苯并咪唑化合物的制作方法

专利名称：苯并咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作胃酸分泌抑制剂的苯并咪唑化合物或其盐或它们的溶剂化物。
本发明还涉及用作与酸有关的疾病或症状(特别是胃食管返流疾病、有症状的胃食管返流疾病、胃溃疡和十二指肠溃疡)的治疗剂或预防剂的苯并咪唑化合物或其盐或它们的溶剂化物。

背景技术：
消化性溃疡诸如胃溃疡和十二指肠溃疡是由于攻击因子诸如酸和胃蛋白酶以及防御因子诸如粘液和血流之间的平衡受到破坏而引起的，其导致了自身消化。
消化性溃疡主要通过内科的方法来治疗，因此尝试了各种药物疗法来进行内科治疗。特别是，近年来开发了一种能够特异性地抑制H+/K+-ATP酶(一种存在于壁细胞并且负责胃酸分泌的最后阶段的酶)从而抑制胃酸分泌并抑制自身消化的药物并且该药物已经进入了临床应用。所述药物的实例包括奥美拉唑、esomeprazole、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑。
这些药物具有优良的治疗效果；然而，仍需要开发能更持久地抑制胃酸分泌、安全的并且具有适当的物理化学稳定性的药物。尤其是，还有人提出胃食管返流疾病的治愈率可通过长时间地保持胃内的高pH值来提高(非专利文献1)。
与本发明特别相关的化合物在专利文献1和2中有所描述。然而，公开于这些专利文献中的化合物在化学结构上与本发明具体公开的化合物不同。
专利文献1WO 91/19712
专利文献2JP-A-59-181277
非专利文献1Digestion 1992；51(suppl 1)59-67 发明公开 本发明要解决的问题 本发明的目的是提供一种新化合物，该新化合物对胃酸分泌具有优良的抑制效果、可用作与酸有关的疾病或症状的治疗或预防剂并且在保持对胃酸分泌的抑制效果上非常出色，由此可长时间地保持胃内的高pH。
解决问题的方法 本发明的发明人进行了深入仔细的研究以达到上述目的。结果，他们发现一类具有新化学结构的苯并咪唑化合物对胃酸分泌具有优良的抑制效果，在保持对胃酸分泌的抑制效果上非常出色，由此可长时间地保持胃内的高pH值，并且尤其可用作胃食管返流疾病、有症状的胃食管返流疾病、胃溃疡和十二指肠溃疡的治疗或预防剂。在这些发现的基础上完成了本发明。
更确切地说，本发明提供了具有下式(1)的化合物或其盐或它们的溶剂化物。
[式1]
此外，本发明还提供了含有上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物的药物。
本发明还提供了含有上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物的胃酸分泌抑制剂。
本发明进一步提供了含有上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物的药物组合物，或上式(1)化合物或其盐、或它们的溶剂化物用于制备药物组合物的用途。
另外，本发明还涉及用于与酸有关的疾病或症状诸如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、胃食管返流疾病(包括反复发作和出现的胃食管返流疾病)、Zollinger-Ellison综合征、有症状的胃食管返流疾病、内窥镜检查阴性的胃食管返流疾病、非腐蚀性胃食管返流疾病、胃食管返流、NUD(非溃疡性消化不良)、咽喉感觉异常、巴雷特食管、NSAID-诱发的溃疡、胃炎、胃出血、出血性胃炎、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜损害、胃灼热、睡眠呼吸暂停综合征的胃灼热、夜间磨牙、胃痛、胃部沉重感、呕吐、恶心、颞下颌关节炎或腐蚀性胃炎的治疗剂或预防剂，其含有以上通式(1)的化合物或其盐或它们的溶剂化物。
优选的与酸有关的疾病或症状的实例包括胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison综合征、有症状的胃食管返流疾病、内窥镜检查阴性的胃食管返流疾病、非腐蚀性胃食管返流疾病和急性胃粘膜损害。更优选的实例包括胃食管返流疾病、有症状的胃食管返流疾病、胃溃疡和十二指肠溃疡。进一步更优选的实例包括(1)胃食管返流疾病或有症状的胃食管返流疾病和(2)胃溃疡或十二指肠溃疡。
另一方面，本发明涉及对抗幽门螺旋杆菌的杀菌剂或辅助杀菌剂，其含有上式(1)的化合物或其盐或它们的溶剂化物。
应当注意，以上所述的“预防剂”除了用于在疾病或症状发作或出现前施用的预防剂外，还包括疾病治愈后的维持治疗剂和防复发剂。
此外，以上所述的“辅助杀菌剂”是指控制在酸性条件下难以发挥作用的杀菌剂的工作环境以便产生效力的物质。
在式(1)中，R1和R3可以相同或不同并且表示氢原子或C1至C6烷基；R2用[式2]表示，它具有1至4个选自以下A1组的基团。
[式2]

A1组选自卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基和羟基。
R4、R5、R6和R7可以相同或不同并且各自表示氢原子、羟基、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，或R5和R6的组合表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基，并且W1表示单键或C1至C8直链或支链亚烷基。
W2表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子(条件是W2可以在苯环上出现1至3次，并且可以相同或不同)； n1表示1至5，n2表示1至4并且n3表示1至6。
本文所用的“C1-C6烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
本文所用的“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本文所用的“C1-C6烷氧基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基。
本文所用的“C1-C6卤代烷基”是指具有1至5个以上所述的卤素取代基的C1-C6烷基，例如包括单氟甲基、单氯甲基、单溴甲基、单碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氟丙基、2-溴丙基、1-溴丁基、1-氯戊基和1-氟己基。
本文所用的“C1-C6卤代烷氧基”是指具有1至5个以上所述的卤素取代基的C1-C6烷氧基，例如包括单氟甲氧基、单氯甲氧基、单溴甲氧基、单碘甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、二碘甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基、三碘甲氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氯乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、1-氟丙氧基、2-溴丙氧基、1-溴丁氧基、1-氯戊氧基和1-氟己氧基。
本文所用的“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”是指具有单一的以上所述的C1-C6烷氧基取代基的C1-C6烷基，例如包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基、4-丙氧基丁基、5-甲氧基戊基、5-乙氧基戊基、5-丙氧基戊基、6-甲氧基己基和6-乙氧基己基。
本文所用的“C1-C8直链和支链亚烷基链”是指亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基(1-甲基亚乙基)、1-甲基三亚甲基或2-甲基三亚甲基。
以上所述的R1的“C1-C6烷基”优选是甲基。
以上所述的R3的“C1-C6烷基”优选是甲基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“卤原子”优选是氟或氯原子，更优选氟原子。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6烷基”优选是甲基或乙基，更优选甲基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6卤代烷基”优选是单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，更优选单氟甲基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6烷氧基”优选是甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基。
以上所述的R4、R5、R6和R7的“C1-C6卤代烷氧基”优选是单氟甲氧基、单氯甲氧基、二氟甲氧基、二氯甲氧基、三氟甲氧基或三氯甲氧基，更优选单氟甲氧基或二氟甲氧基。
A1组的“卤原子”优选是氟原子。
以上所述的A1组的“C1-C6烷基”优选是甲基、乙基或丙基，更优选甲基或乙基，最优选甲基。
以上所述的A1组的“C1-C6烷氧基”优选是甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基。
以上所述的A1组的“C1-C6卤代烷基”优选是氟甲基或二氟甲基，更优选氟甲基。
以上所述的A1组的“C1-C6烷氧基-C1-C6烷基”优选是甲氧基甲基或乙氧基甲基。
以上所述的W1优选是单键、亚甲基或亚乙基，更优选亚甲基。
以上所述的W2的“C1-C6烷基”优选是甲基。
以上所述的W2的“卤原子”优选是氟原子或氯原子，更优选氟原子。
在以上所述的W2的苯环上存在的取代基的数目优选是一个。
以上所述的W2优选是氢原子。
以上所述的n1优选是1至3，更优选1或2。
以上所述的n2优选是1或2，更优选1。
以上所述的n3优选是1至4，更优选1或2。
在说明书中，为了方便起见，化合物的结构式有时候表示特定的异构体；然而，本发明包括在结构上产生的所有异构体诸如几何异构体、旋光异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体及其混合物，因此不受所示的示例性结构式的限制。任何一种异构体或异构体的混合物都是可接受的。因此，本发明化合物可以以旋光性物质或外消旋的形式存在，它们不会限制本发明并且均包括在本发明内。化合物有时可具有结晶多晶型，但本发明不受此限制。单晶物质以及结晶物质的混合物也是可接受的。此外，本发明化合物的实例可包括无水物和溶剂化物(尤其是水合物)。而且，通过本发明化合物(1)的体内降解产生的所谓的代谢物也包括在本发明内。另外，本发明还包括可在体内通过氧化、还原、水解和结合等代谢产生本发明化合物(1)的化合物(所谓的前药)。
在以上所述的式(1)所示的本发明化合物中，盐在苯并咪唑骨架的第一或第三位的NH基团上形成。
对“盐”没有特别的限制，只要它是可药用的即可。所述盐的实例包括无机碱的盐和有机碱的盐。
优选的无机碱的盐的实例包括碱金属盐诸如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐诸如钙盐和镁盐；过渡金属盐诸如锌盐；铝盐；和铵盐。优选的有机盐的实例包括二乙胺盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐。
对本发明的“溶剂化物”没有特别的限制，只要它是可药用的即可。所述的溶剂化物的实例包括水合物、乙醇溶剂化物和丙酮溶剂化物。优选的实例是水合物。
在本发明的式(1)所示的化合物中，优选的化合物包括 (2)其中的R1是氢原子或甲基的化合物或其盐、或它们的溶剂化物； (3)其中的R1是甲基的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (4)其中的R2是式3表示的基团的化合物或其盐、或它们的溶剂化物 [式3]
其中W2表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子(条件是W2可以在苯环上出现1至3次，并且可以相同或不同)；n1表示1至5，n2表示1至4；并且n3表示1至6，所述基团任选地具有1或2个选自A2组的基团，所述的A2组由氟原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基和单氟甲基组成； (5)其中的R2如式4所示的化合物或其盐、或它们的溶剂化物 [式4]


或
(6)其中的R2如式5所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物 [式5]

或
(7)其中的R3是氢原子或甲基的化合物、或其盐或它们的溶剂化物； (8)其中的R3是甲基的化合物、或其盐或它们的溶剂化物； (9)其中的R4是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (10)其中的R4是氢原子、甲基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (11)其中的R4是氢原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (12)其中的R5是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (13)其中的R5是氢原子、甲基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (14)其中的R5是氢原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (15)其中的R6是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (16)其中的R6是氢原子、甲基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (17)其中的R6是氢原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (18)其中的R7是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (19)其中的R7是氢原子、甲基或氟原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (20)其中的R7是氢原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (21)其中的W1是单键、亚甲基或亚乙基的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (22)其中的W1是亚甲基的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (23)其中的W2是氢原子的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (24)其中的n1是1至3的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (25)其中的n1是1或2的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (26)其中的n2是1或2的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物； (27)其中的n3是1至4的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物；和 (28)其中的n3是1或2的化合物、或其盐、或它们的溶剂化物。
此外，优选使用以任意组合满足下列条件的化合物或其盐、或它们的溶剂化物R1选自(2)或(3)；R2选自(4)或(6)；R3选自(7)或(8)；R4选自(9)至(11)；R5选自(12)至(14)；R6选自(15)至(17)；R7选自(18)至(20)；和W1选自(21)或(22)、W2选自(23)、n1选自(24)或(25)、n2选自(26)、n3选自(27)或(28)。
在具体化合物或其盐或它们的溶剂化物中，适当的本发明化合物包括2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑；或 2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑；或其盐，或它们的溶剂化物(尤其是它们的钠盐无水物或它们的钠盐的水合物)。
本发明的进一步优选的化合物包括 2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑； 2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑；或 2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑；或其盐，或它们的溶剂化物(尤其是它们的钠盐的无水物或水合物)。
在以上所述化合物的旋光异构体(目前存在的)中，更优选使用对胃酸分泌表现出更优良的抑制效果的化合物或对胃酸分泌的抑制效果具有更优良的持久性的化合物。
本发明的优点 本发明化合物对胃酸分泌具有优良的抑制效果、对胃酸分泌的抑制效果具有更优良的持久性，可长时间地保持胃内的高pH并且具有安全性和适当的物理化学稳定性。因此，该化合物可用作药物，尤其是用作与酸有关的疾病或症状的治疗剂或预防剂，以及用作对抗幽门螺旋杆菌的杀菌剂或辅助杀菌剂。
实施本发明的最佳方式 本发明化合物可通过以下所述方法中的任何一种来制得；然而，本发明的制备方法不限于这些方法。
本发明的化合物(1)可通过以下的方法A制得。
[式6] 方法A
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和W1与以上所定义的相同，X2表示离去基团。
X2的离去基团的实例包括磺酰氧基诸如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基；卤素基团诸如氯、溴和碘；酰氧基诸如乙酰氧基、三氟乙酰氧基和丙酰氧基，优选使用甲磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基、氯或乙酰氧基。
下面将解释说明方法A的各个步骤。
(A-1步骤)离去基团的引入或卤化 (1)引入离去基团的反应 在该步骤中，将化合物(3)与离去基团引入剂在不存在溶剂的条件下或在惰性溶剂中并且在碱的存在下反应以制得化合物(3a)或其盐。
对于该步骤所用的溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳烃诸如苯、甲苯和三氟甲苯；醚诸如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酰胺类诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺；和吡啶；以及这些溶剂的溶剂混合物。优选的溶剂是卤代烃、醚或醚和芳烃的溶剂混合物，最优选二氯甲烷、四氢呋喃或四氢呋喃和甲苯的溶剂混合物。
这里所用的离去基团引入剂的实例包括磺化剂诸如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-苯基-二(三氟甲磺酰亚胺)。优选甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，最优选使用甲磺酰氯。
这里所用的碱的实例包括叔烷基胺诸如三甲胺和三乙胺；吡啶、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾。优选三乙胺或氢氧化钠，最优选使用三乙胺。
反应温度随着原料、溶剂、离去基团引入剂和碱而变化。反应温度通常是-50℃至100℃，优选-20℃至40℃。
反应时间随着原料、溶剂、离去基团引入剂、碱和反应温度而变化。反应时间通常是15分钟至12小时，更优选30分钟至2小时。
该步骤得到的化合物不需要特别的分离并且可直接进行下一步骤。
(2)卤化(以氯化作为代表性的例子) 在该步骤中，将化合物(3)与氯化剂在不存在溶剂的条件下或在惰性溶剂中并且在存在或不存在碱的条件下反应以制得化合物(3a)。
对这里所用的溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳烃诸如苯、甲苯和三氟甲苯；醚诸如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚。优选卤代烃或芳烃，最优选使用二氯甲烷、氯仿或甲苯。
这里所用的氯化剂的实例包括甲磺酰氯、草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷和盐酸；优选使用亚硫酰氯或盐酸。
这里所用的碱的实例包括叔烷基胺诸如三甲胺和三乙胺；和吡啶等。优选使用三乙胺。
反应温度随着原料、溶剂和氯化剂而变化。反应温度通常是-20℃至30℃，优选0℃至10℃。
反应时间随着原料、溶剂、氯化剂和反应温度而变化。反应时间通常是10分钟至6小时，优选10分钟至2小时。
该步骤得到的化合物不需要特别的分离并且可直接进行下一步骤。
溴化利用试剂诸如溴/红磷、三溴化磷和五溴化磷进行。碘化利用试剂诸如碘/红磷进行。或者，溴化物和碘化物可通过将试剂诸如溴化钠和碘化钠分别与A-1步骤中合成的离去基团反应来得到。
(A-2步骤)硫醚化 在该步骤中，将化合物(2)与化合物(3a)或其盐(尤其是盐酸盐)在不存在溶剂的条件下或在惰性溶剂中并且在存在或不存在碱的条件下反应以制得化合物(4)。
对这里所用的溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；醚诸如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；芳烃诸如苯和甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；水；和这些溶剂的溶剂混合物。优选二氯甲烷、醇、醚或醚和甲苯的溶剂混合物，最优选使用甲醇、四氢呋喃或四氢呋喃和甲苯的溶剂混合物。
这里所用的碱的实例包括无机碱诸如氢化钠、氢化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱诸如N-甲基吗啉、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)。优选无机碱诸如氢化钠、氢化钾、氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾或三乙胺，最优选使用氢氧化钠或三乙胺。
反应温度随着原料、溶剂和碱而变化；通常是0℃至100℃，优选10℃至50℃。
反应时间随着原料、溶剂、碱和反应温度而变化；通常是30分钟至3天。
(A-3步骤)氧化 在该步骤中，将化合物(4)与氧化剂在存在或不存在溶剂的条件下反应以制得化合物(1)。
对这里所用的溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；芳烃诸如苯和甲苯；卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺类诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺；腈诸如乙腈。优选芳烃、醇、卤代烃或这些溶剂的溶剂混合物，最优选使用甲苯、甲苯和甲醇的溶剂混合物或二氯甲烷。
这里所用的氧化剂的实例包括过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氢过氧化枯烯、高碘酸钠、过乙酸、过苯甲酸、3-氯过苯甲酸、氢过氧化脲加成化合物((NH2)2CO·H2O2)。优选使用3-氯过苯甲酸或氢过氧化枯烯。
应当注意，不对称氧化可按照以下文献所述的方法进行WO96/02535、WO2001/83473、WO2004/087702、WO2004/052881、WO2004/052882、Adv.Synth.Catal.2005，347，19-31.，Chem.Rev.2003，103，3651-3705.，Tetrahedron Lett.2004，45，9249-9252.，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，4225-4228.和Tetrahedron Asymmetry 2003，14，407-410。
更具体地讲，不对称氧化通过将化合物(4)与氧化剂在不对称诱导剂或不对称诱导催化剂的存在下反应来进行。
氧化剂的实例包括过氧化物诸如过氧化氢、叔丁基过氧化氢、氢过氧化脲和氢过氧化枯烯。尤其是当不对称诱导剂或不对称诱导催化剂中含有钛、锆或铪时，使用羟基过氧化枯烯。当其含有钒时，使用过氧化氢。
这里所用的氧化剂可以超过化合物(4)的量存在，优选在1.01至10摩尔当量的范围内。尤其是当不对称诱导剂或不对称诱导催化剂含有钛时，使用1.05当量的氧化剂。当不对称诱导剂或不对称诱导催化剂含有锆或铪时，使用1.2当量的氧化剂。当其含有钒时，通常使用1.1当量的氧化剂。
所述的不对称诱导剂或不对称诱导催化剂的实例包括 (1)旋光性钛复合物诸如旋光性的二醇和醇钛(IV)和水或醇的复合物； (2)旋光性锆复合物诸如旋光性的二醇和醇锆(IV)的复合物(可存在或不存在水)； (3)旋光性铪复合物诸如旋光性的二醇和醇铪(IV)的复合物； (4)旋光性钒复合物诸如旋光性的Schiff和氧钒基乙酰丙酮的复合物； (5)旋光性铁复合物诸如旋光性的Schiff碱和乙酰丙酮铁(III)的复合物； (6)旋光性锰复合物(例如salen-锰复合物)诸如旋光性的Schiff碱和锰的复合物；和 (7)旋光性钨复合物诸如旋光性的Cinchona生物碱和钨(III)的复合物。
旋光性的二醇的实例包括 (1)烷基二醇诸如酒石酸酯、例如(+)或(-)酒石酸二甲酯、酒石酸二乙酯、酒石酸二异丙酯和酒石酸二丁酯；和酒石酰胺诸如四甲基酒石酰胺；和 (2)芳香族的二醇诸如(R)-或(S)-联萘酚。
旋光性的Schiff碱的实例包括衍生自取代的水杨醛的Schiff碱诸如(S)-(-)-2-(3，5-二-叔丁基亚水杨基氨基)-3，3-二甲基-1-丁醇和(1R，2S)-1-((2-羟基-3，5-二-叔丁基亚苄基)氨基)茚满-2-醇和salen型Schiff碱。
当进行不对称氧化时，如果需要的话，可加入碱。所用的碱的实例没有特别的限制，只要它不会抑制反应即可，并且包括无机碱和有机碱，优选叔胺诸如二异丙基乙基胺和三乙胺，最优选二异丙基乙基胺。相对于化合物(4)，碱的加入量通常是0.1至1当量。
应当注意，当使用含钒的不对称诱导剂或不对称诱导催化剂时，通常不使用碱。
不对称氧化所用的溶剂的实例包括芳烃诸如甲苯、苯和二甲苯；卤代烃诸如二氯甲烷和氯仿；和酯诸如乙酸乙酯。尤其是，当使用含钛、锆或铪的不对称诱导剂或不对称诱导催化剂时，优选使用甲苯或叔丁基甲基醚。当使用含钒的不对称诱导剂或不对称诱导催化剂时，优选使用乙腈或二氯甲烷。当使用含钛的不对称诱导催化剂时，水的加入是有效的。水，包括溶剂、反应试剂(不包括氧化剂)和底物中含的水的量相对于化合物(4)优选在0.1至0.33当量的范围内，最优选0.13至0.25当量。含水量可通过分子筛3A控制。
当合成醇钛(IV)和醇的复合物时，异丙醇通常被有效地用作醇，通常以相对于钛的1.2当量的量使用。
反应温度随着原料、溶剂和氧化剂而变化；通常是-100℃至100℃，优选-70℃至70℃。
反应时间随着原料、溶剂、氧化剂和反应温度而变化；通常是15分钟至72小时，更优选30分钟至24小时。
以上得到的化合物可通过常规方法转化成盐。更具体地将，将化合物(1)与碱在存在或不存在溶剂的条件下反应。关于溶剂，可使用乙腈；醇诸如甲醇或乙醇；水或这些溶剂的溶剂混合物，优选乙醇和水的溶剂混合物。关于碱，可使用碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱土金属氢氧化物诸如氢氧化镁；和醇盐诸如甲醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠或甲醇镁。优选使用氢氧化钠的水溶液。反应温度通常是-50至50℃，选10至40℃。反应时间通常是1分钟至2小时，优选1分钟至1小时。
或者，碱金属盐诸如钠盐和钾盐可与金属氯化物或金属硫酸盐诸如氯化钡、氯化镁、硫酸镁或硫酸锌在存在或不存在溶剂的条件下进行盐交换反应以转化成相应的金属盐诸如钡盐、镁盐和锌盐。
将化合物(4)氧化后，可在不进行分离操作的条件下将化合物(1)转化成盐而得到金属盐。
关于方法A中的中间体，即化合物(2)和化合物(3)，可使用可购买的化合物或易于从可购买的化合物按照本领域技术人员通常进行的常规方法制得的化合物。特别是，化合物(3)可按照以下所述的方法B制得。
[式7]
在式中，R1、R2、R3和W1与以上所定义的相同；并且X1表示卤素，优选氯原子、溴原子或碘原子，更优选氯原子。
下面将解释方法B的各个步骤。
(B-1步骤)卤化(以氯化作为代表性的反应) 在该步骤中，将化合物(5)与氯化剂在不存在溶剂的条件下或在惰性溶剂中反应以制得化合物(6)。
在该步骤中，反应需要在氯化剂中进行，通常不使用溶剂。然而，当使用溶剂时，对溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；和醚诸如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷和二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚。
本文所用的氯化剂的实例包括乙酰氯、草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷和五氯化磷，优选使用乙酰氯。
反应温度随着原料、溶剂和氯化剂而变化；通常是-50℃至30℃，优选-30℃至10℃。
反应时间随着原料、溶剂、氯化剂和反应温度而变化；通常是30分钟至8小时，更优选1至5小时。
当进行溴化时，使用试剂诸如乙酰溴、溴化氢、溴/红磷、三溴化磷和五溴化磷。当进行碘化时，使用试剂诸如碘/红磷，或者进行溴化，然后与碘化钠反应。
(B-2步骤)R2-W1-O基团引入反应 在该步骤中，将化合物(6)与醇(7)、即R2-W1-OH基团(其中R2和W1与以上所定义的相同)在不存在溶剂的条件下或在惰性溶剂中并且在碱的存在下反应以制得化合物(8)。
对这里所用的溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括脂肪烃诸如己烷、庚烷、石油英和石油醚；卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；芳烃诸如苯和甲苯；醚诸如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；酰胺类诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺和N-甲基吡咯烷酮；二甲基亚砜；水；以及这些溶剂的溶剂混合物。优选二甲基亚砜、醚或酰胺，最优选使用二甲基亚砜。
这里所用的碱的实例包括碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；金属醇盐诸如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；碱金属氢化物诸如氢化锂、氢化钠和氢化钾；由碱金属制得的碱金属醇盐；正丁基锂和二异丙基氨化锂。优选使用碱金属氢化物，最优选使用氢化钠。
反应温度随着原料、溶剂和碱而变化；在其中的醇(7)、即R2-W1-OH是伯醇的情况下，通常是0℃至100℃，优选10℃至100℃；在其中的醇是仲醇的情况下，反应温度为50至100℃。
反应时间随着原料、溶剂、碱和反应温度而变化；通常是15分钟至48小时，更优选30分钟至12小时。
(B-3步骤)重排生成乙酸酯 在该步骤中，将化合物(8)与乙酸酐在不存在溶剂并且在存在或不存在碱的条件下反应以制得化合物(3)的乙酸酯。
这里所用的碱的实例包括叔胺诸如三甲基胺、二异丙基乙基胺和三乙胺；和吡啶等。优选使用三乙胺。
反应温度随着原料和溶剂而变化；在碱的存在下通常是20℃至150℃，优选20℃至60℃，在不存在碱的条件下通常是50至100℃。
反应时间随着原料、溶剂和反应温度而变化；通常是10分钟至6小时，优选30分钟至5小时。
反应后，通常将通过蒸馏乙酸酐得到的残余物直接进行下一步骤。或者，将乙酸酯进行方法A的步骤A-2以得到化合物(4)。
(B-4步骤)水解反应 在该步骤中，将B-3步骤得到的化合物与碱在存在或不存在溶剂的条件下反应以制得化合物(3)。
对该步骤所用的溶剂没有特别的限制，只要它能够溶解原料至某种程度并且不会抑制反应即可。所述溶剂的实例包括水；醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二乙二醇、丙三醇、辛醇、环己醇和甲基溶纤剂；脂肪烃诸如己烷、庚烷、石油英和石油醚；醚诸如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；卤代烃诸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳；酰胺类诸如甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺和六甲基磷酰胺；和这些溶剂的溶剂混合物。优选使用醇或醇和水的溶剂混合物，最优选使用甲醇和水的溶剂混合物。
这里所用的碱的实例包括碱金属碳酸盐诸如碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾；碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾；金属醇盐诸如甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾；和氨诸如氨水和浓氨-甲醇等。优选使用碱金属氢氧化物，最优选使用氢氧化钠。
反应温度随着原料、溶剂和碱而变化；通常是0℃至60℃，优选10℃至40℃。
反应时间随着原料、溶剂、碱和反应温度而变化；通常是10分钟至6小时。
在各种方法中，在各个步骤的反应完成后，目标化合物可以从反应混合物按照常规方法得到。
例如，在整个反应混合物是溶液的情况下，目标化合物通过以下方法来得到将反应混合物的温度返回到室温(如果需要的话)或将反应混合物在冰上冷却、中和酸、碱、氧化剂或还原剂、然后加入水和有机溶剂诸如与水不混溶并且不与目标化合物反应的乙酸乙酯，由此分离含有目标化合物的层，然后加入与得到的层不混溶并且不与目标化合物反应的溶剂，洗涤含有目标化合物的层，然后分层。另外，如果得到的层是有机层，则所需化合物可通过用脱水剂诸如碳酸钾、无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥有机层、然后蒸除溶剂来得到。另一方面，如果得到的层是水层，则所需化合物可通过将该层进行电脱盐并冷冻干燥来得到。
或者，当整个反应混合物是溶液时，如果可能的话，目标化合物可通过常压或减压蒸除其它化合物(例如溶剂、试剂)来得到。
此外，当只有目标化合物以固体形式沉淀析出或者整个反应混合物是液体并且只有目标化合物在回收过程中沉淀析出时，目标化合物可通过过滤、用适当的溶剂洗涤过滤后的目标化合物然后干燥来得到。此外，目标化合物还可从滤液按照与整个反应混合物是溶液的情况相同的方式来得到。
此外，当试剂或催化剂单独以固体形式存在于反应混合物中，或者在整个反应混合物是溶液的情况下，只有试剂或催化剂在回收过程中以固体形式沉淀析出并且目标化合物溶于溶剂中时，目标化合物可通过以下方法得到滤出试剂或催化剂，用适当的有机或无机溶剂洗涤过滤后的试剂或催化剂，合并洗涤液和滤液，按照与整个反应混合物是溶液的情况相同的方式处理混合物。
特别是，在反应混合物中含有的除目标化合物之外的其它化合物不会抑制下一步骤的反应的情况下，该混合物可直接用于下一步骤而不分离目标化合物。
为了提高上述步骤得到的目标化合物的纯度，可适当地应用重结晶方法、各种色谱方法和蒸馏方法。
当得到的目标化合物是固体时，目标化合物的纯度通常通过重结晶方法来提高。在重结晶方法中，可使用不与目标化合物反应的单一溶剂或许多溶剂的溶剂混合物。更具体地说，目标化合物可通过以下方法进行结晶首先将目标化合物在室温下或在加热下溶于单一溶剂或许多溶剂的溶剂混合物，然后将形成的溶液通过冰水等冷却，搅拌或在室温下静置，或者加入目标化合物在其中的溶解度低的溶剂，由此从溶液中回收结晶的目标化合物。
目标化合物的纯度可通过各种色谱方法来提高。通常使用利用弱酸性硅胶的硅胶柱色谱诸如Merck Ltd.生产的硅胶60(70至230目或340至400目)、Fuji Silysia Chemical Ltd.生产的BW-300(300目)或YamazenCorporation生产的用于中压液相色谱的一次性硅胶柱筒(High Frash柱)。当目标化合物是碱性的并且被以上所述的硅胶过度吸附时，可使用FujiSilysia Chemical Ltd.生产的涂有丙胺的硅胶(200至350目)或YamazenCorporation生产的用于中压液相色谱的一次性硅胶柱筒所用的NH硅胶(High Frash，氨基)。或者，当目标化合物具有双极性或必须通过高极性溶剂诸如甲醇洗脱时，可使用NAM-200H或NAM-300H(由NAM Laboratory生产)。当将目标化合物通过利用这些硅胶中的任何一种和不与目标化合物反应的单一溶剂或许多溶剂的溶剂混合物进行洗脱并且除去溶剂时，可得到纯度提高的目标化合物。
当得到的目标化合物是液体时，目标化合物的纯度可通过蒸馏方法来提高。在蒸馏方法中，将目标化合物在常压或减压下在室温或加热下进行蒸馏。
前面描述了化合物(1)的代表性的制备方法。用于制备本发明化合物的起始化合物和试剂可以是盐或溶剂化物诸如水合物，其随着所用的原料和溶剂而变化，并且没有具体的限制，只要它们不会抑制反应即可。当然，所用的溶剂随着原料和试剂而变化，并且没有具体的限制，只要它不会抑制反应并且可溶解原料至某种程度即可。当本发明化合物(1)以游离形式得到时，它可按照常规方法转化成化合物(1)可转化成的盐或溶剂化物。
当本发明化合物(1)以化合物(1)的盐或溶剂化物的形式存在时，所述的盐或溶剂化物可按照常规方法转化成游离形式的化合物(1)。
此外，本发明化合物(1)的各种异构体(诸如几何异构体、旋光异构体、旋转异构体、立体异构体和互变异构体)可通过常规分离方法纯化和分离，例如重结晶方法、非对映体盐的方法、酶分离方法、各种色谱方法(诸如薄层色谱、柱色谱和气相色谱)。
当本发明化合物用作药物时，通过将该化合物与适当的添加剂相混合以制得可使用的制剂。然而，也不排出将本发明化合物直接用作药物的情况。
所述添加剂的实例包括赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和气味改良剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和通常用于药物的吸收促进剂。如果需要的话，它们可组合使用。
赋形剂的例子包括乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质无水硅酸、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁和磷酸氢钙。
粘合剂的例子包括聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰基富马酸钠、滑石、聚乙二醇和胶态二氧化硅。
崩解剂的例子包括结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代程度的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠。
着色剂的例子包括可药用的着色剂诸如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、核黄素磷酸钠和黄色铝色淀。
矫味剂和气味改良剂的例子包括可可粉、薄荷醇、empasm、薄荷醇油、Borneo樟脑和肉桂粉。
乳化剂或表面活性剂的例子包括硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、甘油单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯。
增溶剂的例子包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80和烟酰胺。
助悬剂的例子除了上述表面活性剂之外还包括亲水性聚合物诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
等张剂的例子包括葡萄糖、氯化钠、甘露醇和山梨醇。
缓冲剂的实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐缓冲溶液。
防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐和α-生育酚。
作为稳定剂的例子，可提到的是通常用于药物的那些。
作为吸收促进剂的例子，可提到的是通常用于药物的那些。
制剂的例子包括经口制剂诸如片剂、粉剂、粒剂、胶囊、糖浆剂、锭剂和吸入剂；外用制剂诸如栓剂、软膏、眼用软膏、胶带剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、泥敷剂和洗剂；以及注射剂。
以上所述的经口制剂可通过将本发明化合物适当地与以上所述的添加剂相混合来制得。应当注意，如果需要的话，制剂的表面可被包衣。
外用制剂可通过将本发明化合物适当地与上述添加剂、尤其是赋形剂、粘合剂、矫味剂和气味改良剂、乳化剂、表面活性剂、增溶剂、助悬剂、等张剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和吸收促进剂相混合来制得。
注射剂可通过将本发明化合物适当地与上述添加剂、尤其是乳化剂、表面活性剂、增溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和吸收促进剂相混合来制得。
当将本发明化合物用作药物时，剂量将根据症状和年龄而变化；然而，在经口制剂的情况下通常是0.15至5000mg(优选0.5至1500mg)，在外用制剂的情况下通常是0.5至1500mg(优选1.5至500mg)，在注射剂的情况下通常是0.3至5000mg(优选1至500mg)。所述剂量可以单次给药或每天分成2至6次给药。应当注意，在经口制剂和注射剂的情况下，剂量是实际给药量，然而在外用制剂的情况下，剂量表示实际吸收到生物体内的量。
本发明化合物(1)可通过以下实施例所示的方法制得。该化合物的效果可通过试验实施例(以下)所述的方法进行确认。将这些实施例通过举例的方式进行描述，但不会以任何方式限制本发明。
实施例所用的可购买的原料和试剂的名称及其生产商如以下所示。文献的名称如可用生产商一栏所示，这是指该化合物按照文献中所述的方法形成。
苄氧基乙醛(Aldrich)， 2，2-二甲基-1，3-丙二醇(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 对甲苯磺酸一水合物(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 20％氢氧化钯(Aldrich)， 氢化钠的油溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 丙酮(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(得自Sanyo Fine Co.，Ltd.；然而，它是公开于J.Med.Chem.1998，41，1777-1788的已知化合物)， 乙酸酐(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 5N氢氧化钠水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 1N氢氧化钠水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 三乙胺(Kanto Chemical Co.，Inc.，或Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 甲磺酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 2-巯基苯并咪唑(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 3-氯过苯甲酸(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，1-二(羟甲基)环丙烷(Aldrich) 3-氧代己酸乙酯(ACROS) 乙二醇(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 氢化铝锂(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 1，3-二苄氧基-2-丙醇(Aldrich) 三氧化硫吡啶复合物(Aldrich) 原甲酸三乙酯(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 原甲酸三甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 丙酰基乙酸甲酯(Aldrich) 羟基丙酮(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 苯甲酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， D-(-)-酒石酸二乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 甲苯(无水的)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 异丙醇钛(IV)(Kanto Chemical Co.，Inc.或Aldrich)， N，N-二异丙基乙基胺(Aldrich或Nakarai Tesque) 氢过氧化枯烯(Nakarai Tesque，Inc.或Aldrich) L-(+)-酒石酸二乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.或Aldrich)， 2-(羟甲基)-1，3-丙二醇(E-MERCK或Aldrich)， 四氢呋喃(无水的)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 1，3-二氟丙酮(SYNQUEST) 1，3-丙二醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， ((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(Aldrich)2，2-二甲基-1，3-二烷-5-酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 苄基溴(E-MERCK) 四丁基碘化铵(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， DOWEX(R)50W-X8(Muromachi Kagaku Kogyo Kaisha，Ltd.) 环丁酮(AVOCADO) 四氢-4H-吡喃-4-酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 二氯甲烷(无水的)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 70％高氯酸(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 2，3，5-可力丁(ACROS)， 硫酸(Junsei Chemical Co.，Ltd.)， 发烟硝酸(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 乙酰氯(Junsei Chemical Co.，Ltd.)， N，N-二甲基甲酰胺(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 0.1N氢氧化钠水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 氢氧化钠(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 对甲苯磺酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 亚硫酰氯(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 叔丁醇钾(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 季戊四醇(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 原乙酸三乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 原丙酸三乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 3-戊酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 环戊酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 环己酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 环丙烷甲腈(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 环丁烷甲腈(AVOCADO)， 苄氧基乙醛(Aldrich)， 1-苄氧基-2-丙酮(Aldrich)， 吡啶甲酸(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，3-戊二醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 2，2-二甲基-1，3-丙二醇(Kanto Chemical Co.，Inc.) 乙酰乙酸乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 乙基碘(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) 亚硫酰氯(Wako Pure ChemicalIndustries Ltd.)， 二异丙基胺(Aldrich)， 正丁基锂(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 氢化铝锂(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 硼氢化钠(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 2N氢氧化钠水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 氢气(TOMOE SHOKAI Co.，LTD)， 盐酸气体(TOMOE SHOKAI Co.，LTD)， 3-氧代戊酸乙酯(Aldrich)， 1-溴丁-2-酮(Trans World Chemicals，Inc.)， 乙酸钾(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 碳酸钾(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 4-甲氧基乙酰乙酸甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.) 二羟基丙酮(E-MERCK)， 吡啶(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 苯甲酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(Aldrich)， 九氟-1-丁烷磺酰氟(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 苯甲酸钠(Kanto Chemical Co.，Inc.)， (二乙基氨基)三氟化硫(FLUKA)， 28％甲醇钠的甲醇溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 苄氧基乙醛(Aldrich)， 3-羟基-2-甲基吡啶(Aldrich) N-苯基三氟甲磺酰胺(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， (三甲基甲硅烷基)乙炔(Aldrich)， 二(三苯基膦)氯化钯(II)(N.E.CHEMCAT)， 碘化亚铜(I)(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 四丁基氟化铵(1N四氢呋喃溶液)(Aldrich)， 10％钯/碳(N.E.CHEMCAT)， 3，4-二氨基-1-氟苯(Lancaster)， 二硫化碳(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 甲醛二甲缩醛(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 溴化锂(Aldrich) 对甲苯磺酸一水合物(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 2-甲基-6-硝基苯胺(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物(Lancaster)， 0.1N氢氧化钠水溶液(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 氢氧化钠(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 对甲苯磺酰氯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 叔丁醇钾(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 5，5-二甲基-1，3-二烷-2-乙醇(Aldrich)， 甘油缩甲醛(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 2-羟甲基-1，4-苯并二烷(Aldrich)， 2-(烯丙氧基)乙醇(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 碘(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 18-冠-6(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 异丙醇锆(IV)/异丙醇复合物(Aldrich)， (-)-四甲基-(D)-酒石酰胺(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 四丁醇铪(Aldrich)， 氧钒基乙酰基丙酮(Aldrich)， (S)-(-)-2-(3，5-二-叔丁基亚水杨基氨基)-3，3-二甲基-1-丁醇(Aldrich)， 30％过氧化氢(Kanto Chemical Co.，Inc.)， 3-氨基-4-硝基甲苯(Aldrich)， 2-甲氧基-6-硝基苯胺(J.of Chem.Soc.(1954)2977-2978)， 4-氨基-3-硝基三氟甲苯(ACROS)， 4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷(Aldrich)， DL-α-0-苄基甘油(SIGMA)， 3-戊酮(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 1-苄氧基-2-丙酮(Aldrich)， (+)-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-2-甲醇(Aldrich) 4-苄氧基-2-丁酮(FLUKA)， (R)-(+)-1，2，4-丁三醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， (S)-(-)-1，2，4-丁三醇(Wako Pure Chemical Industries Ltd.)， 乙酰乙酸甲酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.) 6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2′，3′4，5]苯并[D]咪唑-2-硫醇(MAYBRIDGE)， 5-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.)， 四甲基硝酸铵(Aldrich)， 三氟甲磺酸酐(Aldrich)， 2-环戊酮甲酸甲酯(Aldrich)， 1，4-环己二酮单-2，2-二甲基三亚甲基缩酮(Aldrich)。
4-环己酮甲酸乙酯(Tokyo Kasei Kogyo Co.，Ltd.) 乙醇醛二乙缩醛(Lancaster)， 1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(Lancaster) 实施例 在实施例所述的化学式中，用参考符号*标记的原子表示不对称原子。
(实施例1)2-(((4-((5，5-一甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式8]
(1a)2-((苄氧基)甲基)-5，5-二甲基-1，3-二烷 [式9]
向苄氧基乙醛(5g，33.3mmol)、2，2-二甲基-1，3-丙二醇(4.16g，40mmol)和甲苯(70ml)的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(287mg，1.51mmol)并回流4小时，同时通过Dean-Stark装置除去水。将反应混合物冷却至室温后，将三乙胺(4ml)加入到反应混合物中并通过蒸发除去溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶200g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/9)得到标题化合物(7.6g，收率96.6％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.73(3H，s)，1.19(3H，s)，3.46(2H，d，J＝10Hz)，3.55(2H，d，J＝4Hz)，3.64(2H，d，J＝10Hz)，4.60(2H，s)，4.66(1H，t，J＝4Hz)，7.26-7.35(5H，m)。
(1b)(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式10]
将步骤(1a)得到的2-((苄氧基)甲基)-5，5-二甲基-1，3-二烷(7.6g，32.2mmol)与20％氢氧化钯(700mg)和乙酸乙酯(70ml)相混合。将混合物在氢气氛下搅拌过夜。将反应混合物在相同的氢气氛下继续静置5天。将反应容器用氮气净化，滤出催化剂，蒸出溶剂得到标题化合物(4g，收率85％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm；0.75(3H，s)，1.20(3H，s)，1.88-1.95(1H，br)，3.47(2H，d，J＝10Hz)，3.63-3.66(4H，m)，4.54(1H，t，J＝4Hz)。
(1c)4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式11]
