专利名称：选择性制备伯胺化合物的方法
技术领域：
本发明涉及选择性制备伯胺化合物的方法，
背景技术：
迄今为止，已报道了许多选择性合成伯胺化合物的方法，其实例包括利用邻
苯二甲酰亚胺的加布里埃耳(Gabriel)反应(例如非专利文献l)及其相关反应 (例如非专利文献2)、使用六亚曱基四胺的德勒平(Del印ine)反应(例如非专 利文献3)等。然而，从工业角度看，这些方法还不完全令人满意，因为它们需 要使用昂贵的胺化剂或复杂的分解过程。尽管包括使用廉价的氨作为胺化剂的合 成方法在工业上是有用的，但该方法难以抑制仲胺的产生，而且需要20倍或更多 摩尔量的氨来选择性获得伯胺(专利文献1),在这种情况下，有人提出利用芳 香眵的共存来抑制仲胺产生的方法(专利文献2)。然而，该方法需要分离和回 收芳香醛，因而不能令人满意。
非专利文献1: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. Vol. 7， 919 (1968)
非专利文献2: Synthesis 122 (1990)
非专利文献3: Synthesis 161 (1979)
专利文献l:美国专利第2608584号、JP-B 32-6256
专利文献2:日本专利第2908510号
发明内容
本发明要解决的问题
在前文所述情况下，本发明的发明人研究和开发了在工业上有利地制备伯胺 化合物的方法，所迷方法包^使用廉价氨，并能抨^Mt龙副产物的产生。结果， 他们发现可通过以下方法制备所需的伯胺化合物使卣素化合物与廉价、易得的 氨和甲醛反应，以使面素化合物转化为六氢三漆化合物，然后对六氢三嗪化合物 进行分解处理。这样就完成了本发明。
解决上述问题的手段
本发明提供了式(3)所示伯胺化合物的制备方法<formula>formula see original document page 5</formula> (3)
其中Ar同下面的定义，所述方法包括使式(1)所示囟素化合物与氨及甲眵反应
<formula>formula see original document page 5</formula>(i)
其中Ar代表芳基，其选自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁 唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哒嚷基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉 基、喹喔啉基和苯并咪唑基，所述Ar可具有1至3个相同或不同的取代基，所 述取代基独立地为卣原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基(lower alkylenedioxy gro叩)、硝基、氰基或二 (低级烷基)氨基，X代表卣原子，得 到式(2)所示六氢三溱化合物<formula>formula see original document page 5</formula> (2)
其中Ar的定义同上，对式(2)所示六氢三溱化合物进行分解处理。 本发明效果
根据本发明，有可能在工业上有利地由卣素化合物和氨选择性地制备伯胺化 合物。
本发明的最佳实施方式
首先阐述式(1)所示囟素化合物与氨和甲^反应得到式(2)所示六氢三嗪 化合物(以下称为六氢三溱化合物(2))的步骤。
在囟素化合物(1)的式中，Ar表示的芳基可具有1 3个取代基。取代基的 例子包括囟原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基、硝基、氰基和二(低 级烷基)氨基。卣原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。低级烷基、 低级烷氧基和二(低级烷基)氨基的'低级烷基部分的例子包括Cl-6烷基，如甲基、 乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。低级亚烷二氧基的例子包括亚曱二氧基、亚
乙二氧基等。x表示的卣原子的例子包括氯原子、溴原子、碘原子等.
