组织蛋白酶k抑制剂的制作方法

专利名称：：组织蛋白酶k抑制剂的制作方法组织蛋白酶K抑制剂本发明涉及式I的化合物及使用和制备该化合物的方法。半胱氨酸蛋白酶被视为末端蛋白质降解的溶酶体介体。但是，几个新发现的此酶类的成员是具有受限制的组织表达的可调型蛋白酶，其暗示在细胞生理中的专门的作用，并且因此可以特异性地靶向这些活性，而不干涉一般的溶酶体蛋白质降解。开发特异性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂有希望提供一种改进免疫性，骨质疏松症，神经变性，慢性炎症，癌症和疟疾的新的药物(Br6mme,DrugNewsPerspect1999,12(2),73-82;Chapman等，A画.Rev.Phys.1997,59,63-88)。半胱氨酸蛋白酶可分成两个超家族涉及白细胞介素1(3转化酶(ICE)的酶的家族，和半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族。目前，至少有12种其序列已被获得的木瓜蛋白酶家族的人蛋白酶(组织蛋白酶B,L,H，S,0,K，C,W，F，V(L2),Z(X)和博来霉素水解酶)。组织蛋白酶K首先被发现为显著地存在于兔破骨细胞中的cDNA并且被称为OC-2(Tezuka等，J.Biol.Chem.1994,269,1106-1109)。最近的研究表明组织蛋白酶K是已经描述的最强的哺乳动物弹性蛋白酶。组织蛋白酶K，以及组织蛋白酶S和L,也是强的胶原酶和明胶酶。在特定的情况下，巨噬细胞显得能将内体和/或溶酶体区室活性蛋白酶固定到细胞表面。在这种情况下，细胞表面/基质介面成为从中排除了内源性的抑制剂的区室并且可被视为溶酶体的生理延伸。此类生理过程是破骨细胞，一种骨巨噬细胞，的天然特征并且还可以被炎症过程中的其它巨噬细胞或者细胞所利用。组织蛋白酶K在破骨细胞中的丰度提示组织蛋白酶K在骨吸收中起着重要的作用。研究表明组织蛋白酶K是破骨细胞中主要的半胱氨酸蛋白酶并且在人破骨细胞中被特异性地表达。已经报道了半胱氨酸蛋白酶活性抑制和骨吸收之间的相关性(Lerner等，J.BoneMin.Res.1992,7，433;Everts等，J,Cell.Physiol.1992,150,221)。已经在RA患者的滑膜成纤维细胞和小鼠过度生长的软骨细胞中检测了组织蛋白酶K(Hummel等，J.Rheumatol.1998，25(10)，1887-1894.)。结果都表明组织蛋白酶K在软骨侵蚀中的直接作用。P.Libby(Libby等，J.Clin,invest.1998，102(3),576-583)报道正常动脉含有极少的或者不含有组织蛋白酶K或者S，而动脉粥样化中的巨噬细胞却含有丰富的免疫反应性的组织蛋白酶K和S。较之于非-动脉粥样硬化的动脉，与人动脉粥样化相关的组织抽提物的大部分的弹性纤维溶解活性可以被E64，一种非选择性的半胱氨酸蛋白酶抑制剂所抑制。肿瘤发展和转移的特征在于肿瘤侵袭到相邻的组织以及癌症细胞脱离原发肿瘤和转移细胞浸润入器官。这些过程与细胞外基质蛋白质的降解相关并且因此需要蛋白酶解活性。已经在原发性乳腺肿瘤，以及在乳腺肿瘤-衍生的骨转移(Littlewood-Evans等，CancerRes.1997,57,5386-5390)和前列腺癌(Brubaker等，JournalofBoneandMineralResearch2003，18(2)，222-230中，鉴定了组织蛋白酶K。己经鉴定了不同种类的化合物，例如醛类化合物、a-酮基羰基化合物、卤代甲基酮类化合物、二偶氮甲基酮类化合物、(酰氧基)甲基酮类化合物、酮基甲基锍盐、环氧琥珀酰基化合物、乙烯基砜类化合物、氨基酮类化合物和酰肼类化合物作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂(Schirmeister等，Chem.Rev.1997,97,133-171;Veber等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA1997，94，14249-14254)己被识别。这些化合物存在的缺点包括缺乏选择性，不良的溶解度，快速的血浆清除和细胞毒性。因此，需要新的抑制剂，用于治疗由病理学水平的蛋白酶，特别是半胱氨酸蛋白酶，包括组织蛋白酶，特别是组织蛋白酶K引起的疾病。本发明的一个方面提供式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)或其药用盐，3巾m为1至3的整数；n为0或者1;Ar1为芳基，联-芳基，杂芳基；R1为亚垸基；R2，W和RS中的每一个独立地为氢或者垸基；并且R4为芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳烷基，或者-CH(R"-Z1，其中Z1为-(CR7R8)p-X1，其中p是l或者2;X1是-OR"或者-NR'GR1、其中R^是氢，烷基或者杂垸基；并且Rn是氢，乙酰基，烷基，芳基，芳垸基，杂芳基，-S(O)xAr2，羟基，烷氧基，芳垸氧基，-C(O)-芳基，-C(O)-O-芳烷基，或者杂烷氧基，其中x为0至2的整数；并且A—是芳基；或者R"和R"与它们连接的氮原子一起形成杂环基；每个W独立地为氢或者烷基；每个R8独立地为氢，烷基，羟基，烷氧基，羟基垸基，垸氧基烷基或者芳基；或者Z1A-(CR9)=X2;其中f是0或者NR。；其中R"是氢，垸基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷基，烷氧基垸基，羟基，或者-NH-C^X"-R13，其中X3是O或者S;并且R"是烷基，芳基，芳基氨基，或者芳烷基氨基；W是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳垸氧基烷基，杂垸基，杂烷基氨基，芳基，芳基氨基，杂芳基，W为氢，垸基，或者杂烷基；或者W和选自117和118中的一个与它们连接的碳原子一起形成环烷基，杂环基；或者W或者P7中的一个与111()或者R11中的一个和它们连接的原子一起形成杂环基，芳基-杂环基；或者RS或者RS中的一个与R"和它们连接的原子一起形成环垸基，杂环基，芳基-杂环基。在另一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R4为芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳烷基，或者-CH(R"-Z1，其中Z1是-(CR7R-X1或者-(CR^X2，其中p是1或者2;X1是-0111()或者-NR'^R'1;并且^是0或者NR、其中R"是氢，垸基，酰基，芳基，芳烷基，或者杂烷基；并且R11是氢，酰基，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，-S(0)xAr2，羟基，烷氧基，芳垸氧基，或者杂烷氧基，其中x为0至2的整数；并且A一是芳基；R"是氢，垸基，烷氧基，芳烷氧基，杂烷基，羟基，或者-NH-C(-X"-R"，其中^是0或者S;并且R"是垸基，芳基，芳基氨基，或者芳垸基氨基；或者R^和R11与它们连接的氮原子一起形成杂环基；每个RM虫立地为氢或者垸基；每个RS独立地为氢，烷基，羟基，垸氧基，杂烷基，或者芳基；R9是氢，烷基，羟基，烷氧基，杂垸基，杂烷基氨基，芳基，芳基氨基，杂芳基，或者-X、C^X"-R13，其中^是N(R")或者0，其中R"是氢或者烷基；^是0或者S;并且R。是烷基，芳基，芳基氨基，或者芳烷基氨基；W是氢，垸基，或者杂烷基；—或者W和选自R"中的一个与它们连接的碳原子一起形成环烷基，杂环基；或者R6或者R7中的一个与R1Q或者R11中的一个和它们连接的原子一起形成杂环基，芳基-杂环基；或者W或者R7中的一个与RS和它们连接的原子一起形成环烷基，杂环基，芳基-杂环基。在一个实施方案中，Ar'是杂芳基。优选A—选自吲哚基，苯并噻唑基，噻吩基和喹啉基，它们中的每一个都是任选取代的。更优选Ar'是任选取代的吲哚基。并且最优选Ar1是1-甲基-1//-吲哚-2-基。在另一个实施方案中，A—是芳基或者联-芳基。优选A一选自苯基，萘基和联苯基(biphenyl)，它们中的每一个都是任选取代的。在一个特别的实施方案中，W是芳垸基，环垸基，或者杂芳烷基。优选R"选自2-甲氧基苄基；2-羟基环己基；2-羟基环戊基；4-苯基丁基；3-苯基丙基；2-苯基乙基；吡啶-2-基甲基；异喹啉-3-基甲基；喹啉-2-基甲基；5,6,7,8-四氢喹啉-2-基甲基；1//-吲哚-2-基甲基；2-吡啶-4-基乙基；2-吡啶-2-基乙基；和2-吡啶-3-基乙基。优选m是2。优选W是氢。优选W是氢。本发明一种特别优选的化合物是下式IA的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中m，n，R1，R2，R3，R6，Z1和Ar1是本文所定义的那些。在一个实施方案中，在式IA的化合物中，另一优选组的化合物是其中Z1是-(CR^s)p-X'并且其中p、R7、W和X1是本文所定义的那些的化合物。在此组的化合物中，一个优选的实施方案是这样的一组化合物，其中(I)p是l;并且(A)R6，R7，R8是氢和(i)X'是-OR1并且R"是酰基或者苯基；或者(ii)X'是-NR"R11，其中(a)RW是氢，并且R"是(1)4-甲氧基苯基；(2)氢；(3)苄基；(4)苯基；(5)苯甲酰基；或者(6)-SOrAr2，其中Ar2是苯基；(b)R10是甲基，并且R11是(1)甲基；或者(2)4-甲氧基苯基；或者(c)R"禾t]R11与它们连接的氮原子一起形成吗啉代；(B)W是2-羟基乙基，W和RS是氢并且X'是羟基；或者(C)R6和R8是氢，并且(i)W是甲基和X'是羟基；或者(ii)X'是-NR'GR11，其中R"是氢，并且R"与R"和它们连接的原子一起形成1，2,3，4-四氢喹啉-2-基；(D)RS是2-甲基丙基，R卩和RS是氢并且X'是-NlTR11，其中R"是氢，并且R"是:(i)2-苯基乙基；(ii)戰(iii)4-甲氧基苯基；(iv)苯基；(v)3-苯基丙基；(vi)4-苯基丁基；(vii)吡啶-2-基；(viii)吡啶-3-基；(ix)2//-吡唑-3-基；(x)2-甲基苯基；(xi)3-甲基苯基;(xii)4-甲基苯基；(xiii)吡咯-l-基；(xiv)异噁唑-3-基；(XV)2//-四唑-5-基；或者(xvi)4-氯苯基；或者(E)117和118是氢，并且X'是-NR"R11，其中(i)R^是苄基，并且RS与R"和它们连接的原子一起形成吡咯烷基；(ii)!11()是氢，并且W与R11和它们连接的原子一起形成吡咯烷-3-基；或者(iii)W是氨基甲基，R'e是氢，并且R"是4-甲氧基苯基；或者(H)p是2;并且(A)X'是甲氧基；相对于乂1在孪位的尺6、W和RS是氢；并且相对于X'在邻位的RS是羟基；或者(B)R6，R7和R8是氢；X是画NR'0R11，其中R"和R"与它们连接的氮原子一起形成吗啉代。在另一个实施方案中，在式IA的化合物中，另一优选组的化合物是其中Z'是-(CR^XZ并且其中RS和乂2是本文所定义的那些的化合物。在此组的化合物中，一个优选的实施方案是这样的一组化合物，其中(A)X2是0，并且(a)r6和r9—起形成-CH2-CH2-0-或者-(CH2)4-;(b)R6是氢，并且R9是(i)甲氧基，(ii)羟基，(m)甲氧基甲基，(iv)甲基，(v)苄氧基甲基，(vi)3-硝基苯基，(vii)苯基，(viii)苯基氨基，(ix)4-甲氧基苯基氨基，或者(x)2-羟基氨基，(c)119是氢，并且116是(i)2-甲基丙基；或者(ii)氢；(d)R9是-X3-C^X4)-R13，其中X3是NH，X4是0，并且1113是苄氧基;或者(e)RS是丙基，并且W是苯并噁唑-2-基；或者(B)X2是NR'2;R6是2-甲基丙基；并且R"是(a)羟基；(b)苄氧基；(c)羧基甲氧基；(d)甲氧基；或者(e)-NH-C(=X3)-R13，其中(i)X3是0;并且R'3是(1)苯基氨基；(2)甲基；或者(3)4-氯苯基；或者(ii)^是S;并且R"是苄基氨基。