将步骤(1b)得到的(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇(2g，13.7mmol)与氢化钠的油溶液(822mg，20.6mmol，含量按60％计)和二甲基亚砜(20ml)相混合。将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.16g，13.7mmol)并在50℃下搅拌过夜，然后在室温下继续静置1天。蒸出二甲基亚砜后，将甲醇和NH硅胶加入到残余物中，然后蒸出甲醇。将反应混合物和NH硅胶的混合物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶200g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/1至4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)得到标题化合物(3.1g，收率84.6％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.70(3H，s)，1.12(3H，s)，2.12(3H，s)，2.34(3H，s)，3.49(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.06(2H，d，J＝4Hz)，4.82(1H，t，J＝4Hz)，6.96(1H，d，J＝7Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)。
(1d)(4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式12]
将步骤(1c)得到的4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.1g，11.6mmol)与乙酸酐(9.87ml，104mmol)相混合。将混合物在85℃下搅拌45分钟后除去乙酸酐。将残余物溶于甲醇(40ml)，将5N氢氧化钠水溶液(5.1ml，25.5mmol)加入到混合物中，同时在冰上冷却。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸出甲醇并将冰水加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸出溶剂后，将形成的混合物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶120g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/4至4/1)得到标题化合物(1.23g，收率39.7％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.77(3H，s)，1.23(3H，s)，2.07(3H，s)，3.52(2H，d，J＝12Hz)，3.69(2H，d，J＝12Hz)，4.12(2H，d，J＝4Hz)，4.65(2H，s)，4.85(1H，t，J＝4Hz)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
(1e)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式13]
将步骤(1d)得到的(4-((5，5-二甲基-1，3--二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(500mg，1.87mmol)与三乙胺(1.04ml，7.48mmol)和四氢呋喃(15ml)相混合。将该混合物冷却至-19℃并向其中加入甲磺酰氯(217μl，2.81mmol)，然后在-19℃下搅拌30分钟。在相同的条件下，将2-巯基苯并咪唑(309mg，2.06mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜后，将甲醇和NH硅胶加入到混合物中，然后蒸出溶剂。将反应混合物和NH硅胶的混合物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶80g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/1至4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)得到标题化合物(599mg，收率80.2％)，为浅红色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.71(3H，s)，1.13(3H，s)，2.21(3H，s)，3.50(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.09(2H，d，J＝4Hz)，4.69(2H，s)，4.84(1H，t，J＝4Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.11(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.36-7.51(2H，br)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(1f)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式14]
将步骤(1e)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(599mg，1.5mmol)与甲醇(5ml)和甲苯(15ml)相混合，然后将混合物冷却至-50℃。将溶于甲醇和甲苯的溶剂混合物的3-氯过苯甲酸(358mg，1.35mmol，含量按65％计)缓慢滴加到混合物中并在-47℃至-70℃下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用碳酸钾干燥并蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH硅胶40g，洗脱溶剂二氯甲烷/庚烷＝7/3→甲醇/二氯甲烷＝3/97至1/9)。向得到的产物中加入庚烷(20ml)和二乙醚(2ml)，通过过滤得到沉淀物。按照该方式得到标题化合物(475mg，收率76.2％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.71(3H，s)，1.12(3H，s)，2.14(3H，s)，3.49(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.09(2H，d，J＝4Hz)，4.70(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.84(1H，t，J＝4Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.60-7.66(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(1g)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式15]
将步骤(1f)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(475mg，1.14mmol)与乙醇(15ml)相混合。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.14ml，1.14mmol)并蒸出溶剂。将乙醇加入到残余物中，溶解并蒸出。将该操作重复2次。将二乙醚加入到残余物中并将形成的混合物进行超声处理。通过过滤得到沉淀物，抽干得到标题化合物(445mg，收率89.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.70(3H，s)，1.13(3H，s)，2.18(3H，s)，3.50(2H，d，J＝11Hz)，3.59(2H，d，J＝11Hz)，4.08(2H，d，J＝4Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.84(1H，t，J＝4Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例2)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式16]
(2a)6-((苄氧基)甲基)-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷 [式17]
将苄氧基乙醛(5g，33.3mmol)、1，1-二(羟基甲基)环丙烷(4.08g，40mmol)、对甲苯磺酸一水合物(287mg，1.51mmol)和甲苯(70ml)的混合物回流2小时，同时通过Dean-Stark装置除去水。将反应混合物冷却至室温后，将三乙胺(4ml)加入到反应混合物中并蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶200g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝5/95至1/9)得到标题化合物(6.1g，收率78.2％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.31-0.35(2H，m)，0.67-0.71(2H，m)，3.26(2H，d，J＝12Hz)，3.57(2H，d，J＝4Hz)，4.14(2H，d，J＝12Hz)，4.60(2H，s)，4.82(1H，t，J＝4Hz)，7.27-7.34(5H，m)。
(2b)5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲醇 [式18]
将步骤(2a)得到的6-((苄氧基)甲基)-5，7-二氧杂螺[2.5]辛烷(6.1g，26mmol)与20％氢氧化钯(800mg)和乙酸乙酯(70ml)相混合并将混合物在氢气氛下搅拌24小时。将反应容器用氮气净化并滤出催化剂，然后蒸出溶剂得到标题化合物(3.7g，收率98.7％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.33-0.37(2H，m)，0.68-0.72(2H，m)，3.28(2H，d，J＝12Hz)，3.68(2H，d，J＝4Hz)，4.16(2H，d，J＝12Hz)，4.73(1H，t，J＝4Hz)。
(2c)4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式19]
将步骤(2b)得到的5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲醇(1.7g，11.8mmol)与氢化钠的油溶液(708mg，17.7mmol，含量按60％计)和二甲基亚砜(20ml)相混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.86g，11.8mmol)并在50℃下搅拌过夜。蒸出二甲基亚砜后，将甲醇和NH硅胶加入到残余物中并蒸出甲醇。将反应混合物和NH硅胶的混合物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶200g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/1至4/1→甲醇/乙酸乙酯＝1/9至1/4)得到标题化合物(1.8g，收率57.5％)，为红色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.36-0.40(2H，m)，0.69-0.74(2H，m)，2.22(3H，s)，2.53(3H，s)，3.30(2H，d，J＝12Hz)，4.11(2H，d，J＝4Hz)，4.19(2H，d，J＝12Hz)，5.00(1H，t，J＝4Hz)，6.68(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，d，J＝7Hz)。
(2d)(4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式20]
将步骤(2c)得到的4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.8g，6.78mmol)与乙酸酐(5.77ml，61mmol)相混合。将混合物在85℃下搅拌45分钟，然后蒸出乙酸酐。将残余物在冰上冷却并溶于甲醇。在冰的冷却下向其中加入5N氢氧化钠水溶液(2.98ml，14.9mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸出甲醇并将水加入到残余物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后蒸出溶剂。通过硅胶柱色谱进行纯化(硅胶100g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/4至4/1)。向纯化后的产物中加入庚烷(15ml)并将混合物回流。证实溶液达到匀态后，将其逐渐冷却。通过过滤得到沉淀析出的产物。按照该方式得到标题化合物(520mg，收率28.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.36-0.40(2H，m)，0.70-0.74(2H，m)，2.07(3H，s)，3.30(2H，d，J＝11Hz)，4.14(2H，d，J＝4Hz)，4.20(2H，d，J＝11Hz)，4.64(2H，s)，4.86(1H，brs)，5.02(1H，t，J＝4Hz)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(2e)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式21]
将步骤(2d)得到的(4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(520mg，1.96mmol)与三乙胺(1.09ml，7.84mmol)和四氢呋喃(10ml)相混合并将形成的混合物冷却至-19℃。将甲磺酰氯(228μl，2.94mmol)加入到混合物中，然后在-19℃下搅拌30分钟。在相同的条件下，将2-巯基苯并咪唑(324mg，2.16mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2天后，将甲醇和NH硅胶加入到混合物中并蒸出溶剂。将反应混合物和NH硅胶的混合物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶80g，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/庚烷＝4/6至7/3→甲醇/乙酸乙酯＝1/9)得到标题化合物(629mg，收率80.7％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.31-0.36(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，2.21(3H，s)，3.26(2H，d，J＝12Hz)，4.10-4.13(4H，m)，4.69(2H，s)，5.02(1H，t，J＝5Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.11(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.39-7.49(2H，br)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(2f)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式22]
将步骤(2e)得到的2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(629mg，1.58mmol)与甲醇(5ml)和甲苯(15ml)相混合并将混合物冷却至-50℃。然后将溶于甲醇和甲苯的溶剂混合物的3-氯过苯甲酸(378mg，1.42mmol，含量按65％计)缓慢滴加到混合物中并在-47℃至-70℃下搅拌4小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用碳酸钾干燥并蒸出溶剂。将残余物用硅胶柱色谱纯化(NH硅胶40g，洗脱溶剂∶二氯甲烷/庚烷＝7/3→甲醇/二氯甲烷＝3/97至1/9)得到标题化合物(623mg，收率95.4％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.31-0.36(2H，m)，0.56-0.61(2H，m)，2.14(3H，s)，3.26(2H，d，J＝11Hz)，4.11-4.13(4H，m)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，5.02(1H，t，J＝4Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.29(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.59-7.67(2H，br)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
(2g)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式23]
将步骤(2f)得到的2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(623mg，1.51mmol)与乙醇(15ml)相混合。向混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.51ml，1.51mmol)并蒸出溶剂。将乙醇加入到残余物中并蒸出。将该操作重复2次。将二乙醚加入到残余物中并将形成的混合物进行超声处理。通过过滤得到沉淀物，抽干得到标题化合物(553mg，收率84.1％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.31-0.35(2H，m)，0.57-0.61(2H，m)，2.19(3H，s)，3.26(2H，d，J＝11Hz)，4.10(2H，d，J＝5Hz)，4.12(2H，d，J＝11Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，5.02(1H，t，J＝5Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例3)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式24]
(3a)(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙酸乙酯 [式25]
将3-氧代己酸乙酯(5g，31.6mmol)、乙二醇(3.92g，63.2mmol)、原甲酸三乙酯(4.68g，31.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(544mg，2.86mmol)的混合物在室温下搅拌29小时10分钟。向反应混合物中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(6.2g，97％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.48(2H，m)，1.78(2H，t，J＝8Hz)，2.64(2H，s)，3.94-4.02(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7H)。
(3b)2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇 [式26]
向氢化铝锂(1.17g，30.7mmol)的四氢呋喃(100ml)悬浮液中在冰的冷却下加入步骤(3a)得到的(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙酸乙酯(6.2g，30.7mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。将混合物在冰的冷却下搅拌30分钟，然后依次加入水(1.17ml)和15％氢氧化钠水溶液(1.17ml)和水(3.51ml)并搅拌10分钟。将硫酸钠加入到混合物中，搅拌并进行硅胶过滤。将滤液减压浓缩，将残余物溶于以2∶1的比率含有正庚烷/乙酸乙酯的溶液混合物，然后进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)得到标题化合物(3.82 g，77.7％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.33-1.43(2H，m)，1.60-1.65(2H，m)，1.92(2H，t，J＝6Hz)，2.83(1H，t，J＝6Hz)，3.74(2H，q，J＝6Hz)，3.95-4.03(4H，m)。
(3c)2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物 [式27]
向步骤(3b)得到的2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇(1.5g，9.35mmol)的二甲基亚砜(22.5ml)溶液中在氮气流下加入氢化钠的油溶液(561mg，14mmol，含量按60％计)和4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.33g，8.42mmol)并在60℃下搅拌2小时。将混合物在室温下静置3天并减压浓缩。将残余物悬浮在四氢呋喃中。将NH硅胶加入到形成的混合物中，然后浓缩至干，进行NH硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶正庚烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/1/0→0/1/0→0/10/1)得到标题化合物(1.53g，收率58.2％)，为浅棕色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.38-1.49(2H，m)，1.62-1.67(2H，m)，2.14-2.20(2H，m)，2.19(3H，s)，2.53(3H，s)，3.92-4.01(4H，m)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，6.64(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，d，J＝7Hz)。
(3d)乙酸(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基酯 [式28]
将步骤(3c)得到的2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物(1.53g，5.44mmol)与乙酸酐(30ml)相混合并将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯，然后进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)得到标题化合物(1.19g，67.6％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.49(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.12(3H，s)，2.16-2.20(2H，m)，2.18(3H，s)，3.93-4.00(4H，m)，4.12(2H，t，J＝7Hz)，5.20(2H，s)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(3e)(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式29]
将步骤(3d)得到的乙酸(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基酯(1.19g，3.68mmol)与1N氢氧化钠水溶液(5ml)和甲醇(10ml)相混合。将混合物在室温下搅拌3小时并减压浓缩。将残余物悬浮在四氢呋喃中，将硫酸钠加入到悬浮液中并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于以2∶1的比率含有庚烷和乙酸乙酯的溶液混合物，进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝2/1)得到标题化合物(0.88g，85％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.49(2H，m)，1.64-1.69(2H，m)，2.03(3H，s)，2.18(2H，t，J＝7Hz)，3.93-4.01(4H，m)，4.14(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，s)，4.89(1H，brs)，6.73(1H，d，J＝6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(3f)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式30]
将步骤(3e)得到的(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(450mg，1.6mmol)与四氢呋喃(10ml)相混合。将混合物在氮气流下在冰上冷却。向其中加入三乙胺(0.446ml，3.2mmol)和甲磺酰氯(0.186ml，2.4mmol)并在冰的冷却下搅拌50分钟。向反应混合物中加入2-巯基苯并咪唑(240mg，1.6mmol)，然后在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯。将硅胶加入到溶液中后，将溶液浓缩。将干燥的残余物进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到标题化合物(528mg，79.8％)，为无色粘稠状油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.39-1.50(2H，m)，1.63-1.68(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，2.26(3H，s)，3.93-4.01(4H，m)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，s)，6.78(1H，d，J＝6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.50-7.59(2H，m)，8.35(1H，d，J＝6Hz)。
(3g)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式31]
将步骤(3f)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(482mg，1.17mmol)溶于甲苯(30ml)和甲醇(3ml)的溶剂混合物。将混合物在氮气氛下冷却。在内部温度低于-70℃下向该混合物中加入3-氯过苯甲酸(311mg，1.17mmol，含量按65％计)的甲醇溶液(1.3ml)并在-60℃以下搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。分离出有机层，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷并用NH硅胶进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶二氯甲烷/甲醇＝1/0→100/1→100/5)得到标题化合物(323mg，收率64.3％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.28-1.39(2H，m)，1.55-1.60(2H，m)，2.04(2H，t，J＝7Hz)，2.10(3H，s)，3.89-3.90(4H，m)，4.08(2H，t，J＝7Hz)，4.68(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.26-7.32(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(3h)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式32]
将步骤(3g)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(323mg，0.752mmol)与乙醇(15ml)和1N氢氧化钠水溶液(0.752ml，0.752mmol)相混合并将混合物在室温下搅拌10分钟。蒸出溶剂并将形成的残余物溶于乙醇，然后再次蒸出溶剂。将二乙醚-乙醇-正庚烷加入到残余物中，在室温下搅拌，然后过滤得到固体。按照该方式得到标题化合物(315mg，92.8％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(3H，t，J＝7Hz)，1.29-1.39(2H，m)，1.56-1.63(2H，m)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.83-3.91(4H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.84-6.90(2H，m)，6.92(1H，d，J＝5Hz)，7.41-7.47(2H，m)，8.25(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例4)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐. [式33]
(4a)1，3-二(苄氧基)丙酮 [式34]
向1，3-二苄氧基-2-丙醇(52g，191mmol)、三乙胺(130ml，933mmol)和二甲基亚砜(65ml，916mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中于0℃下加入三氧化硫吡啶复合物(131g，823mmol)，然后在0℃至室温下搅拌2小时。向混合物中加入水和乙酸乙酯。将有机层用2N盐酸、水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。得到棕色油状标题化合物(52.01g，定量收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.26(4H，s)，4.49(4H，s)，7.25-7.38(10H，m)。
(4b)2，2-二((苄氧基)甲基)-1，3-二氧杂环戊烷 [式35]
将步骤(4a)得到的1，3-二(苄氧基)丙酮(30g，111mmol)与乙二醇(64ml，1，148mmol)、原甲酸三乙酯(19ml，114mmol)和对甲苯磺酸一水合物(591mg，3.11mmol)相混合。将混合物在50℃下搅拌14小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-4/1梯度)，将所需级分浓缩得到标题化合物(28.46g，收率81.6％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.45(4H，s)，3.88(4H，s)，4.50(4H，s)，7.22-7.35(10H，m)。
(4c)1，3-二氧杂环戊烷-2，2-二基二甲醇 [式36]
向步骤(4b)得到的2，2-二((苄氧基)甲基)-1，3-二氧杂环戊烷(28.5g，90.7mmol)的乙酸乙酯(300ml)溶液中加入氢氧化钯(20wt％Pd(基于干重)碳，湿的(最大含水量50％))(2.5g)并在氢气氛下在室温下搅拌39小时。将反应混合物用氮气净化后，从反应混合物中滤出催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩。向得到的残余物中加入乙酸乙酯(300ml)和氢氧化钯(20wt％Pd(基于干重)碳，湿的(最大含水量50％))(2.5g)并在氢气氛下在室温下搅拌26小时。将反应混合物用氮气净化后，滤出催化剂并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物(11.97g，收率98.4％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.32(4H，d，J＝6Hz)，3.85(4H，s)，4.63(2H，t，J＝6Hz)。
(4d)(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 [式37]
将1，3-二氧杂环戊烷-2，2-二基二甲醇(4g，29.8mmol)(其可按照与步骤(4a)-(4c)所述的相同的方法得到)与丙酰基乙酸甲酯(5.6ml，44.6mmol)、原甲酸三乙酯(5.2ml，31.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(163mg，0.856mmol)相混合。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水洗涤水2次，然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-3/1-1/1梯度)并将所需级分浓缩得到标题化合物(2.63g，收率35.8％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.75(2H，q，J＝7Hz)，2.76(2H，s)，3.56(3H，s)，3.58(2H，d，J＝12Hz)，3.68(2H，d，J＝12Hz)，3.80-3.89(4H，m)。
(4e)2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇 [式38]
向步骤(4d)得到的(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(2.63g，10.7mmol)的THF(40ml)溶液中于0℃下加入氢化铝锂(487mg，12.8mmol)并在0℃至室温下搅拌4小时。依次加入水(0.5ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.5ml)、水(1.5ml)以终止反应。然后将无水硫酸钠和硅藻土加入到混合物中，将形成的混合物通过玻璃过滤器过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物(2.34g，定量收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.79(3H，t，J＝7Hz)，1.62(2H，q，J＝7Hz)，1.81(2H，t，J＝8Hz)，3.41(2H，dt，J＝6，8Hz)，3.57(4H，s)，3.83(4H，s)，4.29(1H，t，J＝6Hz)。
(4f) 4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式39]
向步骤(4e)得到的2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇(1.34g，6.14mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中在室温下在氮气氛下加入氢化钠的油溶液(295mg，7.37mmol，含量按60％计)。将混合物在相同的条件下搅拌30分钟。向反应混合物中于室温下加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.06g，6.75mmol)并将形成的混合物在60℃下搅拌5.5小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶庚烷，乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)，然后将所需级分浓缩得到标题化合物(948mg，收率45.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.73(2H，q，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，2.12(2H，t，J＝6Hz)，2.32(3H，s)，3.62(4H，s)，3.80-3.88(4H，m)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)。
(4g)(4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式40]
将步骤(4f)得到的4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(947mg，2.79mmol)与乙酸酐(10ml)相混合。向混合物中加入三乙胺(0.6ml，4.3mmol)并在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将甲醇(10ml)加入到残余物中，然后加入5N氢氧化钠水溶液(7ml)并在室温下搅拌1小时。向混合物中加入饱和氯化铵水溶液(7ml)，将形成的溶液的pH调节至约为10。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机层用2N氢氧化钠水溶液、水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并将所需级分浓缩得到标题化合物(564mg，收率59.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.74(2H，q，J＝7Hz)，2.08(3H，s)，2.14(2H，t，J＝6Hz)，3.63(4H，s)，3.78-3.89(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，4.50(2H，d，J＝6Hz)，4.96(1H，t，J＝6Hz)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(4h)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式41]
向步骤(4g)得到的(4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(560mg，1.65mmol)的THF(10ml)溶液中于室温下加入三乙胺(0.48ml，3.44mmol)，然后在冰盐浴中冷却的条件下加入甲磺酰氯(0.19ml，2.45mmol)，然后在相同的条件下搅拌30分钟。除去冰盐浴后，加入2-巯基苯并咪唑(248mg，1.65mmol)并在室温下搅拌22小时。将反应混合物浓缩后，将NH硅胶加入到残余物中并干燥。将粗物质通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0，1/1-0/1梯度)并将所需的级分浓缩。将得到的泡沫状产物溶于氯仿并向其中加入二乙醚。将形成的固体通过过滤收集得到标题化合物(410 mg，收率52.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝7Hz)，1.75(2H，q，J＝7Hz)，2.15(2H，t，J＝6Hz)，2.18(3H，s)，3.63(4H，s)，3.80-3.90(4H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，4.67(2H，s)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.35-7.51(2H，m)，8.22(1H，d，J＝6Hz)，12.60(1H，brs)。
(4i)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式42]
向步骤(4h)得到的2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(380mg，0.81mmol)的甲苯(10.8ml)和甲醇(1.2ml)溶液中于-70至-60℃下在10分钟内在氮气氛下滴加3-氯过苯甲酸(192mg，0.73mmol，含量按65％计)的甲苯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌1小时。通过在相同的温度下加入碳酸氢钠饱和水溶液(15ml)来终止反应。将混合物用氯仿萃取(50ml)2次，将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并将所需的级分浓缩。将得到的泡沫状产物用氯仿和二乙醚重新沉淀析出，然后过滤。将该操作重复四次，将得到的固体用二乙醚洗涤，然后干燥得到标题化合物(188mg，47.9％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.74(2H，q，J＝7Hz)，2.10(3H，s)，2.14(2H，t，J＝6Hz)，3.63(4H，s)，3.79-3.90(4H，m)，4.09(2H，t，J＝6Hz)，4.68(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.23-7.32(2H，m)，7.54-7.68(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(4j)2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式43]
向步骤(4i)得到的2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(188mg，0.39mmol)的乙醇(2ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(386μl，0.39mmol)并将混合物搅拌10分钟，然后浓缩。将甲醇加入到残余物中并进行浓缩。重复该操作后，将二乙醚加入到残余物中并将得到的悬浮液静置。除去上清液后，将残余物通过真空泵干燥得到标题化合物(190mg，96.6％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.84(3H，t，J＝8Hz)，1.75(2H，q，J＝8Hz)，2.09-2.20(5H，m)，3.63(4H，s)，3.80-3.90(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.89(1H，d，J＝5Hz)，7.36-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例5)2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式44]
(5a)2-氧代丙基苯甲酸酯 [式45]
向羟基丙酮(5g，67.5mmol)的吡啶(25ml)和THF(10ml)溶液中于0℃下在氮气氛下加入苯甲酰氯(12ml，103mmol)并将混合物在室温下搅拌43小时。将冰加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯稀释。将有机层用1N盐酸、水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(10.56g，87.8％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14(3H，s)，5.01(2H，s)，7.51-7.58(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.95-8.00(2H，m)。
(5b)(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯 [式46]
将步骤(5a)得到的2-氧代丙基苯甲酸酯(4g，22.4mmol)与步骤(4c)得到的1，3-二氧杂环戊烷-2，2-二基二甲醇(3g，22.4mmol)、原甲酸三乙酯(3.8ml，22.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)相混合。将混合物在室温下搅拌13.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水洗涤2次，然后用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0-1/1梯度)并将所需的级分浓缩得到标题化合物(1.92 g，29.1％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.41(3H，s)，3.64-3.76(4H，m)，3.80-3.88(4H，m)，4.33(2H，s)，7.50-7.57(2H，m)，7.64-7.70(1H，m)，7.92-8.00(2H，m)。
(5c)(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇 [式47]
向步骤(5b)得到的(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸甲酯(1.92g，6.52mmol)的THF(10ml)和甲醇(5ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml，10mmol)并在室温下搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取(50ml)四次，用无水硫酸钠干燥然后浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1梯度)并将所需的级分浓缩得到标题化合物(1.12g，90.0％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24(3H，s)，3.33(2H，d，J＝6Hz)，3.60(4H，s)，3.80-3.85(4H，m)，4.81(1H，t，J＝6Hz)。
(5d)2，3-二甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶1-氧化物 [式48]
向步骤(5c)得到的(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(1.11g，5.82mmol)的二甲基亚砜(15ml)溶液中于室温下在氮气氛中加入氢化钠的油溶液(326mg，8.15mmol，含量按60％计)。将混合物在相同的条件下搅拌30分钟。向反应混合物中于室温下加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(917mg，5.82mmol)并将反应混合物在70℃下搅拌4.5小时。将反应混合物浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-5/2梯度)并将所需的级分浓缩得到标题化合物(1.20g，66.1％收率)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.42(3H，s)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)，3.65-3.75(4H，m)，3.85(4H，s)，4.07(2H，s)，7.00(1H，d，J＝7Hz)，8.07(1H，d，J＝7Hz)。
(5e)(3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式49]
将步骤(5d)得到的2，3-二甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶1-氧化物(1.20g，3.84mmol)与乙酸酐(10ml)相混合。向混合物中加入三乙胺(0.8ml，5.74mmol)并将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将甲醇(10ml)加入到残余物中。然后将5N氢氧化钠水溶液(7ml)加入到混合物中并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(7ml)并将pH调节至约为10。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将有机层用2N氢氧化钠水溶液、水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并将所需的级分浓缩得到标题化合物(312mg，26.1％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.44(3H，s)，2.11(3H，s)，3.65-3.75(4H，m)，3.85(4H，s)，4.08(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，t，J＝5Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(5f) 2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式50]
向步骤(5e)得到的(3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(312mg，1.00mmol)的THF(7ml)溶液中于室温下加入三乙胺(0.30ml，2.15mmol)，然后在冰盐浴的冷却下加入甲磺酰氯(0.12ml，1.55mmol)并在相同的条件下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物溶于乙醇(6ml)。向形成的溶液中加入2-巯基苯并咪唑(150mg，1.00mmol)和氢氧化钠(160mg，4.00mmol)并在室温下搅拌16.5小时。将反应混合物浓缩后，将NH硅胶加入到残余物中并将混合物干燥。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/0，1/1-0/1梯度)并将所需的级分浓缩得到标题化合物(377mg，85.0％收率)，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.43(3H，s)，2.21(3H，s)，3.66-3.76(4H，m)，3.85(4H，s)，4.09(2H，s)，4.68(2H，s)，7.02(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.37-7.50(2H，m)，8.22(1H，d，J＝6Hz)，12.59(1H，brs)。
(5g)2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式51]
向步骤(5f)得到的2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(372mg，0.84mmol)的甲苯(8.1ml)和甲醇(0.9ml)溶液中在-55℃至-50℃下于10分钟内在氮气氛下滴加3-氯过苯甲酸(200mg，0.76mmol，含量按65％计)的甲苯(2.7ml)和甲醇(0.3ml)溶液。将混合物在-60℃至-50℃下搅拌1.5小时。通过在相同的温度下加入12ml饱和碳酸氢钠水溶液来终止反应。将混合物用50ml氯仿萃取2次，然后将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)并将所需的级分浓缩。将得到白色泡沫用氯仿和二乙醚重新沉淀，然后过滤。将该操作重复2次得到标题化合物(148mg，38.4％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.43(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65-3.77(4H，m)，3.85(4H，s)，4.09(2H，s)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，7.02(1H，d，J＝6Hz)，7.20-7.32(2H，m)，7.53-7.70(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
(5h)2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式52]
向步骤(5g)得到的2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(147mg，0.32mmol)的乙醇(4ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(320μl，0.32mmol)并搅拌10分钟，然后将混合物浓缩。将甲醇加入到残余物中并浓缩。重复该操作2次后加入二乙醚并将得到的悬浮液静置。弃除上清液，将残余物通过真空泵干燥得到标题化合物(147mg，95.4％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.43(3H，s)，2.18(3H，s)，3.66-3.76(4H，m)，3.85(4H，s)，4.07(2H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例6)2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式53]
(6a)(2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式54]
将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(1.7g，16mmol)、原甲酸三甲酯(7ml，64.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(275mg，1.6mmol)的混合物在室温下搅拌22小时。向反应混合物中加入三乙胺(447μl)并将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(1.4g，59.1％收率)，其为顺式和反式(1∶1)混合物，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.85-1.92(0.5H，m)，1.93-2.04(0.5H，m)，3.34(1.5H，s)，3.41(1.5H，s)，3.62-3.84(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.03(1H，dd，J＝6，12Hz)，4.27(1H，dd，J＝4，12Hz)，5.22(0.5H，s)，5.25(0.5H，s)。
(6b)4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式55]
向按照与步骤(6a)相同的方式得到的(2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲醇(2.0g，13.5mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(770mg，14.9mmol，含量按55％计)。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.13g，13.5mmol)并将混合物在60℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至室温后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(1.8g，49.5％收率)，其为顺式和反式(1∶1)混合物，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.12-2.30(1H，m)，2.20(3H，s)，2.54(3H，s)，3.41(1.5H，s)，3.45(1.5H，s)，3.77(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.01(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.08-4.26(3H，m)，4.39(1H，dd，J＝4，12Hz)，5.28(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.65(0.5H，d，J＝8Hz)，6.69(0.5H，d，J＝8Hz)，8.15(0.5H，d，J＝8Hz)，8.16(0.5H，d，J＝8Hz)。
(6c)(4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式56]
将步骤(6b)得到的4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.8g，6.68ml)与乙酸酐(8ml)相混合。将混合物在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(5ml)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和盐水溶液和乙酸乙酯分离。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(0.41g，收率22.8％)，其为顺式和反式(1∶1)混合物，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.04(3H，s)，2.12-2.22(0.5H，m)，2.24-2.32(0.5H，m)，3.41(1.5H，s)，3.44(1.5H，s)，3.79(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.01(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.23(1H，d，J＝8Hz)，4.38(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.66(2H，s)，4.86(1H，bs)，5.28(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.73(0.5H，d，J＝8Hz)，6.76(0.5H，d，J＝8Hz)，8.31(0.5H，d，J＝8Hz)，8.32(0.5H，d，J＝8Hz)。
(6d)2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式57]