卣素化合物(1)的例子包括千基氯、2-氯千基氯、3-氯千基氯、4-氯千基氯、 2-氟苄基氯、3-氟苄基氯、4-氟苄基氯、2，4-二氯苄基氯、3，4-二氯苄基氯、2，6-二氯苄基氯、2，4-二氟苄基氯、3，4-二氟苄基氯、2，6-二氟苄基氯、4-甲基苄基氯、 4-乙基千基氯、2，4-二曱基苄基氯、4-叔丁基千基氯、3-甲氧基千基氯、4-曱氧基 苄基氯、4-氰基苄基氯、3-硝基苄基氯、4-N,N-二曱基氨基-3-氟苄基氯、苄基溴、 2-氯苄基溴、3-氯苄基溴、4-氯苄基溴、2-氣苄基溴、3-氟苄基溴、4-氟苄基溴、 2，4-二氯苄基溴、3，4-二氯苄基溴、2,6-二氯苄基溴、2，6-二氟苄基溴、4-曱基苄基 溴、4-乙基苄基溴、2，4-二曱基苄基溴、4-叔丁基苄基溴、3-甲氧基苄基溴、4-甲 氧基苄基溴、4-氰基苄基溴、l-氯甲基萘、l-氯甲基-2-甲基萘、2-萘基氯(naphthyl chloride) 、 l-萘基溴、2-萘基溴、2-氯曱基吡啶、3-氯甲基吡啶、4-氯甲基吡啶、
2- 氯-3-氯甲基吡啶、2-氯-4-氯甲基吡啶、2-氯-5-氯甲基吡啶、2-氯-6-氯甲基吡啶、
3- 氯-2-氯曱基吡啶、3-氯-4-氯曱基吡啶、3-氯-5-氯甲基吡啶、3-氯-6-氯甲基吡啶、
4- 氯-2-氯甲基吡啶、4-氯-3-氯曱基吡啶、4-氯-5-氯甲基吡啶、4-氯-6-氯甲基吡啶、 3-溴甲基吡啶、2-氯-5-溴甲基吡啶、2-溴-5-溴甲基吡啶、3-硤甲基吡啶、2-氯-5-碘曱基吡啶、2-碘-5-碘曱基吡啶、3-氯曱基呋喃、2-氯-5-(氯甲基)噻吩、2-氯甲基 吡咯、3-氯曱基吡咯、2-(氯曱基)噁唑、4-(氯甲基)噁唑、5-(氯甲基)异噁唑、5-(氯 甲基)异噻唑、4-(氯甲基)异噻唑、4-(氯甲基)-lH-咪唑、2-(氯曱基)-lH-咪唑、5-(氯 曱基)吡唑、4-(氯曱基)吡唑、4-(氯甲基)哒嗪、5-(氯甲基)嘧啶、2-(氯曱基)吡嗪、 2-(氯甲基)喹啉、7-氯-2-氯曱基喹啉、2-氯-3-氯曱基喹啉、2-(氯甲基)-3-甲基喹喔 啉、2-氯曱基苯并咪唑、2-氯甲基-5-氯苯并咪唑、3,4-亚曱二氧基苄基氯等。
就氨而言，可使用氨气或液氨。或者，可使用氨水，或者也可使用氨在有机 溶剂中的溶液，其通过使氨溶解于能溶解氨的溶剂(如甲醇)中制备。
以每摩尔由素化合物(1)计，氨的用量通常为1至30摩尔，优选为2至25 摩尔，更优选为2至IO摩尔。
就曱醛而言，可使用甲搭气体。从便于操作的角度考虑，优选使用低聚曱眵 或福尔马林。相对于每摩尔卤素化合物(1)，曱醛的用量通常为1至IO摩尔， 优选为1至8摩尔，更优选为1至5摩尔。氨相对于卣素化合物(1)的用量优选 高于曱醛相对于由素化合物(1)的用量。
反应温度通常为15"至IOOX:，优选为20X:至90".通常在常压或0.5MPa
(表压)或以下的加压条件下进行反应。
虽然反应可在无溶剂存在的情况下进行，但该反应优选在惰性溶剂中进行。
这种溶剂的例子包括醇溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；芳烃溶剂，如 甲苯、二曱苯等；由代烃溶剂，如氯苯、二氯苯等；脂族烃溶剂，如己烷、庚烷、 环己烷等；瞇溶剂，如二乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；非质子极性溶剂，如乙腈、 丙腈、二甲亚砜、N,N-二曱基乙酰胺等；以及水，所述溶剂可以是单一溶剂或溶 剂混合物。其中，优选醇溶剂和水，更优选醇溶剂。相对于每重量份卣素化合物 (l)计，溶剂的用量通常为1至IO重量份。
通过以下方式实施反应将卣素化合物(l)与氨及甲醛混合，使之彼此接触。 混合顺序不受特别限制。例如，可使卣素化合物(1)、氨和甲醛混合并在预定温 度下反应。可混合卣素化合物(1)和曱醛，然后向其中加入氨以发生反应。可混 合氨和曱醛，然后向其中加入面素化合物(1)以发生反应。可在甲醛中同时加入 由素化合物(1)和氨。可在氨中同时加入卤素化合物(1)和曱醛。