在式IA的一些实施方案中，所述的化合物可以由式IB表示:(IB)其中n、R2、R3、R6、Z'和A一是本文所定义的那些。本发明另一种优选的化合物是式IC的化合物(IC)其中Ar1和W如本文中所定义。本发明再一种优选的化合物是式ID的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中t是0至4，并且Ra是氢，垸基，垸氧基，卤素，卤代烷基，氰基或者杂烷基。在许多这样的实施方案中，t是l，并且Ra是烷氧基或者烷基，优选甲氧基或者甲基，并且最优选甲氧基。在式IC或ID任一的一些实施方案中，R4可以更特别地是选自下列基团中的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中t和Ra如本文中所定义。在式IC或ID任一的再另外的实施方案中，W可以选自其中t和Ra如本文中所定义。在许多这样的实施方案中，t是l，并且R3是烷氧基或者烷基，优选甲氧基或者甲基，并且最优选甲氧基。在式IC或ID任一的又一另外的实施方案中，RA可以选自其中t和Ra如本文中所定义。在许多这样的实施方案中，t是l，并且Ri是垸氧基或者垸基，优选甲氧基或者甲基，并且最优选甲氧基。在式IC或ID任一的特定实施方案中，R"是其中Ra如本文中所定义。在式IC或ID任一的其它特定实施方案中，R'是其中t和Ra如本文中所定义。在式IC或ID任一的又一其它的特定实施方案中，W是其中t和Ra如本文中所定义。特别优选的式I化合物选自1_甲基_1//_吲哚_2-羧酸[(15，211)-2-((8)-2-氧代-四氢-呋喃-3-基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；乙酸，2-({(1尺，28)-2-[(1-甲基-1&吲哚-2-羰基)-氨基]-环己烷羰基}-氨基)-乙酯；(((1R,2S)-2-[(l-甲基-lH-吲哚-2-羰基)-氨基]-环己烷羰基)-氨基)-乙酸甲酯；(((1R,2S)-2-[(l-甲基-lH』引哚-2-羰基)-氨蜀-环己烷羰基卜氨基)-乙酸；i-甲基-l/7-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(3-甲氧基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；b甲基-i//—吲哚_2_羧酸[(18，211)-2-((11)-1-甲酰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1_甲基_出-吲哚-2-羧酸[(15,2&)-2-((8)-1-甲酰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-1H-n引哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(2-氧代-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-Q引哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-((S)-2-氧代-环己基氨基甲酰基)-环己基;i-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(2-氧代-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-H引哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(3-苄氧基-2-氧代-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；L甲基"H』引哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[2-(3-硝基-苯基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；N甲基-lH-卩引哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(2-氧代-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH』引哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(2-苯氧基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；"甲基—1H-吲哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-((S)-3-羟基-l-羟基甲基-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；i陽甲基dH-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(2-羟基-3-甲氧基-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2—羧酸[(lS,2R)-2-(2-甲氧基-节基氨基甲酰基)-环己基]—酰胺；1_甲基_1^吲哚-2-羧酸[(18,2!1)-2-((11)-2-羟基-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-((lS,2S)-2-羟基-环己基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；b甲基"H-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(2-羟基-环戊基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH—吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基)-酰胺；N-((lS，2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基)-4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)-苯甲酰胺；[2-({(1尺,23)-2-[(1-甲基-111-吲哚-2-羰基)-氨基]-环己烷羰基}-氨基)-乙基]-氨基甲酸节酯；l-甲基-lH-刚哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；b甲基"H-卩引哚-2-羧酸"lS，2R)-2-[3-甲基-l-(苯乙基氨基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；卜甲基-lH』引哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[l-(苄基氨基-甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；1-甲基-1!^-吲哚-2-羧酸((18,2尺)-2-{1-[(4-甲氧基-苯基氨基)-甲基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；丄-甲基"H-吲哚—2-羧酸[(lS，2R)-2-((S)-3-甲基-l-苯基氨基甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1-甲基-1&吲哚_2—羧酸[(15,2尺)_2-(2-苄基氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；L甲基—lH-吲哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(2-二甲基氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；i_甲基"h』引哚-2-羧酸[(18,2^-2-(2-苯基氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；L甲基-lH-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(2-苯甲酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；L甲基"H』引哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(l-苄基-吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS，2R)-2-(2-[(4-甲氧基-苯基)-甲基-氨基]-乙基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；b甲基"H-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-P-甲基-l-[(3-苯基-丙基氨基)-甲基]-丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；L甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-P-甲基小[(4-苯基-丁基氨基)-甲基]—丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[3-甲基-l-(吡啶-2-基氨基甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；l-甲基-lH-n引哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[3-甲基-l-(吡啶-3-基氨基甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基卜酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS，2R)-2-(3-甲基-l-[(2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；1-甲基-iH』引哚-2-羧酸[(1S，2R)-2-(苯基氨基甲酰基甲基-氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS，2R)-2-([(4-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基卜环己基)-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[(l,2,3,4-四氢-喹啉-2-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；N-KlS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基M-(喹啉-4-基甲氧基)-苯甲酰胺；lH』引哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；4-甲氧基-N-KlS，2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基)-苯甲酰胺；4-氯-N-((lS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基)-苯甲酰胺；苯并噻唑-6—羧酸((lS，2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；