向步骤(6c)得到的(4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(0.41g，1.52mmol)和三乙胺(1.06ml，7.61mmol)的四氢呋喃(无水的)(10ml)溶液中在冰的冷却下在氮气氛中滴加甲磺酰氯(176μl，2.27mmol)。将混合物在相同的条件下搅拌1.5小时。向混合物中加入2-巯基苯并咪唑(228mg，1.52mmol)并在室温下搅拌20小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(324mg，53.1％收率)，其为顺式和反式(1∶1)混合物，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.12-2.24(1H，m)，2.27(3H，s)，3.41(1.5H，s)，3.44(1.5H，s)，3.79(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.02(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.12-4.20(2H，m)，4.27(1H，d，J＝8Hz)，4.38(2H，s)，4.36-4.44(1H，m)，5.27(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.78(0.5H，d，J＝8Hz)，6.82(0.5H，d，J＝8Hz)，7.15-7.24(2H，m)，7.43-7.50(1H，m)，7.58-7.67(1H，m)，8.35-8.44(1H，m)。
(6e)2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式58]
向步骤(6d)得到的2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(324mg，807μmol)的甲苯/甲醇(10∶1)(20ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(528mg，1.99mmol，含量按65％计)的甲苯/甲醇(10∶1)(5ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(337mg，65.9％收率)，其为顺式和反式(1∶1)混合物，，为浅黄色泡沫。
MS m/e(ESI)418(MH)+，440(MNa)+ (6f) 2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式59]
向步骤(6e)得到的2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(222mg，532μmol)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(532μl，532μmol)并搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物溶于乙醇。然后将二乙醚加入到混合物中并将混合物用超声处理。将形成的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(234mg，收率83.4％)，其为顺式和反式(1∶1)混合物，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.14-2.21(1H，m)，2.18(3H，s)，3.66-3.74(1H，m)，3.27(1.5H，s)，3.28(1.5H，s)，3.66-3.76(1H，m)，3.88-4.04(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝4，12Hz)，4.16-4.23(1H，m)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，5.24(0.5H，s)，5.27(0.5H，s)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
MS m/e(ESI)440(MNa)+ (实施例7)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐. [式60]
(7a)(2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式61]
将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(2.2g，20.7mmol)、1，3-二氟丙酮(3.89g，41.4mmol)、原甲酸三甲酯(3.44ml，20.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(356mg，2.07mmol)的混合物在60℃下搅拌10小时。反应完成后将三乙胺(577μl)加入到反应混合物中，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(1.6g，收率43.4％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm；1.97-2.10(1H，m)，3.72-3.82(2H，m)，3.87(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.10(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.46(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.57(2H，dd，J＝2，48Hz)。
(7b)4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式62]
向步骤(7a)得到的(2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲醇(1.6g，8.98mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(431mg，9.88mmol，含量按55％计)。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.42g，8.98mmol)并将混合物在60℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(1.63g，收率60.6％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.19(3H，s)，2.26-2.36(1H，m)，2.54(3H，s)，3.99(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.13(2H，d，J＝8Hz)，4.21(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.45(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.62(2H，dd，J＝2，48Hz)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)。
(7c)(4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式63]
将步骤(7b)得到的4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.63g，5.37mmol)与乙酸酐(8ml)相混合。将混合物在100℃下搅拌2小时，冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中加入甲醇(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(5ml)并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物在饱和盐水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(385mg，收率23.6％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.04(3H，s)，2.32-2.40(1H，m)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.16(2H，d，J＝8Hz)，4.21(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.48(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.62(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.66(2H，s)，4.84(1H，bs)，6.73(1H，d，J＝8Hz)，8.31(1H，d，J＝8Hz)。
(7d)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式64]
向步骤(7c)得到的(4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(385mg，1.27mmol)和三乙胺(885μl，6.35mmol)的四氢呋喃(无水的)(20ml)溶液中在冰的冷却下在氮气氛中滴加甲磺酰氯(177μl，2.29mmol)。将混合物在相同的条件下搅拌1.0小时。向反应混合物中加入2-巯基苯并咪唑(191mg，1.27mmol)并在室温下搅拌10小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(305mg，收率55.1％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.26(3H，s)，2.30-2.38(1H，m)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.18(2H，d，J＝8Hz)，4.22(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38(2H，s)，4.46(2H，dd，J＝2，48Hz)，4.62(2H，dd，J＝2，48Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.23(2H，m)，7.42-7.50(1H，m)，7.56-7.66(1H，m)，8.37(1H，d，J＝8Hz)。
(7e)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式65]
向步骤(7d)得到的2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(305mg，700μmol)的甲苯/甲醇(10∶1)(20ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(167mg，630mmol，含量按65％计)的甲苯/甲醇(10∶1)(5ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将形成的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(215mg，收率68％)，为浅黄色泡沫。
MS m/e(ESI)452(MH)+，474(MNa)+ (7f) 2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式66]
向步骤(7e)得到的2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(215mg，476μmol)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(476μl，476μmol)并搅拌1小时。将混合物浓缩后，将残余物溶于乙醇，将二乙醚加入到混合物中。将混合物用超声处理并将形成的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(193mg，收率85.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，2.18-2.28(1H，m)，3.84-3.94(2H，m)，4.06-4.18(2H，m)，4.12(2H，d，J＝8Hz)，4.37(1H，d，J＝12Hz)，4.50(2H，d，J＝47Hz)，4.58(2H，d，J＝47Hz)，4.81(1H，d，J＝12Hz)，6.80-6.90(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.27(1H，d，J＝8Hz)。
(实施例8)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式67]
(8a)(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙酸乙酯 [式68]
将3-氧代己酸乙酯(5g，31.6mmol)、1，3-丙二醇(3.61g，47.4mmol)、原甲酸三甲酯(5.78ml，34.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(272mg，1.58mmol)的混合物在室温下搅拌22小时。反应完成后将三乙胺(881μl，6.32mmol)加入到反应混合物中然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(5.5g，收率80.5％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝7Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.40-1.54(2H，m)，1.55-1.68(2H，m)，1.74-1.90(2H，m)，2.82(2H，s)，3.87-4.06(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)。
(8b)2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式69]
向步骤(8a)得到的(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙酸乙酯(5.5g，25.4mmol)的四氢呋喃(无水的)(30ml)溶液中在冰的冷却下滴加氢化铝锂(578mg，15.2mmol)并搅拌1小时。向反应混合物中依次加入水(0.6ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)，将内含物通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(4.4g，收率99.4％)，为浅黄色油状粗产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.97(3H，t，J＝7Hz)，1.22-1.42(4H，m)，1.82-2.00(4H，m)，3.78-3.96(4H，m)，3.96-4.08(2H，m)。
(8c)2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物 [式70]
向步骤(8b)得到的(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙醇(4.4g，25.3mmol)，的二甲基亚砜(20ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(1.1g，25.3mmol，含量按55％计)。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.19g，20.2mmol)并将混合物在60℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(3.9g，收率52.2％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.48(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)，2.14-2.26(4H，m)，2.54(3H，s)，2.62(3H，s)，3.82-3.90(2H，m)，3.92-4.04(2H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，d，J＝8Hz)。
(8d)(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式71]
将步骤(8c)得到的2，3-二甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶1-氧化物(3.9g，13.2mmol)与乙酸酐(16ml)相混合。将混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(20ml)和5N氢氧化钠水溶液(10ml)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并将残余物用饱和盐水溶液和乙酸乙酯分离。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(1.69g，收率43.3％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.48(2H，m)，1.52-1.66(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.03(3H，s)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，3.82-4.04(4H，m)，4.19(2H，t，J＝7Hz)，4.65(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)。
(8e)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式72]
向步骤(8d)得到的(3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲醇(445ml，1.51mmol)和三乙胺(1.05ml，7.55mmol)的四氢呋喃(无水的)(30ml)溶液中在冰的冷却下在氮气氛中滴加甲磺酰氯(210μl，2.72mmol)并将混合物在相同的条件下搅拌1小时。向反应混合物中加入2-巯基苯并咪唑(227mg，1.51mmol)并在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(417mg，收率64.6％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.35-1.47(2H，m)，1.76-1.88(4H，m)，2.22(2H，t，J＝7Hz)，2.25(3H，s)，3.82-3.91(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.37(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.24(2H，m)，7.50-7.62(2H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)。
(8f)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式73]
向步骤(8e)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(417mg，975μmol)的甲苯-甲醇(10∶1)(30ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(233mg，878mmol，含量按65％计)的甲苯/甲醇(10∶1)(5ml)溶液。将反应混合物在相同的条件下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(311mg，收率71.9％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.34-1.47(2H，m)，1.70-1.88(4H，m)，2.17(3H，s)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，3.82-3.92(2H，m)，3.92-4.00(2H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.65(1H，d，J＝14Hz)，4.82(1H，d，J＝14Hz)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.30-7.62(2H，m)，8.30(1H，d，J＝8Hz)。
(8g)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式74]
向步骤(8f)得到的2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(311mg，701μmol)的乙醇(6ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(701μl，701μmol)并搅拌1小时。将混合物浓缩并将残余物溶于乙醇。将二乙醚加入到溶液中后，将溶液用超声处理。将产生的固体在氮气氛下通过过滤收集并将固体减压干燥得到标题化合物(283mg，收率86.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.38(2H，m)，1.48-1.64(2H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，2.16(3H，s)，3.81(4H，t，J＝7Hz)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.36-7.50(2H，m)，8.25(1H，d，J＝8Hz)。
MS m/e(ESI)466(MNa)+。
(实施例9)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐. [式75]
(9a)2，2-二甲基-1，3-二烷-5-醇 [式76]
向2，2-二甲基-1，3-二烷-5-酮(15g，0.115mol)的二乙醚(150ml)溶液中在0至8℃下于1小时内在氮气氛中加入氢化铝锂(4.38g，0.115mol)。向反应混合物中在0至10℃下依次加入水(4.2ml)、5N氢氧化钠水溶液(4.2ml)和水(12.8ml)。将混合物用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得到标题化合物(14.2g，93.4％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.44(3H，s)，1.46(3H，s)，2.75-2.95(1H，br)，3.51-3.55(1H，m)，3.74-3.79(2H，m)，4.05-4.10(2H，m)。
(9b)5-(苄氧基)-2，2-二甲基-1，3-二烷 [式77]
向步骤(9a)得到的2，2-二甲基-1，3-二烷-5-醇(7.1g，0.054mol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中于0℃下加入氢化钠的油溶液(2.81g，0.064mol，含量按55％计)并搅拌。在相同的温度下将苄基溴(12.9ml，0.108mol)和四丁基碘化铵(220mg，0.001mol)加入到混合物中后，将混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，用水洗涤5次，用饱和盐水溶液洗涤1次，用无水硫酸钠干燥并过滤。进行NH硅胶后，将形成的混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝9/1，4/1，乙酸乙酯)得到标题化合物(6.5g，54.5％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.40(3H，s)，1.45(3H，s)，3.50-3.56(1H，m)，3.77(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.95(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.58(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。
(9c)2-(苄氧基)丙-1，3-二醇 [式78]
向步骤(9b)得到的5-(苄氧基)-2，2-二甲基-1，3-二烷(6.5g，29.2mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入DOWEX(R)50W-X8(5g)并在室温下搅拌。2小时后，将反应混合物过滤并浓缩得到标题化合物(5.0g，93.8％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.60-3.65(1H，m)，3.74(2H，dd，J＝5，12Hz)，3.82(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.67(2H，s)，7.29-7.40(5H，m)。
(9d)7-(苄氧基)-5，9-二氧杂螺[3.5]壬烷 [式79]
向含有步骤(9c)得到的2-(苄氧基)丙-1，3-二醇(5.0g，27.4mmol)的苯(50ml)溶液的圆底烧瓶中加入环丁酮(2.33ml，30.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)，连接配备有Dean-Stark水分离器的回流冷凝管。将混合物回流2小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.4ml，0.72mmol)并将混合物浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(6.3g，收率98.2％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.70-1.79(2H，m)，2.20-2.29(4H，m)，3.44-3.50(1H，m)，3.64-3.69(2H，m)，3.92(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.58(2H，s)，7.27-7.39(5H，m)。
(9e)5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-醇 [式80]
向步骤(9d)得到的7-(苄氧基)-5，9-二氧杂螺[3.5]壬烷(6.3g，26.9mmol)的甲醇(269ml)溶液中加入20％氢氧化钯(630mg)并在氢气氛下搅拌13小时。将反应容器用氮气净化并通过过滤除去不溶物。将滤液浓缩得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝5/1)得到标题化合物(3.42g，收率88.2％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.72-1.82(2H，m)，2.21-2.31(4H，m)，2.71-2.88(1H，br)，3.50-3.56(1H，m)，3.71-3.76(2H，m)，3.93-3.98(2H，m)。
(9f)4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式81]
向步骤(9e)得到的5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-醇(1.68g，11.7mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(587mg，13.5mmol，含量按55％计)。将混合物在室温下搅拌50分钟。向其中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.84g，11.7mmol)后，将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并向其中加入二甲基亚砜(30ml)，然后在80℃下搅拌。12小时后将氢化钠的油溶液(587mg，13.5mmol，含量按55％计)加入到反应混合物中并在80℃下搅拌。1小时后将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝9/1)得到标题化合物(2.00g，收率64.4％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.76-1.82(2H，m)，2.24(3H，s)，2.27-2.32(4H，m)，2.54(3H，s)，3.85(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.07(2H，dd，J＝3，12Hz)，4.24-4.30(1H，m)，6.62(1H，d，J＝7Hz)，8.16(1H，d，J＝7Hz)。
(9g)(4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式82]
将步骤(9f)得到的4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(1.25g，4.71mmol)与乙酸酐(4.45ml，47.1mmol)相混合。将混合物在室温下搅拌1小时后，将其冷却至0℃。加入三乙胺(656μl，4.71mmol)后，将混合物搅拌1小时并在室温下继续搅拌1小时。在50℃下搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/庚烷＝1/3)。向得到的产物中加入甲醇(30ml)和5N氢氧化钠水溶液(2.24ml，11.2mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中以调节溶液的pH至约为9，然后浓缩。将形成的残余物用乙酸乙酯萃取3次，将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(630mg，收率49.6％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.77-1.85(2H，m)，2.08(3H，s)，2.26-2.35(4H，m)，3.85(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.1 1(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38-4.44(1H，m)，4.68(2H，s)，6.72(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(9h)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式83]
将步骤(9g)得到的(4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(630mg，2.37mmol)和三乙胺(0.66ml，4.74mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液在-10℃下搅拌。10分钟后，在相同的温度下加入甲磺酰氯(275μl，3.56mmol)并将形成的混合物在相同的条件下搅拌30分钟。向反应混合物中倒入饱和碳酸氢钠水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取2次并将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将二氯甲烷(30ml)加入到残余物中以形成溶液，然后于室温下加入2-巯基苯并咪唑(354mg，2.36mmol)。然后，加入三乙胺(0.493ml，3.54mmol)并补加甲醇直至2-巯基苯并咪唑溶解。将反应混合物在室温下搅拌2小时后，将NH硅胶加入到反应混合物中，然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯)得到标题化合物(690mg，收率73.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.61-1.70(2H，m)，2.13-2.25(4H，m)，2.22(3H，s)，3.77(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.02(2H，dd，J＝2，12Hz)，4.44-4.48(1H，m)，4.68(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.37-7.50(2H，m)，8.21(1H，d，J＝6Hz)。
(9i)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式84]
向步骤(9h)得到的2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(290mg，0.73mmol)的甲苯(30ml)/甲醇(3ml)溶液中于-70℃下在氮气氛中加入3-氯过苯甲酸(174mg，0.65mmol，含量按65％计)的甲苯/甲醇(10∶1)溶液。将混合物在-50℃下搅拌1小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物升温至室温后，将混合物用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝9/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩。将二乙醚加入到残余物中后，蒸出溶剂得到标题化合物(230mg，收率76.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.15(3H，s)，2.12-2.25(4H，m)，3.73-3.81(2H，m)，3.98-4.06(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.25-7.32(2H，m)，7.56-7.70(2H，m)，8.19(1H，d，J＝6Hz)。
(9j)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式85]
向步骤(9i)得到的2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(230mg，0.56mmol)的乙醇(20ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(0.56ml，0.56mmol)。将混合物搅拌1小时然后浓缩。将残余物与乙醇进行共沸蒸馏2次后，将其悬浮在二乙醚中，将形成的固体通过过滤收集并干燥得到标题化合物(190mg，收率91％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.13-2.27(4H，m)，2.22(3H，s)，3.74-3.81(2H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42-4.50(1H，m)，4.85(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例10)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式86]
(10a)1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲醇 [式87]
将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(3.3 g，31.1mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(3.12g，31.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物(268mg，1.41mmol)和苯(68.3ml)在配备有冷凝管和Dean-Stark分水器的烧瓶中回流6小时。冷却至室温后，将三乙胺(1ml)加入到反应混合物中并将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶∶200g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3)得到标题化合物(3.80g，收率64.9％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.67-1.82(5H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.49-3.57(4H，m)，3.65(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.86(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.56(1H，t，J＝5Hz)。
(10b)2，3-二甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶1-氧化物 [式88]
向步骤(10a)得到的1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲醇(3.80g，20.2mmol)的二甲基亚砜(30ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(770mg，19.3mmol，含量按60％计)。将混合物在室温下于氮气氛下搅拌30分钟。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.6g，16.5mmol)，将混合物在60℃下搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶200g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到标题化合物(3.38g，收率66.2％)，为浅黄色树胶。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.07-2.20(1H，m)，2.13(3H，s)，2.35(3H，s)，3.52-3.60(4H，m)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.04(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，6.97(1H，d，J＝7Hz)，8.08(1H，d，J＝7Hz)。
(10c)(3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式89]
将步骤(10b)得到的2，3-二甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶1-氧化物(3.31g，10.7mmol)与乙酸酐(30ml，331mmol)相混合。将混合物在85℃下搅拌1小时55分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。向残余物中加入甲醇(50ml)和5N氢氧化钠水溶液(30ml，150mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.97g，收率59.5％)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.09-2.20(1H，m)，2.12(3H，s)，3.50-3.62(4H，m)，3.82(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.14(2H，d，J＝7Hz)，4.53(2H，d，J＝6Hz)，4.99(1H，t，J＝6Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(10d)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式90]
向步骤(10c)得到的(3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(1.26g，4.07mmol)和三乙胺(1.13ml，8.14mmol)的二氯甲烷(无水的)(20ml)溶液中在1℃至4℃下于20分钟内在氮气氛中滴加甲磺酰氯(473μl，6.11mmol)。将混合物在相同的条件下搅拌40分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物与2-巯基苯并咪唑(595mg，3.96mmol)相混合。将混合物在甲醇(15ml)中于室温下搅拌17小时45分钟。将NH硅胶(10g)加入到反应混合物中并将混合物浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(硅胶15g，洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝50/50，25/75，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)以得到标题化合物和2-巯基苯并咪唑的混合物。将混合物进一步通过硅胶柱色谱纯化(硅胶15g，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝50/50，25/75，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)。将得到的油悬浮在己烷中，浓缩得到标题化合物(994mg，收率；56.8％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.10-2.20(1H，m)，2.22(3H，s)，3.52-3.60(4H，m)，3.82(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.15(2H，d，J＝7Hz)，4.70(2H，s)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.09-7.16(2H，m)，7.38-7.53(2H，br)，8.25(1H，d，J＝6Hz)，12.62(1H brs)。
(10e)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式91]
向步骤(10d)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(974mg，2.21mmol)的甲苯(30ml)-甲醇(3ml)溶液中于-65℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(528mg，1.99mmol，含量按65％计)的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌55分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶20g，洗脱溶剂∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩。将二乙醚加入到残余物中后，蒸出溶剂得到标题化合物(725mg，收率71.7％)，为浅灰色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.78(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.05-2.21(1H，m)，2.14(3H，s)，3.48-3.62(4H，m)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.15(2H，d，J＝7Hz)，4.71(1H，d，J＝14Hz)，4.80(1H，d，J＝14Hz)，6.99(1H，d，J＝6Hz)，7.26-7.36(2H，m)，7.58-7.72(2H，br)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(10f) 2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式92]
向步骤(10e)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(708mg，1.55mmof)的乙醇(15ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.54ml，1.55mmol，浓度为1.004M)并将混合物浓缩。将残余物与乙醇进行共沸蒸馏2次。将残余物用二乙醚悬浮，超声处理，然后静置并将上清液除去。将该洗涤过程再重复2次。将残余物减压干燥得到标题化合物(635mg，收率85.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.79(2H，t，J＝5Hz)，1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.10-2.23(1H，m)，2.19(3H，s)，3.50-3.62(4H，m)，3.78-3.87(2H，m)，4.05(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.14(2H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.42-7.48(2H，m)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例11)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式93]
(11a)(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式94]
将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(4.09g，38.5mmol)、丙酮(130ml，1768mmol)和70％高氯酸(1.37g，9.55mmol)的混合物在室温下搅拌21小时。将反应混合物的pH用浓氨水调节至9，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶100g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/3)得到标题化合物(4.83g，收率85.8％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(3H，s)，1.30(3H，s)，1.64-1.74(1H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.61(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.82(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.54(1H，t，J＝5Hz)。
(11b)2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式95]
向2，3，5-可力丁(11.0g，90.8mmol)的二氯甲烷(无水的)(150ml)溶液中于1℃下在氮气氛中加入3-氯过苯甲酸(24.8g，93.4mmol，含量按65％计)。将混合物搅拌，同时在13.5小时内将温度逐渐升温至室温。将反应混合物浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶200g，洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝50/50，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到标题化合物的粗产物，为浅黄色油。将粗产物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶300g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝50/50，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到标题化合物(11.0g，收率88.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，2.27(3H，s)，6.97(1H，s)，7.99(1H，s)。
(11c)2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物 [式96]
将步骤(11b)得到的2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(11.0g，80.2mmol)与硫酸(34.1g，348mmol)相混合。在室温下将发烟硝酸(5.50ml，133mmol)滴加到该混合物中，将混合物在80℃下搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中。将得到水溶液用氯仿萃取3次，将有机层合并，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(13.6g，收率93.1％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，8.35(1H，s)。
(11d)4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式97]
将步骤(11c)得到的2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(13.4g，73.6mmol)于-30℃下在氮气氛中加入到乙酰氯(80ml，1，125mmol)中。将混合物在-30℃至室温下搅拌4小时20分钟。将反应混合物浓缩后，将残余物进行硅胶柱色谱(NH硅胶300g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝50/50，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到含有标题化合物的纯产物的级分和含有标题化合物的粗产物的级分。
将含有标题化合物的粗产物的级分浓缩。将残余物悬浮在乙酸乙酯中并将形成的沉淀物通过过滤收集，用乙酸乙酯和二乙醚洗涤得到标题化合物(Lot A，1.58g)，为白色固体。将滤液浓缩。将残余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮在二乙醚中。将形成的沉淀物通过过滤收集，用二乙醚洗涤得到标题化合物(Lot B，2.69g)，为浅棕色固体。
将含有标题化合物的纯产物的级分浓缩。将残余物溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(LotC，6.56g)，为浅白色固体。
3份所得标题化合物的总收率为85.7％。
Lot A1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，8.25(1H，s)。
Lot B1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，8.25(1H，s)。
Lot C1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.24(3H，s)，2.35(3H，s)，2.39(3H，s)，8.25(1H，s)。
(11e)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式98]
向步骤(11a)得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(4.78g，32.7mmol)的二甲基亚砜(50ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(1，26g，31.5mmol，含量按60％计)。将混合物在室温下在氮气氛中搅拌15分钟。向混合物中加入步骤(11d)得到的4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(Lot C，4.50g，26.2mmol)并将混合物在60℃下搅拌8小时10分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶300g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到标题化合物(5.06g，收率68.6％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.13(1H，m)，2.14(3H，s)，2.17(3H，s)，2.31(3H，s)，3.77-3.86(4H，m)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，8.07(1H，s)。
(11f)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇 [式99]
将步骤(11e)得到的4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(5.06g，18mmol)与乙酸酐(50ml，529mmol)相混合并将混合物在85℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将甲醇(50ml)和5N氢氧化钠水溶液(50ml，250mmol)加入到残余物中并将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤2次，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(3.02g，收率59.6％)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(6H，s)，3.82(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝8Hz)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.51(2H，d，J＝6Hz)，4.98(1H，t，J＝6Hz)，8.16(1H，s)。
(11g)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式100]
向步骤(11f)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(504mg，1.79mmol)和三乙胺(500μl，3.58mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中于1℃至3℃下在15分钟内在氮气氛中滴加甲磺酰氯(208μl，2.69mmol)。将反应混合物在相同的条件下搅拌1小时25分钟。加入2-巯基苯并咪唑(271mg，1.8mmol)后将混合物在室温下搅拌64小时20分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶30g，洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝42/58，22/78，乙酸乙酯)得到标题化合物(442mg，收率59.7％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.87(2H，d，J＝7Hz)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.69(2H，s)，7.09-7.16(2H，m)，7.41-7.50(2H，m)，8.18(1H，s)。
(11h)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式101]
向步骤(11g)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(424mg，1.03mmol)的甲苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中在-65℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(246mg，0.927mmol，含量按65％计)的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌45分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶20g，洗脱溶剂∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩。向残余物中加入二乙醚。将形成的沉淀物通过过滤收集并用二乙醚洗涤得到标题化合物(274mg，收率61.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s1)，3.74-3.84(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
(11i)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式102]
向步骤(11h)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(274mg，0.638mmol)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(635μl，0.638mmol，浓度按1.004M计)并将混合物浓缩。将残余物与乙醇共沸蒸馏2次。将残余物悬浮在二乙醚中后，将混合物用超声处理并浓缩得到标题化合物(260mg，收率90.3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.91(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.23(1H，s)。
(实施例12)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式103]
(12a)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式104]