必要时，可在相转移催化剂的共存下进行反应，所述相转移催化剂例如为季 铵盐，如三乙基千基氯化铵、三正辛基甲基氯化铵、三甲基癸基氯化铵、四甲基 溴化铵或四正丁基溴化铵；或者冠醚。
似乎通过形成不稳定的中间体，即式(4)所示亚曱基亚胺化合物，使该式(4) 所示亚甲基亚胺化合物发生三聚化生成六氢三,化合物(2)来进行反应
(4)
其中Ar的定义同上。
反应终止后，得到包含六氢三溱化合物(2)的反应液。例如可通过浓縮反应 液将六氢三嗪化合物(2)分离。也可通过如下方式分离六氢三嗪化合物(2): 用水和疏水性有机溶剂对未经处理的反应液或浓缩的反应液进行萃取处理，然后 浓缩得到的有机层。六氢三唤化合物(2)也可以酸加成盐(如盐酸盐或石克酸盐) 的形式分离。
疏水性有机溶剂的例子包括卣代烃溶剂，如氯仿、氯苯、二氯苯等；酯溶剂， 如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂，如曱基乙基酮、甲基异丁基酮等；芳烃溶剂，
如甲苯、二甲苯等，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物.疏水性有机溶剂的 用量不受特别限制，
未从反应液中分离出六氢三唤化合物(2)条件下，可以将含有六氢三噪化合 物(2)的反应液或有机层用于下文描述的分解步骤，
如此得到的六氢三唤化合物(2 )的例子包括1,3，5-三(千基)-1,3，5-六氢三溱、 1，3，5-三(2-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1,3，5-三(3-氯千基)-1，3，5-六氢三唤、1，3,5-三(4-氯苄基)-l，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(2-氟苄基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(3-氟千 基)-l，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-氟节基)-1，3，5-六氢三唤、1，3，5-三(2，4-二氯千 基)-1,3，5-六氢三嗪、1，3,5-三(3，4-二氯节基)-1，3,5-六氢三溱、1，3，5-三(2，6-二氯千 基)-l，3，5-六氢三溱、1，3，5-三(2，4-二氟千基)-1，3，5-六氢三溱、1，3，5-三(3，4-二氟千 基)-l，3，5-六氢三嗪、1，3,5-三(2，6-二氟千基)-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-曱基千 基)-l，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三(4-乙基千基)-1，3,5-六氢三唤、1，3，5-三(2，4-二曱基千 基)-1,3，5-六氢三溱、1，3，5-三(4-叔丁基千基)-1，3，5-六氢三唤、1,3，5-三(3-甲氧基千 基)-1，3，5-六氢三溱、1，3，5-三(4-甲氧基千基)-1，3，5-六氢三溱、1，3，5-三(4_氰基千 基)-1，3，5-六氢三漆、1，3，5-三(3-硝基节基)-1，3，5-六氢三秦、1，3，5-三(4-1^，]\-二甲基 氨基-3-氟苄基)-l，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(1-萘基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三 {(2-甲基-l-萘基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-萘基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、 