噻吩-2-羧酸{(1S,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；噻吩-3-羧酸((lS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基)-酰胺；萘-2-羧酸{(1S,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS，2R)-2-[(S)-3-甲基-l-(邻甲苯基氨基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；r甲基4H-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[(S)-3-甲基-l-(间甲苯基氨基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[(S)-3-甲基-l-(对甲苯基氨基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基卜酰胺；l-甲基-lH』引哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[(S)-3-甲基-l-(吡咯-l-基氨基甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；l-甲基-lH』引哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[(S)-l-(异噁唑-3-基氨基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-环己基)-酰胺；1-甲基-111-吲哚-2-羧酸((18,210-2-{(5)-3-甲基-l-[(2H-四唑-5-基氨基)-甲基]-丁基氨基甲酰基卜环己基)-酰胺；l-甲基-lH-卩引哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-((R)-3-甲基-l-苯基氨基甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；b甲基"H-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-(吡咯烷-3-基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1_甲基_!H』引哚-2-羧酸((1S,2R)-2-{(S)-1-[(4-氯-苯基氨基)-甲基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；4-(l-羟基-l-甲基-乙基)-N-((lS，2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基卜苯甲酰胺；N-((lS，2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基l苯甲酰胺；喹啉-3-羧酸{(13,211)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；喹啉-6-羧酸{(1S,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；4'-羟基-联苯-4-羧酸{(1S，2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基卜酰胺；联苯-4-羧酸((lS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基卜酰胺；1/7』引哚-5-羧酸((lS,2R)-2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；b甲基-冚-吲哚-2-羧酸((lS，2R)-2^2-氨基小[(4-甲氧基-苯基氨基)-甲基]一乙基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；i_甲基-1//-吲哚-2-羧酸[(18,211)-2-(2-苯磺酰基氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1-甲基-1//』引哚-2-羧酸[(18，211)-2-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1-甲基-1//-吲哚-2-羧酸[(18,211)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-l/7-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[l-(羟基亚氨基-甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；1_甲基_1!1-吲哚-2-羧酸((18,211)-2-{1-[(苯胺基羰基)亚肼基-甲基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基卜环己基)-酰胺；1_甲基_iH-吲哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(l-{[(苄基氨基)硫代羰基(carbonothioyl)]亚肼基-甲基}-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[l-(苄氧基亚氨基-甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；h甲基—出-吲哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[l-(乙酰基-亚肼基甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；b甲基"H-吲哚-2-羧酸((lS，2R)-2-(l-[(4-氯-苯甲酰基)-亚肼基甲基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；[4-甲基-2-({(lR，2S)-2-[(l-甲基-m』引哚-2-羰基)-氨基]-环己垸羰基}-氨基)-戊-(E)-亚基氨基氧基]-乙酸；L甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[l-(甲氧基亚氨基-甲基)-3-甲基-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(4-苯基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1-甲基-lH-吲哚-2-羧酸[(lS，2R)-2-(3-苯基-丙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((1S,2R)-2-苯乙基氨基甲酰基-环己基)-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基)-酰胺；L甲基-lH』引哚-2-羧酸mS,2R)-2-[(异喹啉-3-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；1-甲基-出-吲哚-2-羧酸{(18,211)-2-[(喹啉-2-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；l-甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-[(5,6,7,8-四氢-喹啉-2-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；^甲基dH-吲哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[(lH-吲哚-2-基甲基)-氨基甲酰基]-环己基}-酰胺；1-甲基-111-卩引哚-2-羧酸[(18,211)-2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1—甲基_111-吲哚-2-羧酸[(15,210-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；1-甲基_111-吲哚-2-羧酸[(18，211)-2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺；L甲基-lH-吲哚-2-羧酸((lS,2R)-2-([(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-环己基)-酰胺；并且l-甲基"H』引哚-2-羧酸KlS,2R)-2-[(S)-l-(苯并噁唑-2-羰基)-丁基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺。本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I的化合物和药用载体和/或辅剂。本发明的再一方面提供一种用于治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的方法，该方法包括向人或者动物给药式I的化合物。本发明的又一方面提供一种用于治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的方法，该方法包括将有效量的式I的化合物与有效量的膦酸或膦酸酯对需要其的受试者给药，所述的膦酸或膦酸酯选自阿仑膦酸，西马膦酸(cimadronicadd)，氯得膦酸，替鲁膦酸，依替膦酸，依班膦酸，利塞膦酸，吡里膦酸(pyridronicacid)，帕米膦酸，唑来膦酸，或者其药用盐或溶剂化物，或者其混合物。本发明的还有一方面提供一种药物组合物，其包含式I的化合物和膦酸或膦酸酯，所述的膦酸或膦酸酯选自阿仑膦酸，西马膦酸，氯得膦酸，替鲁膦酸，依替膦酸，依班膦酸，利塞膦酸，吡里膦酸，帕米膦酸，唑来膦酸，或者其药用盐或溶剂化物，或者其混合物。本发明的再一方面提供一种制备式I化合物的方法，该方法包括(a)将式II的化合物(n)其中Y是离去基团；并且m、n、Ar1、R1、R2和R5是本文所定义的那些;与下式的氨基化合物反应HNR3R4，其中R3和R4是本文所定义的那些，制备式I的化合物；或者(b)将式III的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中m、R2、R3、W和RS是本文所定义的那些，与式IV的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Y是离去基团；并且n、W和A,是本文所定义的那些，制备式I的化合物。本发明的化合物具有对半胱氨酸蛋白酶，更特别地对木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，甚至更特别地对组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最特别地对组织蛋白酶K的抑制活性。令人惊异地发现，这种对组织蛋白酶K的抑制作用相对于其它组织蛋白酶是选择性的。尽管式I化合物很有效地抑制组织蛋白酶K，但是抑制其它蛋白酶抑制剂，例如组织蛋白酶S、组织蛋白酶L和组织蛋白酶B要弱得多。因此，式I化合物用于特异性地抑制组织蛋白酶K。相应地，它们可用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂(plaquerupture),瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特固定模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。