向按照与实施例11的步骤(11a)相同的方式得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(3.27g，22.4mmol)的二甲基亚砜(30ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(837mg，20.9mmol，含量按60％计)。将混合物在室温下在氮气氛中搅拌15分钟。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.03g，19.2mmol)并将混合物在60℃下搅拌3小时20分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶250g，洗脱溶剂∶乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到标题化合物(3.84g，收率74.8％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.35(3H，s)，2.00-2.12(1H，m)，2.12(3H，s)，2.33(3H，s)，3.74(2H，dd，J＝6，12Hz，3.97(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，6.94(1H，d，J＝7Hz)，8.05(1H，d，J＝7Hz)。
(12b)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式105]
将步骤(12a)得到的4-((2，2-二.甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.84g，14.4mmol)与乙酸酐(50ml，530mmol)相混合。将混合物在85℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。向残余物中加入甲醇(50ml)和5N氢氧化钠水溶液(20ml，100mmol)并将混合物在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(2.97g，收率77.2％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.10(3H，s)，3.76(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.10(2H，d，J＝7Hz)，4.51(2H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，t，J＝5Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，8.22(1H，d，J＝6Hz)。
(12c)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式106]
向步骤(12b)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(1.03g，3.85mmol)和三乙胺(1.07ml，7.7mmol)的二氯甲烷(无水的)(20ml)溶液中在1℃至4℃下于10分钟内在氮气氛中滴加甲磺酰氯(447μl，5.78mmol)。将混合物在相同的条件下搅拌1小时25分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物与2-巯基苯并咪唑(586mg，3.9mmol)相混合并将混合物在甲醇(20ml)中于室温下搅拌2小时40分钟。将NH硅胶(15g)加入到反应混合物中，然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(NH硅胶20g，洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3，乙酸乙酯)得到标题化合物和2-巯基苯并咪唑的混合物。将混合物进一步通过硅胶柱色谱纯化(硅胶30g，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝50/50，25/75，乙酸乙酯)得到标题化合物(771mg，收率50.1％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.15(1H，m)，2.20(3H，s)，3.76(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.68(2H，s)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.35-7.51(2H，br)，8.23(1H，d，J＝6Hz)，12.60(1H，brs)。
(12d)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式107]
向步骤(12c)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(766mg，1.92mmol)的甲苯(45ml)-甲醇(5ml)溶液中在-65℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(459mg，1.73mmol，含量按65％计)的甲苯(0.5ml)-甲醇(0.5ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌1小时20分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用乙酸乙酯和氯仿萃取(3次)。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶30g，洗脱溶剂∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。收集含标题化合物的级分，浓缩得到标题化合物(688mg，收率86.2％)，为浅棕色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.12(1H，m)，2.12(3H，s)，3.75(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.24-7.34(2H，m)，7.57-7.70(2H，m)，8.20(1 H，d，J＝6Hz)。
(12e)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式108]
向步骤(12d)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(688mg，1.66mmol)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.65ml，1.66mmol，浓度按1.004M计)并将混合物浓缩。将残余物与乙醇进行共沸蒸馏2次。将残余物悬浮在二乙醚中后，将混合物用超声处理并静置。然后除去上清液。将该洗涤过程继续重复2次并将残余物减压干燥得到标题化合物(701mg，收率96.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.34(3H，s)，2.04-2.13(1H，m)，2.17(3H，s)，3.72-3.81(2H，m)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.10(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.89(2H，m)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.39-7.47(2H，m)，8.28(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例13)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式109]
(13a)5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲醇 [式110]
将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(5.58g，52.6mmol)、环丁酮(3.69g，52.6mmol)、对甲苯磺酸一水合物(550mg，2.89mmol)和苯(92.9ml)的混合物在配备有冷凝管和Dean-Stark分水器的圆底烧瓶中回流8小时35分钟。将反应混合物冷却至室温后，将三乙胺(1ml)加入到反应混合物中并将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶300g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩。将残余物溶于二乙醚，然后将混合物浓缩得到标题化合物(6.08g，收率73.1％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.58-1.68(2H，m)，1.68-1.77(1H，m)，2.07-2.16(4H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.52(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.78(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.56(1H，t，J＝5Hz)。
(13b)4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式111]
向步骤(13a)得到的5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲醇(2.20g，13.9mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(524mg，13.1mmol，含量按60％计)。将混合物在室温下在氮气氛中搅拌45分钟。向混合物中加入实施例11的步骤(11d)得到的4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(LotC，1.94g，11.3mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时50分钟。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶100g，洗脱溶剂∶庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到标题化合物(1.97g，收率59.4％)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.71(2H，m)，2.07-2.22(5H，m)，2.12(3H，s)，2.16(3H，s)，2.30(3H，s)，3.74(2H，dd，J＝7，12Hz)，3.78(2H，d，J＝7Hz)，3.94(2H，dd，J＝4，12Hz)，8.05(1H，s)。
(13c)(4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇 [式112]
将步骤(13b)得到的4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(1.97g，6.72mmol)与乙酸酐(20ml，212mmol)相混合。将混合物在85℃下搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物浓缩。向残余物中加入甲醇(20ml)和5N氢氧化钠水溶液(20ml，100mmol)并将混合物在室温下搅拌45分钟。将反应混合物浓缩并将残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用2N氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.69g，收率85.7％)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.08-2.25(5H，m)，2.18(6H，s)，3.75(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.83(2H，d，J＝7Hz)，3.95(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.50(2H，d，J＝5Hz)，4.97(1H，t，J＝5Hz)，8.14(1H，s)。
(13d)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式113]
向步骤(13c)得到的(4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(450mg，1.53mmol)和三乙胺(427μl，3.06mmol)的二氯甲烷(无水的)(15ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中在1℃至4℃下在10分钟内在氮气氛中滴加甲磺酰氯(178μl，2.3mmol)。将混合物在相同的条件下搅拌50分钟。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。将水层用二氯甲烷萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物与2-巯基苯并咪唑(235mg，1.56mmol)相混合并将混合物在甲醇(20ml)中在室温下搅拌2小时30分钟。将NH硅胶(15g)加入到反应混合物中，然后浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱(硅胶30g，洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯＝42/58，22/78，乙酸乙酯)得到标题化合物(507mg，收率77.9％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.71(2H，m)，2.08-2.22(5H，m)，2.19(3H，s)，2.28(3H，s)，3.76(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.84(2H，d，J＝7Hz)，3.95(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.69(2H，s)，7.06-7.19(2H，m)，7.37-7.56(2H，br)，8.18(1H，s)，12.60(1H，brs)。
(13e)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式114]
向步骤(13d)得到的2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(499mg，1.17mmol)的甲苯(20ml)-甲醇(2ml)溶液中在-65℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(280mg，1.05mmol，含量按65％计)的甲苯(1ml)-甲醇(1ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌55分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶20g，洗脱溶剂∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩。向残余物中加入二乙醚，然后将混合物浓缩得到标题化合物(445mg，收率86.1％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.70(2H，m)，2.06-2.23(5H，m)，2.14(3H，s)，2.18(3H，s)，3.67-3.82(4H，m)，3.93(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.78(1H，d，J＝14Hz)，7.25-7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
(13f) 2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1 H-苯并咪唑钠盐 [式115]
向步骤(13e)得到的2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(445mg，1.01mmol)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.01ml，1.01mmol，浓度按1.004M计)并将混合物浓缩。将残余物与乙醇进行共沸蒸馏2次。将残余物用二乙醚悬浮后，将混合物用超声处理并浓缩得到标题化合物(420mg，收率89.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.58-1.70(2H，m)，2.07-2.25(5H，m)，2.19(6H，s)，3.68-3.82(4H，m)，3.94(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.34-4.41(1H，m)，4.70-4.77(1H，m)，6.82-6.89(2H，m)，7.41-7.47(2H，m)，8.22(1H，s)。
(实施例14)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式116]
(14a)4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式117]
向((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(4.87g，39.7mmol)的二甲基亚砜(48ml)溶液中于室温下加入氢化钠的油溶液(1.73g，39.6mmol，含量按55％计)。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(4.8g，30.5mmol)，将混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(10.5g，收率136％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.40(3H，s)，1.45(3H，s)，2.21(3H，s)，2.54(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.01(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.07(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.17(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.48(1H，quint，J＝6Hz)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，8.15(1H，d，J＝8Hz)。
(14b)(4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇 [式118]
将步骤(14a)得到的4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(10.5g，41.5mmol)与乙酸酐(20ml)相混合。将混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(40ml)和5N氢氧化钠水溶液(20ml)并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩并将残余物在饱和盐水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(3.77g，收率41.9％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.41(3H，s)，1.46(3H，s)，2.05(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.03(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.1 1(1H，dd，J＝5，10Hz)，4.18(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.49(1H，quint，J＝6Hz)，4.65(2H，s)，4.84(1H，bs)，6.71(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝8Hz)。
(14c)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式119]
向步骤(14b)得到的(4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(3.77g，14.9mmol)和三乙胺(4.15ml，29.8mmol)的四氢呋喃(无水的)(50ml)溶液中在冰的冷却下在氮气氛中滴加甲磺酰氯(1.73ml，22.4mmol)并将混合物在相同的条件下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并蒸出溶剂。从得到的残余物(3.8g，粗产物的收率∶77％)中取出1.2g(3.62mmol)，然后溶于乙醇(20ml)，向其中加入2-巯基苯并咪唑(598mg，3.98mmol)并将混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(580mg，收率41.6％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CD3 OD)δppm；1.37(3H，s)，1.39(3H，s)，2.33(3H，s)，3.94(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.19(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.32(1H，dd，J＝5，11Hz)，4.40(1H，dd，J＝4，11Hz)，4.52-4.60(1H，m)，4.75(2H，s)，7.25(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.39(1H，d，J＝8Hz)，7.53(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.47(1H，d，J＝8Hz)。
(14d)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式120]
向步骤(14c)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(580mg，1.5mmol)的甲苯-甲醇(10∶1)(22ml)溶液中在-50℃至-60℃下于5分钟内在氮气氛中滴加3-氯过苯甲酸(353mg，1.33mmol，含量按65％计)的甲苯-甲醇(10∶1)(11ml)溶液。将混合物在相同的条件下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(330mg，收率54.8％)，为浅黄色泡沫。将该化合物按照以下操作转化成钠盐并且确认其结构。
(14e)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式121]
向步骤(14d)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(330mg，822μmol)的乙醇(6ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(822μl，822μmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物浓缩后将二乙醚加入到残余物中，将混合物用超声处理。将产生的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(314mg，收率90.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.36(3H，s)，2.19(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.37(1H，d，J＝14Hz)，4.43(1H，quint，J＝6Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.36(1H，d，J＝6Hz)。
(14f)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式122]
向步骤(14c)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(84mg，218μmol)的甲苯(无水的)(0.5ml)和水(1.73μl，95.9μmol)的混合溶液中加入L(+)-酒石酸二乙酯(32.9μl，192μmol)并在50℃下在氮气氛中搅拌15分钟。将异丙醇钛(IV)(28.3μl，95.9μmol)加入到反应混合物中并继续搅拌1小时。将反应混合物在冰上冷却后，在氮气氛中滴加N，N-二异丙基乙基胺(33.4μl，192μmol)和氢过氧化枯烯(121μl，654mmol，含量按80％计)并在0℃至室温下搅拌17小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(45mg，收率51.4％)，为浅黄色泡沫。将该化合物按照以下操作转化成钠盐并且确认其结构。
(14g)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式123]
向步骤(14f)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(45mg，112μmol)的旋光异构体(保留时间短)的乙醇(3ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(112μl，112μmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物浓缩并将二乙醚加入到残余物中后，将混合物用超声处理。将产生的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(22mg，收率46.4％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，2.19(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，quint，J＝5Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.3ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间31.6分钟，非对映体过量92％de (14h)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑旋光异构体(保留时间长) [式124]
向步骤(14c)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(170mg，441μmol)的甲苯(无水的)(1.0ml)和水(3.5μl，194μmol)溶液中加入D-(-)-酒石酸二乙酯(66.6μl，389μmol)并在50℃下在氮气氛中搅拌15分钟。向反应混合物中加入异丙醇钛(IV)(57.3μl，194μmol)并继续搅拌1小时。将反应混合物在冰上冷却后，将N，N-二异丙基乙基胺(67.6μl，389μmol)加入到反应混合物中，然后在氮气氛中向其中滴加氢过氧化枯烯(245μl，1.32mmol，含量按80％计)并将混合物在0℃至室温下搅拌17小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(104mg，收率58.7％)，为浅黄色泡沫。将该化合物按照以下操作转化成钠盐并且确认其结构。
(14i)2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式125]
向步骤(14h)得到的2-(((4-(((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(104mg，259μmol)的旋光异构体(保留时间长)的乙醇(3ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(259μl，259μmol)并将混合物搅拌30分钟。将混合物浓缩，将二乙醚加入到残余物中后，将混合物用超声处理。将产生的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(99mg，收率90％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，2.19(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.02-4.14(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，quint，J＝5Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.88(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.3ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间35.9分钟，非对映体过量89％de。
(实施例15)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式126]
(15a)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长) [式127]
将按照与实施例1的步骤(1a)至(1e)相同的方式得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(250mg，0.626mmol)的甲苯(无水的)(2.8ml)-水(1.4μl，0.0777mmol)悬浮液和D-(-)-酒石酸二乙酯(47μl，0.275mmol)在50℃下在氮气氛中搅拌30分钟。向混合物中补加甲苯(无水的)(1.2ml)并在相同的条件下搅拌30分钟。加入异丙醇钛(IV)(37μl，0.125mmol)并将形成的混合物在相同的条件下搅拌1小时。冷却至室温并将N，N-二异丙基乙基胺(35μl，0.201mmol)加入到混合物中后，将形成的混合物在冰的冷却下搅拌10分钟。在0℃至2℃的内部温度下于5分钟内滴加氢过氧化枯烯(360μl，1.95mmol，含量按80％计)后，将混合物在0℃至3℃的内部温度下搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应后，向其中加入乙酸乙酯和水。将分出的水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水、饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(203mg，含量88.9％，收率69.4％)，为浅棕色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.69(3H，s)，1.11(3H，s)，2.13(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.08(2H，d，J＝4Hz)，4.69(1H，d，J＝14Hz)，4.77(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.24-7.32(2H，m)，7.58-7.67(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间18.9分钟，对映体过量87％ee (15b)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式128]
向步骤(15a)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(200mg，含量88.9％，0.428mmol)的旋光异构体(保留时间长)的乙醇(3ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(428μl，0.428mmol)并将混合物在相同的条件下搅拌10分钟。将混合物浓缩并将乙醇加入到残余物中后，将混合物进行共沸蒸馏并用二乙醚悬浮。将悬浮液用超声处理，然后静置。除去上清液，然后将残余物干燥得到标题化合物(145mg，77.4％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.68(3H，s)，1.11(3H，s)，2.17(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.06(2H，d，J＝4Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间18.4分钟，对映体过量87.4％ee旋光率αD25.5＝-123.83(c＝0.5，EtOH)。
(实施例16)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式129]
(16a)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式130]
将按照与实施例1的步骤(1a)至(1e)相同的方式得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(250mg，0.626mmol)的甲苯(无水的)(4.0ml)-水(1.4μl，0.0777mmol)悬浮液和L-(+)-酒石酸二乙酯(47μl，0.274mmol)在50℃下在氮气氛中搅拌10分钟。加入异丙醇钛(IV)(37μl，0.125mmol)并将形成的混合物在相同的条件下搅拌1小时。冷却至室温后将N，N-二异丙基乙基胺(35μl，0.201mmol)加入到混合物中，将形成的混合物在冰的冷却下搅拌15分钟。在0℃至2℃的内部温度下于5分钟内滴加氢过氧化枯烯(360μl，1.95mmol，含量按80％计)后，将混合物在0℃至3℃的内部温度下搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应后，向其中加入乙酸乙酯和水。将分出的水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇＝1/0-4/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(208mg，含量90.9％，收率72.7％)，为浅棕色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.69(3H，s)，1.11(3H，s)，2.13(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.08(2H，d，J＝4Hz)，4.68(1H，d，J＝14Hz)，4.77(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.57-7.68(2H，m)，8.20(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间15.2分钟，对映体过量84.2％ee (16b)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式131]
向步骤(16a)得到的2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(206mg，含量90.9％，0.451mmol)的旋光异构体(保留时间短)的乙醇(3ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(451μl，0.451mmol)并将混合物在相同的条件下搅拌15分钟。将反应混合物浓缩并将乙醇加入到残余物中后，将混合物进行共沸蒸馏并用二乙醚悬浮。将悬浮液用超声处理，然后静置。除去上清液，然后将残余物干燥得到标题化合物(126mg，63.9％收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.69(3H，s)，1.11(3H，s)，2.17(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.58(2H，d，J＝11Hz)，4.06(2H，d，J＝4Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，t，J＝4Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间15.8分钟，对映体过量85.0％ee旋光率αD26.3＝+116.94(c＝0.5，EtOH) (实施例17)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式132]
(17a)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式133]
向按照与实施例10的步骤(10a)至(10d)所述相同的方式得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(300mg，679μmol)的甲苯(无水的)(1.5ml)-水(1.47μl，81.5μmol)溶液中加入L-(+)-酒石酸二乙酯(51.2μl，299μmol)并将混合物在50℃下在氮气氛中搅拌5分钟。加入异丙醇钛(IV)(40.1μl，136μmol)并将形成的混合物继续搅拌1小时。在冰上冷却并加入N，N-二异丙基乙基胺(37.8μl，217μmol)后，在氮气氛中滴加氢过氧化枯烯(376μl，2.04mmol，含量按80％计)，将混合物在0℃至室温下搅拌5.5小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(256mg，收率82.4％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.01(2H，t，J＝5Hz)，2.12-2.21(1H，m)，2.21(3H，s)，3.66-3.78(4H，m)，3.86(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.06-4.24(4H，m)，4.64(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，d，J＝14Hz)，6.77(1H，d，J＝6Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.50-7.80(2H，br)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(17b)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式134]
向步骤(17a)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(256mg，599μmol)的旋光异构体(保留时间短)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(559μl，559μmol)并搅拌30分钟。将混合物浓缩并将二乙醚加入到残余物中后，将混合物用超声处理。将产生的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(147mg，收率54.8％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.74-1.86(4H，m)，2.08-2.23(1H，m)，2.18(3H，s)，3.50-3.62(4H，m)，3.76-3.84(2H，m)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.92(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间29.6分钟，对映体过量85.8％ee (实施例18)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式135]
(18a)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长) [式136]
向按照与实施例10的步骤(10a)至(10d)所述相同的方式得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(150mg，340μmol)的甲苯(无水的)(1.5ml)-水(1.35μl，74.8μmol)溶液中加入D-(-)-酒石酸二乙酯(51.2μl，299μmol)并将混合物在50℃下在氮气氛中搅拌5分钟。加入异丙醇钛(IV)(44.2μl，150μmol)并将形成的混合物继续搅拌1小时。将混合物在冰上冷却后，在氮气氛中滴加N，N-二异丙基乙基胺(39.1μl，224μmol)和氢过氧化枯烯(188μl，1.02mmol，含量按80％计)，将混合物在0℃至室温下搅拌7小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(68mg，收率43.7％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.85(2H，t，J＝5Hz)，2.01(2H，t，J＝5Hz)，2.12-2.22(1H，m)，2.21(3H，s)，3.66-3.78(4H，m)，3.89(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.06-4.26(4H，m)，4.65(1H，d，J＝14Hz)，4.83(1H，d，J＝14Hz)，6.79(1H，d，J＝6Hz)，7.28-7.42(2H，m)，7.50-7.80(2H，br)，8.33(1H，d，J＝6Hz)。
(18b)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式137]
向步骤(18a)得到的2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(68mg，149μmol)的旋光异构体(保留时间长)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(149μl，149μmol)，搅拌30分钟。将混合物浓缩并将二乙醚加入到残余物中后，将混合物用超声处理。将形成的固体在氮气氛下通过过滤收集。将固体减压干燥得到标题化合物(36mg，收率54.8％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.77(2H，t，J＝6Hz)，1.83(2H，t，J＝6Hz)，2.08-2.23(1H，m)，2.17(3H，s)，3.50-3.60(4H，m)，3.76-3.86(2H，m)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(1H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
HPLC (条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间36.7分钟，对映体过量36％ee (实施例19)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式138]
(19a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长) [式139]
将按照与实施例11的步骤(11a)至(11g)所述相同的方式得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(444mg，1.07mmol)的甲苯(无水的)(2.22ml)-水(2.3μl，0.128mmol)溶液和D-(-)-酒石酸二乙酯(80.6μl，0.471mmol)在50℃下在氮气氛中搅拌10分钟。加入异丙醇钛(IV)(63.2μl，0.214mmol)并将形成的混合物在相同的条件下继续搅拌1小时。将混合物冷却至室温并加入N，N-二异丙基乙基胺(59.6μl，0.342mmol)后，将形成的混合物冷却至0℃。在0℃至2℃下于5分钟内滴加氢过氧化枯烯(611μl，3.31mmol，含量按80％计)后，将混合物在0℃至7℃下在氮气氛中搅拌3小时35分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶20g，洗脱溶剂∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩得到标题化合物(388mg，收率84.4％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.85(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.59-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间17.8分钟，对映体过量94.4％ee (19b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间长)的钠盐 [式140]
向步骤(19a)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(379mg，0.882mmol)的旋光异构体(保留时间长)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(878μl，0.882mmol，浓度按1.004M计)并将混合物浓缩。将残余物与乙醇进行共沸蒸馏。将残余物悬浮在二乙醚中，超声处理，浓缩得到标题化合物(365mg，收率91.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.76-3.88(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.90(2H，m)，7.40-7.47(2H，m)，8.23(1H，s)。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间17.0分钟，对映体过量94.9％ee旋光率αD27.4＝-76.29(c＝0.5，EtOH)。
(实施例20)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式141]
(20a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式142]
将按照与实施例11的步骤(11a)至(11g)所述相同的方式得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(591mg，1.43mmol)的甲苯(无水的)(2.96ml)-水(3.09μl，0.172mmol)溶液和L-(+)-酒石酸二乙酯(108μl，0.629mmol)在50℃下在氮气氛中搅拌5分钟。加入异丙醇钛(IV)(84.4μl，0.286mmol)并将形成的混合物在相同的条件下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并加入N，N-二异丙基乙基胺(79.7μl，0.458mmol)后，将形成的混合物冷却至0℃。在0℃至1℃下在10分钟内滴加氢过氧化枯烯(816μl，4.42mmol，含量按80％计)，将混合物在相同的条件下搅拌3小时10分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶20g，洗脱溶剂∶二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝20/1)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩得到标题化合物(498mg，收率81.1％)，为无色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.36(3H，s)，2.02-2.12(1H，m)，2.16(3H，s)，2.20(3H，s)，3.74-3.84(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.70(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，7.26-7.34(2H，m)，7.58-7.70(2H，m)，8.18(1H，s)。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间14.6分钟，对映体过量95.4％ee (20b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式143]
向步骤(20a)得到的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(480mg，1.12mmol)的旋光异构体(保留时间短)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.12ml，1.12mmol，浓度按1.004M计)并将混合物浓缩。将残余物与乙醇进行共沸蒸馏。将残余物悬浮在二乙醚中，将悬浮液用超声处理，浓缩得到标题化合物(447mg，收率88.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.21(6H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.90(2H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.23(1H，s)。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries Ltd.生产)(0.46cmφ×25cm)，洗脱剂∶己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV(254nm) (分析结果)保留时间14.4分钟，对映体过量95.4％ee (实施例21)2-(((4-(6，10-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式144]
(21a)6，10-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇 [式145]
重复与实施例9的步骤(9d)相同的方法，利用2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和环戊酮得到标题化合物(2.8g，收率87％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.51-1.55(1H，m)，1.62-1.72(4H，m)，1.83-1.94(4H，m)，3.73-3.80(4H，m)，3.99(2H，dd，J＝4，12Hz)。
(21b)2-(((4-(6，10-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式146]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(21a)得到的6，10-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇得到标题化合物(180mg，总收率8.1％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.52-1.62(4H，m)，1.75-1.86(4H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.17(3H，s)，3.72-3.82(2H，m)，3.92-4.02(2H，m)，4.09(2H，d，J＝7Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例22)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式147]
重复与实施例21的步骤(21a)和(21b)相同的方法，利用2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和环丁酮得到标题化合物(265mg，总收率6.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.58-1.70(2H，m)，2.06-2.22(5H，m)，2.17(3H，s)，3.66-3.76(2H，m)，3.86-3.96(2H，m)，4.07(2H，d，J＝6Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.44(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例23)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式148]
(23a)(2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲醇 [式149]
重复与实施例9的步骤(9d)相同的方法，利用2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和3-戊酮得到标题化合物(1.5g，收率46％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.87(3H，t，J＝7Hz)，0.88(3H，t，J＝7Hz)，1.46-1.51(1H，m)，1.70(2H，q，J＝7Hz)，1.78(2H，q，J＝7Hz)，3.70-3.88(4H，m)，3.96-4.10(2H，m)。
(23b)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式150]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(23a)得到的(2，2-二乙基-1，3-二烷-5-基)甲醇得到标题化合物(164mg，总收率9.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.80(6H，t，J＝7Hz)，1.63(2H，q，J＝7Hz)，1.70(2H，q，J＝7Hz)，2.01-2.12(1H，m)，2.18(3H，s)，3.50-3.80(2H，m)，3.94-4.20(2H，m)，4.12(2H，d，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例24)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式151]
(24a)(1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式152]
将季戊四醇(15g，110mmol)、原乙酸三乙酯(20.2ml，110mmol)和对甲苯磺酸一水合物(947mg，5.5mmol)的混合物在100℃下搅拌30分钟。将混合物的温度进一步升至130℃并将混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入三乙胺(1.53ml，11mmol)并将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(8.5g，收率48.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.47(3H，s)，3.46(2H，d，J＝4Hz)，4.02(6H，s)。
(24b)2，3-二甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶1-氧化物 [式153]
向步骤(24a)得到的(1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇(4.5g，28.1mmol)的二甲基亚砜溶液(30ml)中于室温下加入氢化钠的油溶液(1.29g，29.5mmol，含量按55％计)。向混合物中加入4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(3.99g，25.3mmol)，在60℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(7.46g，收率81％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.20(3H，s)，2.54(3H，s)，3.77(2H，s)，4.15(6H，s)，6.53(1H，d，J＝6Hz)，8.14(1H，d，J＝6Hz)。
(24c)(3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式154]
将步骤(24b)得到的2，3-二甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶1-氧化物(6.4g，22.8mmol)和乙酸酐(20ml)的混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩。向残余物中加入甲醇(30ml)和5N氢氧化钠水溶液(10ml)并将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩并将乙酸乙酯加入到残余物中。将混合物用饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将形成的残余物(固体)用二乙醚洗涤，通过过滤收集得到标题化合物(1.5g，收率28.7％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.04(3H，s)，3.80(2H，s)，4.15(6H，s)，4.65(2H，s)，4.77(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(24d)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式155]