1，3，5-三{(2-吡啶基)甲基}-1，3，5_六氢三漆、1，3，5-三{(3-吡啶基)曱基}-1，3，5-六氢三 溱、1，3，5-三{(4-吡啶基)曱基}-1，3，5-六氢三溱、1，3，5-三{(2-氯吡啶-3-基)甲基}-1，3，5國 六氢三溱、1,3,5-三{(2-氯吡啶-4-基)甲基}-1，3，5-六氢三溱、1，3，5-三{(2-氯吡啶-5-基)曱基卜l，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-氯吡啶-6-基)曱基}-1，3，5-六氢三嗪、1,3,5-三{(3-氯吡啶-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三唤、1，3，5-三{(3-氯吡啶-4-基)甲基}-1，3，5-六 氢三唤、1，3，5-三{(3-氯吡啶-5-基)甲基}-1，3,5-六氢三,、1，3，5-三{(3-氯吡啶-6-基) 甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(4-氯吡啶-3_基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3,5-三{(4-氯吡啶-5-基)曱基}-1，3，5-六氢三 溱、1，3，5-三{(4-氯吡啶-6-基)曱基}-1，3，5-六氢三秦、1,3，5_三{(2-溴吡啶-5-基)甲 基}-1，3，5-六氢三溱、1,3，5-三{(2-捵吡啶-5-基)甲基}-1，3,5-六氢三溱、1，3，5-三{(3-呋喃基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3,5-三{(2-氯-5-噻吩基)曱基}-1，3，5-六氢三嗪、 1，3，5-三{(2-吡咯基)曱基}-1，3，5-六氢三,、1，3，5-三{(3-吡咯基)甲基}-1，3，5-六氢三
溱、1，3，5-三{(2-噁唑基)曱基}-1，3，5-六氢三唤、1，3，5-三{(4-噁唑基)甲基}-1，3，5國六 氢三嗪、1，3，5-三{(5-异噁唑基)曱基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-异噻唑基)甲 基卜l，3，5-六氢三唤、1，3，5-三{(4-异噻唑基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三((lH-咪 唑-4-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三((1H-咪唑-2-基)甲基}-1,3，5-六氢三嗪、 1，3，5-三{(5-吡唑基)甲基}-1，3，5-六氢三漆、1，3，5-三{(4_吡唑基)曱基}-1，3，5-六氢三 嗪、1，3,5-三{(4-哒嗪基)曱基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-嘧啶基)甲基}-1，3，5-六 氢三嗪、1，3,5-三{(2-吡嗪基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-喹啉基)甲基}-1，3，5-六氢三,、1,3，5-三{(7-氯代喹啉-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三溱、1，3，5-三{(2-氯代喹啉 -3-基)曱基卜l,3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(3-曱基喹喔啉-3-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、 1，3，5_三{(3-甲基喹喔啉-2-基)甲基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(2-苯并咪唑基)甲 基}-1，3，5-六氢三嗪、1，3，5-三{(5-氯代苯并咪唑-2-基)曱基}-1，3，5-六氢三嗪、1,3,5-三(3，4-亚曱二氧基苄基)-1，3，5-六氢三嗪等。