相应地，本发明的其它方面涉及预防性和/或治疗性治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的方法，所述的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特固定模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。本发明的一些方法包括向人或动物给药式I的化合物。本发明再另外的方面涉及药物组合物，其包含式I的化合物和药用载体和/或辅剂。本发明还涉及这样的化合物在制备用于治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物中的应用。本发明的再其它的方面涉及用于制备式I化合物的方法。除非另外指明，列出以下定义，以说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。在本说明书中，术语"低级"用于指由l至7个，优选1至4个碳原子组成的基团。术语"烷基"是指1至8个碳原子的支链或者直链一价饱和脂族烃基。术语"低级-烷基"是指1至6个碳原子，优选地1至4个碳原子的支链或者直链一价烷基。此术语进一步地例举为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。"亚垸基"是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。"环烷基"是指由单环或双环组成的一价饱和碳环部分。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中除非另外具体指明，每个取代基独立地为羟基，烷基，垸氧基，卤素，卤代烷基，氨基，一烷基氨基，或者二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物，如环己烯基，环戊烯基等。"环垸基烷基"是指式-R，-R"的部分，其中R，是亚烷基，并且R"是如本文所定义的环烷基。"烷基氨基"或者"一烷基氨基"是指基团-NHR，其中R表示如本文定义的烷基、环烷基或者环垸基-烷基。代表性实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、环己基氨基等。"二垸基氨基，，是指基团-NRR'，其中R和R独立地表示如本文定义的烷基、环烷基或者环烷基垸基。代表性实例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(l-甲基乙基)氨基、(环己基)(甲基廣基、(环己基)(乙基)氨基、(环己基)(丙基)氨基、(环己基甲基)(甲基)氨基、(环己基甲基)(乙基)氨基等。术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。"卤代垸基"是指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的垸基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CC1^。"杂烷基"是指如本文所定义的烷基，其中一个、两个或三个氢原子已经被取代基代替，所述的取代基独立地选自-ORa，-NRblHB-S(0)nRd^中n为0至2的整数)，应当理解的是杂烷基的连接点是通过碳原子的，其中Ra是氢，酰基，垸基，芳基，芳烷基，环烷基，或者环垸基烷基；Rb和Re彼此独立地为氢，酰基，烷基，芳基，芳垸基，环烷基，或者环垸基烷基；在n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或者环垸基垸基，并且在n是l或者2时，Rd是烷基，环烷基，环垸基烷基，氨基，酰基氨基，一垸基氨基，或者二烷基氨基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-l-羟基甲基乙基，2,3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2,3-二羟基丁基，2-羟基-l-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。"杂芳基"是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳环，所述芳环包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，剩余的环原子是C，应当理解的是杂芳基的连接点将在芳环上。该杂芳环任选被一个或多个取代基独立地取代，并且优选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自垸基，卤代烷基，羟基垸基，杂烷基，酰基，亚烷基-C(O)-XR(其中X是键，O或者NR，(其中R，是氢或者低级-烷基)，并且R是氢，烷基，链烯基，羟基，烷氧基，氨基，一垸基氨基或者二烷基氨基)酰基氨基，氨基，一烷基氨基，二烷基氨基，NR'C(O)OR"(其中R'是氢或者烷基，并且R"是烷基或者链烯基)，垸硫基，垸基亚磺酰基，烷基磺酰基，-S02NR，R"(其中R，和R"独立地为氢，烷基，环烷基或者环烷基-烷基)，NRS02R，(其中R是氢或者低级垸基，并且R，是烷基，环垸基，环烷基-烷基，氨基，一烷基氨基或者二垸基氨基)，烷氧基，卤代烷氧基，烷氧基羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，氰基烷基，巯基，亚甲二氧基，亚乙二氧，苄氧基，杂环基-垸氧基或者任选取代的苯基。杂芳基部分的实例包括但不限于，任选取代的咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡嗪基，噻吩基(thienyl)，苯并噻吩基，噻吩基(thiophenyl)，呋喃基，吡喃基，吡啶基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻喃基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噁二唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并吡喃基，吲哚基，异吲哚基，三唑基，三嗪基，喹喔啉基，嘌呤基，喹唑啉基，喹嗪基，1，5-二氮杂萘基，喋啶基，咔唑基，氮杂萆基，二氮杂萆基，吖啶基，噻嗪烷基(thazinanyl)等，包括其部分氢化的衍生物。"杂芳基垸基"和"杂芳垸基"，它们可以互换地使用，是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，并且Rb是如本文所定义的杂芳基；例如噻吩基甲基，吡啶基甲基，咪唑基乙基，吡唑基丙基等是杂芳基烷基的实例。"杂环基"是指3至8个环原子的饱和或不饱和非芳族环状基团，其中一个或两个环原子是选自N、N(O)、O或者S(0)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，余下的环原子是C。杂环基环可以任选被一个、两个或三个取代基独立地取代，所述取代基选自垸基，卣代烷基，杂烷基，卣素，硝基，氰基烷基，羟基，垸氧基，氨基，一烷基氨基或者二烷基氨基。杂环基部分的实例包括但不限于，任选取代的哌啶基，哌嗪基，高哌嗪基(homopiperazinyl)，氮杂萆基，吡咯垸基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑垸基，异噻唑烷基，奎宁环基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑烷基，苯并噻唑烷基，苯并噁唑烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)，硫杂吗啉基亚砜，硫杂吗啉基砜，二氢喹啉基，二氢异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基等，包括其部分不饱和的衍生物。"杂环基烷基"是指基团-Rx-Ry，其中RX是亚垸基，并且Ry是杂环基。代表性实例包括但不限于，2-(吗啉-4-基)乙基，2-(4-甲基-哌嗪-l-基)乙基，3-(哌啶-l-基)丙基等。"杂环基-烷氧基"是指基团-oRX-Ry，其中RX是亚垸基，并且Ry是杂环基。代表性实例包括但不限于2-(吗啉-4-基)乙氧基，2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙氧基等。"羟基烷基"是指被一个或者多个，优选一个、两个或者三个羟基取代的如本文所定义的烷基，条件是同一个碳原子不带有多于一个的羟基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基，2-羟基丙基，3-羟基丙基，l-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，3-羟基丁基，4-羟基丁基，2,3-二羟基丙基，2-羟基-l-羟基甲基乙基，2,3-二羟基丁基，3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基，2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。因而，如本文所用的，术语"羟基烷基"被用来限定杂烷基的子集。术语"烷氧基"是指基团-OR'，其中R'是烷基。术语"低级-烷氧基"是指基团-OR'，其中R'是低级-烷基。术语"链烯基"单独或与其它基团组合地表示含有烯式键和最多20个，优选最多16个C-原子的直链或支链烃残基。术语"低级-链烯基"是指含有烯式键和最多7个，优选最多4个C-原子的直链或支链烃残基。"芳基"是指单环或双环芳族烃基，其任选被一个或者多个取代基，优选一个、两个或者三个取代基取代，所述的取代基优选选自垸基，卤代垸基，羟基烷基，杂烷基，酰基，酰基氨基，氨基，垸基氨基，二垸基氨基，烷硫基，烷基亚磺酰基，垸基磺酰基，-502^1，11"(其中11，和11"独立地为氢或者烷基)，烷氧基，卤代烷氧基，垸氧基羰基，氨基甲酰基，羟基，卤素，硝基，氰基，巯基，亚甲二氧基或者亚乙二氧基。更具体而言，术语芳基包括但不限于苯基，氯苯基，氟苯基，甲氧基苯基，l-萘基，2-萘基和它们的衍生物。"芳基烷基"和"芳垸基"，它们可以互换地使用，是指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，并且Rb是如本文定义的芳基；例如苄基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。"芳基-杂环基"是指具有至少一个杂环基和至少一个芳基的稠合双环或三环部分，应当理解的是连接点在杂环基上。"联-芳基"是指被另一个芳基取代的芳基部分。术语"药用盐"包括式I化合物与无机或者有机酸的盐，所述的无机或者有机酸例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，这些酸在制备药用盐中使用的量下对活的生物体是相对无毒的。术语"药用酯"包括式(l)的化合物的酯，其中羟基已经用无机或者有机酸转化为相应的酯，所述的无机或者有机酸例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，这些酸对活的生物体是非毒性的。在本公开内容中列出的所有参考文献、专利和出版物都通过引用而将它们的全部内容结合在此。通常，本申请中使用的命名法基于AutoNom,—种用于生成IUPAC系统命名的BdlsteinInstitute计算机化系统。本文所示的化学结构是使用ISISDraw2.5版本准备的。在本文的结构中的碳、氮或者氧上出现的任何空的价态表示氢的存在。在一个实施方案中，Ar'是杂芳基。