向步骤(24c)得到的(3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(0.37g，1.32mmol)和三乙胺(0.368ml，2.64mmol)的四氢呋喃(无水的，20ml)溶液中在氮气氛中在1℃至4℃下滴加甲磺酰氯(153μl，1.98mmol)。将形成的混合物在相同的条件下搅拌1.5小时。另外，将2-巯基苯并咪唑(204mg，1.52mmol)加入到混合物中并在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(230mg，收率40.9％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.27(3H，s)，3.80(2H，s)，4.15(6H，s)，4.38(2H，s)，6.65(1H，d，J＝6Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.36-7.68(2H，m)，8.35(1H，d，J＝6Hz)。
(24e)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 [式156]
向步骤(24d)得到的2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(230mg，556μmol)的甲苯-甲醇(10∶1)溶液(20ml)中在氮气氛中在-50℃至-60℃下于5分钟内滴加3-氯过苯甲酸(133mg，0.5mmol，含量按65％计)的甲苯-甲醇(10∶1)溶液(5ml)并将混合物在相同的条件下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇)得到标题化合物(143mg，收率59.9％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.50(3H，s)，2.17(3H，s)，3.76(2H，s)，4.12(6H，s)，4.63(1H，d，J＝14Hz)，4.79(1H，d，J＝14Hz)，6.60(1H，d，J＝6Hz)，7.30-7.38(2H，m)，7.47-7.56(1H，m)，7.76-7.86(1H，m)，8.30(1H，d，J＝6Hz)，11.05(1H，brs)。
(24f)2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式157]
向步骤(24e)得到的2-(((3-甲基-4-((1-甲基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(143mg，333μmol)的乙醇(5ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(333μl，333μmol)并将混合物搅拌0.5小时。将混合物浓缩并将残余物溶于乙醇。然后将二乙醚加入到溶液中并进行超声处理。将生成的固体在氮气氛中过滤并减压干燥得到标题化合物(150mg，收率100％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.04(6H，s)，4.35(1H，d，J＝15Hz)，4.82(1H，d，J＝15Hz)，6.82-6.87(3H，m)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例25)2-(((4-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式158]
(25a)1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲醇 [式159]
重复与实施例1的步骤(1a)相同的方法，利用2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和环己酮得到标题化合物(2.26g，收率65％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.37-1.46(2H，m)，1.47-1.57(4H，m)，1.68-1.76(2H，m)，1.77-1.90(3H，m)，3.74-3.81(4H，m)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)。
(25b)2-(((4-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式160]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(25a)得到的1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲醇得到标题化合物(125mg，总收率8.4％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30-1.48(6H，m)，1.64-1.76(4H，m)，2.06-2.15(1H，m)，2.18(3H，s)，3.73-3.82(2H，m)，3.96-4.03(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.44(1H，d，J＝13Hz)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.90-6.98(3H，m)，7.47(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例26)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1 H-苯并咪唑钠盐 [式161]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(9a)得到的2，2-二甲基-1，3-二烷-5-醇得到标题化合物(530mg，总收率18％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.34(3H，s)，1.40(3H，s)，2.23(3H，s)，3.79(2H，dd，J＝3，12Hz)，4.12(2H，dd，J＝3，12Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.46-4.54(1H，m)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，6.86-6.94(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例27)2-(((4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式162]
(27a)1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇 [式163]
重复与实施例9a相同的方式，利用1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮得到标题化合物(2.6g，收率79％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.53-1.71(4H，m)，1.77-1.93(4H，m)，3.75-3.85(1H，m)，3.93-3.96(4H，m)。
(27b)2-(((4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式164]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(27a)得到的1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇得到标题化合物(230mg，总收率7.3％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.57-1.94(8H，m)，2.17(3H，s)，3.87(4H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.62-4.68(1H，m)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例28)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式165]
(28a)2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙醇 [式166]
向按照J.Med.Chem.，30(9)，1636-1642(1987)所述的方法得到的2-(羟基甲基)丁烷-1，4-二醇(3.4g，28.3mmol)的丙酮(30ml)溶液中于室温下加入对甲苯磺酸一水合物(244mg，2.83mmol)并将混合物搅拌15小时。向反应混合物中加入三乙胺(394μl，2.83mmol)并将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂∶庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(1.0g，收率22％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.42(6H，s)，1.54-1.62(2H，m)，1.90-2.02(1H，m)，3.58-3.76(4H，m)，3.94(2H，dd，J＝4，12Hz)。
(28b)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式167]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(28a)得到的2-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)乙醇得到标题化合物(58mg，总收率2.0％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.28(3H，s)，1.34(3H，s)，1.64-1.72(2H，m)，1.83-1.92(1H，m)，2.16(3H，s)，3.54-3.63(2H，m)，3.83(2H，dd，J＝4，16Hz)，4.06(2H，t，J＝6Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例29)2-(((4-((1-乙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式168]
(29a)(1-乙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式169]
重复与实施例24相同的方式，利用原丙酸三乙酯(15g，110mmol)得到标题化合物(14g，收率73％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.96(3H，t，J＝7Hz)，1.71(2H，q，J＝7Hz)，3.47(2H，d，J＝4Hz)，4.02(6H，s)。
(29b)2-(((4-((1-乙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式170]
重复与实施例24相同的方式，利用步骤(29a)得到的(1-乙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇得到标题化合物(145mg，总收率1.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.86(3H，t，J＝7Hz)，1.59(2H，q，J＝7Hz)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.04(6H，s)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.82(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.90(3H，m)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例30)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式171]
(30a)2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式172]
重复与实施例8的步骤(8a)和(8b)相同的方法，利用乙酰乙酸乙酯得到标题化合物(5.4g，总收率49％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.49(3H，s)，1.91(2H，t，J＝6Hz)，1.90-2.40(2H，m)，3.00(1H，t，J＝6Hz)，3.80-4.06(6H，m)。
(30b)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式173]
重复与实施例8的步骤(8c)至(8g)相同的方法，利用步骤(30a)得到的2-(2-甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇得到标题化合物(113mg，总收率2.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，1.46-1.70(2H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.16(3H，s)，3.76-3.90(4H，m)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.92(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例31)2-(((4-(2-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式174]
重复与实施例28相同的方式，利用环丁酮得到标题化合物(80mg，总收率0.8％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.57-1.67(4H，m)，1.86-1.96(1H，m)，2.05-2.18(4H，m)，2.16(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，3.82(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.06(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.85(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例32)2-(((4-(1，3-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式175]
(32a)2-((苄氧基)甲基)-1，3-二烷 [式176]
将苄氧基乙醛(3.6g，24mmol)、1，3-丙二醇(5.2ml，72mmol)、原甲酸三乙酯(4ml，24mmol)和对甲苯磺酸一水合物(414mg，2.45mmol)的混合物在室温下搅拌17小时。向反应混合物中加入三乙胺(669μl，4.8mmol)，然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(2.9g，收率58％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.22(1H，t，J＝7Hz)，2.04-2.20(1H，m)，3.49(2H，d，J＝4Hz)，3.80(2H，dt，J＝2，12Hz)，4.14(2H，dd，J＝5，11Hz)，4.59(2H，s)，4.76(1H，t，J＝4Hz)，7.20-7.42(5H，m)。
(32b)1，3-二烷-2-基甲醇 [式177]
向步骤(32a)得到的2-((苄氧基)甲基)-1，3-二烷(2.9g，13.9mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(760mg)并将混合物在室温下在氢气氛中搅拌2天。将反应混合物通过硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。然后将滤液的溶剂减压蒸出得到标题化合物的粗产物(860mg，收率52.4％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.34-1.44(1H，m)，1.86(1H，t，J＝5Hz)，2.04-2.20(1H，m)，3.60(2H，dd，J＝4，6Hz)，3.82(2H，dt，J＝2，12Hz)，4.15(2H，dd，J＝5，11Hz)，4.66(1H，t，J＝5Hz)。
(32c)2-(((4-(1，3-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式178]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(32b)得到的1，3-二烷-2-基甲醇制得标题化合物(148mg，总收率10％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33-1.42(1H，m)，1.84-1.98(1H，m)，2.16(3H，s)，3.74-3.84(2H，m)，3.98-4.08(4H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，4.92(1H，t，J＝4Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例33)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式179]
(33a)(2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式180]
重复与实施例32的步骤(32a)和(32b)相同的方法，利用1-苄氧基-2-丙酮得到标题化合物(1.51g，总收率37％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.43(3H，s)，1.92-2.20(2H，m)，3.53(2H，d，J＝6Hz)，3.86-4.06(4H，m)。
(33b)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式181]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(33a)得到的(2-甲基-1，3-二烷-2-基)甲醇制得标题化合物(220mg，总收率8.6％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.45(3H，s)，1.57-1.67(2H，m)，2.19(3H，s)，3.88(4H，t，J＝6Hz)，4.09(2H，s)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例34)2-(((3-甲基-4-(2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式182]
(34a)2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式183]
重复与实施例8的步骤(8a)和(8b)相同的方法，利用乙酰乙酸乙酯和2，2-二甲基-1，3-丙二醇得到标题化合物(7.3g，总收率55％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.81(3H，s)，1.16(3H，s)，1.44(3H，s)，1.93(2H，t，J＝6Hz)，3.06(1H，t，J＝6Hz)，3.42(2H，d，J＝12Hz)，3.68(2H，d，J＝12Hz)，3.82-3.92(2H，m)。
(34b)2-(((3-甲基-4-(2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式184]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(34a)得到的2-(2，5，5-三甲基-1，3-二烷-2-基)乙醇制得标题化合物(196mg，总收率7.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，s)，0.94(3H，s)，1.38(3H，s)，2.12-2.20(2H，m)，2.16(3H，s)，3.39(2H，d，J＝11Hz)，3.51(2H，d，J＝11Hz)，4.13(2H，t，J＝3Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.84(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.88(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例35)2-(((3-甲基-4-(2-(6-甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式185]
(35a)2-(6-甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)乙醇 [式186]
重复与实施例8的步骤(8a)和(8b)相同的方法，利用乙酰乙酸乙酯和1，1-二(羟基甲基环丙烷)得到标题化合物(2.9g，总收率36％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.38(2H，t，J＝6Hz)，0.62(2H，t，J＝6Hz)，1.54(3H，s)，1.96(2H，t，J＝6Hz)，3.04(1H，t，J＝6Hz)，3.16(2H，d，J＝12Hz)，3.84-3.92(2H，m)，4.20(2H，d，J＝12Hz)。
(35b)2-(((3-甲基-4-(2-(6-甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式187]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(35a)得到的2-(6-甲基-5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基)乙醇制得标题化合物(163mg，总收率5.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.34-0.50(4H，m)，1.46(3H，s)，2.18(3H，s)，2.22(2H，t，J＝6Hz)，3.45(2H，d，J＝11Hz)，3.76(2H，d，J＝11Hz)，4.16(2H，t，J＝7Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.86(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例36)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式188]
(36a)2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙醇 [式189]
重复与实施例8的步骤(8a)和(8b)相同的方法，利用4-甲氧基乙酰乙酸甲酯得到标题化合物(4.5g，总收率34％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.58-1.70(1H，m)，1.80-1.96(1H，m)，2.03(2H，t，J＝6Hz)，2.86(1H，t，J＝6Hz)，3.43(3H，s)，3.62(2H，s)，3.76-3.84(2H，m)，3.90-4.04(4H，m)。
(36b)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式190]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用步骤(36a)得到的2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二烷-2-基)乙醇制得标题化合物(304mg，总收率7.0％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.50-1.70(2H，m)，2.16(3H，s)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，3.29(3H，s)，3.52(2H，s)，3.80-3.90(4H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.83(2H，dd，J＝3，6Hz)，6.87(1H，d，J＝6Hz)，7.41(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例37)2-(((4-((1-环丙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式191]
(37a)环丙烷亚氨基甲酸甲酯盐酸盐 [式192]
向环丙烷甲腈(15g，224mmol)、二乙醚(200ml)和甲醇(10ml)的溶液混合物中在冰的冷却下注入氯化氢并将混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物的溶剂减压蒸出后，将二乙醚加入到残余物中并将生成的固体在氮气氛下通过过滤收集得到标题化合物(29g，收率95.5％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.10-1.24(4H，m)，2.06-2.38(1H，m)，3.99(3H，s)，10.8(1H，brs)，12.1(1H，br s)。
(37b)(三甲氧基甲基)环丙烷 [式193]
向步骤(37a)得到的环丙烷亚氨基甲酸甲酯盐酸盐(17.4g，128mmol)的正己烷(75ml)溶液中加入甲醇(25.9ml，640mml)并将混合物在室温下搅拌3.5天。将沉淀析出的氯化铵通过过滤除去并将滤液减压浓缩得到标题化合物的粗产物(7.5g，收率40％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.47-0.56(2H，m)，0.58-0.67(2H，m)，0.84-0.94(1H，m)，3.29(9H，s)。
(37c)(1-环丙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式194]
重复与实施例24的步骤(24a)相同的方法，利用步骤(37b)得到的(三甲氧基甲基)环丙烷(9.8g，67.2mmol)制得标题化合物(11.9g，收率95％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.42-0.52(2H，m)，0.58-0.68(2H，m)，0.86-0.96(1H，m)，3.46(2H，s)，4.02(6H，s)。
(37d)2-(((4-((1-环丙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式195]
重复与实施例24的步骤(24b)至(24f)相同的方法，利用以上步骤(37c)得到的(1-环丙基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇制得标题化合物(147mg，总收率3.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.35-0.54(4H，m)，1.06-1.18(1H，m)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.04(6H，s)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.82-6.94(3H，m)，7.44(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例38)2-(((4-((1-环丁基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式196]
(38a)(1-环丁基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇 [式197]
重复与实施例37的步骤(37a)至(37c)相同的方法，利用环丁烷甲腈制得标题化合物(15g，总收率51％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.70-2.30(7H，m)，3.47(2H，s)，4.03(6H，s)。
(38b)2-(((4-((1-环丁基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式198]
重复与实施例24的步骤(24b)至(24f)相同的方法，利用以上步骤(38a)得到的(1-环丁基-2，6，7-三氧杂二环[2.2.2]辛-4-基)甲醇制得标题化合物(56mg，2.3％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60-1.86(4H，m)，1.94-2.07(3H，m)，2.19(3H，s)，3.92(2H，s)，4.05(6H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.90(3H，m)，7.38-7.48(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例39)2-(((4-(2-(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式199]
(39a)(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙酸乙酯 [式200]
将3-氧代戊酸乙酯(5g，34.7mmol)、乙二醇(10.8g，174mmol)、原甲酸三乙酯(5.14g，34.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(598mg，3.14mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入庚烷和乙酸乙酯得到稀溶液，然后用水洗涤。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并将滤液减压浓缩。将残余物溶于庚烷并进行NH硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶正庚烷/乙酸乙酯＝1/0→10/1)得到标题化合物(3.85g，收率58.9％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.94(3H，t，J＝8Hz)，1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.83(2H，q，J＝8Hz)，2.65(2H，s)，3.89-4.03(4H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)。
(39b)2-(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇 [式201]
向氢化铝锂(800mg，21.1mmol)的四氢呋喃(50ml)悬浮液中在冰的冷却下加入(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙酸乙酯(3.85g，20.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时30分钟并在冰上冷却。然后将水(0.8ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.8ml)和水(2.4ml)在冰的冷却下依次加入到混合物中。将硫酸镁加入到混合物中并通过硅胶过滤。将滤液减压浓缩得到油状标题化合物(2.76g，92.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.92(3H，t，J＝8Hz)，1.68(2H，q，J＝8Hz)，1.93(2H，t，J＝5Hz)，2.82(1H，t，J＝5Hz)，3.76(2H，q，J＝5Hz)，3.96-4.05(4H，m)。
(39c)2-(((3-甲基-4-(2-(2-丙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式202]
重复与实施例3的步骤(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇得到标题化合物(422mg，6个步骤25％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.87(3H，t，J＝8Hz)，1.64(2H，q，J＝8Hz)，2.07(2H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，3.85-3.94(4H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.83-6.90(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.41-7.49(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例40)2-(((4-((2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式203]
(40a)2-氧代丁基乙酸酯 [式204]
将1-溴丁-2-酮(10g，66.2mmol)、乙酸钾(7.8g，79.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物在室温下搅拌5天。将水加入到反应混合物中并用二乙醚萃取2次。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩得到与N，N-二甲基甲酰胺的混合物形式的标题化合物(8.24g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.10(3H，t，J＝7Hz)，2.14(3H，s)，2.45(2H，q，J＝7Hz)，4.66(2H，s)。
(40b)(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基乙酸酯 [式205]
将步骤(40a)得到的2-氧代丁基乙酸酯(4g)、乙二醇(7.82g，126mmol)、原甲酸三乙酯(3.73g，25.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(479mg，2.52mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯并进行分配。将水层再次用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于庚烷-乙酸乙酯并进行NH硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶正庚烷/乙酸乙酯＝20/1→5/1)得到标题化合物(1.4g，2个步骤的收率25％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.73(2H，q，J＝7Hz)，2.09(3H，s)，3.96-4.03(4H，m)，4.03(2H，s)。
(40c)(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲醇 [式206]
将(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙酸甲酯(1.39g，7.94mmol)、碳酸钾(2.19g，15.9mmol)、四氢呋喃(20ml)和水(10ml)的混合物在室温下搅拌6小时50分钟。将反应混合物减压浓缩，将乙酸乙酯加入到残余物中，进行NH硅胶垫过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(0.75g，71.5％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.71(2H，q，J＝8Hz)，1.95-2.03(1H，br)，3.53(2H，d，J＝4Hz)，3.96-4.06(4H，m)。
(40d)2-(((4-((2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式207]
重复与实施例3的步骤(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲醇得到标题化合物(355mg，6个步骤9.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.87(3H，t，J＝8Hz)，1.74(2H，q，J＝8Hz)，2.17(3H，s)，3.87-4.00(4H，m)，3.96(2H，s)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，6.84-6.91(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.41-7.47(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例41)2-(((4-(2-(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-4-甲基-1H-苯并咪唑钠盐 [式208]
利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-(2-乙基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇重复与步骤(39c)相同的方法，所不同的是用实施例54的步骤(54a)得到的4-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇代替实施例39的步骤(39c)中的2-巯基苯并咪唑制得标题化合物(490mg，6个步骤27％)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.85(3H，t，J＝8Hz)，1.62(2H，q，J＝8Hz)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，2.17(3H，s)，2.45(3H，s)，3.83-3.92(4H，m)，4.07(2H，t，J＝7Hz)，4.42(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.63(1H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，t，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例42)2-(((4-((2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式209]
(42a)2-氧代丁基苯甲酸酯 [式210]
将1-溴丁-2-酮(7.2g，47.7mmol)、苯甲酸钠(7.56g，52.4mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(72ml)的混合物在室温下搅拌3小时45分钟。将二乙醚加入到反应混合物中并将混合物用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(9.5g，定量)，为浅棕色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.13(3H，t，J＝7Hz)，2.54(2H，q，J＝7Hz)，4.89(2H，s)，7.43-7.49(2H，m)，7.57-7.62(1H，m)，8.08-8.12(2H，m)。(42b)苯甲酸(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲酯 [式211]
将2-氧代丁基苯甲酸酯(5g，26mmol)、1，3-丙二醇(5.94g，78mmol)、原甲酸三乙酯(3.85g，26mmol)和对甲苯磺酸一水合物(448mg，2.36mmol)的混合物在室温下搅拌3小时30分钟。向反应混合物中中加入乙酸乙酯和二乙醚并将混合物用水和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于庚烷/乙酸乙酯(12/1)并进行NH硅胶柱色谱(洗脱溶剂∶正庚烷/乙酸乙酯＝12/1)得到标题化合物(4.33g，65.5％)，为无色粘稠状油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.98(3H，t，J＝8Hz)，1.63-1.87(2H，m)，1.89(2H，q，J＝8Hz)，3.90-4.06(4H，m)，4.52(2H，s)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，8.06-8.09(2H，m)。
(42c)(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式212]
将苯甲酸(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲酯(4.33g，17.3mmol)、碳酸钾(4.95g，35.9mmol)、四氢呋喃(50ml)和水(20ml)的混合物在室温下搅拌11小时。将5N氢氧化钠水溶液(2ml)加入到混合物中，在室温下搅拌7小时，然后向其中加入甲醇(50ml)，在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中并通过过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩。将残余物溶于庚烷/乙酸乙酯并进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)得到标题化合物(2.35g，92.9％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.89(3H，t，J＝8Hz)，1.52-1.60(1H，m)，1.83-1.95(4H，m)，3.58(2H，d，J＝6Hz)，3.86-4.01(4H，m)。
(42d)2-(((4-((2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式213]
重复与实施例3的步骤(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(2-乙基-1，3-二烷-2-基)甲醇制得固体状标题化合物(305mg，6个步骤9.6％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.83(3H，t，J＝8Hz)，1.51-1.71(2H，m)，1.83(2H，q，J＝8Hz)，2.15(3H，s)，3.79-3.94(4H，m)，4.15(2H，s)，4.45(1H，d，J＝13Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，6.93-7.00(2H，m)，7.04(1H，d，J＝5Hz)，7.45-7.52(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例43)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式214]
(43a)2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇 [式215]
重复与实施例39的步骤(39a)和(39b)相同的方法，利用4-甲氧基乙酰乙酸乙酯得到标题化合物(5.3g，2个步骤50％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.01(2H，t，J＝5Hz)，2.74-2.80(1H，br)，3.38(2H，s)，3.42(3H，s)，3.74-3.80(2H，br)，4.01-4.06(4H，m)。
(43b)2-(((4-(2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式216]
重复与实施例5的步骤(5d)至(5h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-(2-(甲氧基甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇得到标题化合物(312mg，5个步骤，3.9％)，为浅黄色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.10(2H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.27(3H，s)，3.30(2H，s)，3.86-3.91(4H，m)，4.09(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.40-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例44)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式217]
(44a)苯甲酸(2-(羟基甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯 [式218]
向二羟基丙酮(20g，222mmol)的吡啶(200ml)溶液中在冰的冷却下加入苯甲酰氯(25.8ml，222mmol)，然后在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，然后加入乙酸乙酯和水以将其溶解。将有机层取出，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物悬浮在正庚烷/乙酸乙酯(1/1)中并通过过滤除去不溶物。将滤液浓缩然后溶于乙酸乙酯。将硅胶加入到形成的溶液中，浓缩并进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝3/1→2/1→1/1→0/1)得到含有苯甲酸3-羟基-2-氧代丙酯的混合物(16.5g)，为白色固体。
将含有苯甲酸3-羟基-2-氧代丙酯的混合物(0.5g)、1，3-丙二醇(0.932ml，12.9mmol)、原甲酸三乙酯(0.428ml，2.58mmol)和对甲苯磺酸一水合物(44.5mg，0.234mmol)的混合物在室温下搅拌4天。将含有苯甲酸3-羟基-2-氧代丙酯的混合物(4g)、1，3-丙二醇(7.46ml，12.9mmol)、原甲酸三乙酯(3.42ml，20.6mmol)和对甲苯磺酸一水合物(356mg，1.87mmol)的另一份混合物在40℃下搅拌过夜。将两份反应混合物合并，加入水和乙酸乙酯并将有机层取出。将有机层用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(2/1)和甲苯并进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝3/2)得到标题化合物(4.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.58-2.04(2H，m)，3.72(2H，s)，3.92-3.99(2H，m)，4.05-4.13(2H，m)，4.66(2H，s)，7.41-7.48(2H，m)，7.56-7.60(1H，m)，8.02-8.07(2H，m)。
(44b)苯甲酸(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯 [式219]
向苯甲酸(2-(羟基甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯(4.76g，18.8mmol)的甲苯(100ml)溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.43ml，56.4mmol)，在冰上冷却，然后加入九氟-1-丁烷磺酰氯(5.06ml，28.2mmol)。将混合物在冰的冷却下搅拌15分钟，然后在40℃下搅拌20小时，进一步在室温下搅拌8天。将反应混合物通过加入水和乙酸乙酯来萃取。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并通过硅胶过滤，然后将滤液浓缩。将残余物进行2次硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝4/1)得到标题化合物(2.22g，收率46.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.63-1.74(1H，m)，1.89-2.01(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.05-4.13(2H，m)，4.56(2H，d，J＝47Hz)，4.66(2H，d，J＝2Hz)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.61(1H，m)，8.03-8.08(2H，m)。
(44c)(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式220]
将苯甲酸(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲酯(2.22g，8.73mmol)、甲醇(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(13.1ml)的混合物在室温下搅拌过夜。将氯化铵加入到反应混合物中，然后浓缩。将残余物悬浮在四氢呋喃和乙酸乙酯中，然后加入硫酸镁并将混合物搅拌5分钟。进行NH硅胶过滤后，将滤液浓缩得到标题化合物(1.17g，89.3％)，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.65-1.75(1H，m)，1.85-1.96(1H，m)，3.71(2H，d，J＝3Hz)，3.94-4.05(4H，m)，4.57(2H，d，J＝47Hz)。
(44d)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式221]
重复与实施例1的步骤(1c)至(1g)相同的方法，利用4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物和(2-(氟甲基)-1，3-二烷-2-基)甲醇得到标题化合物(331mg，5个步骤12％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.61-1.74(2H，m)，2.22(3H，s)，2.25(3H，s)，3.86-3.95(4H，m)，3.96(2H，s)，4.41(1H，t，J＝13Hz)，4.64(2H，d，J＝47Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，7.39-7.46(2H，m)，8.21(1H，s)。
(实施例45)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式222]
(45a)(2-(氟甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲醇 [式223]
利用二羟基丙酮重复与步骤(44a)至(44c)相同的方法，所不同的是用乙二醇代替实施例44中的1，3-丙二醇得到标题化合物(543mg，总收率13.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.70-1.82(1H，br)，3.66(2H，d，J＝2Hz)，4.06(4H，s)，4.37(2H，d，J＝47Hz)。
(45b)2-(((4-((2-(氟甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式224]
重复与实施例3的步骤(3c)至(3h)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(2-(氟甲基)-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲醇得到标题化合物(140mg，6步骤s 8.2％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，3.95-4.05(4H，m)，4.10(2H，d，J＝2Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.48(2H，d，J＝47Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.46(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例46)2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式225]
(46a)2，2-二氟丙烷-1，3-二基二乙酸酯 [式226]
将2-氧代丙烷-1，3-二基二乙酸酯(10.6g，60.8mmol)和二乙基氨基三氟化硫(24.2ml，182mmol)的混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，在冰上冷却，然后加入饱和碳酸氢钠溶液并将有机层取出。将有机层用水洗涤2次，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(10.92g，91.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.13(6H，s)，4.35(4H，t，J＝12Hz)。(46b)2，2-氟丙烷-1，3-二醇 [式227]
将2，2-二氟丙烷-1，3-二基二乙酸酯(10.9g，55.7mmol)、甲醇(300ml)和28％甲醇钠的甲醇溶液(32.2g，167mmol)的混合物在室温下搅拌2小时。将DOWEX 50W-X8(100-200目，H型)加入到反应混合物中以调节pH至5。将混合物过滤并将滤液浓缩。向残余物中加入四氢呋喃和乙酸乙酯以将其溶解。将溶液用硫酸镁干燥并过滤，然后将滤液浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(5.3g，84.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；2.07-2.20(2H，br)，3.92(4H，dt，J＝1，12Hz)。
(46c)2-((苄氧基)甲基)-5，5-二氟-1，3-二烷 [式228]
将2，2-二氟丙烷-1，3-二醇(1g，8.9mmol)、苄氧基乙醛(1.34g，8.9mmol)、对甲苯磺酸一水合物(154mg，0.81mmol)和甲苯(20ml)的混合物通过配备有Dean-Stark装置的冷凝器加热回流1小时。将形成的混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并向其中加入硅胶。将形成的混合物浓缩至干，然后进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝10/1)得到标题化合物(930mg，42.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.61(2H，d，J＝5Hz)，3.75-3.88(2H，m)，4.13-4.22(2H，m)，4.61(2H，s)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，7.21-7.40(5H，m)。
(46d)(5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲醇 [式229]
将2-((苄氧基)甲基)-5，5-二氟-1，3-二烷(930mg，3.81mmol)、20％氢氧化钯(353mg)和乙酸乙酯(30ml)的混合物在氢气氛中在室温下搅拌4小时25分钟。将反应混合物过滤并将滤液减压浓缩得到标题化合物(572mg，97.4％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.72(2H，d，J＝5Hz)，3.78-3.90(2H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.69(1H，t，J＝4Hz)。
(46e)2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式230]
重复与实施例1的步骤(1c)至(1g)相同的方法，利用4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和(5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲醇制得标题化合物(375mg，5个步骤22.7％)，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.19(3H，s)，4.00-4.25(6H，m)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，5.17(1H，t，J＝4Hz)，6.81-6.87(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.45(2H，m)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例47)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-甲基-1H-苯并咪唑钠盐 [式231]
(47a)5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式232]
首先将3-氨基-4-硝基甲苯(6.3g，41.4mmol)和10％钯碳(900mg)悬浮在甲醇(70ml)中并将混合物在氢气氛下搅拌3小时。将反应容器用氮气净化，通过过滤除去催化剂并用乙醇洗涤。向反应混合物中加入二硫化碳(20ml)并将混合物在室温下搅拌5天。将反应混合物浓缩后，将二乙醚加入到残余物中。将生成的固体通过过滤收集得到标题化合物(6.1g，收率89.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，6.90-6.93(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8Hz)。
(47b)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-甲基-1H-苯并咪唑钠盐 [式233]