接下来说明对这样得到的六氢三嗪化合物(2)进行分解处理，以生成式(3) 所示伯胺化合物(以下称为伯胺化合物(3))的步骤，
分解处理的方法的例子包括两种方法，即水解处理法和羟胺处理法。首先描 述水解处理法的步骤。
在此步骤中，通过水解将前一步骤所得的六氢三唤化合物(2)转化为伯胺化 合物(3)。通常通过使六氢三溱化合物(2)与酸的水溶液接触并混合来实施此 步骤。酸的水溶液的例子包括盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液、硝酸水溶 液等。优选盐酸水溶液或硫酸水溶液。
酸的水溶液的酸浓度不受特别限制。以每摩尔六氢三溱化合物(2)计，酸的 用量通常为1至10摩尔，优选为1至5摩尔，
如上所述，可以在将前一步骤所制备的六氢三溱化合物(2)从反应液中分离 之后进行水解处理。或者，可以不分离六氢三溱化合物(2)，而对含有六氢三溱 化合物(2)的反应液或有机层进行水解处理。
水解处理温度通常为10~100匸，优选为25~70匸。
随着六氢三,化合物(2)的水解的进行，生成副产物曱醛。为了便于除去副 产物甲醛，优选在低级醇化合物的存在下对六氢三嗪化合物(2)进行水解处理， 以便同时进行六氢三溱化合物(2)的水解和副产物曱醛的缩醛化。所述低级醇化
合物的例子包括具有1~4个碳原子的低级醇化合物，如甲醇、乙醇等。以每摩尔 六氢三溱化合物(2)计，所述低级醇化合物的用量通常为1.5摩尔或更多，优选 为2摩尔或更多，更优选为2.5摩尔或更多，且所述用量没有上限。在使用未经 处理的含有六氢三溱化合物(2)的反应液，且反应液还包含低级醇化合物的情况 下，确定低级醇化合物的可用量时，要考虑反应液中低级醇化合物的含量。此外， 某些情况下甲眵可保留在反应液中.在此情况下，低级醇化合物的用量不仅要足 以完成副产物曱醛的缩醛化，而且要完成保留在反应液中的甲醛的缩眵化。当然， 可以在对六氢三溱化合物(2)进行水解处理之后进行甲搭的缩搭化。
水解处理结束后，可通过例如浓缩反应液将伯胺化合物(3)或其酸加成盐分 离。也可通过如下方式分离伯胺化合物(3):浓缩反应液，用碱性水和疏水性有 机溶剂萃取浓缩的反应液，然后将所得有机层浓缩。碱性水的例子包括碱金属氢 氧化物的水溶液，如氢氧化钠水溶液等。在萃取处理期间可调节碱性水的量，以 使水层的pH通常为8 14，优选为10~14。
接下来描述羟胺处理步骤。
在此步骤中，在酸性条件下用羟胺处理六氢三嗪化合物(2)，生成伯胺化合 物(3)。通常通过使六氢三溱化合物(2)与羟胺在酸性条件下接触并混合来实 施此步骤。
可使用的羟胺的例子包括游离形式的羟胺和羟胺的酸加成盐，如盐酸羟胺 (NH2OH.HCl)、硫酸羟胺((NH20H)2.H2S04)等。此类羟胺可从市场上购得。此 类羟胺可直接使用，或者可以溶液(如水溶液)形式使用。
相对于每摩尔六氢三溱化合物(2)，羟胺的用量通常为1~30摩尔，优选为 1~15摩尔，更优选为1 10摩尔。
通常使六氢三溱化合物(2)与羟胺在水性溶剂或含有水和有机溶剂的溶剂混 合物中于酸性条件下接触并混合。相对于每重量份六氢三嗪化合物(2)，水或含 有水和有机溶剂的溶剂混合物的量通常为0.5~20重量份。在使用含有水和有机溶 剂的溶剂混合物情况下，不特别限制水与有机溶剂的混合比。有机溶剂的例子包 括芳烃溶剂，如甲苯、二甲苯等；由代烃溶剂，如氯仿、氯苯、二氯苯等；醚溶 剂，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；以及醇溶剂，如甲醇、 乙醇、异丙醇等。
用于在酸性条件下进行羟胺处理的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫酸、磷 酸等；以及有机羧酸，如乙酸、丙酸、柠檬酸等。优选无机酸，更优选盐酸或石克 酸。酸的用量不受特别限制，只要能使羟胺与六氢三嗪化合物(2)在酸性条件下 接触并混合。