优选A—选自吲哚基，苯并噻咐基，噻吩基和喹啉基，它们中的每一个都是任选取代的。更优选的杂芳基Ar'是任选取代的吲哚基，其中1-甲基-1//-吲哚-2-基是特别优选的杂芳基Ar1。在另一个实施方案中，A一是芳基或者联-芳基。优选的芳基和联-芳基包括苯基、萘基和联苯基，它们中的每一个是任选取代的。再在另一个实施方案中，m是2。在一些实施方案中，W是氢。还在其它的实施方案中，W是氢。在另一个实施方案中，R"是芳烷基，环烷基，或者杂芳烷基。优选R"选自苯基烷基，环己基，环戊基，吡啶基烷基，异喹啉基烷基，喹啉基烷基，5,6，7，8-四氢喹啉基垸基和1//-吲哚基烷基，其中芳基、环烷基和杂芳基中的每一个是任选取代的。更优选R"选自2-甲氧基苄基，2-羟基环己基，2-羟基环戊基，4-苯基丁基，3-苯基丙基，2-苯基乙基，吡啶-2-基甲基，异喹啉-3-基甲基，喹啉-2-基甲基，5,6,7,8-四氢喹啉-2-基甲基，1//-卩引哚-2-基甲基，2-吡啶-4-基乙基，2-吡啶-2-基乙基和2-吡啶-3-基乙基。再在另一个实施方案中，W是-CH(R"-Z1，其中W和Z'如本文中所定义。在一个特别的实施方案中，Z'是-(CR^s)p-X1，其中p、R7、RS和X1如本文中所定义。还在另一个实施方案中，X'是-NR""R11，其中R'g和R"如本文中所定义。在此组化合物中，在一个特别的实施方案中，111()是氢，并且R7与R11和它们连接的原子一起形成1,2,3,4-四氢喹啉-2-基。再在此组化合物中的其它实施方案中，R'。是苄基，并且W与R"和它们连接的原子一起形成吡咯烷基。再在此组化合物中的其它化合物中，R"是氢，并且RS与R11和它们连接的原子一起形成吡咯烷-3-基。在此组化合物内的再其它实施方案中，W是氨基甲基，R^是氢，并且R"是4-甲氧基苯基。在此组化合物内的其它实施方案中，R^和RH与它们连接的氮原子一起形成吗啉代。还在另一个实施方案中，Z1是-(cW"X2，其中119和乂2如本文中所定义。在此组化合物中，在一个特别的实施方案中，乂2是0。再在此组化合物中的其它实施方案中，f是NR12，其中R"如本文所定义。优选W是氢。在一些实施方案中，R"是氢，2-羟基乙基，2-甲基丙基，氨基甲基，2-甲基丙基，丙基，或者2-甲基丙基。再在其它实施方案中，W是氢或者甲基。还在其它的实施方案中，RS选自氢或者羟基。在其它实施方案中，w是氢，甲氧基，羟基，甲氧基甲基，甲基，苄氧基甲基，3-硝基苯基，苯基，苯基氨基，4-甲氧基苯基氨基，2-羟基氨基，或者苯并噁唑-2-基。再在其它实施方案中，尺1()是氢，酰基或者苯基，甲基，或者苄基。还在另一个实施方案中，R"是氢，4-甲氧基苯基，苄基，苯基，苯甲酰基，或者-S02-Ar2(其中A一是任选取代的芳基，优选苯基)，甲基，4-甲氧基苯基，2-苯基乙基，苄基，4-甲氧基苯基，苯基，3-苯基丙基，4-苯基丁基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，27/-吡唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡咯-l-基，异噁唑-3-基，2//-四唑-5-基，或者4-氯苯基。再在另一个实施方案中，R。是羟基，苄氧基，羧基甲氧基，甲氧基，或者-NH-C(-X"-R13,其中乂3和1113如本文中所定义。还在其它的实施方案中，R"是苄氧基，苯基氨基，甲基，4-氯苯基，或者苄基氨基。再在其它实施方案中，R"是氢。在一个实施方案中，n是0。在A一是杂芳基时，这是特别优选的。再有，本文描述的取代基基团的不同变化的组合形成其它实施方案。例如，在一个特别的实例中，Ar'是l-甲基-177-吲哚-2-基;n是0;m是2;R2、R3和R5是氢；并且R4是-CH(R"-Z1，其中R6是氢，并且Z1是-(CR9"X2，其中W是甲氧基，并且XZ是0。如此，在本发明中体现出各种不同的化合物。根据本发明的代表性化合物示于表l中。与单独的化合物的制备相关的实验方法是在表l中引用的。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>HIV逆转录酶抑制剂该申请要求美国临时申请No.60/701,797(2005年7月22日提交)、60/727,916(2005年10月18日提交)和60/790,705(2006年4月10日提交)的权益，其全部公开内容在本文中引入作为参考。发明领域本发明涉及某些取代的芳香化合物和其药学可接受的盐，和其用于抑制HIV逆转录酶，预防和治疗HIV感染和HIV复制，预防、延緩AIDS的发病和治疗AIDS的用途。发明背景称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，尤其是被称为HIV类型-1(HIV-1)和类型-2(HIV-2)病毒的病毒株，与被称为获得性免疫缺乏综合症(AIDS)的免疫抑制疾病具有病因学联系。HIV血清反应阳性的个体最初无症状表现，但一般发展成AIDS相关综合症(ARC)，而后发展成AIDS。受感染个体显现严重的免疫抑制，这使得它们对虛弱、和最终致命的机会感染高度敏感。HIV通过宿主细胞的复制，需要病毒基因组整合到宿主细胞的DNA中。由于HIV是逆转录病毒，HIV复制周期需要病毒RNA基因组通过被称为逆转录酶(RT)的酶转录到DNA中。逆转录酶具有三个已知的酶催化功能酶起到依赖于RNA的DNA聚合酶、核糖核酸酶和依赖于DNA的DNA聚合酶的作用。在其作为依赖于RNA的DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA复制品。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA，并将仅仅由原始RNA产生的DNA释放。作为依赖于DNA的RNA聚合酶，RT使用第一个DNA链作为模板来制备第二个互补DNA链。两个链形成双链DNA,其通过整合酶来整合到宿主细胞的基因组中。众所周知，抑制HIVRT的酶催化功能的化合物可以在受感染细胞中抑制HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人类中的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物之中，包括RT抑制剂3，-叠氮基-3，-脱氧胸苷(AZT),2',3'-双脱氧肌苷(ddl),2',3'-双脱氧胞苷(ddC)，<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>本发明还涉及预防性和/或治疗性治疗与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的方法，所述的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特固定模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病，该方法包括向人或动物给药式I的化合物。本发明还提供上述化合物在制备用于治疗或者预防与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病的药物中的应用，所述的疾病如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特固定模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个实施方案中，本发明涉及如上所定义的化合物在制备用于治疗或预防骨质疏松症，不稳定性心绞痛或者斑破裂的药物中的应用。这种药物包含如上所定义的化合物。本发明的另一个实施方案涉及用于治疗和/或预防治疗其中组织蛋白酶K起着重要的病理学作用的疾病的方法，该方法包括对人或动物给药如上所定义的化合物，所述的疾病例如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特固定模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。本发明一个优选的实施方案涉及一种预防性和/或治疗性治疗骨质疏松症，不稳定性心绞痛或者斑破裂的方法，该方法包括对人或动物给药如上所定义的的化合物。本发明还提供联合治疗和方法，包括将式I的化合物与一种或者多种另外的式I化合物联合，或者与一种或多种另外的活性成分联合对需要其的患者或者受试者给药。在一个实施方案中，本发明的联合治疗方法包括将式I的化合物与治疗量的双膦酸、双膦酸酯或其药用盐联合向受试者或者患者给药。可以与式I化合物一起用于联合治疗的示例性双膦酸和酯包括，例如描述于US4,922,007;US5,019,651;US5,510,517;和US5,648,491中的4-氨基-l-羟基亚丁基-l,l-双膦酸(阿仑膦酸)和4-氨基-1-羟基亚丁基-l，l-双膦酸一钠盐三水合物(阿仑膦酸一钠盐三水合物)；描述于US4，970,335中的环戊基氨基亚甲基-l，l-双膦酸(西马膦酸)；描述于BE672,205中和于J.Org.Chem1967，32，4111中的l,l-二氯亚甲基-U-二膦酸(可隆膦斷clondronicadd))及其钠盐；l-羟基-3-吡咯烷-l-基亚丙基-1,1-双膦酸(EB-1053);l-羟基亚乙基-l，l-二膦酸(依替膦酸)；描述于US4,927,814中的l-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亚丙基-l，l-双膦酸(依班膦酸);6-氨基-l-羟基亚丙基-l,l-双膦酸(奈立膦酸)3-(二甲基氨基)-l-羟基亚丙基-l,l-双膦酸(奥帕膦酸)；3-氨基-l-羟基亚丙基-l,l-双膦酸(帕米膦酸)；描述于US4,761,406中的2-吡啶-2-基亚乙基-l，l-双膦酸(吡里膦酸(pyridonicacid));l-羟基-2-吡啶-3-基亚乙基-l，l-双膦酸(利塞膦酸)；4-氯苯硫基亚甲基双膦酸(替鲁膦酸)；和l-羟基-2-(lH-咪唑-l-基)乙亚基-l,卜双膦酸(唑来膦酸(zoledronicacid))。在一些实施方案中，联合治疗可以包括将有效量的式I化合物联合阿仑膦酸，西马膦酸，氯得膦酸，替鲁膦酸，依替膦酸，依班膦酸，利塞膦酸，吡里膦酸，帕米膦酸，唑来膦酸，或者其药用盐或溶剂化物和它们的混合物向需要其的患者或者受试者给药。在制备这些化合物中所用的原料和试剂通常或者可以从商业供应商如AldrichChemicalCo.获得，或者通过本领域技术人员已知的方法，按照在参考文献中规定的程序制备，所述参考文献如i^^erFz'e^AOgaw/c5y"^z&s&;Wiley&Sons:NewYork,1991，Volumes1-20;io必&C7zem&Zr;;o/CVar6o"Co，ow"A，ElsevierSciencePublishers，1989，Volumes1-5andSupplementals;禾口Orgaw'cWiley&Sons:NewYork,1991，Volumes1-40。下面的合成反应方案仅仅是一些方法的举例说明，通过所述的方法可以合成本发明的化合物，并且可以对这些合成反应方案进行各种修饰，而且本发明的技术人员在参考本申请中所包含的公开内容后将受到启示。如果需要，可以对合成反应方案中的原料和中间体使用常规技术进行分离和纯化，所述的常规技术包括但不限于，过滤、蒸馏、结晶、色谱等。这些物质可以使用常规手段，包括物理常数和光谱数据，来表征。除非有相反的规定，本文所述的反应优选在下面的条件下进行大气压，反应温度范围约-78。C至约150°C、更优选约0°C至约125°C，并且最优选和适宜地为室温(或环境温度)附近，例如约20°C。许多中间体和/或原料可以在商业上获得，或者由在US2004/0077646Al中所公开的方法获得，US2004/0077646Al通过引用而将其全部内容结合在此。使用方案I中所示的合成策略制备式I化合物中的一些。如US2004/0077646A1中所述制备起始化合物。简言之，将羧酸I-A转化为酰胺化合物I-B。