重复与实施例1的步骤(1e)至(1g)相同的方法，利用步骤(47a)得到的5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(309mg，1.88mmol)和(4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(501mg，1.88mmol)得到标题化合物(118mg)，为白色固体。注意，按照以下描述进行固化标题化合物的操作。将乙醚加入到残余物中，对形成的混合物进行超声处理。将得到的悬浮液静置，然后除去上清液。将这些操作重复2次。将形成的沉淀物吸干得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.27(3H，s)，1.33(3H，s)，1.96-2.04(2H，m)，2.18(3H，s)，2.36(3H，s)，3.59(1H，t，J＝8Hz)，4.04-4.14(3H，m)，4.21-4.26(1H，m)，4.37(1H，dd，J＝4，13Hz)，4.80(1H，dd，J＝2，13Hz)，6.69(1H，d，J＝8Hz)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.22(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例48)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑钠盐 [式234]
(48a)4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式235]
将2-甲氧基-6-硝基苯胺(1g，5.95mmol)、10％钯碳(300mg)和甲醇(25ml)的混合物在氢气氛中搅拌4小时。将反应容器用氮气净化并通过过滤除去催化剂。向反应混合物中加入二硫化碳(15ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。将三乙胺(1ml)加入到反应混合物中，将其在50℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩后，将甲醇(2ml)和二乙醚(20ml)加入到残余物中。将生成的固体通过过滤收集得到标题化合物(950mg，收率88.6％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.86(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，t，J＝8Hz)。
(48b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑钠盐 [式236]
重复与实施例1的步骤(1e)至(1g)相同的方法，利用根据步骤(48a)的方法得到的4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(260mg，1.44mmol)和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇(350mg，1.31mmol)得到标题化合物(326mg)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，t，J＝6Hz)，2.06-2.14(1H，m)，2.20(3H，s)，3.75-3.80(2H，m)，3.88(3H，s)，3.97-4.01(2H，m)，4.10(2H，d，J＝7Hz)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.33(1H，d，J＝8Hz)，6.74(1H，t，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.05(1H，d，J＝8Hz)，8.27(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例49)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式237]
(49a)5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式238]
将4-氨基-3-硝基三氟甲苯(7g，34mmol)、10％钯碳(1.3g)和甲醇(70ml)的混合物在氢气氛中搅拌5小时。将反应容器用氮气净化并通过过滤除去催化剂。向反应混合物中加入二硫化碳(30ml)并将混合物在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物浓缩。将甲醇(60ml)、二硫化碳(20ml)和三乙胺(15ml)加入到残余物中并将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶200g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/3→7/3。当乙酸乙酯/庚烷＝7/3时，将少量甲醇加入到洗脱溶剂中)得到标题化合物(5.3g，收率71.4％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.35(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，12.86(1H，brs)。
(49b)2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式239]
重复与实施例1的步骤(1e)至(1g)相同的方法，利用通过步骤(49a)的方法得到的5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇(137mg，0.626mmol)和(4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(176mg，0.626mmol)得到标题化合物(104mg)，为浅黄色固体。注意，当标题化合物固化时，加入庚烷(10ml)和二乙醚(2ml)并进行超声处理。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.70(3H，s)，1.10(3H，s)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)，3.48(2H，d，J＝11Hz)，3.57(2H，d，J＝11Hz)，3.82(2H，d，J＝4Hz)，4.76(1H，t，J＝4Hz)，7.14(1H，dd，J＝2，8Hz)，7.59(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，s)，8.21(1H，s)。
(实施例50)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式240]
重复与实施例10的步骤(10d)至(10f)相同的方法，利用2-巯基苯并咪唑(291mg，1.94mmol)和(4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(443mg，1.76mmol)得到标题化合物(300mg)，为白色固体。注意，在与步骤(10d)相同的方法中，将2-巯基苯并咪唑加入到反应混合物中并补加2当量三乙胺。将混合物在室温下搅拌2天。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.30-0.34(2H，m)，0.56-0.60(2H，m)，3.24(2H，d，J＝12Hz)，3.99(2H，t，J＝4Hz)，4.08(2H，d，J＝12Hz)，4.94(1H，t，J＝4Hz)，6.85-6.88(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝3，6Hz)，7.45(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.37(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例51)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式241]
(51a)2-甲基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯 [式242]
首先将3-羟基-2-甲基吡啶(16.2g，148mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(53.2g，149mmol)溶于二氯甲烷(无水的)(450ml)。在氮气氛中在1至3℃下向混合物中加入三乙胺(31ml，222mmol)。将混合物搅拌13小时20分钟，同时将温度升至室温。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(34.3g，收率96.1％)，为棕色油 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.54(3H，s)，7.44-7.52(1H，m)，7.90-7.96(1H，m)，8.56-8.60(1H，m)。
(51b)2-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶 [式243]
首先将2-甲基吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(34.3g，142mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(30ml，212mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(10.0g，14.2mmol)和碘化亚铜(2.75g，14.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150ml)。然后将三乙胺(43ml，309mmol)在氮气氛中在室温下加入到混合物中。然后将混合物搅拌3小时(发生放热反应)。将反应混合物通过乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分离，然后通过过滤除去不溶物。将滤液的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(22.6g，收率84.1％)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.25(9H，s)，2.57(3H，s)，7.22(1H，dd，J＝5，8Hz)，7.79(1H，dd，J＝2，8Hz)，8.43(1H，dd，J＝2，5Hz)。
(51c)3-乙基-2-甲基吡啶 [式244]
首先将2-甲基-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(22.6g，119mmol)溶于四氢呋喃(无水的)(200ml)。向混合物中加入四丁基氟化铵(1N四氢呋喃溶液)(150ml，150mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物通过乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分配。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和氯化铵水溶液洗涤2次，用无水硫酸镁干燥并通过旋转蒸发器蒸馏。向得到的级分中加入10％钯/碳(900mg)，然后在氢气氛中在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过无水硫酸镁和硅藻土过滤。向滤液中加入10％钯/碳(810mg)并将混合物在氢气氛中在室温下搅拌4小时。将反应混合物通过无水硫酸镁和硅藻土过滤，然后将滤液浓缩得到标题化合物(7.25g，收率51.1％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.16(3H，t，J＝8Hz)，2.45(3H，s)，2.60(2H，q，J＝8Hz)，7.14(1H，dd，J＝5，7Hz)，7.51(1H，dd，J＝1，7Hz)，8.26(1H，dd，J＝1，5Hz)。
(51d)3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物 [式245]
首先将3-乙基-2-甲基吡啶(7.25g，59.8mmol)溶于二氯甲烷(无水的)(100ml)，然后在氮气氛中在冰的冷却下加入3-氯过苯甲酸(19.0g，71.6mmol，含量按65％计)。将混合物在室温下搅拌90小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将水层用二氯甲烷萃取2次，用氯仿萃取3次。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶100g，洗脱溶剂庚烷，乙酸乙酯/甲醇＝10/1)得到标题化合物(7.35g，收率89.6％)，为浅红色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.14(3H，t，J＝8Hz)，2.35(3H，s)，2.64(2H，q，J＝8Hz)，7.12-7.24(2H，m)，8.10-8.16(1H，m)。
(51e)3-乙基-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物 [式246]
在冰浴中冷却3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物(7.35g，53.6mmol)和硫酸(22.7g，231mmol)的混合物的同时滴加发烟硝酸(3.64ml，87.9mmol)并将其在80℃下搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中。将得到的水溶液用氯仿萃取3次。将有机层合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(3.37g，收率34.5％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.21(3H，t，J＝7Hz)，2.45(3H，s)，2.80(2H，q，J＝7Hz)，7.88(1H，d，J＝7Hz)，8.36(1H，d，J＝7Hz)。
(51f)4-氯-3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物 [式247]
首先将3-乙基-2-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(3.37g，18.5mmol)在氮气氛中在-30℃下加入到乙酰氯(20ml，281mmol)中。将混合物在-30至0℃下搅拌3小时。将反应混合物浓缩后，将残余物通过氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液进行分配。通过过滤除去不溶物后，将水层用氯仿萃取2次。将有机层合并，并用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶100g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝50/50)得到标题化合物(2.10g，收率66.1％)，为黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.10(3H，t，J＝8Hz)，2.42(3H，s)，2.77(2H，q，J＝8Hz)，7.41(1H，d，J＝7Hz)，8.16(1H，d，J＝7Hz)。
(51g)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式248]
重复与实施例10的步骤(10b)和实施例11的步骤(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-3-乙基-2-甲基吡啶1-氧化物、甘油醇缩丙酮(solketal)和2-巯基苯并咪唑得到标题化合物(122mg，收率5.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.30(3H，s)，1.35(3H，s)，2.60-2.83(2H，m)，3.81(1H，t，J＝7Hz)，4.01-4.18(3H，m)，4.32-4.47(2H，m)，4.67-4.77(1H，m)，6.79-6.89(2H，m)，6.95(1H，d，J＝5H)，7.38-7.49(2H，m)，8.29(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例52)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑钠盐 [式249]
(52a)5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式250]
将3，4-二氨基-1-氟苯(10g，79.3mmol)、二硫化碳(70ml，1164mmol)和甲醇(100ml)的混合物在室温下搅拌86小时50分钟。将反应混合物浓缩后，将残余物悬浮在己烷中。将形成的沉淀物通过过滤收集并用己烷洗涤得到标题化合物(13.1g，收率98.2％)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；6.90-6.99(2H，m)，7.06-7.13(1H，m)，12.58(1H，s)，12.61(1H，s)。
(52b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑钠盐 [式251]
重复与实施例10的步骤(10b)、实施例14的步骤(14b)、实施例5的步骤(5f)、实施例11的步骤(11h)和(11i)相同的步骤，利用甘油醇缩丙酮、4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇得到标题化合物(210mg，收率14.1％)，为白色固体。注意，在与步骤(5f)相同的操作中用甲醇代替乙醇作为溶剂。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.29(3H，s)，1.30-1.40(3H，m)，2.17(3H，s)，3.80(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.00-4.16(3H，m)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.42(1H，quint，J＝6Hz)，4.70-4.79(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，6.94(1H，d，J＝5Hz)，7.08-7.16(1H，m)，7.33-7.43(1H，m)，8.27(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例53)2-(((4-(1，3-二烷-5-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式252]
(53a)1，3-二烷-5-基甲醇 [式253]
将2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇(3.06g，28.8mmol)、甲醛二甲缩醛(9ml，102mmol)、溴化锂(488mg，5.62mmol)、对甲苯磺酸一水合物(491mg，2.58mmol)和二氯甲烷(无水的)(15ml)的混合物搅拌7天。加入三乙胺(1ml)后，将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶100g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝1/1，1/3)得到标题化合物(1.37g，收率40.3％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76-1.86(1H，m)，3.36(2H，t，J＝6Hz)，3.57(2H，dd，J＝8，11Hz)，3.90(2H，dd，J＝4，8Hz)，4.58(1H，t，J＝6Hz)，4.63(1H，d，J＝6Hz)，4.79(1H，d，J＝6Hz)。
(53b)2-(((4-(1，3-二烷-5-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式254]
重复与实施例10的步骤(10b)和实施例11的步骤(11f)-(11i)相同的方法，利用1，3-二烷-5-基甲醇、4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物和2-巯基苯并咪唑得到标题化合物(927mg，收率24.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm；2.15-2.27(1H，m)，2.19(3H，s)，3.73-3.85(2H，m)，3.98-4.06(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.40(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝6Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝6Hz)，6.80-6.91(2H，m)，6.96(1H，d，J＝6Hz)，7.40-7.51(2H，m)，8.30(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例54)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-4-甲基-1H-苯并咪唑钠盐 [式255]
(54a)4-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇 [式256]
首先将2-甲基-6-硝基苯胺(7g，46mmol)和10％钯碳(900mg)悬浮在甲醇(70ml)中，将其在氢气氛中搅拌5小时。将反应容器用氮气净化并通过过滤除去催化剂。向反应混合物中加入二硫化碳(30ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸出溶剂后将二乙醚加入到残余物中。将生成的固体通过过滤收集得到标题化合物(6.9g，收率92.7％)，为浅蓝色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.37(3H，s)，6.91(1H，t，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，d，J＝8Hz) (54b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-4-甲基-1H-苯并咪唑钠盐 [式257]
重复与实施例11的步骤(11g)-(11i)相同的方法，利用4-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇制得标题化合物(327mg，收率36.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.14(1H，m)，2.21(3H，s)，2.48(3H，s)，3.75-3.82(2H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.44(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.65(1H，d，J＝7Hz)，6.75(1H，dd，J＝7，8Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例55)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-甲基-1H-苯并咪唑钠盐 [式258]
重复与实施例11的步骤(11g)-(11i)相同的方法，利用5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇制得标题化合物(330mg，收率35.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.06-2.15(1H，m)，2.17(3H，s)，2.36(3H，s)，3.75-3.82(2H，m)，3.97-4.02(2H，m)，4.11(2H，d，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.69(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.95(1H，d，J＝6Hz)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，7.32(1H，d，J＝8Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例56)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑钠盐 [式259]
重复与实施例11的步骤(11g)-(11i)相同的方法，利用5-氟-1H-苯并咪唑-2-硫醇和(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇制得标题化合物(169mg，收率33.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.20(6H，s)，3.76-3.87(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，11Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.65-6.74(1H，m)，7.10-7.17(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，8.22(1H，s)。
(实施例57)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式260]
(57a)4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物 [式261]
将4-硝基-2-甲基吡啶N-氧化物(20g，130mmol)在氮气氛中在-25℃下加入到乙酰氯(120ml，1688mmol)中。将混合物在-30至5℃下搅拌4小时15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(约150ml)和氯仿(约100ml)稀释后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶200g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝75/25，50/50，25/75，乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇＝20/1)得到标题化合物(3.14g)，为棕色油。同时得到粗产物(约17g)。将所得到的粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶300g，洗脱溶剂庚烷，庚烷/乙酸乙酯＝75/25，40/60，25/75，乙酸乙酯)另外得到标题化合物(5.39g)，为棕色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.33(3H，s)，7.41(1H，dd，J＝3，7Hz)，7.68(1H，d，J＝3Hz)，8.25(1H，d，J＝7Hz)。
(57b)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式262]
重复与实施例10的步骤(10b)和实施例11的步骤(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以与步骤(13a)相同的方法得到的5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲醇和2-巯基苯并咪唑得到标题化合物(274mg，收率11.4％)，为白色固体。注意，在与步骤(11g)相同的操作中，将2-巯基苯并咪唑加入到反应混合物中后，将混合物在室温下搅拌1天并基于醇的量补加2当量三乙胺，然后在50℃下搅拌8小时35分钟，在室温下搅拌84小时40分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.64(2H，quint，J＝8Hz)，1.88-1.97(1H，m)，2.13(2H，t，J＝8Hz)，2.15(2H，t，J＝8Hz)，3.47-3.62(3H，m)，3.75-3.85(3H，m)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.90(1H，d，J＝12 Hz)，6.58(1H，d，J＝2Hz)，6.82(1H，dd，J＝2，6Hz)，6.84-6.91(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例58)2-(((4-(6，10-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式263]
重复与实施例10的步骤(10b)和实施例11的步骤(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以与步骤(21a)相同的方法得到的6，10-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇和2-巯基苯并咪唑得到标题化合物(427mg，收率15.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.52-1.63(4H，m)，1.73-1.86(4H，m)，1.88-1.98(1H，m)，3.52-3.66(3H，m)，3.78-3.88(3H，m)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.59(1H，d，J＝12Hz)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.82(1H，dd，J＝3，6Hz)，6.84-6.91(2H，m)，7.42-7.49(2H，m)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例59)2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式264]
重复与实施例10的步骤(10b)和实施例11的步骤(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以与步骤(7a)相同的方法得到的(2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲醇和2-巯基苯并咪唑得到标题化合物(326mg，收率12.5％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.02-2.12(1H，m)，3.68-3.78(3H，m)，3.90(1H，dd，J＝7，10Hz)，3.97-4.06(2H，m)，4.40-4.65(6H，m)，6.66(1H，d，J＝2Hz)，6.83-6.92(3H，m)，7.43-7.50(2H，m)，8.34(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例60)2-(((4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式265]
重复与实施例10的步骤(10b)和实施例11的步骤(11f)-(11i)相同的方法，利用4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物、以与步骤(10a)相同的方法得到的1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲醇和2-巯基苯并咪唑得到标题化合物(313mg，收率7.1％)，为白色固体。注意，在与步骤(11g)相同的操作中，将2-巯基苯并咪唑加入到反应混合物中后，将混合物在室温下搅拌86小时30分钟并基于醇的量补加2当量三乙胺，然后在50℃下搅拌10小时，在室温下搅拌14小时30分钟。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.76(2H，t，J＝5Hz)，1.81(2H，t，J＝5Hz)，1.91-2.02 (1H，m)，3.55(4H，t，J＝5Hz)，3.58-3.75(3H，m)，3.83-3.96(3H，m)，4.44(1H，d，J＝12Hz)，4.58(1H，d，J＝12Hz)，6.64(1H，d，J＝2Hz)，6.82-6.91(3H，m)，7.43-7.49(2H，m)，8.33(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例61)2-(((4-(2，3-二氢-1，4-苯并二恶英-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式266]
重复与实施例8的步骤(8c)至(8g)相同的步骤，利用2-羟基甲基-1，4-苯并二烷得到标题化合物(141mg，总收率3％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.20(3H，s)，4.19(1H，dd，J＝7，12Hz)，4.30-4.34(2H，m)，4.38(1H，dd，J＝5，13Hz)，4.46(1H，dd，J＝2，12Hz)，4.61-4.63(1H，m)，4.82(1H，dd，J＝5，13Hz)，6.82-6.93(6H，m)，6.98(1H，d，J＝6Hz)，7.43(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.29(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例62)2-(((4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式267]
(62a)2-碘甲基-1，4-二烷 [式268]
向2-(烯丙氧基)乙醇(14g，137mmol)的乙腈(420mL)溶液中加入碳酸氢钠(34.6g，410mmol)和碘(104g，410mmol)并在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并通过硅胶柱垫过滤。将滤液浓缩得到标题化合物(26.5g，收率85％)，为黄色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.10(2H，d，J＝8Hz)，3.34(1H，dd，J＝8，13Hz)，3.66-3.98(6H，m)。
(62b)2-羟基甲基-1，4-二烷 [式269]
向步骤(62a)得到的2-碘甲基-1，4-二烷(15g，65.8mmol)中加入乙酸钾(64.6g，658mmol)、18-冠-6(1.74g，6.58mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(220mL)并在80℃下搅拌24小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥得到乙酰氧基化合物(5g)。将该乙酰氧基化合物溶于甲醇(60mL)并滴加盐酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，在40℃下搅拌1小时，然后通过加入三乙胺中和。将混合物浓缩并将残余物用乙醚萃取。滤出不溶物并将滤液浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶500ml，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝3/2，1/1，0/1)得到标题化合物(2.15g，收率27％)，为无色液体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；3.44-3.89(9H，m)。
(62c)4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-2，3-二甲基吡啶1-氧化物 [式270]
将步骤(62b)得到的2-羟基甲基-1，4-二烷(2.24g，19mmol)和4-氯-2，3-二甲基吡啶1-氧化物(2.5g，15.8mmol)的甲苯溶液加热至140℃。向该溶液中分2次加入KOH(2g，34.8mmol)并将形成的混合物在相同的温度下加热回流3小时，同时利用Dean-Stark装置从反应体系中除去水。向反应混合物中加入NH硅胶并除去溶剂。将粗反应产物的混合物和NH硅胶通过硅胶柱色谱进行纯化(NH硅胶，洗脱溶剂乙酸乙酯/甲醇＝9/1至4/1)得到标题化合物(2.9g，收率77％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.11(3H，s)，2.32(3H，s)，3.37-3.50(2H，m)，3.58-3.88(5H，m)，4.01-4.02(2H，m)，6.93(1H，d，J＝7Hz)，8.06(1H，d，J＝7Hz)。
(62d)2-(((4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式271]
重复与实施例8的步骤(8d)至(8g)相同的方法，利用步骤(62c)中得到的4-(4-(1，4-二烷-2-基甲氧基))-2，3-二甲基吡啶1-氧化物制得标题化合物(385mg，总收率24％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.35-3.51(2H，m)，3.59-3.90(5H，m)，4.02(2H，brs)，4.36(1H，d，J＝12Hz)，4.80(1H，d，J＝12Hz)，6.83(2H，dd，J＝4，6Hz)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.42(2H，dd，J＝4，6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例63)2-(((4-(1，4-二烷-2-基甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式272]
重复与实施例62的步骤(62a)至(62d)相同的方法，利用4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物得到标题化合物(355mg，总收率18％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，2.21(3H，d，J＝2Hz)，3.29-3.82(9H，m)，4.36(1H，dd，J＝2，13Hz)，4.75(1H，dd，J＝2，13Hz)，6.82(2H，dd，J＝3，6Hz)，7.41(2H，dd，J＝3，6Hz)，8.19(1H，s)。
(实施例64)2-(((4-(2-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式273]
重复与实施例4的步骤(4f)至(4j)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的步骤，利用4-(2-羟基乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷得到标题化合物(412mg，总收率8.7％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.25(3H，s)，1.31(3H，s)，1.90-2.04(2H，m)，2.17(3H，s)，3.57(1H，t，J＝8Hz)，3.98-4.26(4H，m)，4.36(0.5H，d，J＝13Hz)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.47(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例65)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式274]
(65a)4-((苄氧基)甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧杂环戊烷 [式275]
向DL-α-O-苄基甘油(3g，16.5mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中在室温下加入3-戊酮(17.5ml，165mmol)和对甲苯磺酸一水合物(300mg，1.58mmol)并将混合物在相同的温度下搅拌22小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)以调节pH至约为8。将产生的沉淀物通过过滤除去并将滤液浓缩。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0至3/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(2.77g，67.1％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.75-0.83(6H，m)，1.46-1.58(4H，m)，3.41-3.50(2H，m)，3.52-3.58(1H，m)，3.96-4.02(1H，m)，4.15-4.23(1H，m)，4.49(2H，s)，7.24-7.36(5H，m)。
(65b)(2，2-二乙基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇 [式276]
向以上步骤(65a)得到的4-((苄氧基)甲基)-2，2-二乙基-1，3-二氧杂环戊烷(2.77g，11.1mmol)的甲醇(40ml)溶液中加入氢氧化钯(20wt.％Pd(基于干重)/碳，湿的(最大水量50％))(400mg)并将混合物在氢气氛中在室温下搅拌16小时。将反应容器用氮气净化并通过用硅藻土过滤除去催化剂，然后用甲醇洗涤。将滤液浓缩并减压干燥得到标题化合物(1.593g，89.6％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.91(3H，t，J＝7Hz)，0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.60-1.72(4H，m)，1.86(1H，t，J＝6Hz)，3.55-3.64(1H，m)，3.67-3.84(2H，m)，4.01-4.08(1H，m)，4.20-4.28(1H，m)。
(65c)2-(((4-((2，2-二乙基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式277]
重复与实施例4的步骤(4f)至(4j)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用以上步骤(65b)得到的(2，2-二乙基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇制得标题化合物(418 mg，14.3％的总收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.78-0.88(6H，m)，1.51-1.66(4H，m)，2.18(1.5H，s)，2.18(1.5H，s)，3.76(1H，t，J＝8Hz)，4.02-4.20(3H，m)，4.32-4.48(2H，m)，4.76(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.47(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例66)2-(((4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式278]
(66a)2-((苄氧基)甲基)-1，3-二氧杂环戊烷 [式279]
将苄氧基乙醛(3g，20mmol)、乙二醇(1.23ml，22mmol)、对甲苯磺酸一水合物(344mg，1.8mmol)和甲苯(15ml)的混合物在140℃下搅拌2小时，在150℃下继续搅拌3小时。在冰上冷却后，将2N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯加入到反应混合物中。分出有机层，用水(3次)和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0至9/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(3.01g，77.5％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；3.45(2H，d，J＝4Hz)，3.74-3.92(4H，m)，4.51(2H，s)，4.98(1H，t，J＝4Hz)，7.24-7.38(5H，m)。
(66b)1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲醇 [式280]
向以上步骤(66a)得到的2-((苄氧基)甲基)-1，3-二氧杂环戊烷(3.01g，15.5mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氢氧化钯(20wt.％Pd(基于干重)/碳，湿的(最大水量50％))(300mg)并将混合物在氢气氛中在室温下搅拌15小时。将反应容器用氮气净化并通过硅藻土过滤除去催化剂，然后用甲醇洗涤。将滤液浓缩并减压干燥得到标题化合物(1.57g，97.3％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.89(1H，brs)，3.66-3.72(2H，m)，3.88-4.08(4H，m)，5.01(1H，t，J＝3Hz)。
(66c)2-(((4-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式281]
重复与实施例4所述的步骤(4f)至(4j)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用以上步骤(66b)得到的1，3-二氧杂环戊烷-2-基甲醇制得标题化合物(411mg，17.2％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.17(3H，s)，3.80-4.00(4H，m)，4.07(2H，d，J＝4Hz)，4.39(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，5.24(1H，t，J＝4Hz)，6.80-6.89(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例67)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式282]
(67a)2-((苄氧基)甲基)-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷 [式283]
将1-苄氧基-2-丙酮(4.94g，30.1mmol)、乙二醇(20ml，359mmol)、原甲酸三乙酯(5ml，30.1mmol)和对甲苯磺酸一水合物(130mg，0.683mmol)的混合物在室温下搅拌61.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)并将混合物用氯仿(50ml)萃取2次，将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0至4/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(5.67g，90.5％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.26(3H，s)，3.34(2H，s)，3.85(4H，s)，4.51(2H，s)，7.22-7.38(5H，m)。
(67b)(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲醇 [式284]
向以上步骤(67a)得到的2-((苄氧基)甲基)-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷(5.66g，27.2mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入氢氧化钯(20wt.％Pd(基于干重)/碳，湿的(最大水量50％))(500mg)并将混合物在氢气氛中在室温下搅拌17小时。将反应容器用氮气净化并通过硅藻土过滤除去催化剂，然后用甲醇洗涤。将滤液浓缩并减压干燥得到标题化合物(2.96g，92.1％收率)，为浅绿色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.35(3H，s)，1.82-1.90(1H，br)，3.54(2H，d，J＝6Hz)，4.01(4H，s)。
(67c)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式285]
重复与实施例4的步骤(4f)至(4j)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用以上步骤(67b)得到的(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲醇制得标题化合物(263mg，12.9％的总收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，2.19(3H，s)，3.88-4.00(4H，m)，3.96(2H，s)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.79(1H，d，J＝13Hz)，6.78-6.88(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例68)2-(((4-((2S)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-2-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式286]
重复与实施例4的步骤(4f)至(4j)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用(+)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-2-甲醇得到标题化合物(500mg，16.8％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24-1.63(10H，m)，2.18(3H，s)，3.76-3.84(1H，m)，4.01-4.14(3H，m)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.38(0.5H，d，J＝13Hz)，4.38-4.46(1H，m)，4.77(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例69)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式287]
(69a)2-(2-(苄氧基)乙基)-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷 [式288]
将4-苄氧基-2-丁酮(10g，56.1mmol)、乙二醇(40ml，718mmol)、原甲酸三乙酯(9.3ml，55.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(290mg，1.52mmol)的混合物在室温下搅拌13.5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)并将混合物用氯仿(50ml)萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0至4/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(10.08g，80.8％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23(3H，s)，1.86(2H，t，J＝7Hz)，3.48(2H，t，J＝7Hz)，3.75-3.86(4H，m)，4.42(2H，s)，7.22-7.36(5H，m)。
(69b)2-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇 [式289]
向步骤(69a)得到的2-(2-(苄氧基)乙基)-2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷(10.1g，45.4mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入氢氧化钯(20wt.％Pd(基于干重)/碳，湿的(最大水量50％))(900mg)并将混合物在氢气氛中在室温下搅拌16小时。将反应容器用氮气净化并通过硅藻土过滤除去催化剂，然后用甲醇洗涤。将滤液浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1-0/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(3.5g，58.3％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.21(3H，s)，1.73(2H，t，J＝7Hz)，3.40-3.50(2H，m)，3.75-3.86(4H，m)，4.30(1H，t，J＝5Hz)。
(69c)2-(((3-甲基-4-(2-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式290]
重复与实施例4的步骤(4t)至(4j)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用步骤(69b)得到的2-(2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙醇制得标题化合物(410mg，14.4％的总收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，2.08(2H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)，3.87(4H，s)，4.10(2H，t，J＝7Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.77-6.89(2H，m)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，7.35-7.49(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例70)2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体的钠盐 [式291]
将按照与步骤(67a)至(67c)相同的方式得到的2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐(外消旋体)(185 mg)溶于水。向该溶液中加入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。将水层进一步用二氯甲烷萃取。将有机层合并，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。
向所形成的游离形式中加入少量二乙基胺并将混合物通过HPLC分离(柱CHIRALCEL OD-H2cm×25cm(由Daicel Chemical Industrises，Ltd.生产)，流动相己烷/乙醇/二乙基胺＝80/20/0.1(v/v/v)，流速9ml/min，检测254nm)。另一方面，将氢氧化钠水溶液(100μl)预先置于各个试管中。将保留时间短的旋光异构体的级分和保留时间长的旋光异构体的级分分别浓缩，然后将残余物分别溶于水。向每种溶液中加入二氯甲烷和饱和氯化铵水溶液。将水层分别进一步用二氯甲烷萃取。将有机层分别合并，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。按照以上所述的方式，得到保留时间短的旋光异构体的游离形式(59mg)和保留时间长的旋光异构体的游离形式(56mg)，均为浅灰色泡沫。
将每种旋光异构体的游离形式按照与步骤(4j)(钠盐的形成)相同的方式进行操作制得钠盐，从而得到保留时间短的旋光异构体的钠盐(58mg)和保留时间长的旋光异构体的钠盐(53mg)，均为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；两种异构体的图表均与2-(((3-甲基-4-((2-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐(外消旋体)的相同。
HPLC；(条件)柱CHIRALCEL OD-H(由Daicel Chemical Industrises，Ltd.生产)(0.46cm×25cm)，洗脱剂己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV 254nm)。
(分析结果)保留时间短的旋光异构体的钠盐的保留时间16分钟，对映体过量100％ee；和保留时间长的旋光异构体的钠盐的保留时间22分钟，对映体过量100％ee。
(实施例71)2-(((4-(2-((4R)-2，2-一甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式292]
(71a)2-((4R)-2，2-一甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙醇 [式293]
将(R)-(+)-1，2，4-丁三醇(30g，283mmol)、丙酮(200ml，2724mmol)和对甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.36mmol)的混合物在室温下搅拌16.5小时。向反应混合物中加入三乙胺并将混合物浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0→1/1→1/3梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(29.9g，72.3％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.37(3H，s)，1.43(3H，s)，1.78-1.95(3H，m)，3.60(1H，t，J＝8Hz)，3.76-3.85(2H，m)，4.09(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.27(1H，quint，J＝6Hz)。
