合物VI的反应完成。反应物通过0.45微米的微孔滤器Celite过滤，并用10mlIPO洗涤。将浅黄色的化合物VI的溶液冷却至0-5X:，在保持0-5。C的同时，在l小时内滴加经20ml水稀释的4.49g(30.9mmol)1.07当量新制的40%含水乙二醛(Aldrich)(8%溶液)。将浅橙色反应物(pH=6.9)在0-5。C下继续搅拌2小时，在2(TC下搅拌18小时。(颜色更浅)。HPLC分析确认生成化合物V的反应完成。将反应物在40-45。C的水浴中真空浓縮至体积为85ml(8.5体积)。将浓縮物冷却至20-23。C，并在1-1.5小时内滴加140ml水。将乳白色悬浮液在20-23'C下粒化2小时，用棉布过滤，并用10ml水洗涤。在45。C下真空干燥16-20小时。生成7.52g(84.5%)乳白色至白色的式V的固体化合物，与标准品相比，其纯度为99.9%,效力为100.3%。实施例2在酸性条件下重复实施例1加入(0.1当量)0.07ml溶解在含水乙二醛中的磷酸，重复实施例1的过程。反应混合物的初始pH为0.5。一经环化完成，通过HPLC对反应混合物进行分析，显示形成了16.1%的化合物VIII。实施例3在碱性条件下重复实施例1加入(0.1当量)3.1ml1N溶解在含水乙二醛中的氢氧化钠，重复实施例1的过程。反应混合物的pH为9.8。一经环化完成，通过HPLC对反应混合物进行分析，显示化合物vni的水平不可检出，但有两种未知杂质。实施例47，8,9，10-四氢-8-(三氟乙酰基V6,10-亚甲基-6H-吡嗪并「2,3-him苯并氮杂(化合物V)脱保护形成7,8,9，10-四氢-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并「2,3-hl「31苯并氮杂(化合物I)化合物VII水解转化成化合物I的酒石酸盐A.甲苯将式V的化合物在2MNaOH溶液(3.1当量)中成浆。加入甲苯(7体积)，使双相浆液升温至37-40。C。将得到的黄色/棕色双相混合物在搅拌条件下在37-4(TC下保持2-3小时。反应一结束，另外加入10体积甲苯，将混合物搅拌30分钟。停止对双相系统的搅拌，并分层。收集水相层，用甲苯(5体积)萃取，并与甲苯层合并。将反应罐真空蒸熘至5体积。加入甲醇(15体积)，将反应罐在真空下共沸蒸馏至5体积。加入甲醇(IO体积)，再次将反应罐在真空下共沸蒸馏至5体积。将得到的化合物I的甲醇溶液用另外的甲醇(18体积)稀释，用DarcoKB-B(10%w/w)处理1小时(以去除颜色)，过滤，并转移至滴液漏斗中。在单独的容器中，将L-(+)-酒石酸(1.1当量)溶解在甲醇(13体积)中。随后将式I的化合物/MeOH溶液滴加至L-(+)-酒石酸/MeOH溶液中。将所得浆液至少粒化1小时，过滤，用甲醇冲洗，并在45。C下真空干燥。B.氯化溶剂将式V的化合物在1MNaOH溶液(3.1当量)中成浆。加入二氯甲烷(2.5体积)，将双相混合物在室温下搅拌3-4小时。反应一结束，另外加入75体积二氯甲垸，将混合物搅拌30分钟。停止对双相系统的搅拌，并分层。收集水相层，用二氯甲垸(5体积)萃取，并与二氯甲烷层合并。将反应罐真空蒸馏至5体积。加入甲醇(IO体积)，将反应罐在部分真空下共沸蒸馏至5体积。加入甲醇(5体积)，再次将反应罐在全真空下共沸蒸馏至5体积。将得到的式I的化合物的甲醇溶液用另外的甲醇(18体积)稀释，用DarcoKB-B(10%w/w)处理1小时(以去除颜色)，过滤，并转移至滴液漏斗中。在单独的容器中，将L-(+)-酒石酸(1.1当量)溶解在甲醇(13体积)中。随后将化合物I/MeOH溶液滴加至L-(+)-酒石酸/MeOH溶液中。将所得浆液至少粒化1小时，过滤，用甲醇冲洗，并在45。C下真空干燥。C.实验室产生的化合物I酒石酸盐的UV-吸光度比较从大量相同的结构式V的化合物开始，通过甲苯和二氯甲烷方法合成化合物I的酒石酸盐。结果概括于下表中。化合物I酒石酸盐溶液的吸光度方法条件430nm处的吸光度BCH2C12是2.0A甲苯否8.1A甲苯是2.1DarcoBB-B牌活性炭如表所示，使用了DarcoKB-B的CH2C12和甲苯方法中，得到了质量相仿的式I的化合物的酒石酸盐。该表进一步证实了DarcoKB-BTM如何有效地从甲苯方法中去除颜色(当使用DarcoKB-BTM时，UV-吸光度为2.1，当不使用DarcoKB-BTM时，UV-吸光度为8.1，差异接近4倍)。