这种羧酸至酰胺的转化对于本领域技术人员是熟知的。典型地，这是通过与碳二亚胺(例如，DCC或者EDCI和HOBT的混合物)反应将羧酸部分转化为适宜的离去基团而实现的，所述的离去基团包括但不限于酸酐，酯，酰卤和其它离去基团。用于此转变的典型反应条件公开于实施例1的方法A中。然后，将活化的羧酸部分与胺化合物如R-NH2反应，制备酰胺I-B。根据在酰胺I-B上存在的所述一个或多个官能团，可以进一步将酰胺I-B衍化为酰胺I-C。例如，如果酰胺I-B在R基团上含有保护的氨基，可以将其脱保护并且进一步改性为另一种酰胺基团或者单或双烷基化的氨基。如果需要，可以将其进一步改性，以制备其它的式I化合物，如含有R基团的杂环基，杂芳基，或者芳基部分。用于制备式I化合物的另一种示例性合成方案示于方案2中。类似于方案I，可以使用在US2004/0077646Al中所述的方法制备方案II的起始化合物。方案II对方案II中方法的参考是指在此公开内容的实施例部分所公开的那些。通常，在方案n中示例的合成策略采用环垸基环的氨基与活化的羧酸部分的偶合，所述活化的羧酸部分由式I中的式-C(=O)-(R1)n-Ar1部分表示。如参考上面的方案I所述，氨基到羧酸部分的典型偶合反应条件对于本领域技术人员是熟知的。本发明包括药物组合物，所述的药物组合物包含如上定义的化合物和药物载体和/或辅剂或者稀释剂。所述的组合物在上下文中用于与半胱氨酸蛋白酶相关的疾病，如骨质疏松症，骨关节炎，类风湿性关节炎，肿瘤转移，肾小球肾炎，动脉粥样硬化，心肌梗塞，心绞痛，不稳定性心绞痛，中风，斑破裂，瞬时性局部缺血发作，一时性黑朦，外周动脉阻塞性疾病，血管成形术和斯滕特固定模放置后的再狭窄，腹主动脉瘤形成，炎症，自身免疫性疾病，疟疾，眼底组织细胞病变和呼吸疾病。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，所述的药物组合物包含如上定义的化合物和药物载体和/或辅剂，在上下文中用于骨质疏松症，不稳定性心绞痛或者斑破裂。通常，本发明的化合物将以治疗有效量，通过所接受的起类似效用的药剂给药方式中的任何一种给药。适宜的剂量范围典型地为每天1-500mg，优选每天1-100mg，并且最优选每天l-30mg，这取决于众多因素，如待治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对的健康，所使用化合物的效力，给药的方案和形式，给药针对的症状以及有关医师的喜好和经验。治疗这种疾病的领域中的普通技术人员将能够在不经过多实验并且依靠个人知识和本申请的公开内容的情况下，确定本发明的化合物对于给定疾病的治疗有效量。通常，本发明化合物将以药物制剂形式给药，所述的制剂包括适宜于下列的那些口服(包括含服和舌下服用)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下或静脉内)给药；或以适宜于通过吸入或吹入给药的形式给药。优选的给药方式通常是口服，使用可以根据痛苦的程度而调节的方便的每日剂量服法。可以将本发明的一种或多种化合物与一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂放入药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂量形式可以包括常规比例的常规成分，具有或没有另外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式可以含有与将采用的预定每日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。药物组合物的采用形式可以是固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉剂，持续释放制剂，或液体如溶液剂、悬浮剂、乳剂、酏剂，或口服用的填充胶囊；或者是直肠或阴道给药的栓剂形式；或者是胃肠外用途的无菌注射性溶液形式。每片含有约一(l)毫克活性成分，或者更广泛地，约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂相应地是适宜的代表性单位剂量形式。可以将本发明的化合物配制成各种各样的口服给药剂量形式。药物组合物和剂量形式可以包含本发明的一种或多种化合物或其药用盐作为活性组分。药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和分散性颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以用作以下的物质稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。片剂中，活性组分通常与具有所需要粘合能力的载体以适宜比例混合并且压制为所需要的形状和大小。粉剂和片剂优选含有约一(1)至约七十(70)百分比的活性化合物。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素和羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语"制剂"意在包括活性化合物与作为载体的包封材料的制剂，以提供胶囊，在胶囊中，有或没有载体的活性组分被与它结合的载体包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适宜于口服给药的固体形式。适宜于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水悬浮剂，或旨在即将使用前转变为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中制备，并且可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解于水中并且加入适宜的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水悬浮剂可以通过将细碎的活性组分分散在具有粘性物质的水中来制备，所述的粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的悬浮剂。固体形式制剂包括溶液剂、悬浮剂和乳剂，并且除了活性组分外，还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人工或天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。可以配制本发明的化合物用于肠胃外给药(例如，通过注射如快速浓注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装注射器或小体积输注中，或者存在于加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以采取的形式如在油性或水性赋形药中的悬浮剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)以及可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且可以含有配制剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，其是通过灭菌固体的无菌分离或通过使用前用适宜赋形剂如无菌的无热原水配制的溶液的冻干而得到的。可以将本发明的化合物配制成下列形式用于给表皮的局部给药软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。可以将本发明的化合物配制成栓剂用于给药。将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物首先熔化，并且将活性组分通过例如搅拌均匀地分散。然后，将熔融的均匀混合物倾倒入适宜大小的模具中，使其冷却，并且固化。可以配制本发明的化合物用于阴道给药。本领域中已知适宜的是阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沬或喷雾剂，其除了活性成分外还含有例如载体。可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或悬浮剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或悬浮剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲垸、三氯氟甲垸或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡状包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。需要时，可以用适宜于活性成分的持续或受控释放给药的肠溶衣制备制剂。药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。其它适宜的药物载体以及它们的制剂描述于Remington.'777e&/e"ceaw/尸ra"/ceo/尸/20T應cy1995，由E.W.Martin编辑,MackPublishingCompany,第9版，Easton,Pennsylvania。在下面的实施例中描述了含有本发明化合物的代表性药物制剂。实施例提供下列实施例和制剂以使本领域的技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应当将它们认为是对本发明范围的限制，而只是示例性的并且是它们的代表。在实施例和制剂中使用的原料是可商购的，或者可以由本领域中己知的方法获得(例如，从DE2624290;WO98/0354;C7ze肌尸/zarm.Bw〃"38(2),350-354(1990),"ChiralSynthonObtainedwithPigLiverEsterase:IntroductionofChiralCentersintoCyclohexeneSkeleton";/CTzew.S。c.Pe^7."3>画.，1，1411-1415(1994),"AsymmetricSynthesisof(-)-(lR,2S)-CispentacinandRelatedcis-andtrans-2-aminoCyclopentane-andCyclohexane-l-carboxylicacids"),或者可以由与上面所述的方法类似的方法获得。在下列实施例中使用的试剂和溶剂的代表性縮写是Burgess试剂(甲氧基羰基氨磺酰基)氢氧化三乙铵，内盐；DCM或者CH2C12:二氯甲烷；DIC:2-二甲基氨基异丙基氯，盐酸盐；DIPEA:N,N-二异丙基乙胺；DMAP:4-二甲基氨基吡啶；DMF:N,N-二甲基甲酰胺；EDChl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；HOBT:l-羟基苯并三唑水合物；MEOH:甲醇；NMM:N-甲基吗啉；NMP:1-甲基-2-吡咯烷酮；TBS:叔丁基二甲基甲硅烷基(保护基团)；TFA:三氟乙酸；THF:四氢呋喃。RT是室温的简写。实施例l:式I化合物的制备此实施例说明用于制备式I化合物的各种方法。典型地，将在此实施例中描述的一种或多种方法用于合成式I的化合物。使用的方法必须取决于各种因素，包括在式I化合物中存在的取代基。本文所公开的方法仅仅是特殊转变的示例，并不意在是限制性的。方法爿A-lA陽2A-3向烧瓶中，加入氨基-腈A-l(1.10g，3.66mmol)，所述的酸(1.20g，4.01mmol)'EDCI盐酸盐(0.80g,4.17mmol)，HOBT(0.54g，4.00mmol)，NMM(1.5mL，13.6mmol)禾口18mL的DMF。将反应混合物于环境温度搅拌5小时。将反应混合物在150mL的水和150mL的乙酸乙酯之间分配。