(71b)2-(((4-(2-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式294]
重复与实施例4的步骤(4f)至(4j)(在获得吡啶甲醇的步骤中利用庚烷进行重结晶，并且在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用步骤(71a)得到的2-((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙醇制得标题化合物(320mg，8.5％的总收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.26(3H，s)，1.32(3H，s)，1.91-2.04(2H，m)，2.17(3H，s)，3.57(1H，t，J＝7Hz)，3.98-4.28(4H，m)，4.36(0.5H，d，J＝13Hz)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.80(0.5H，d，J＝13Hz)，4.80(0.5H，d，J＝13Hz)，6.78-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.36-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例72)2-(((4-(2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式295]
(72a)2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙醇 [式296]
向(S)-(-)-1，2，4-丁三醇(30g，283mmol)中加入丙酮(200ml)和对甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.36mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入三乙胺(4ml)并将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶350g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝18/82→6/4)得到标题化合物(30.2g，收率73％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.37(3H，s)，1.43(3H，s)，1.83(2H，q，J＝6Hz)，2.20(1H，t，J＝6Hz)，3.60(1H，t，J＝8Hz)，3.80(2H，q，J＝6Hz)，4.09(1H，dd，J＝6，8Hz)，4.27(1H，quint，J＝6Hz) (72b)2-(((4-(2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式297]
重复与实施例4的步骤(4f)至(4j)(在获得吡啶甲醇的步骤中利用庚烷进行重结晶，并且在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用以上步骤(72a)得到的2-((4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙醇制得标题化合物(386mg，10.1％的总收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.25(3H，s)，1.31(3H，s)，1.90-2.05(2H，m)，2.17(3H，s)，3.57(1H，t，J＝8Hz)，4.00-4.27(4H，m)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.37(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，4.78(0.5H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例73)2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式298]
(73a)(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯 [式299]
将按照与步骤(4a)至(4c)相同的方式得到的1，3-二氧杂环戊烷-2，2-二基二甲醇(4g，29.8mmol)、乙酰乙酸甲酯(4.9ml，45.4mmol)、原甲酸三乙酯(5.2ml，31.3mmol)和对甲苯磺酸一水合物(163mg，0.856mmol)的混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水(2次)和盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0-3/1-1/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(3.46g，50.0％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.41(3H，s)，2.75(2H，s)，3.57(3H，s)，3.60(2H，d，J＝12Hz)，3.65(2H，d，J＝12Hz)，3.84(4H，s)。
(73b)2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇 [式300]
向步骤(73a)得到的(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙酸甲酯(3.46g，14.9mmol)的THF(40ml)溶液中在0℃下加入氢化铝锂(679mg，17.9mmol)并将混合物在0℃至室温下搅拌3小时。通过依次加入水(0.68ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.68ml)和水(2ml)终止反应后，向其中加入无水硫酸钠和硅藻土。将混合物通过玻璃纤维过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并浓缩得到标题化合物(2.96g，97.3％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.27(3H，s)，1.81(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，dt，J＝6，7Hz)，3.55(2H，d，J＝12Hz)，3.60(2H，d，J＝12Hz)，3.72-3.89(4H，m)，4.31(1H，t，J＝6Hz)。
(73c)2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式301]
重复与实施例4的步骤(4f)-(4j)相同的方法，利用以上步骤(73b)得到的2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇来得到标题化合物(298mg，15.1％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.38(3H，s)，2.11-2.20(5H，m)，3.62(2H，d，J＝12Hz)，3.66(2H，d，J＝12Hz)，3.79-3.90(4H，m)，4.11(2H，t，J＝7Hz)，4.37(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.87(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.45(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例74)5-甲基-2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式302]
重复与实施例4的步骤(4f)-(4j)相同的方法，利用以上步骤(73b)得到的2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇和步骤(47a)得到的5-甲基-1H-苯并咪唑-2-硫醇制得标题化合物(188mg，12.4％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.38(3H，s)，2.09-2.20(5H，m)，2.34(3H，s)，3.62(2H，d，J＝12Hz)，3.66(2H，d，J＝12Hz)，3.77-3.92(4H，m)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，J＝6Hz)，7.20(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例75)2-(((4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式303]
重复与实施例5的步骤(5d)至(5h)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用以上步骤(73b)得到的2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇和步骤(57a)得到的4-氯-2-甲基吡啶1-氧化物得到标题化合物(860mg，20.2％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，2.05(2H，t，J＝7Hz)，3.59(2H，d，J＝12Hz)，3.64(2H，d，J＝12Hz)，3.78-4.03(6H，m)，4.45(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，6.71-6.90(4H，m)，7.37-7.48(2H，m)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例76)2-(((4-(2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式304]
(76a)2，2-二((苄氧基)甲基)-1，3-二烷 [式305]
将按照与以上步骤(4a)相同的方式得到的1，3-二(苄氧基)丙酮(20g，73.9mmol)、1，3-丙二醇(54ml，747mmol)、原甲酸三乙酯(13ml，78.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(394mg，2.07mmol)的混合物在50℃下搅拌14.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0-3/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(17.46g，71.9％收率)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.60(2H，quint，J＝6Hz)，3.60(4H，s)，3.82(4H，t，J＝6Hz)，4.49(4H，s)，7.22-7.35(10H，m)。
(76b)1，3-二烷-2，2-二基二甲醇 [式306]
向以上步骤(76a)得到的2，2-二((苄氧基)甲基)-1，3-二烷(17.46g，53.2mmol)的乙酸乙酯(200ml)溶液中加入氢氧化钯(20wt.％Pd(基于干重)/碳，湿的(最大水量50％))(1.7g)并将混合物在氢气氛中在室温下搅拌46小时。将反应容器用氮气净化并通过过滤除去催化剂，然后用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩得到标题化合物(7.67g，97.3％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm；1.58(2H，quint，J＝6Hz)，3.47(4H，d，J＝6Hz)，3.80(4H，t，J＝6Hz)，4.43(2H，t，J＝6Hz)。
(76c)(9-甲基-1，5，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙酸甲酯 [式307]
将以上步骤(76b)得到的1，3-二烷-2，2-二基二甲醇(4g，27mmol)、乙酰乙酸甲酯(4.4ml，40.8mmol)、原甲酸三乙酯(4.6ml，27.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(160mg，0.843mmol)的混合物在室温下搅拌4.5小时。向混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。将有机层用水和盐水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到粗产物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝1/0-4/1-1/1梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(1.60g，24.1％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，1.53-1.63(2H，m)，2.72(2H，s)，3.56(3H，s)，3.70-3.86(8H，m)。
(76d)2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙醇 [式308]
向步骤(76c)得到的(9-甲基-1，5，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙酸甲酯(1.6g，6.5mmol)的THF(20ml)溶液中于0℃下加入氢化铝锂(300mg，7.9mmol)并将混合物在0℃至室温下搅拌1小时。通过依次加入水(0.3ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.3ml)和水(0.9ml)终止反应后，向其中加入无水硫酸钠和硅藻土。将混合物通过玻璃纤维过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤并浓缩。将形成的残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶，洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯＝3/1-1/4梯度)。将所需的级分浓缩得到标题化合物(950mg，67.0％收率)，为无色油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.24(3H，s)，1.53-1.63(2H，m)，1.78(2H，t，J＝7Hz)，3.43(2H，dt，J＝6，7Hz)，3.67-3.85(8H，m)，4.30(1H，t，J＝6Hz)。
(76e)2-(((4-(2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式309]
重复与实施例5的步骤(5d)至(5h)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用以上步骤(76d)得到的2-(9-甲基-1，5，8，10-四氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙醇制得标题化合物(228mg，11.4％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.28(3H，s)，1.53-1.64(2H，m)，2.02(2H，t，J＝7Hz)，3.68-4.00(10H，m)，4.46(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，6.72-6.90(4H，m)，7.36-7.47(2H，m)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例77)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-6，7-二氢-1H-[1.4]二氧杂环己烯并[2.3-f]苯并咪唑钠盐 [式310]
重复与以上步骤(5f)至(5h)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用步骤(12b)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇和6，7-二氢-1H-[1.4]二氧杂环己烯并[2′.3′4.5]苯并[d]咪唑-2-硫醇得到标题化合物(137mg，25.8％的总收率)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.35(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.16(3H，s)，3.70-3.82(2H，m)，3.92-4.02(2H，m)，4.09(2H，d，J＝7Hz)，4.14(4H，s)，4.32(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13 Hz)，6.83(2H，s)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例78)6-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5H-[1.3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑钠盐 [式311]
(78a)5，6-二硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯 [式312]
将5-硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(10g，59.8mmol)、四甲基硝酸铵(10.6g，77.7mmol)和二氯甲烷(100ml)的混合物在冰的冷却下搅拌，然后在7℃以下向其中滴加三氟甲磺酸酐(13.1ml，77.7mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟并加热回流过夜。将反应混合物在冰的冷却下搅拌并向其中加入四甲基硝酸铵(4.07g，29.9mmol)和三氟甲磺酸酐(5.03ml，29.9mmol)。将形成的混合物在50℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠水溶液和冰。将混合物搅拌并将有机层取出。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸钠、硫酸镁干燥，然后通过硅胶过滤。将滤液浓缩得到标题化合物(7.4g，58.3％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；6.27(2H，s)，7.31(2H，s)。
(78b)1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5，6-二胺 [式313]
将以上步骤(78a)得到的5，6-二硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(7.4g，34.9mmol)和10％钯碳(含50％水，1.09g)、甲醇(200ml)和四氢呋喃(50ml)的混合物在氢气氛中搅拌3天。将反应混合物过滤并将滤液浓缩制得含有标题化合物的混合物(6.48g)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；4.10(4H，brs)，5.67(2H，s)，6.23(2H，s)。
(78c)5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-6-硫醇 [式314]
将以上步骤(78b)得到的含有1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5，6-二胺的混合物(6.48g)溶于甲醇(100ml)。向混合物中加入二硫化碳(30ml)并将混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物减压浓缩。向固体残余物中加入乙酸乙酯并进行过滤。将固体通过加入四氢呋喃、乙酸乙酯和稀盐酸进行洗涤，然后将不溶物通过过滤收集，在干燥器中于室温下减压干燥2小时得到标题化合物(3.8g，56.1％，以5，6-二硝基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯计)，为棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；5.99(2H，s)，6.74(2H，s)，12.36(2H，brs)。
(78d)6-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑钠盐 [式315]
重复与实施例5的步骤(5f)至(5h)相同的方法，利用以上步骤(12b)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇和以上步骤(78c)得到的5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]苯并咪唑-6-硫醇得到标题化合物(347mg，51.9％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.34(3H，s)，2.03-2.13(1H，m)，2.16(3H，s)，3.71-3.81(2H，m)，3.93-4.02(2H，m)，4.09(2H，d，J＝7Hz)，4.30(1H，d，J＝13Hz)，4.80(1H，d，J＝13Hz)，5.82(2H，s)，6.89(2H，s)，6.92(1H，d，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例79)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑钠盐 [式316]
(79a)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺 [式317]
将按照与步骤(92a)相同的方式得到的4-氯-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺(5g，20.8mmol)、按照与步骤(11a)相同的方式得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(3.34g，22.8mmol)、氢氧化钾(2.57g，45.8mmol)和甲苯(50ml)的混合物用配备有Dean-Stark装置的设备加热回流7小时并在室温下搅拌3天。将反应混合物用水和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩并将残余物溶于甲苯-庚烷-乙酸乙酯，然后进行NH硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝2/1→1/1)。将含有所需产物的级分浓缩并将固体残余物用庚烷洗涤，然后通过过滤收集得到标题化合物(5.39g，73.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.09(6H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，s)，1.36(3H，s)，1.43(6H，d，J＝6Hz)，2.02-2.10(1H，m)，3.51-3.65(2H，m)，3.74(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.16(2H，d，J＝7Hz)，6.95-7.00(2H，m)，8.33(1H，d，J＝6Hz)。
(79b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑钠盐 [式318]
重复与步骤(92d)和(5f)至(5h)(在利用3-氯过苯甲酸的氧化步骤中不进行再沉淀的步骤)相同的方法，利用步骤(79a)得到的4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺和6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇得到标题化合物(373m，40.8％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.30(3H，s)，1.33(3H，s)，1.82-1.95(1H，m)，3.53-3.73(3H，m)，3.79-3.91(3H，m)，4.14(4H，s)，4.38(1H，d，J＝12Hz)，4.54(1H，d，J＝12Hz)，6.55-6.63(1H，m)，6.74-6.86(1H，m)，6.83(2H，s)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例80)2-(((4-(1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式319]
(80a)1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-甲酸甲酯 [式320]
将配备有Dean-Stark水分离器的回流冷凝器连接到含有2-环戊酮甲酸甲酯(2ml，16.2mmol)、乙二醇(994μl，17.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物(139mg，0.73mmol)和苯(30ml)的圆底烧瓶上。将混合物加热回流2小时。向反应混合物中加入三乙胺(0.22ml)并将混合物浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/9，1/1)得到标题化合物(2.12g，收率70.3％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.59-1.72(1H，m)，1.77-1.98(4H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.93(1H，t，J＝8Hz)，3.70(3H，s)，3.86-4.06(4H，m)。
(80b)1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-基甲醇 [式321]
向氢化铝锂(630mg，16.6mmol)的二乙醚(30ml)悬浮液中在0℃下加入通过以上步骤(80a)的方法得到的1，4-二氧杂螺[4.4]壬烷-6-甲酸甲酯(3.1g，16.6mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将水(0.6ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.6ml)和水(1.8ml)在0℃下依次加入到混合物中并将混合物过滤。将水加入到滤液中后，将有机层分离。将水层用乙酸乙酯萃取3次。将形成的萃取液用硫酸钠干燥，减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/4，1/1)得到标题化合物(1.9g，收率72.4％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.51-1.92(6H，m)，2.11-2.18(1H，m)，2.53-2.69(1H，br)，3.58-3.73(2H，m)，3.88-4.02(4H，m)。
(80c)2-(((4-(1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式322]
重复与实施例14的步骤(14a)至(14e)相同的方法，利用以上步骤(80b)得到的1，4-二氧杂螺[4.4]壬-6-基甲醇制得标题化合物(383mg，5个步骤的总收率14.6％)，为浅黄色固体。注意，在与步骤(14c)相同的过程中，用甲醇代替乙醇作为溶剂。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.42-1.80(5H，m)，1.86-2.01(1H，m)，2.15(3H，d，J＝7Hz)，2.28-2.41(1H，m)，3.70-3.93(5H，m)，4.02-4.13(1H，m)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.79-6.87(2H，m)，6.89(1H，dd，J＝2，6Hz)，7.37-7.46(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例81)2-(((4-((3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式323]
(81a)3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-醇 [式324]
向氢化铝锂(748mg，19.7mmol)的四氢呋喃(40ml)悬浮液中在0℃下加入1，4-环己烷二酮单-2，2-二甲基三亚甲基缩酮(3.9g，19.7mmol)的四氢呋喃溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。将水(0.7ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.7ml)和水(2.1ml)在0℃下依次加入到混合物中后，将混合物用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/2，1/1，2/1)得到标题化合物(3.6g，收率91.2％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.97(6H，s)，1.51-1.60(4H，m)，1.74-1.86(2H，m)，2.04-2.14(2H，m)，3.50(4H，d，J＝4Hz)，3.74-3.84(1H，m)。
(81b)2-(((4-((3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式325]
重复与实施例14的步骤(14a)至(14e)相同的方法，利用以上步骤(81a)得到的3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-醇得到标题化合物(275mg，5个步骤的总收率3.3％)，为白色固体。注意，在与步骤(14b)相同的过程中，加入乙酸酐后，相对于吡啶1-氧化物衍生物加入10当量三乙胺以进行反应。在与步骤(14c)相同的过程中，用四氢呋喃代替乙醇作为溶剂。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.90(6H，s)，1.62-1.94(8H，m)，2.18(3H，s)，3.45(4H，d，J＝6Hz)，4.35(1H，d，J＝13Hz)，4.70-4.78(1H，br)，4.81(1H，d，J＝13Hz)，6.81-6.88(2H，m)，6.97(1H，d，J＝6Hz)，7.39-7.46(2H，m)，8.23(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例82)2-(((4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式326]
(82a)1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇 [式327]
将配备有Dean-Stark水分离器的回流冷凝器连接到含有4-环己酮甲酸乙酯(5ml，31.4mmol)、乙二醇(1.93ml，34.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物(200mg，1.05mmol)和苯(30ml)的圆底烧瓶上。将混合物加热回流3小时。向反应混合物中加入三乙胺(181μl，1.3mmol)并将混合物浓缩。将粗产物的四氢呋喃溶液在0℃下加入到氢化铝锂(1.31g，34.5mmol)的四氢呋喃(30ml)悬浮液中。将混合物在室温下搅拌7小时后，将水(1.3ml)、5N氢氧化钠水溶液(1.3ml)和水(3.9ml)在0℃下依次加入到混合物中。用硫酸钠干燥后，将混合物过滤。将滤液减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/2，1/1，2/1)得到标题化合物(4.6g，收率85.1％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ ppm；1.20-1.33(3H，m)，1.48-1.61(2H，m)，1.74-1.82(4H，m)，3.49(2H，t，J＝6Hz)，3.92-3.96(4H，m)。
(82b)2-(((4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式328]
重复与实施例14的步骤(14a)至(14b)和实施例7的步骤(7d)至(7f)相同的方法，利用以上步骤(82a)得到的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲醇得到标题化合物(115mg，5个步骤的总收率7.3％)，为白色固体。注意，在与步骤(14b)相同的过程中，加入乙酸酐后，相对于吡啶1-氧化物衍生物加入2当量三乙胺以进行反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.23-1.55(4H，m)，1.65-1.89(5H，m)，2.19(3H，s)，3.81-3.95(6H，m)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.83(1H，d，J＝13Hz)，6.79-6.88(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.46(2H，m)，8.24(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例83)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式329]
(83a)4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺 [式330]
重复与实施例92的步骤(92c)相同的方法，利用与实施例9的步骤(9a)至(9e)相同的方法得到的5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-醇和实施例92的步骤(92a)的方法得到的4-氯-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺得到标题化合物(1.69g，收率97％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.12-1.31(6H，d，J＝6Hz)，1.74-1.82(2H，m)，2.24-2.34(4H，m)，3.45-3.63(1H，m)，3.72-3.87(1H，m)，3.90(2H，dd，J＝5，12Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.36-4.44(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝2，6Hz)，6.95(1H，d，J＝2Hz)，8.40(1H，d，J＝6Hz)。
(由于与H2O的峰在1.4-1.7 ppm处重叠，故缺少6个H) (83b)(4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲醇 [式331]
向步骤(83a)得到的4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺(1.69g，4.85mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液中在-6至-5℃下加入氢化铝锂(552mg，14.5mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将水(0.55ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.55ml)和水(1.65ml)依次加入到混合物中。用硫酸钠干燥后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷，乙酸乙酯/庚烷＝1/1，乙酸乙酯)得到标题化合物(560mg，收率45.9％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.65(2H，quint，J＝8Hz)，2.14(2H，t，J＝8Hz)，2.23(2H，t，J＝8Hz)，3.77(2H，dd，J＝3，13Hz)，3.99-4.06(2H，m)，4.44-4.49(3H，m)，6.82(1H，dd，J＝2，6Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(83c)2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式332]
重复与实施例9的步骤(9h)至(9j)相同的方法，利用以上步骤(83b)得到的(4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲醇得到标题化合物(100mg，3个步骤的总收率50％)，为白色固体。注意，在与步骤(9h)相同的过程中，将2-巯基苯并咪唑加入到反应混合物中并在室温下搅拌25小时，然后相对于醇向其中加入3当量氢氧化钾。将混合物在室温下反应6小时。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.56-1.70(2H，m)，2.04-2.24(4H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.60-3.72(2H，m)，3.80(1H，dd，J＝2，13Hz)，3.96(1H，t，J＝2Hz)，4.41(1H，d，J＝12Hz)，4.57(1H，d，J＝12Hz)，6.55(1H，d，J＝3Hz)，6.81-6.91(3H，m)，7.40-7.48(2H，m)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例84)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑钠盐 [式333]
(84a)苯甲酸2，2-二乙氧基乙酯 [式334]
向乙醇醛二乙缩醛(19.8g，148mmol)的吡啶(30ml)溶液中于-20至30℃下滴加苯甲酰氯(51.7ml，444mmol)。将混合物在室温下搅拌167小时50分钟。将甲醇和水加入到混合物中后，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将混合物减压浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷，乙酸乙酯/庚烷＝1/9)。然后再次通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷，乙酸乙酯/庚烷＝1/100，1/30，1/10)得到标题化合物(34g，收率96.4％)，为浅绿色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.24(6H，t，J＝7Hz)，3.58-3.68(2H，m)，3.72-3.82(2H，m)，4.34(2H，d，J＝6Hz)，4.83(1H，t，J＝6Hz)，7.42-7.48(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，8.02-8.09(2H，m)。
(84b)苯甲酸5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲酯 [式335]
将配备有Dean-Stark水分离器的回流冷凝器连接到含有以上步骤(84a)得到的苯甲酸2，2-二乙氧基乙酯(33g，139mmol)、1，1-二(羟基甲基)环丙烷(15.6g，153mmol)、对甲苯磺酸一水合物(2.64g，13.9mmol)和甲苯(100ml)的圆底烧瓶中。将混合物加热回流2小时并冷却至室温。向反应混合物中加入三乙胺(10ml)、乙酸乙酯(100ml)和硅胶(50g)。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/30，1/10)得到标题化合物(25.5g，收率73.9％)，为浅黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.32-0.39(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，3.29(2H，d，J＝12Hz)，4.16(2H，d，J＝12Hz)，4.41(2H，d，J＝5Hz)，4.98(1H，t，J＝5Hz)，7.40-7.46(2H，m)，7.52-7.58(1H，m)，8.04-8.09(2H，m)。
(84c)5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲醇 [式336]
向以上步骤(84b)得到的苯甲酸5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲酯(25.1g，101mmol)和甲醇(150ml)的混合物中在0至4℃的内部温度下加入2N氢氧化钠水溶液(55.6ml，111mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时后，将饱和氯化铵水溶液加入到混合物中以调节pH至约9。将混合物减压浓缩掉少量甲醇。将乙酸乙酯加入到残余物中并分离出有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，然后向得到的水层中加入氯化钠。将混合物用乙酸乙酯萃取，然后将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，然后通过蒸馏除去溶剂得到标题化合物(10g，收率68.6％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；0.33-0.37(2H，m)，0.68-0.72(2H，m)，1.87(1H，t，J＝6Hz)，3.28(2H，d，J＝11Hz)，3.68(2H，dd，J＝4，6Hz)，4.16(2H，d，J＝11Hz)，4.73(1H，t，J＝4Hz)。
(84d)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-5-氟-1H-苯并咪唑钠盐 [式337]
重复与实施例79的步骤(79a)、实施例92的步骤(92d)、实施例5的步骤(5f)和实施例9的步骤(9i)至(9j)相同的方法，利用以上步骤(84c)得到的5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲醇得到标题化合物(298 mg，5个步骤的总收率14.1％)，为白色固体。注意，在与步骤(92d)相同的过程中，用乙醇代替甲醇。在与步骤(5f)相同的过程中，用实施例52的步骤(52a)得到的5-氟-1 H-苯并咪唑-2-硫醇代替2-巯基苯并咪唑。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.33(2H，dd，J＝7，8Hz)，0.59(2H，dd，J＝7，8Hz)，3.24(2H，d，J＝12Hz)，3.92-4.04(2H，m)，4.09(2H，d，J＝12Hz)，4.43(1H，d，J＝12Hz)，4.50(1H，d，J＝12Hz)，4.94(1H，t，J＝4Hz)，6.64-6.78(1H，m)，6.80-6.98(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2，10Hz)，7.42(1H，d，J＝5，8Hz)，8.37(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例85)2-(((4-(6，8-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式338]
(85a)环丁烷-1，1-二基二甲醇 [式339]
将1，1-环丁烷二甲酸二乙酯(4.97g，24.8mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液在冰的冷却下冷却。向溶液中加入氢化铝锂(1.6g，42.2mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下继续搅拌15分钟。通过向反应混合物中加入二乙醚-水来终止反应。将含有沉淀出的无机化合物的溶液用无水硫酸镁干燥并减压蒸出溶剂得到标题化合物(2.88g，100％)，为无色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.77-1.82(4H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.38(2H，brs)，3.75(4H，s)。
(85b)7-((苄氧基)甲基)-6，8-二氧杂螺[3.5]壬烷 [式340]
将以上步骤(85a)得到的环丁烷-1，1-一基二甲醇(2.88g，24.8mmol)、苄氧基乙醛(3.72g，24.8mmol)、对甲苯磺酸一水合物(214mg，1.13mmol)和甲苯(70ml)的混合物加热回流1小时，同时通过Dean-Stark装置除去水。将反应混合物冷却至室温并向其中加入三乙胺(3ml)，然后蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(硅胶200g，洗脱溶剂乙酸乙酯/庚烷＝1/50→1/9)得到标题化合物(3.8g，收率48.7％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.54(2H，t，J＝8Hz)，1.90(2H，quint，J＝8Hz)，2.10(2H，t，J＝8Hz)，3.49(2H，d，J＝4Hz)，3.52(2H，d，J＝11Hz)，4.00(2H，d，J＝11Hz)，4.57(2H，s)，4.67(1H，t，J＝4Hz)，7.25-7.33(5H，m)。
(85c)6，8-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲醇 [式341]
将以上步骤(85b)得到的7-((苄氧基)甲基)-6，8-二氧杂螺[3.5]壬烷(3.8g，15.3mmol)、20％氢氧化钯(800mg)和乙酸乙酯(70ml)的混合物在氢气氛中搅拌过夜。将反应容器用氮气净化并通过过滤除去催化剂。将滤液浓缩得到标题化合物(2.0g，收率82.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.56(2H，t，J＝8Hz)，1.83(1H，t，J＝4Hz)，1.92(2H，quint，J＝8Hz)，2.10(2H，t，J＝8Hz)，3.54(2H，d，J＝11Hz)，3.60(2H，t，J＝5Hz)，4.02(2H，d，J＝11Hz)，4.56(1H，t，J＝4Hz)。
(85d)2-(((4-(6，8-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式342]
重复与步骤(62c)和(8d)至(8g)相同的方法，利用以上步骤(85c)得到的醇得到标题化合物(198mg，总收率13.6％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.51(2H，t，J＝8Hz)，1.85(2H，quint，J＝8Hz)，1.98(2H，t，J＝8Hz)，2.16(3H，s)，3.54(2H，d，J＝10Hz)，3.97(2H，d，J＝10Hz)，4.01(2H，d，J＝4Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，4.86(1H，t，J＝4Hz)，6.83-6.85(2H，m)，6.92(1H，d J＝6Hz)，7.41-7.43(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例86)2-(((4-(2-(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式343]
重复与实施例1的步骤(1c)至(1g)相同的方法，利用5，5-二甲基-1，3-二烷-2-乙醇(1.00g，6.24mmol)得到标题化合物(138mg，0.31mmol)，为米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.68(3H，s)，1.09(3H，s)，1.96-2.07(2H，m)，2.16(3H，s)，3.41(2H，d，J＝11Hz)，3.53(2H，d，J＝11Hz)，4.10(2H，t，J＝6Hz)，4.38(1H，d，J＝13Hz)，4.65(1H，t，J＝5Hz)，4.74(1H，d，J＝13Hz)，6.79-6.88(2H，m)，6.90(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.47(2H，m)，8.25(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例87)2-(((4-(1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式344]
重复与实施例1的步骤(1c)至(1g)相同的方法，利用甘油缩甲醛(1.76ml，20.3mmol)得到标题化合物(87mg，0.22mmol)，为米色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；2.18(3H，s)，3.68-3.74(1H，m)，4.01(1H，t，J＝8Hz)，4.06-4.17(2H，m)，4.33-4.43(2H，m)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，s)，4.94(1H，s)，6.78-6.88(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.36-7.46(2H，m)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例88)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式345]
以下描述在实施例20中进行的合成的另一种合成方法。
(88a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式346]
将2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.21mmol)、异丙醇锆(IV)异丙醇复合物(295mg，0.76mmol)和N，N，N′，N′-(-)-四甲基-(D)-酒石酰胺(396mg，1.94mmol)的甲苯(4ml)溶液在氮气氛中在40℃下搅拌1小时。将溶液冷却至室温后，加入N，N-二异丙基乙基胺(91μl，0.52mmol)，然后向混合物中滴加氢过氧化枯烯(243μl，1.32mmol，含量按80％计)并将混合物在室温下搅拌22小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶30g，洗脱溶剂乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇7∶3，1；1梯度)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩得到标题化合物(328mg，收率63％)，为无色泡沫。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，检测UV(254nm)。
(分析结果) 保留时间17.5分钟，对映体过量99％ee。
(88b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式347]
重复与实施例20b相同的方法以形成钠盐来得到标题化合物(299mg，收率88％)，为白色固体。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，检测UV(254nm)。
(分析结果) 保留时间18.0分钟，对映体过量99％ee。
旋光率αD22.4＝+78.51(c＝0.5，EtOH)。
(实施例89)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式348]
以下描述在实施例20中进行的合成的另一种合成方法。
(89a)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式349]
将2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.21mmol)和N，N，N′，N′-(-)-四甲基-(D)-酒石酰胺(396mg，1.94mmol)在甲苯(4ml)中的混合物通过在40℃下在氮气氛中加热10分钟溶解。将四丁醇铪(315μL，0.78mmol)加入到混合物中并在相同的温度下继续搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温后，加入N，N-二异丙基乙基胺(90μl，0.52mmol)，然后向混合物中滴加氢过氧化枯烯(267μl，1.46mmol，含量按80％计)并将混合物在室温下搅拌22小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶30g，洗脱溶剂乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇7∶3，1；1梯度)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩得到标题化合物(206mg，收率40％)，为无色泡沫。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，检测UV(254nm)。
(分析结果) 保留时间17.2分钟，对映体过量90％ee。
(89b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式350]
重复与实施例20b相同的方法以形成钠盐来得到标题化合物(182mg，收率84％)，为白色固体。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，检测UV(254nm)。
(分析结果) 保留时间18.1分钟，对映体过量89％ee。
(实施例90)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短) [式351]
以下描述在实施例20a中进行的合成的另一种合成方法。
向烧瓶中加入(S)-(-)-2-(3，5-二-叔丁基亚水杨基氨基)-3，3-二甲基-1-丁醇(115mg，0.35mmol)、氧钒基乙酰基丙酮(64mg，0.24mmol)和乙腈(0.8mL)并将混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物加入到在另一个烧瓶中制得的2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(500mg，1.21mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，将形成的混合物在室温下搅拌30分钟。在20小时内，通过将溶液的量分成15次(每次10μl)来加入过氧化氢水溶液(150μl)并将混合物继续搅拌24小时。加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)并将混合物搅拌48小时后，将饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液加入到混合物中，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶30g，洗脱溶剂乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇7∶3，1；1梯度)。将含标题化合物的级分用乙酸乙酯收集并浓缩得到标题化合物(76mg，收率15％)，为无色泡沫。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK IA(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝3/2(v/v)，流速0.5ml/min，检测UV(254nm)。
(分析结果) 保留时间19.9分钟，对映体过量45％ee。
(实施例91)2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体的钠盐 [式352]
制备2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(外消旋体)(192mg)的乙醇溶液并通过HPLC分离(柱CHIRALCEL OD-H 2cm×25cm(由Daicel ChemicalIndustries，Ltd.生产)，流动相乙醇/正己烷＝3/2，流速3.0ml/min，检测波长254nm)。得到级分后立即将1N氢氧化钠水溶液(1ml)加入到各级分中。分别收集含有保留时间短和长的旋光异构体的级分，然后用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液分离。将各级分的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并与二乙醚进行共沸蒸馏。
将保留时间短的旋光异构体的残余物进行与以上所述的相同的HPLC级分分离，干燥和浓缩操作。将得到的残余物通过硅胶柱色谱纯化(NH硅胶20g，洗脱溶剂二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇＝10/1)。然后进行与以上所述的相同的HPLC级分分离，干燥，浓缩以及与二乙醚的共沸蒸馏制得保留时间短的旋光异构体的游离形式(20mg)，为无色固体。
将保留时间长的旋光异构体的残余物进行与以上所述的相同的HPLC级分分离，干燥，浓缩以及与二乙醚的共沸蒸馏制得保留时间长的旋光异构体的游离形式(14mg)，为无色固体。