实施例5再处理条件将式I的化合物的酒石酸盐溶解在水(5体积)中，随后加入甲苯(10体积)。加入50。/。NaOH(aq)溶液(2.2当量)，直至pH-12-13(其为大约0.5体积的NaOH(aq)溶液)。选择特定批次用作再处理的起始材料，因为其颜色比一般的更黄。在37-40'C下搅拌1.5小时后，使层分离。收集甲苯层并静置。含水层用甲苯(5体积)萃取，与甲苯层合并，并真空蒸馏至5体积。加入甲醇(15体积)，在真空下将反应罐共沸蒸馏至5体积。加入甲醇(IO体积)，再次将反应罐共沸蒸馏至5体积。所得式I的化合物/MeOH溶液用甲醇(18体积)稀释。加入DarcoKB-B(10%w/w)，搅拌1小时，通过硅藻土垫过滤。随后将化合物I的甲醇溶液转移至滴液漏斗中。在单独的容器中，将L-(+)-酒石酸(1.1当量)溶解在甲醇(13.5体积)中。随后将式I的化合物/MeOH溶液滴加至L-(+)-酒石酸/MeOH溶液中。将所得浆液至少粒化1小时，过滤，并干燥。这样得到白色固体状式I的化合物的酒石酸盐，回收率为80%。实施例6式VIII的化合物的形成是副反应发生的指示，并且不是在对这些物质进行的试验中唯一观察到的杂质峰。有若干其它杂质尚未得到鉴别；但这种鉴别不是必须的，因为在控制式VIII的化合物的形成时这些杂质也会得到控制。因此，式VIII的化合物是有价值的标记，显示了该方法通过使可能形成杂质的量最少的方式进行。表1比较性地概括了利用本发明条件的两个中试制造批次的数据，以及利用现有技术"旧方法"条件运行的两个中试工厂的数据。表l:化合物VIII的数据的概括<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*ND＝在定量限处未测出(<500ppm)因此，当根据本发明的教导适当控制该方法时，式V的化合物中存在有水平较低的结构式VIII的化合物和其它不明化合物。如表1所示，旧方法产生了4800至1700ppm的式VIII的化合物，而本发明的方法使该水平极大地降低至500ppm或更低。实施例7(缓冲剂)2丄4,5-四氢-3-(三氟乙酰基Vl,5-亚甲基-1H-3-苯并氮杂-7,8-二胺(化合物VI)和乙二醛环化形成7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基V6,10-亚甲基-6H-吡嗪并「2,3-hl「31苯并氮杂(化合物V)在氮气下向600ccParrHastelloyB反应器中装入10g(28.9mmo1)化合物VII、3%/wt.300mg5%Pd/C50%waterwet、和200ml(20体积)IPO/去离子水(80/20)混合物。反应物在20psi的氢气下在20-22。C下放置30分钟，在20psi下在23-25。C下放置30分钟，在44psi下在23-26。C下放置4小时。该反应物在26-28t:下通过0.45微米微孔滤器Celite过滤，并用40mlIPO洗涤(总体积二250ml，pH=9.6)。向该化合物VI的浅黄色溶液中加入0.51g(0.1当量)磷酸氢二钾，冷却至3-6°C，并以RPM二450搅拌。当温度达到7。C，显示出浓稠的悬浮液。在3-6。C下在1小时内向该悬浮液(pH=9.6)中滴加经16ml去离子水稀释的4.49g(30.9mmol)1.07当量40%含水乙二醛(8.9%溶液，pH=2.95)(总体积268ml)。浅橙色反应物在3-6'C下继续搅拌2小吋(pH=9.5)，并升温至20-22。C18小时。(颜色为浅黄色，pH=9.3)。HPLC分析证实产生化合物V的反应完成，观察到0.06%水平的化合物VlII。在40-45t:的水浴下将反应物真空浓縮至体积为75m1(7.5体积)。将浓縮物冷却至20-23°C，并在1小时内滴加140ml去离子水(K.F.=82%)。将乳白色悬浮液在20-23'C下粒化4小时，用滤纸过滤，并用20ml去离子水洗涤。在45。C下真空干燥16-20小时。得到7.85g(88.2%)的乳白色固体。实施例8(缓冲剂)2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基Vl,5-亚甲基-lH-3-苯并氮杂-7,8-二胺(化合物VI)和乙二醛环化形成7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基)-6,10-亚甲基-6H-吡嗪并「2,3-hl「31苯并氮杂(化合物V)根据上述实施例7的方式，向实施例7的ParrHastelloyB反应器中装入试剂，但是将121.8mg(0.05当量)碳酸氢钠加入到过滤过的化合物VI的溶液中(pH=9.6)。