将有机层用150mL的1NHC1水溶液，150mL的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓縮，并且由柱色谱(40-50:60-50，乙酸乙酯己垸)纯化，得到902mg的(i)-差向异构体和908mg的(Q-差向异构体，为白色泡沫。收率.-81%,MS:630(M+Na+)，mp=78.0-88.7。C(S-差向异构体)，mp=79.6-83.8°C(i-差向异构体)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>将内酯B-l(124mg，0.323mmol)悬浮于6mL的二乙醚和6mL的THF中。向反应混合物中，加入10mL的甲醇和氢硼化锂(39mg，1.79mmo1),，并且于环境温度搅拌10分钟，然后将反应混合物用25mL的1NHC1溶液猝灭，并且用两个30mL份的EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并且由柱色谱(5:95，甲醇二氯甲烷)纯化，得到116mg的产物，为白色固体。收率93%,MS:388(M+H+)，mp=130.5-132.5°C。滩CC-lC-2将在20mL的乙醇中的；V-节基胺C-l(551mg，1.20mmol)，130mg的10%碳载钯和3mL的96%甲酸于环境温度搅拌3天。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且由柱色谱(10:90甲醇二氯甲烷与氢氧化铵)纯化，得到379mg的产物，为浅黄色泡沫。收率86%，MS:369(M+H+)，mp=86.4-93.1°C。方法D<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>在H2-气氛下，将在25mL的乙醇中的腈D-l(866mg，1.43mmol)和10%碳载钯(320mg)于环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤通过硅藻土垫，并且由柱色谱(10:90，甲醇二氯甲烷)纯化，得到60mg的浅黄色膜。收率9°/。，MS:478(M+H+)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>向溶解于5mL的二氯甲垸中的112mg(0.31mmol)的E-l中，加入133mg(0.31mmol)Dess-MartinPeriodinane。将混合物于RT搅袢1小时，在二氯甲垸和水之间分配，用硫酸镁干燥，并且浓縮。柱色谱，用15%丙酮/二氯甲烷洗脱，提供78mg(90。/。)的化合物E-2，由'HNMR表明是纯的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将l-甲基-l/7-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-((S)-l-羟基甲基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺(0.328g，0.82mmol)加入到6mL的无水DMSO中。加入三乙胺(0.46mL，3.28mmol)，接着加入三氧化硫吡啶配合物(0.52g，3.28mmo1)，并且将混合物于RT搅拌半小时。将混合物倾倒入100mL的冰水中，并且用乙酸乙酯萃取两次。将乙酸乙酯萃取物用10%柠檬酸溶液漂洗两次，用水漂洗两次，并且用饱和碳酸氢钠水溶液漂洗一次，且用硫酸钠干燥。真空中浓縮得到0.311g(0.7811111[101)的1-甲基-1//-吲哚-2-羧酸[(lS,2R)-2-((S)-l-甲酰基-3-甲基-丁基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺，为固体。方兹G<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>将醛G-l(0.10g，0.25mmo1)，4-甲基苯胺(0.030g，0.28mmo1)，乙酸(0.018mL，0,3mmol)和4A分子筛(0.6g)加入到5mL的甲醇中，并且于RT搅拌30分钟。加入氰基氢硼化钠(0.018g，0.286mmol)，并且将混合物搅拌过夜。将混合物过滤，真空中浓縮，并且将剩余物用碳酸氢钠水溶液稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，用硫酸镁干燥，并且真空中浓縮，提供油。将该油在制备TLC板上纯化，得到l-甲基-li7-吲哚-2-羧酸{(1S,2R)-2-[(S)-3-甲基-l-(X寸甲苯基氨基-甲基)-丁基氨基甲酰基]-环己基卜酰胺(0.058g，0.12mmol)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将醛H-l(100mg，0.25mmol)，4-苯基氨基脲(45mg，0.30mmol)和乙酸(20^L，0.35mmol)加入到3mL的甲醇中，并且于RT搅拌。在RT数小时之后，将反应混合物在真空下浓縮。加入乙酸乙酯，将溶液用0.01MHCl水溶液漂洗3x，用硫酸镁干燥，过滤，并且汽提，且在制备TLC板上纯化，得到1-甲基-1//-吲哚-2-羧酸((18，2仗)-2-{1-[(苯胺基羰基)亚肼基-甲基]-3-甲基-丁基氨基甲酰基}-环己基)-酰胺(60mg，O.llmmol)。方法/<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>将2-氨基-环己烷羧酸[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基]-酰胺(0.100g，0.343mmol)加入到1.1mL的DMF中。加入苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷鱗六氟磷酸盐(0.196g，0.377mmol)，A^V-二异丙基乙胺(0.08mL，0.446mmol)和1//』引哚-2-羧酸(0.066g，0.412mmol)，并且将反应混合物于RT搅拌。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且相继用饱和碳酸氢钠水溶液和1M盐酸溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，并且真空中浓縮，得到0.051g(0.12mmol)的1仏吲哚-2-羧酸{2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基-环己基]-酰胺，为固体。方法JJ-lJ隱2将1-甲基-1//-吲哚-2-羧酸[2-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺(0.128g，0.37mmo1)，乙酰氯(29jliL，0.41mmol)和三乙胺(57|aL，0.41mmol)在2mL的THF中的溶液于RT搅拌过夜。将混合物过滤，并且真空中浓縮。将得到的剩余物溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，并且浓縮。粗物质由柱色谱(30:70，乙酸乙酯己烷)纯化，得到80mg所需要的产物，MS:386(M+H+)。K-lK-2将三乙酰氧基氢硼化钠(120mg，1.4mmol)加入到(1-甲基-177-吲哚-2-羧酸{2-[2-(4-甲氧基-苯基氨基)-乙基氨基甲酰基]-环己基}-酰胺(180mg，1mmol)和甲醛(30pL，1mmol)在15mL的二氯甲垸中的溶液中。在氮气下，将混合物于RT搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，并且浓縮。粗物质由柱色谱(l:1，乙酸乙酯己烷)纯化，得到110mg所需要的产物，MS:463(M+H+)。減丄将1-甲基-1//』引哚-2-羧酸[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-环己基]-酰胺(200mg，0.59mmol)溶解于3mL的DMF中。向此溶液中，加入NMM(129pL，1.2mmol)，4-DMAP(8mg，0.06mmol)和苯磺酰氯(75^L，0.59mmol)，并且于RT搅拌过夜。加入水，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。分离有机层，合并，并且相继用水、1NHC1和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，真空中浓縮，得到226mg所需要的产物，MS:483(M+JT)。方法M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>将对甲氧基苯胺(4.45g，36.1mmo1)，溴乙醛二乙基乙缩醛(5.95mL，39.6mmol)和碳酸钾(5.13g，37.1mmol)放置在容纳有25mL的NMP的烧瓶中。将反应混合物在95。C油浴中放置4小时。加入另外量的碳酸钾(1.5g，10.9mmol)和溴乙醛二乙基乙縮醛(0.5mL，3.32mmol)，并且在N2气氛下，将反应混合物于95。C搅拌过夜。将冷却的反应混合物在150mL的水和150mL的乙酸乙酯之间分配。将有机层用水(2xl50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓縮，且由柱色谱(30-40:70-60，乙酸乙酯己烷)纯化，得到5.33g的产物，为黄色液体。收率62%，MS:240(M+H+)。方法N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>2向縮醛N-l(5.33g，22.3mmol)在50mL的二氯甲垸中的0。C溶液中，加入氯甲酸苄酯(3.50mL，24.5mmol)和50mL的碳酸氢钠水溶液。将反应混合物在50。C油浴中放置2小时。将冷却的反应混合物在150mL的水和150mL的二氯甲烷之间分配。将有机层用150mL的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓縮，且由柱色谱(10-30:90-70，乙酸乙酯己垸)纯化，得到6.49g的产物，为带淡茶色的液体。收率78%，MS:396(M+Na+)。向縮醛O-l(6.49g，17.4mmol)在100mL的THF中的溶液中，加入100mL的1N盐酸水溶液。将反应混合物回流2小时，冷却，并且在200mL的二乙醚和200mL的水之间分配。将有机层用200mL的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓縮，且由柱色谱(30-40:70-60，乙酸乙酯己垸)纯化，得到4.24g的产物，为透明液体。收率81%,MS:300(M+H+)。向氰化钠(1.70g，34.7mmol)和氯化铵(1.97g，36.8mmol)在50mL的氢氧化铵中的0。C溶液中，通过滴液漏斗滴加入加入醛P-1(5.00g，16.7mmol)在25mL的甲醇中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，并且在300mL的二氯甲垸和300mL的水之间分配。将有机层用300mL的水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓縮，且由柱色谱(30-100:70-0，乙酸乙酯己院)纯化，得到3.52g的产物，为黄色液体。收率65°/。，MS:326(M+H+)。Q-lQ-2Q-3将氢化钠(430mg，60%,10.75mmol)放置在具有己烷的烧瓶中，并且在氮气下搅拌。IO分钟后，将己垸弃掉，并且加入IOml无水DMF。在冷却至0。C后，加入4-羟基-苯甲酸甲酯Q-2(1.67g，11mmol)，并且将混合物搅拌15分钟。