将所有的游离的旋光异构体按照与实施例11的步骤(11i)相同的方式转化成钠盐制得保留时间短的旋光异构体的钠盐(18mg)和保留时间长的旋光异构体的钠盐(14mg)，两者均为无色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；关于这两种旋光异构体的钠盐，获得了与2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的钠盐(外消旋体)相同的图表。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK OD-H(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝4/1(v/v)，流速0.5ml/min，检测UV(280nm)。
(分析结果) 关于保留时间短的旋光异构体的钠盐 保留时间36分钟，对映体过量＞98.0％ee。
旋光率αD25.5＝+107.73(c＝0.32，EtOH)。
关于保留时间长的旋光异构体的钠盐 保留时间44分钟，对映体过量＞98.0％ee。
旋光率αD25.0＝-115.85(c＝0.19，EtOH)。
(实施例92)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式353]
(92a)4-氯-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺 [式354]
将亚硫酰氯(60ml，823mmol)用甲苯(100ml)稀释并加热至45℃。向混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(16ml，207mmol)并将形成的混合物在相同的条件下搅拌1小时。向混合物中加入吡啶甲酸(25g，203mmol)并将形成的混合物在80℃下搅拌1小时20分钟。将反应混合物浓缩并将二异丙基胺(185ml，807mmol)和乙腈(500ml)加入到残余物中后，将混合物在室温下搅拌21小时30分钟。将反应混合物浓缩后，将残余物用乙酸乙酯和水分离。将有机层用饱和盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(31.1g，收率63.6％)，为浅棕色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.11(6H，d，J＝7Hz)，1.43(6H，d，J＝6Hz)，3.54-3.66(2H，m)，7.56-7.62(2H，m)，8.51-8.56(1H，m)。
(92b)4-氯-3-乙基-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺 [式355]
向二异丙基胺(1.35g，13.3mmol)的四氢呋喃(无水的)(50ml)溶液中在冰的冷却下在氮气氛中滴加正丁基锂(1.6M己烷溶液，6.75ml，10.8mmol)并将形成的混合物在相同的条件下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-70℃后，将以上步骤(92a)得到的4-氯-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺(2g，8.31mmol)的四氢呋喃溶液加入到混合物中并将形成的混合物在-70℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙基碘(798μl，10mmol)并将形成的混合物在-70℃至0℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂庚烷/乙酸乙酯)得到标题化合物(1.9g，收率85.1％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.15(6H，d，J＝7Hz)，1.25(3H，t，J＝7Hz)，1.58(6H，d，J＝7Hz)，2.70-2.84(2H，m)，3.42-3.60(2H，m)，7.26(1H，d，J＝6Hz)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(92c)4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺 [式356]
向以上步骤(92b)得到的4-氯-3-乙基-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺(1g，3.72mmol)的二甲基亚砜(20ml)溶液中于室温下加入油状氢化钠的油溶液(195mg，4.46mmol，含量按55％计)。向混合物中加入实施例(11a)得到的(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(598mg，4.09mmol)并将混合物在室温下搅拌16.5小时。将乙酸乙酯加入到反应混合物中。将混合物用饱和盐水溶液洗涤2次。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用二乙醚洗涤得到标题化合物(520mg，收率36.9％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.10-1.22(9H，m)，1.44(3H，s)，1.49(3H，s)，1.58(6H，d，J＝7Hz)，2.14-2.22(1H，m)，2.55-2.66(2H，m)，3.46-3.60(2H，m)，3.86-3.98(2H，m)，4.10-4.26(4H，m)，6.77(1H，d，J＝6Hz)，8.32(1H，d，J＝6Hz)。
(92d)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲醇[式357]
向以上步骤(92c)得到的4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基-N，N-二异丙基吡啶-2-甲酰胺(520mg，1.37mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中在冰的冷却下加入氢化铝锂(156mg，4.11mmol)并将混合物在冰的冷却下搅拌1小时。向反应混合物中依次加入水(0.2ml)、2N氢氧化钠水溶液(0.2ml)和水(0.6ml)。然后将混合物通过硅藻土过滤并从滤液中减压蒸出溶剂。向残余物的甲醇(20ml)溶液中加入硼氢化钠(51.8mg，1.37mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将饱和盐水溶液加入到反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物的粗产物(456mg，收率118％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm；1.09(3H，t，J＝7Hz)，1.43(3H，s)，1.49(3H，s)，2.14-2.22(1H，m)，2.52(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，dd，J＝5，12Hz)，4.08-4.22(4H，m)，4.71(2H，s)，6.76(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝6Hz)。
(92e)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐 [式358]
重复与实施例6的步骤(6d)、(6e)和(6f)相同的方法，利用以上步骤(92d)得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-乙基吡啶-2-基)甲醇来得到标题化合物(159mg，总收率25％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ ppm；1.07(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，s)，1.35(3H，s)，2.06-2.16(1H，m)，2.62-2.82(2H，m)，3.78(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.98(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.09(2H，d，J＝10Hz)，4.36(1H，d，J＝13Hz)，4.77(1H，d，J＝13Hz)，6.80-6.98(2H，m)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.38-7.48(2H，m)，8.28(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例93)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑钠盐 [式359]
重复与步骤(5f)至(5h)相同的方法，利用(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(其可通过将按照与实施例96(5)相同的方式得到的(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇一水合物与甲苯进行共沸蒸馏来得到)和6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇制得标题化合物(395mg，61.7％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.32(3H，s)，1.35(3H，s)，2.00-2.13(1H，m)，2.18(6H，s)，3.69-3.86(4H，m)，3.91-4.03(2H，m)，4.14(4H，s)，4.31(1H，d，J＝12Hz)，4.70(1H，d，J＝12Hz)，6.82(2H，s)，8.19(1H，s)。
(实施例94)2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑钠盐 [式360]
重复与步骤(5d)至(5h)相同的方法，利用2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇和实施例(73b)得到的6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇来得到标题化合物(110mg，含量93.5％，9.2％的总收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.39(3H，s)，2.05-2.23(5H，m)，3.56-3.72(4H，m)，3.75-3.93(4H，m)，4.02-4.22(6H，m)，4.31(1H，d，J＝13Hz)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，6.82(2H，s)，6.88(1H，d，J＝5Hz)，8.24(1H，d，J＝5Hz)。
(实施例95)2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2，3-f]苯并咪唑钠盐 [式361]
重复与步骤(5f)至(5h)相同的方法，利用实施例(2d)得到的(4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲醇和6，7-二氢-1H-[1，4]二氧杂环己烯并[2′，3′4，5]苯并[d]咪唑-2-硫醇来得到标题化合物(364mg，55.6％的总收率)，为浅粉红色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；0.26-0.40(2H，m)，0.50-0.66(2H，m)，2.16(3H，s)，3.26(2H，d，J＝12Hz)，4.09(2H，d，J＝4Hz)，4.12(2H，d，J＝12Hz)，4.15(4H，s)，4.33(1H，d，J＝13Hz)，4.76(1H，d，J＝13Hz)，5.02(1H，t，J＝4Hz)，6.83(2H，s)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，8.26(1H，d，J＝6Hz)。
(实施例96)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 [式362]
(1)将2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)(429mg，1mmol)溶于乙醇(0.85ml)并向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1ml，1mmol)。将混合物减压浓缩并向其中加入乙醇(0.85ml)后，将混合物减压浓缩。加入四氢呋喃(0.85ml)，然后加入叔丁基甲基醚(8ml)以使混合物变浑浊(白色浑浊)。将混合物在室温下静置过夜后，将产生的沉淀物通过过滤收集得到标题化合物(191mg，收率42％)(lot A)，为白色固体。
(2)将2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)(490mg，1.14mmol，对映体过量98％ee)溶于乙醇(0.98ml)并向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1.14ml，1.14mmol)。将混合物减压浓缩并向其中加入乙醇(0.98ml)后，将混合物减压浓缩。将该操作重复2次。加入乙酸乙酯(6ml)后，将步骤(1)(lot A)得到的标题化合物作为晶种加入到混合物中。将混合物减压浓缩。加入乙酸乙酯(8ml)后，将步骤(1)(lot A)得到的标题化合物作为晶种加入到混合物中，将混合物在室温下静置1小时13分钟。将乙酸乙酯(2ml)补加到混合物中后，将混合物在室温下静置过夜。将产生的沉淀物通过过滤收集得到标题化合物(309mg，收率60％)(lot B)，为白色结晶。
(3)向2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)(4g，9.31mmol)的乙醇(8ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(9.31mmol，9.31mmol)。将混合物在相同的条件下搅拌2小时后，减压蒸出溶剂。将乙醇(8ml)加入到残余物中并减压蒸馏。重复该操作2次后，将乙酸乙酯(80ml)加入到残余物中，加入步骤(2)得到的标题化合物(lot B)作为晶种并将形成的混合物在室温下静置过夜。在4℃下继续静置过夜后，将产生的沉淀物通过过滤收集得到标题化合物(1.1g，收率25.9％)(lot C)，为浅黄色结晶。减压蒸出所得滤液的一部分溶剂。将形成的结晶在室温下静置2小时后，通过过滤收集得到标题化合物(2.5g，收率59.5％)(lot D)，为浅黄色结晶。
(4)向2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)(200mg，0.466mmol，对映体过量77.1％ee)的乙醇(10ml)溶液中于室温下加入1N氢氧化钠水溶液(466μl，0.466mmol)，然后将混合物减压浓缩。加入乙醇(10ml)后，将混合物减压浓缩。将该操作重复2次。向残余物中加入乙酸乙酯(40ml)并将形成的悬浮液溶于乙醇。将混合物减压浓缩并溶于乙酸乙酯(4ml)和乙醇(2ml)。然后加入步骤(3)得到的标题化合物(lot D)作为晶种并将混合物减压浓缩。将残余物溶于2-丙醇(0.4ml)和乙酸乙酯(4ml)，然后加入步骤(3)得到的标题化合物(lot D)作为晶种。在室温下静置后，将混合物减压浓缩。将形成的混合物溶于乙醇(0.2ml)和乙酸乙酯(3ml)后，在搅拌下于室温下加入步骤(3)得到的标题化合物(lot D)作为晶种。在约10分钟内，沉淀物开始形成。继续搅拌约10分钟后，将产生的沉淀物通过过滤收集得到标题化合物(44mg，收率21％)(lot E)，为白色结晶。
(5)将2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)(340mg，0.792mmol，对映体过量，47％ee)在室温下溶于乙醇(4.5ml)并向其中滴加1N氢氧化钠水溶液(792μL，0.792mmol)。将混合物在40℃下减压浓缩。加入乙醇(0.9ml)后，将混合物减压浓缩。将该操作重复2次以共沸除去水。将乙酸乙酯加入到混合物中后，将混合物在室温下搅拌，通过过滤收集并用乙酸乙酯洗涤(4.5ml)得到标题化合物(lot F)(230mg，收率64.3％)，为浅黄色固体。将滤液进行相同的操作得到标题化合物(lot G)(47mg，收率13.1％)，为浅黄色固体。
HPLC (条件)柱CHIRALPAK AD-H(由Daicel Chemical Industries，Ltd.生产)(0.46cm×25cm) 洗脱剂己烷/乙醇＝1/1(v/v)，流速0.6ml/min，检测UV 254nm)。
(分析结果) Lot B保留时间16.7分钟，对映体过量100％ee； Lot C保留时间17.2分钟，对映体过量100％ee； Lot D保留时间16.8分钟，对映体过量100％ee； Lot E保留时间18.0分钟，对映体过量100％ee； Lot F保留时间17.1分钟，对映体过量39％ee； Lot G保留时间17.1分钟，对映体过量62％ee. (实施例97)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的钠盐 (1)2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式363]
向乙酸(1.43kg，23.83mol)中在15分钟内加入2，3，5-三甲基吡啶(1.43kg，11.80mol)。15分钟后，在30分钟内滴加35％过氧化氢溶液(1.38kg，14.2mol)，将混合物在90℃至95℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入亚硫酸钠(220g)。将反应混合物倒入碳酸钠(2.5kg)和水(12L)的混合物中并将混合物用氯仿萃取(3.0L×4)。将得到的有机层浓缩至结晶沉淀析出。向该沉淀物中加入正己烷(2.5L)。将形成的混合物在冰的冷却下搅拌过夜。将形成的结晶过滤得到所需化合物(1.53kg)。
(2)2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物 [式364]
向98％硫酸(4.93kg，49.3mol)中加入2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(1.38kg，10.1mol)。在50分钟内向其中滴加97％硝酸(1.44kg)后，将混合物在85℃下加热4小时。将反应混合物倒入碳酸氢铵(10.6kg)和水(9.0L)的混合物中。将混合物用乙酸乙酯萃取(3.0L×3)。将得到的有机层浓缩并真空干燥过夜得到所需产物(1.50kg)。
(3)4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式365]
向2，3，5-三甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(850g，4.67mol)中加入水(400g)和36％浓盐酸(1.69kg)并将混合物加热至70℃。向混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(115mL)，然后将形成的混合物加热至100℃。反应完成后，将反应混合物冷却至20℃并倒入碳酸钾(1.40kg)和水(7L)的混合物中。将混合物用氯仿萃取(1.0L×3)，将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物在二异丙基醚(500mL)和正己烷(1.0L)的混合物中搅拌2小时，然后进行抽滤。将得到的湿产物真空干燥过夜得到所需产物(666.4g)。
(4)4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物 [式366]
将4-氯-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(840g)、(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲醇(688g)和甲苯(2.52L)的混合物加热回流，同时除去水分。在继续共沸脱水的同时，在3小时45分钟内将氢氧化钾(0.58kg)加入到反应混合物中并继续共沸脱水2.5小时。将混合物冷却至30℃或更低，将乙酸乙酯(2.5L)和17％盐水溶液(3.5L)加入到混合物中，然后将混合物静置过夜。将乙酸乙酯层分离，将水层用乙酸乙酯萃取(1.0L×3)。将乙酸乙酯层合并，通过硅藻土过滤并减压浓缩得到所需产物(1.20kg)。
(5)(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇一水合物 [式367]
向在50℃至60℃下加热的4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶N-氧化物(1.20kg)和乙酸钠(0.18kg)的混合物中于1.5小时内滴加乙酸酐(1.10kg)。0.5小时后，将混合物在80℃下加热4.5小时，然后冷却至内部温度为30℃以下或更低，静置并减压浓缩。将得到的残余物溶于甲醇(1.0L)，将溶液加入到48％氢氧化钠水溶液(0.71kg)和冰冷的水(2.85L)的混合物中1小时。在室温下搅拌5小时45分钟后，将混合物减压浓缩。向所浓缩的残余物中加入水(3.0L)并将混合物用甲苯萃取(2.3L×4)。将甲苯层合并，用水(1.2L)洗涤。将得到的有机层通过硅藻土过滤并浓缩。向所得的残余物中于室温下加入二异丙基醚(1.15L)并补加热水(45℃，74mL)。已确认结晶沉淀后，将混合物在25℃下搅拌1小时。倒入庚烷(3.6L)后，将混合物搅拌过夜。将混合物在冰的冷却下继续搅拌5小时，然后过滤得到黄色结晶。向所得到的黄色结晶中加入二异丙基醚(3.5L)并将混合物在50℃下溶解。通过过滤除去不溶物后，将混合物逐渐冷却，在5℃下静置过夜。将得到的结晶过滤并用庚烷(0.5L)洗涤，风干后得到所需产物(0.69kg)。
(6)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式368]
向(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇一水合物(690g)中加入甲苯以进行共沸脱水(2.1L×5，1.75L×1)。向得到的浓缩产物中加入甲苯(393mL)制得(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇的甲苯溶液(921g)。
向(4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(845.7g，含量61.7％，量521.8g，1.855mol)的甲苯溶液中在氮气氛中依次加入四氢呋喃(2609mL)、甲苯(669mL)和三乙胺(375.3g，3.709mol)。将混合物搅拌，同时用干冰/乙醇冷却。冷却开始后30分钟，在42分钟内滴加甲磺酰氯(254.9g，2.226mol)。滴加完成后，将混合物在冰浴冷却下搅拌。约1.5小时后，将2-巯基苯并咪唑(334.28g，2.226mol)的四氢呋喃(3653mL)溶液在2分钟内倒入混合物中并将混合物在室温下搅拌约18小时。向反应混合物中倒入甲苯(3653mL)并加入20％w/w氢氧化钠水溶液(1852.4g)和H2O (2322mL)。用该种方式进行萃取和分离。将有机层用20％w/w氯化铵水溶液(4174g)洗涤2次，并且进一步用H2O(4174ml)洗涤。
将得到的有机层减压浓缩(40℃)得到棕色油状物质(2.40kg，含有甲苯1446mL，四氢呋喃168mL，从1H-NMR波谱计算得到)。
将所得的棕色油转移到结晶容器中，用甲苯(119mL)洗涤并将混合物在室温下搅拌。10分钟后倒入叔丁基甲基醚(134mL)并将混合物继续在室温下搅拌。20分钟后补加叔丁基甲基醚(127mL)并将混合物继续在室温下搅拌。30分钟后在20分钟内补加叔丁基甲基醚(266mL)并将混合物继续在室温下搅拌。1分钟后，开始继续滴加叔丁基甲基醚(522mL)。8分钟后，确认形成结晶沉淀。在1小时20分钟后终止滴加。将形成的混合物在室温下搅拌40分钟后，在1小时17分钟内滴加庚烷(2348mL)并将混合物在室温下搅拌过夜。
滴加庚烷约15.5小时后，将沉淀析出的结晶进行抽滤，用甲苯/叔丁基甲基醚/庚烷(587mL/391mL/587mL)冲洗并真空干燥。将所得到的湿结晶风干(50℃)得到所需产物。
收率619.0g，含量96.5％，量597.3g，收率77.8％(以量计)，HPLC纯度98.0％ <HPLC分析条件(反应检查，HPLC纯度的测定和定量)> 柱YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm，4.6mm×150mm I.D.) 洗脱剂A溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v))，B溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v)) 流速1.0mL/min 检测UV 254nm 炉温25℃ 样品温度25℃ 梯度条件(时间/B溶液浓度)0.01分钟/0％→25分钟/100％→30分钟/100％→30.01分钟/0％→40分钟/停止 RT＝18.4分钟 (7)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的粗钠盐 [式369]
本发明所用的2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑、苯、L-(+)-酒石酸二乙酯和N，N-二异丙基乙基胺的含水量通过Karl Fischer技术来测定(总量0.885g)。
在氮气氛中依次加入2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(580.3g，含量96.5％，量560.0g，1.354mol)、甲苯(3864mL)和H2O(2.81g，0.156mol)并将混合物搅拌，同时在60℃下加热。6分钟后，将L-(+)-酒石酸二乙酯(122.9g，0.596mol)与甲苯(560 mL)一起加入到所形成的悬浮液中并冲洗试剂瓶。30分钟后，确认已经溶解。8分钟后，加入四异丙醇钛(IV)(77.0g，0.271mol)并将试剂瓶用甲苯(56mL)洗涤。将形成的混合物搅拌，同时在相同的温度下加热约1小时。将混合物冷却至8℃并加入N，N-二异丙基乙基胺的甲苯(280mL)溶液(56.01g，0.742mol)，然后洗涤试剂瓶。10分钟后，在47分钟内滴加氢过氧化枯烯(259.2g，1.422mol)的甲苯溶液(840mL)并将混合物在8℃下搅拌约18.5小时。倒入冷却的30％w/w硫代硫酸钠水溶液(2240g)并将混合物搅拌12分钟，然后将水层丢弃。向有机层中倒入4％w/w氢氧化钠水溶液(2240g)并将混合物搅拌，然后静置。将水层分离得到用氢氧化钠水溶液萃取的2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的水溶液，为棕黄色悬浮液。向甲苯(7840mL)中倒入用氢氧化钠水溶液萃取的2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的溶液(2.98kg)并将混合物搅拌。在搅拌下向混合物中依次加入20％w/w乙酸水溶液(400mL)、8％NaOH水溶液(50mL)和20％w/w乙酸水溶液(8mL)并将pH调节至8.64。将混合物静置并分离，然后将水层丢弃。将有机层用5％w/w盐水溶液(2240g)洗涤，分离得到2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑的旋光异构体(保留时间短)的甲苯萃取溶液(7.31kg)(其含量567.7g，1.322mol)，为棕黄色溶液。
向得到的甲苯萃取溶液中在1分钟内加入28.3％甲醇钠(245.6g，1.286mol)的甲醇溶液，同时在室温下搅拌。随后向该溶液中在3分钟内滴加叔丁基甲基醚(1120mL)并将混合物在室温下搅拌。6分钟后，确认结晶沉淀析出。将混合物继续搅拌约30分钟。此外，在2小时40分钟内滴加叔丁基甲基醚(7840mL)并在室温下继续搅拌过夜。
约13小时后滴加叔丁基甲基醚，将沉淀析出的结晶进行抽滤，用甲苯/叔丁基甲基醚(1047mL/1193mL)冲洗并真空干燥15分钟。将所得的湿结晶减压干燥(40℃)得到所需产物。
收率546.8g，含量101.7％，量546.8g(含量按100％计)，收率90.9％(以量计)，HPLC纯度98.2％，对映体过量100％ee <HPLC分析条件(反应检查，HPLC纯度的测定和定量)> 柱YMC-Pack Pro C18 AS-302(5μm，4.6mm×150mm I.D.) 洗脱剂A溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v))，B溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v)) 流速1.0mL/min 检测UV 254 nm 炉温25℃ 样品温度25℃ 梯度条件(时间/B溶液浓度)0.01分钟/0％→25分钟/100％→30分钟/100％→30.01分钟/0％→40分钟/停止 RT＝14.1min <HPLC分析条件(对映体过量)> 柱DAICEL CHIRALPAK IA(4.6mm×250mm I.D.) 洗脱剂EtOH/MTBE＝150/850 (v/v) 流速1.0mL/min 检测UV 284nm 炉温25℃ 样品温度25℃ (8)2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑旋光异构体(保留时间短)的纯钠盐 [式370]
向2-(((4-(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠的粗旋光异构体(保留时间短)(536.8g，1.189mol)中加入乙醇(1074mL)。将粗异构体在室温下溶于乙醇。向该溶液中倒入叔丁基甲基醚(1074mL)。将所得溶液通过Hyflo Super-Cel床(107.4g，依次用乙醇/叔丁基甲基醚(1074mL/1074mL)和叔丁基甲基醚(537mL)洗涤)进行抽滤，然后用乙醇/叔丁基甲基醚(215mL/215mL)冲洗。
将得到的滤液转移到结晶容器中并用乙醇/叔丁基甲基醚(54mL/54mL)洗涤以完全转移，然后开始在室温下搅拌。然后在6分钟内滴加叔丁基甲基醚(1610mL)并将混合物继续在室温下搅拌。11分钟后在2分钟内滴加叔丁基甲基醚(268mL)并将混合物继续搅拌。1分钟后，确认结晶沉淀析出。将混合物继续搅拌31分钟并在9分钟内滴加叔丁基甲基醚(268mL)。将混合物在室温下搅拌8分钟后，在1小时10分钟内补加叔丁基甲基醚(8589mL)并将混合物继续在室温下搅拌。
完成叔丁基甲基醚的滴加约22小时后，将沉淀析出的结晶在喷雾氮气下进行抽滤，依次用乙醇/叔丁基甲基醚(107mL/966mL)和叔丁基甲基醚(1074mL)洗涤，真空干燥8分钟。在所得到的湿结晶(584.54g)中，将湿结晶(531.10g)减压干燥(50℃)得到所需产物。
收率419.6g，HPLC纯度99.4％ <HPLC分析条件(HPLC纯度的测定和定量)> 柱YMC-Pack Pro C18 A仲302(5μm，4.6mm×150mm I.D.) 洗脱剂A溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝100/900(v/v))，B溶液(MeCN/20mM AcONH4 aq.＝800/200(v/v)) 流速1.0mL/min 检测UV 254nm 炉温25℃ 样品温度25℃ 梯度条件(时间/B溶液浓度)0.01分钟/0％→25分钟/100％→30分钟/100％→30.01分钟/0％→40分钟/停止 RT＝14.1min。
(制备实施例1)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式371]
(1a)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯 [式372]
将(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(2.5g，8.35mmol，含水量以7.28％计)溶于甲苯并将混合物进行2次共沸脱水。将残余物溶于四氢呋喃(30ml)。向溶液中加入三乙胺(2.33ml，16.7mmol)并将混合物在氮气氛中在冰的冷却下搅拌。在内部温度低于11.5℃的条件下在2分钟内滴加甲磺酰氯(0.766ml，10mmol)。将反应混合物在相同的条件下搅拌13分钟，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并通过硅胶过滤，将滤液减压浓缩得到标题化合物(2.8g，93.3％)，为浅橙色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.07-2.15(1H，m)，2.23(3H，s)，2.26(3H，s)，3.22(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.89(2H，d，J＝7Hz)，4.02(2H，dd，J＝4，12Hz)，5.29(2H，s)，8.24(1H，s)。
(1b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式373]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基甲磺酸酯(500mg，1.39mmol)、2-巯基苯并咪唑(209mg，1.39mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入三乙胺(0.387ml，2.78mmol)并将混合物在室温下搅拌14小时25分钟。将反应混合物减压浓缩，将甲苯和0.1N氢氧化钠水溶液加入到残余物中并通过过滤除去不溶物。将有机层取出，将水层再次用甲苯萃取。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(1/1)并进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到标题化合物(549mg，95.5％)，为无色粘稠状油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17 (1H，s)。
(制备实施例2)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式374]
(2a)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯 [式375]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(738mg，2.61mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入粉状氢氧化钠(313mg，7.84mmol)并将混合物在室温下搅拌35分钟。将混合物在冰的冷却下继续搅拌10分钟，然后在1分钟内缓慢加入对甲苯磺酰氯(1.09g，5.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时40分钟并用四氢呋喃稀释，然后通过过滤除去不溶物。向滤液中加入硅胶并将混合物浓缩，进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)得到标题化合物(1.00g，88％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.03-2.11(1H，m)，2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，2.41(3H，s)，3.76-3.81(4H，m)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，5.13(2H，s)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.73(2H，d，J＝8Hz)，8.14(1H，s)。
(2b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式376]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(457mg，1.05mmol)、2-巯基苯并咪唑(158mg，1.05mmol)和四氢呋喃(5ml)的混合物中加入三乙胺(0.293ml，2.1mmol)并将混合物在室温下搅拌15小时30分钟。向反应混合物中加入甲苯和稀氢氧化钠水溶液并将有机层取出。将水层再次用甲苯萃取。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(1/1)并进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到标题化合物(419mg，96.5％)，为无色粘稠状油。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17(1H，s)。
(制备实施例3)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式377]
(3a)2-(氯甲基)-(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶 [式378]
向(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲醇(800mg，2.85mmol)的甲苯(16ml)溶液中加入三乙胺(0.397ml，2.85mmol)并将混合物在氮气氛中在冰的冷却下搅拌。在2分钟内在低于7.7℃的内部温度下滴加亚硫酰氯(0.208ml，2.85mmol)并将混合物在室温下搅拌20分钟。将反应混合物在冰的冷却下用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并用硅胶过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(0.837g，98％)，为浅棕色油状物质。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.37(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.88(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.76(2H，s)，8.19(1H，s)。
(3b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1 H-苯并咪唑 [式379]
向2-(氯甲基)-(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶(837mg，2.79mmol)、2-巯基苯并咪唑(419mg，2.79mmol)和氢氧化钠(223mg，5.58mmol)的混合物中加入甲醇(20ml)并将混合物在室温下搅拌12小时55分钟。将反应混合物减压浓缩。将甲苯和0.1N氢氧化钠水溶液加入到残余物中，通过过滤除去不溶物，然后将有机层取出。将水层再次用甲苯萃取。将有机层合并，用饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物溶于正庚烷/乙酸乙酯(1/1)并进行硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)得到标题化合物(980mg，84.9％)，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.81(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17(1H，s)。
(制备实施例4)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式380]
(4a)(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基乙酸酯 [式381]
将4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-2，3，5-三甲基吡啶1-氧化物(10.5g，37.4mmol)溶于乙酸酐(100mL)并将溶液在85℃下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩后，将残余物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝1/1→0/1)，将所需的级分浓缩得到标题化合物(6.1g，50.4％)，为浅黄色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.31(3H，s)，1.35(3H，s)，2.04(3H，s)，2.05-2.13(1H，m)，2.17(3H，s)，2.19(3H，s)，3.79(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.85(2H，d，J＝7Hz)，4.00(2H，dd，J＝4，12Hz)，5.09(2H，s)，8.17(1H，s)。
(4b)2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑 [式382]
向叔丁醇钾(262mg，2.33mmol)和2-巯基苯并咪唑(349mg，2.33mmol)的二甲基亚砜(10ml)溶液中加入(4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基乙酸酯(500mg，1.55mmol)并将混合物在在氮气氛中在150℃下搅拌3小时10分钟。冷却至室温后，将反应混合物用甲苯稀释并用稀氢氧化钠水溶液和饱和盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压浓缩。将残余物进行2次硅胶柱色谱(洗脱溶剂正庚烷/乙酸乙酯＝1/1)得到标题化合物(441mg，68.8％)，为白色泡沫。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm；1.33(3H，s)，1.36(3H，s)，2.05-2.16(1H，m)，2.20(3H，s)，2.28(3H，s)，3.80(2H，dd，J＝6，12Hz)，3.86(2H，d，J＝7Hz)，4.01(2H，dd，J＝4，12Hz)，4.68(2H，s)，7.08-7.14(2H，m)，7.38-7.50(2H，m)，8.17(1H，s)。
(实验实施例1)对患有慢性胃瘘的狗的胃酸分泌的抑制效果 (1)方法 利用患有慢性胃瘘的大狗(体重约14至19kg)，对实施例的化合物对胃酸分泌的抑制效果和对胃酸分泌的效果的持久性进行研究。试验进行2天。第一天，将组胺(50或75μg/kg/h)静脉内连续给药3小时。在组胺给药过程中，每20分钟收集一次胃液。开始组胺给药1小时后，将悬浮在或溶于0.5％甲基纤维素溶液中的待测化合物(实施例中制备的化合物)以0.1ml/kg的体积通过十二指肠内的置留导管进行给药。在给药后的2小时内检查待测化合物对胃酸分泌的抑制效果。第二天(即，施用待测化合物24小时后)，将组胺继续静脉内给药2小时。在组胺给药过程中，每20分钟收集胃液一次并且检查对胃酸分泌的抑制效果的持久性。测定胃液的量后，将0.5ml胃液的样品用0.04mol/l氢氧化钠溶液滴定至pH7.0。由此测定胃液的酸浓度。胃酸排出量(分泌量)通过胃液的体积乘以酸浓度来计算得到。对胃酸分泌的抑制效果基于在第一天的胃酸分泌的抑制率(％)进行评价。对胃酸分泌的抑制效果(％)按照以下方程式得到。当动物的数目为2个或更多时，得到平均值。
对胃酸分泌的抑制效果(％)＝(A-B)/A×100 [A]从开始组胺给药后40分钟起到给药后1小时的20分钟的胃酸排出量(分泌量)。
[B]从待测化合物给药后1小时40分钟起到给药后2小时的20分钟的胃酸排出量。
基于第二天的对胃酸分泌的抑制率(％)，对胃酸分泌的抑制效果的持久性进行评价。对胃酸分泌的抑制效果的持久性(％)按照以下方程式得到 对胃酸分泌的抑制效果的持久性(％)＝(C-D)/C×100。
[C]从组胺给药开始的胃酸排出量的总量(在第一天，至给药后1小时)。
[D]从组胺给药开始的胃酸排出量的总量(在第二天，至给药后1小时)。
(2)结果 [表1] [表2] [表3] (制剂实施例1)胶囊 将30.0g 2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑钠盐(以下称作″化合物A″)、8.1g乙基纤维素(商品名Etcel，由Dow Chemical Co.生产)和16.2g羟丙基纤维素(商品名HPC-L，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.生产)溶于489g无水乙醇。利用Wurster-型流化床涂覆颗粒机(商品名Multiplex，Pawlek)将该溶液涂覆到500.1g核物质，Nonpareil 108(商品名，由Freund Corporation生产)上，然后干燥制得颗粒。
然后将48.6g乙基纤维素(商品名Etcel，Dow Chemical Co.)和291.9g羟丙基纤维素(商品名HPC-L，Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.)溶于无水乙醇(6860g)。另外，将136.8g硬脂酸镁(由Marin Klot生产)分散在该溶液中以制得涂覆溶液。将以上制得的颗粒(554.4g)用涂覆溶液进行涂覆，然后干燥以制得中间层的涂覆颗粒。
此外，将460.2g羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(商品名HP-55S，Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.)和45.3g二乙酰基化的单甘油酯(商品名Mybassett，由Quest International生产)溶于80％乙醇水溶液(11045g)。此外，将42.3g滑石(商品名Talc，由Matsumura Industry生产)和24.3g氧化钛(商品名氧化钛(IV)，由Merck生产)分散在以上得到的乙醇溶液中。将中间层的涂覆颗粒(1031.7g)用该分散溶液涂覆，然后干燥制得肠溶衣颗粒。
向该肠溶衣颗粒(1603.8g)中加入15.0g轻质无水硅酸(商品名AEROSIL-200(Japanese Pharmacopoeia)，由Nippon Aerosil生产)和15.0g滑石(商品名，Hi-filler#17，由Matsumura Industry生产)并将它们用容器型混合器(商品名2/5L容器型混合器，由Toyo Packing生产)混合制得化合物A(Compound A)，将其以1mg/胶囊的量填充入胶囊。
(制剂实施例2)胶囊 根据以下配方按照与制剂实施例1相同的方式制得胶囊。将化合物A(Compound A)以10mg/胶囊的量填充入胶囊。
[表4] 单位g Nonpareil 103(商品名，Freund Corporation) [工业实用性] 本发明化合物高效地抑制胃酸分泌、持久性地抑制胃酸分泌，是安全的，具有适当的物理化学稳定性，因此可用作药物，特别是用作与酸有关的疾病或症状的治疗性药物或预防性药物。
权利要求
1.下式(1)所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物
[式1]
其中
R1和R3可以相同或不同并且各自表示氢原子或C1-C6烷基；
R2是下式(2)所示的基团
[式2]
其中W2表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子(条件是W2可以在苯环上出现1至3次，并且可以相同或不同)；n1表示1至5；n2表示1至4；n3表示1至6，
所述的基团任选地具有1至4个选自A1组的基团，所述的A1组由卤原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基和羟基组成；
R4、R5、R6和R7可以相同或不同并且各自表示氢原子、羟基、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基，或R5和R6的组合表示亚甲基二氧基或亚乙基二氧基；并且
W1表示单键或具有1至8个碳原子的直链或支链亚烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R1是氢原子或甲基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R1是甲基。
4.权利要求1至3中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R2是下式(3)所示的基团
[式3]
其中W2表示氢原子、C1-C6烷基或卤原子(条件是W2可以在苯环上出现1至3次，并且可以相同或不同)；n1表示1至5；n2表示1至4；n3表示1至6，
所述的基团任选地具有1或2个选自A2组的基团，所述的A2组由氟原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基和单氟甲基组成。
5.权利要求1至3中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R2是下式(4)所示的基团
[式4]
或
6.权利要求1至3中的任何一项所示的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R2是下式(5)所示的基团
[式5]
或
7.权利要求1至6中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R3是氢原子或甲基。
8.权利要求1至6中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R3是甲基。
9.权利要求1至8中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R4是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
10.权利要求1至8中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R4是氢原子、甲基或氟原子。
11.权利要求1至8中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R4是氢原子。
12.权利要求1至11中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R5是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
13.权利要求1至11中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R5是氢原子、甲基或氟原子。
14.权利要求1至11中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R5是氢原子。
15.权利要求1至14中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R6是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
16.权利要求1至14中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R6是氢原子、甲基或氟原子、
17.权利要求1至14中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R6是氢原子。
18.权利要求1至17中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R7是氢原子、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或氟原子。
19.权利要求1至17中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R7是氢原子、甲基或氟原子。
20.权利要求1至17中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R7是氢原子。
21.权利要求1至20中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中W1是单键、亚甲基或亚乙基。
22.权利要求1至20中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中W1是亚甲基。
23.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中W2在每次出现时均为氢原子。
24.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中n1是1至3。
25.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中n1是1或2。
26.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中n2是1或2。
27.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中n3是1至4。
28.权利要求1至4中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中n3是1或2。
29.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中该化合物是一种选自下列的化合物
2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((3-甲基-4-(2-(8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(2-(8-乙基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-((2，2-二(氟甲基)-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-((2-甲氧基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((3-甲基-4-((8-甲基-1，4，7，9-四氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，
2-(((4-(5，9-二氧杂螺[3.5]壬-7-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，和
2-(((4-((5，5-二氟-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑。
30.2-(((4-((5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其盐或它们的溶剂化物。
31.2-(((4-(5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其盐或它们的溶剂化物。
32.2-(((3-甲基-4-(1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基)吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其盐或它们的溶剂化物。
33.2-(((4-((2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基)-3，5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑或其盐或它们的溶剂化物。
34.包含权利要求1至33中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物的药物。
35.包含权利要求1至33中的任何一项所述的化合物或其盐或它们的溶剂化物的胃酸分泌抑制剂。
36.用于与酸有关的疾病或症状的治疗剂或预防剂，其包含权利要求1至33中的任何一项所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
37.权利要求36所述的治疗剂或预防剂，其中与酸有关的疾病或症状是胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison综合征、有症状的胃食管返流疾病、内窥镜检查阴性的胃食管返流疾病、非腐蚀性胃食管返流疾病、胃食管返流、NUD(非溃疡性消化不良)、咽喉感觉异常、巴雷特食管、NSAID-诱发的溃疡、胃炎、胃出血、出血性胃炎、胃肠道出血、消化性溃疡、出血性溃疡、应激性溃疡、胃酸过多、消化不良、胃轻瘫、老年性溃疡、顽固性溃疡、急性胃粘膜损害、胃灼热、睡眠呼吸暂停综合征的胃灼热、夜间磨牙、胃痛、胃部沉重感、呕吐、恶心、颞下颌关节炎或腐蚀性胃炎。
38.权利要求36所述的治疗剂或预防剂，其中与酸有关的疾病或症状是胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合处溃疡、胃食管返流疾病、Zollinger-Ellison综合征、有症状的胃食管返流疾病、内窥镜检查阴性的胃食管返流疾病、非腐蚀性胃食管返流疾病或急性胃粘膜损害。
39.权利要求36所述的治疗剂或预防剂，其中与酸有关的疾病或症状是胃食管返流疾病或有症状的胃食管返流疾病。
40.权利要求36所述的治疗剂或预防剂，其中与酸有关的疾病是胃溃疡或十二指肠溃疡。
41.对抗胃内幽门螺旋杆菌的杀菌剂或辅助杀菌剂，其包含权利要求1至33中的任何一项所述的化合物或其盐、或它们的溶剂化物。
全文摘要
本发明提供了一种可用作与胃酸有关的疾病的治疗或预防剂的新化合物。该新化合物对胃酸分泌具有优良的抑制活性并且能够很好地保持对胃酸分泌的抑制效果，由此长时间地保持胃内的高pH。它是安全的并且具有适当的物理化学稳定性。它是由通式(1)所表示的化合物或其盐或它们的溶剂化物，其中R1和R3可以相同或不同并且各自表示氢原子或C1-C6烷基；R2表示(5，5-二甲基-1，3-二烷-2-基)甲氧基、5，7-二氧杂螺[2.5]辛-6-基甲氧基、1，5，9-三氧杂螺[5.5]十一烷-3-基甲氧基或(2，2-二甲基-1，3-二烷-5-基)甲氧基等；R4、R5、R6和R7各自表示氢原子、卤原子、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基等；W1表示单键、亚甲基或亚乙基。
文档编号C07D405/14GK101160306SQ20068001260
公开日2008年4月9日 申请日期2006年4月17日 优先权日2005年4月15日
发明者宫泽修平, 篠田昌信, 川原哲也, 渡边信久, 原田均, 饭田大介, 寺内广毅, 永川纯一, 藤崎秀明, 窪田笃彦, 上田正人 申请人:卫材R&D管理有限公司