重复如下过程在60分钟内再次滴加经16ml去离子水稀释的4.49g(30.9mmol)1.07当量40%含水乙二醛(8.9%溶液，pH=2.85)(总体积=268ml)。将浅橙色反应物在3-6"下继续搅拌2小时(pH=9.4)，随后升温至20-22°C18小时。(颜色为浅黄色，pH=9.4)。HPLC分析证实产生化合物V的反应完成，观察到水平为0.06%的化合物VIII。将反应物在40-45'C的水浴中真空浓縮至体积为75ml(7.5体积)。将浓縮物冷却至20-23°C，并在1小时内滴加140ml去离子水(K.F.=81o/。，pH=9.3)。将乳白色悬浮液在20-23"C下粒化4小时，用滤纸过滤，并用20ml去离子水洗涤。在45°C下真空干燥16-20小时。得到7.85g(82.0%)乳白色固体。权利要求1.一种结构如下的化合物的制备方法所述方法包括(a)在质子性醇溶剂中将结构如下的化合物用含水乙二醛环化，形成相应的喹喔啉，其中Q是氮保护基团；和(b)通过在非氯化溶剂中将步骤(a)中形成的喹喔啉用碱水解，除去氮保护基Q。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述具有结构VI的化合物通过在固体氢化催化剂的存在下在质子溶剂中将具有结构VII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>氢化而制备'3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述的质子溶剂是与水混溶的有机溶剂，其任选地与水混合。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述与水混溶的有机溶剂是C广C5醇。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述的氢化催化剂是固体载体上的vni族过渡金属。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述的VIII族过渡金属催化剂由固体载体上的钯组成，所述固体载体选自碳、氧化铝和聚合物。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述的环化在大约-l(TC至大约2(TC的温度范围内进行。8.根据权利要求1所述的方法，其中通过在反应混合物中存在缓冲剂，或者通过在合适的碱溶液中定量投料，保持pH高于大约7，使所述的环化在碱性条件下进行。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述的缓冲剂为I族或II族金属碱和弱酸的盐。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述的缓冲剂为NaHCCb、Na2C03、Na2HP04和NaH2P04的混合物、KHC03、K2C03、或K2HP04和KH2P04的混合物。11.根据权利要求8所述的方法，其中所述的缓冲剂为NaHC03。12.根据权利要求8所述的方法，其中所述缓冲剂的存在量为大约0.005当量至大约0.20当量。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述的含水乙二醛由大约5wt。/。至大约20wt。/。的乙二醛和大约80wt。/。至大约95wt。/。的水组成。14.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括(C)分离游离碱形式的式I的化合物；或者，任选地分离成药物上可接受的盐。15.根据权利要求1所述的方法，其中所述的非氯化溶剂是甲苯，所述的碱是氢氧化钠。全文摘要本发明涉及一种通过相应双苯胺的环化制备取代喹喔啉I的改进方法。文档编号C07D471/08GK101128462SQ200680006013公开日2008年2月20日申请日期2006年2月21日优先权日2005年2月24日发明者F·R·布施,G·J·威兹伯,J·M·霍金斯,L·G·穆斯塔吉斯,T·G·小西奈,T·J·N·沃森申请人:辉瑞产品有限公司