将4-氯甲基-喹啉Q-l(1.8g，10.1mmol)溶解于3mL的DMF中，并且滴加到反应混合物中。将温度升高到130。C，并且将混合物搅拌半小时。在冷却至RT后，将反应混合物倾倒入50mL1N氢氧化钠溶液中，并且用20mL二氯甲垸萃取三次。将合并的有机层用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，且真空中浓縮。将粗产物(2.5g)从乙醚中重结晶，得到4-(喹啉-4-基甲氧基)-苯甲酸甲酯(1.6g，5.45mM)，为白色固体。R-lR-2将甲酯R-l(1.6g，5.45mmol)溶解于50mL的甲醇中，并且将得到的溶液加热至回流。向反应混合物中，滴加入llmL的2.5N氢氧化钠溶液。将混合物回流2小时，且冷却至RT。向混合物中，加入150mL的乙酸乙酯和75mL的水。使水层达到pH6，并且用lOOmL的乙酸乙酯萃取两次。将有机层用硫酸钠干燥，且真空中浓缩，得到4-(喹啉-4-基甲氧基)-苯甲酸(0.554g，2mmo1)，为白色粉末。膽SS-lS-2将4-异丙基-苯甲酸(5.00g，30.0mmol)溶解于20mL的10%氢氧化钾在水中的溶液。向此溶液中，加入480mL的0.2N氢氧化钾水溶液，接着加入高锰酸钾(9.65g，60.0mmol)在500mL的水中的溶液。将混合物于70。C搅拌l小时。向反应混合物中，加入几滴甘油，并且将得到的混合物冷却至0。C。将固体剩余物通过过滤除去，并且将滤液酸化至pHl，并且用乙醚萃取两次。将乙醚萃取物合并，用盐水洗涤一次，并且用硫酸镁干燥，且真空中浓縮。将浓縮物用四氯化碳洗涤，并且从水中重结晶，得到2.2g(12.2mmol)的4-(l-羟基-l-甲基-乙基)-苯甲酸。方法rT-lT-2T画3将偶氮二甲酸二乙酯(1.14mL，7.23mmol)加入到4-羟基-苯甲酸甲酯(1g，6.57mmol)，4-(3-吡啶-3-基-丙氧基)-苯甲酸甲酯(902mg，6.57mmol)，三苯膦(1.9g，7.23mmol)在35mL的THF中的溶液中。将混合物于RT搅拌过夜。将混合物在真空中浓縮，并且将剩余物溶解于酸化的水中，并且用乙酸乙酯洗涤。将水层用10%氢氧化钠碱化，且用乙酸乙酯萃取，得到2.19g的粗物质，将该粗物质在没有进一步纯化的条件下使用(MS:272(M+HT)。滩<7U-lU國2A，2B和2C将喹啉-2-腈U-l(1g，6.5mmol)溶解于50mL的甲醇和1.5mL的浓HC1中。在大气压下，将混合物用0.71g的10"/。Pd/C氢化过夜。将混合物过滤通过硅藻土，并且将滤液浓縮，得到1.3g作为HCl盐的三种产物的混合物MS:159(M+tT)。MS:163(M+JT)。将此混合物在没有进一步纯化的条件下用于下一步骤。实施例2:本发明的一些化合物对组织蛋白酶K、S、L和B的抑制活性在室温下，在96-孔不透明的白色聚苯乙烯孔板(Costar)中检测这些化合物对组织蛋白酶K、S、L和B的抑制活性。如下检测该组织蛋白酶K抑制活性将5pl的用5mM磷酸钠、15mMNaCl、pH7.4的含有l°/。DMSO的溶液稀释的本发明化合物(终浓度10-0.000lpM)用35^1的在检测缓冲液(100mM乙酸钠，pH5.5，含有5mMEDTA和20mM半胱氨酸)中稀释的人重组组织蛋白酶K(终浓度lnM)预温育10分钟。加入l(Hd的用检测缓冲液稀释的荧光团底物Z-Leu-Arg-MCA(终浓度5pM)后，每45sec.测定荧光(在390nm激发和在460nm发射)的增加，共检测7.5分钟。起始速度(RFU/min)产生于该11个读数点的线性拟合。-在与测定组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，在1nM的终浓度下，用人肝脏组织蛋白酶B(Calbiochem)检测组织蛋白酶B抑制活性。在与测定组织蛋白酶K抑制活性相同的条件下，在3nM的终浓度下，用人肝脏组织蛋白酶L(Calbiochem)检测组织蛋白酶L抑制活性。在与测定组织蛋白酶K抑制活性类似的条件下，检测组织蛋白酶S抑制活性，不同之处在于，缓冲液是100mM磷酸钾、5mMEDTA、5mMDTT(新鲜加入的)、0.01%TritonX-IOO、pH6.5和荧光团底物是Z-VaI-Val-Arg-MCA(Bachem)(终浓度20^M)。在0.5nM的终浓度下使用人重组组织蛋白酶S(Wiederanders等，Eur.J.Biochem.1997，250，745-750)。使用上述分析，测得本发明的化合物选择性抑制组织蛋白酶K。实施例3:制剂如下表所示配制用于通过各种路线输送的药物制剂。表中所使用的"活性成分"或"活性化合物"是指一种或多种式I的化合物。用于口服给药的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg，一个胶囊接近于总的每日剂量。用于口服给药的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。用于口服给药的组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>将这些成分混合，形成口服给药的悬浮液。肠胃外制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。栓剂制剂<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。局部制剂成分重量[克I活性化合物0.2-2司盘602吐温602矿物油矿脂10羟苯甲酸甲酯0.15羟苯甲酸丙酯0.05BHA(丁基化羟基苯甲醚)0.01水适量至100将除水外的所有成分混合，并且在搅拌的情况下加热至约60。C。然后，在强力搅拌的情况下加入足够量的约60°C的水，以乳化成分，然后加入适量水至约100g。鼻喷雾制剂制备几种含有约0.025-0.5%的活性化合物的水性悬浮液，作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选含有例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等惰性成分。可以加入盐酸以调节pH。鼻喷雾制剂可以通过鼻喷雾计量泵来输送，该计量泵典型地每次启动输送约50-100微升制剂。典型的剂量进度是每4-12小时喷2-4次。虽然本发明已经参考其具体实施方案进行了描述，但本领域的技术人员应当理解的是，在不离开本发明的真实精神和范围的条件下，可以进行各种改变，并且可以等同替换。此外，可以进行各种修饰，以使特别的情形、材料、物质的组成、工艺、一个或多个工艺步骤适应于本发明的目标精神和范围。所有这样的修饰均在后附的权利要求范围之内。权利要求1.一种式I的化合物或其药用盐，其中m为1至3的整数；n为0或者1；Ar1为芳基，联-芳基，杂芳基；R1为亚烷基；R2，R3和R5中的每一个独立地为氢或者烷基；并且R4为芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳烷基，或者-CH(R6)-Z1，其中Z1为-(CR7R8)p-X1，其中p为1或者2；X1为-OR10或者-NR10R11；其中R10为氢，烷基或者杂烷基；并且R11为氢，乙酰基，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，-S(O)xAr2，羟基，烷氧基，芳烷氧基，-C(O)-芳基，-C(O)-O-芳烷基，或者杂烷氧基，其中x为0至2的整数；并且Ar2为芳基；或者R10和R11与它们连接的氮原子一起形成杂环基；每个R7独立地为氢或者烷基；每个R8独立地为氢，烷基，羟基，烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基或者芳基；或者Z1为-(CR9)＝X2；其中X2是O或者NR12；其中R12是氢，烷基，烷氧基，芳烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基，或者-NH-C(＝X3)-R13，其中X3为O或者S；并且R13为烷基，芳基，芳基氨基，或者芳烷基氨基；R9是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基烷基，杂烷基，杂烷基氨基，芳基，芳基氨基，杂芳基，R6为氢，烷基，或者杂烷基；或者R6和选自R7和R8中的一个与它们连接的碳原子一起形成环烷基，杂环基；或者R6或者R7中的一个与R10或者R11中的一个与它们连接的原子一起形成杂环基，芳基-杂环基；或者R6或者R9中的一个与R12和它们连接的原子一起形成环烷基，杂环基，芳基-杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar'是杂芳基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar'是芳基或者联-芳基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R"是芳烷基，环垸基，或者杂芳烷基。5.根据权利要求1所述的化合物，其中m是2。6.根据权利要求1所述的化合物，其中W是氢。7.根据权利要求1所述的化合物，其中RS是氢。8.下式的根据权利要求1所述的化合物其中m、n、R1、R2、R3、R6、Z和Ar'如权利要求l中所定义。9.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体和/或辅剂。10.—种用于治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的方法，该方法包括向人或者动物给药权利要求1的化合物。11.一种用于治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的方法，该方法包括将有效量的权利要求1的化合物与有效量的膦酸或膦酸酯、联合对需要其的受试者给药，所述的膦酸或膦酸酯选自阿仑膦酸，西马膦酸，氯得膦酸，替鲁膦酸，依替膦酸，依班膦酸，利塞膦酸，吡里膦酸，帕米膦酸，唑来膦酸，或者其药用盐或溶剂化物，或者其混合物。12.—种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和膦酸或膦酸酯，所述的膦酸或膦酸酯选自阿仑膦酸，西马膦酸，氯得膦酸，替鲁膦酸，依替膦酸，依班膦酸，利塞膦酸，吡里膦酸，帕米膦酸，唑来膦酸，或者其药用盐或溶剂化物，或者其混合物。13.权利要求1的化合物在制备用于治疗骨质疏松症，肿瘤转移，不稳定性心绞痛和/或斑破裂的药物中的应用。14.一种制备权利要求1的化合物的方法，该方法包括(a)将式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)其中Y是离去基团；并且m、n、Ar1、R1、W和RS如权利要求1中所定义；与下式的氨基化合物反应HNR3R4，其中RS和W如权利要求1中所定义，制备式I的化合物；或(b)将式m的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(III)其中m、R2、R3、114和115如权利要求1中所定义，与式IV的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Y是离去基团；并且n，R'和A—如权利要求1中所定义，制备式I的化合物。15.如上所述的本发明。全文摘要本发明提供式(I)化合物、其药用盐、溶剂化物或前药，其中m、n、Ar¹、R¹、R²、R³、R⁴和R⁵是如说明书中所定义的那些。本发明还提供使用和制备式(I)化合物的方法。文档编号C07D209/04GK101228125SQ200680027105公开日2008年7月23日申请日期2006年7月17日优先权日2005年7月27日发明者乔·蒂莫西·班伯格,托比亚斯·加布里埃尔申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司