可在六氢三溱化合物(2)中加入羟胺，或者可在羟胺中加入六氢三嗪化合物
(2),羟胺处理的温度通常为o-ioox:,优选为o 5ox:,
用羟胺在酸性条件下处理六氢三,化合物(2)，然后若有必要，保持预定的 时间，得到包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的溶液。可以通过例如对溶液进行浓 缩来分离伯胺化合物(3)的酸加成盐。
用羟胺在酸性条件下处理六氢三唤化合物(2)时，通过上述羟胺与曱醛之间 的反应生成甲醛肝或其三聚体，同时生成伯胺化合物(3)的酸加成盐。因此，优 选在含例如碱的碱性条件下，必要时在疏水性有机溶剂存在下，对所得的含有伯 胺化合物(3)的酸加成盐的溶液进行萃取处理，以将所述溶液分离成包含伯胺化 合物(3)的有机层和包含甲搭肟或其三聚体的水层。可浓缩如此得到的有机层， 分离出高纯度的伯胺化合物(3)。可通过与酸(如盐酸等)的反应，将分离到的 伯胺化合物(3 )转化为其酸加成盐(如盐酸盐)。碱的例子包括碱金属氢氧化物， 如氢氧化钠等。在萃取处理过程中调节碱的用量，以使水层的pH通常为8~14， 优选为10~14。疏水性有机溶剂的例子包括芳烃溶剂，如曱苯、二甲苯等；由代 烂溶剂，如氯仿、氯苯、二氯苯等；酯溶剂，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮溶剂-， 如甲基乙基酮、曱基异丁基酮等，所述溶剂可以是单一溶剂或溶剂混合物。疏水 性有机溶剂的用量不受特别限制。
另外，将上述萃取处理所获得的包含伯胺化合物(3)的有机层与酸的水溶液 混合，然后进行相分离处理，得到包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液。可 浓缩全部或部分包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液，分离出伯胺化合物(3) 的酸加成盐。或者，可将不足量的几乎不溶解伯胺化合物(3)的酸加成盐的溶剂 加到包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液中，以析出伯胺化合物(3)的酸 加成盐晶体。酸的水溶液的例子包括诸如盐酸、硫酸、乙酸、甲磺酸之类的酸的 水溶液。在萃取处理过程中调节酸的水溶液的用量，以使水层的pH通常为 2.5~5.5，优选为3~5。在所得的包含伯胺化合物(3)的酸加成盐的水溶液着色的
情况下，可通过加入脱色剂(如活性炭)，使所述水溶液脱色。
这样得到的伯胺化合物(3)的例子包括卡胺、2-氯千胺、3-氯千胺、4-氯千 胺、2-氟千胺、3-氟千胺、4-氟千胺、2,4-二氯千胺、3,4-二氯千胺、2，6-二氯千胺、 2，4-二氟千胺、3，4-二氟千胺、2，6-二氟千胺、4-甲基千胺、4-乙基千胺、2，4-二甲 基千胺、4-叔丁基千胺、3-甲氧基千胺、4-曱氧基千胺、4-氰基千胺、3-硝基千胺、 4-N，N-二甲氨基-3-氟节胺、1-氨基甲基萘、l-氨基甲基-2-甲基萘、2-氨基甲基萘、 2-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基吡啶、4-氨基曱基吡啶、2-氯-3-氨基曱基吡啶、2-氯-4-氨基甲基吡啶、2-氯-5-氨基甲基吡啶、2-氯-6-氨基甲基吡啶、3-氯-2-氨基甲 基吡啶、3-氯-4-氨基甲基吡啶、3-氯-5-氨基曱基吡啶、3-氯-6-氨基曱基吡啶、4-氯-2-氨基甲基吡啶、4-氯-3-氨基甲基吡啶、4-氯-5-氨基甲基吡啶、4-氯-6-氨基甲 基吡啶、2-溴-5-氨基甲基吡啶、2-碘-5-氨基甲基吡啶、3-氨基甲基呋喃、2-氯-5-(氨 基甲基)噻吩、2-氨基甲基吡咯、3-氨基甲基吡咯、2-(氨基甲基)噁唑、4-(氨基甲 基)噁唑、5-(氨基甲基)异噁唑、5-(氨基甲基)异噻唑、4-(氨基甲基)异噻唑、4-(氨 基甲基)-lH-咪唑、2-(氨基甲基)-lH-咪唑、5-(氨基甲基)nfc唑、4-(氨基甲基)吡唑、 4-(氨基曱基)哒嗪、5-(氨基甲基)嘧啶、2-(氨基甲基)吡嗪、2-(氨基曱基)喹啉、7-氯-2-氨基甲基喹啉、2-氯-3-氨基甲基喹啉、2-(氨基甲基)-3-甲基喹喔啉、2-氨基 曱基苯并咪唑、2-氨基曱基-5-氯代苯并咪唑、3，4-亚曱二氧基苄胺等。
下面用实施例更详细地说明本发明，但本发明不受其限制。在分析中采用气 相色谱(GC)法和高效液相色谱(LC)法。
实施例1
向玻璃高压釜中加入25.57重量份的千基氯(含量99.0重量％)、 19.57重 量份的低聚曱醛(含量92重量°/。)和113.5重量份的12重量°/。氨/甲醇溶液， 在内温为40C下搅拌反应3小时，501C下搅拌反应2小时，70X:下搅拌反应1小 时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将所得的反应液和甲醇 洗液转移至四颈烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步浓縮，以除去 甲醇。向这样得到的残余液中加入200重量份水，减压蒸馏除去曱醇和水。用150 重量份甲苯对残留物进行萃取/分离处理，得到161.9重量份含有1,3，5-三苄基 -1，3，5-六氢三漆的曱苯溶液。向甲苯溶液中加入50重量份的水、68.5重量份的24 重量％硫酸羟胺水溶液和20.9重量份的35重量％盐酸，室温下搅拌混合物1小
时。加入103.6重量份的27重量％氢氧化钠水溶液，将混合物的pH调节到13， 然后进行萃取处理，得到有机层和水层。用80重量份甲苯进一步萃取被分离出来 的水层，将有机层与前面得到的有机层合并，得到233.3重量份含有千胺的溶液。 千胺的产率是85.6% (GC法；以节基氯为基准)。
比较例1
向不锈钢高压釜中加入6.33重量份千基氯(含量99.0重量％) 、 30.4重量 份的12重量°/。氨/甲醇溶液，在内温为40TC下搅拌反应3小时，50TC下搅拌反应 2小时，70X:下搅拌反应1小时。由所得的反应液和甲醇洗液得到126重量份的 溶液。千胺的产率是2.4% (GC法；以千基氯为基准)。
实施例2
向不锈钢高压釜中加入9.18重量份3-氯千基氯(含量99.2重量％) 、 5.59 重量份低聚甲搭(含量92重量％)和40.39重量份的12重量％氨/甲醇溶液， 然后在70X:的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为 0.08 MPa。将所得的反应液和甲醇洗液转移至四颈烧瓶中，减压除去残留在反应 液中的氨，并进一步浓缩，以除去曱醇。向21.05重量份所得残余液中加入24重 量份水和40重量份甲苯，进行萃取/分离处理，得到45.58重量份包含1，3，5-三(3-氯苄基)-l，3，5-六氢三嗪的曱苯溶液。
减压浓缩一部分曱苯溶液，然后经柱纯化(使用己烷-乙酸乙酯作为展开剂)， 得到1，3，5-三(3-氯千基)-1，3，5-六氢三,。 ^-醒R(CDCl3，270MHz, S/ppm)
3.39 (brs， 2H)， 3.63 (s， 2H), 7.1-7.4 (m， 4H) 13 C國讓R (CDCI3 ， 75MHz， S/ppm)
56.41， 73.62， 126.81， 127.33， 128.66， 129.53， 134.23， 140.55
FD-MS m/z 459 M+
在室温下，将2.07重量份1，3,5-三(3-氯千基)-1，3，5-六氢三溱、15重量份曱苯、 5.04重量份的24重量％硫酸羟胺水溶液和1.40重量份的35重量％盐酸搅拌30 分钟。加入6.16重量份的27重量％氢氧化钠水溶液，将该混合物的pH调节到 13.1，然后进行相分离处理，得到包含3-氯千胺的曱苯层和水层。用IO重量份和 5重量份的曱苯萃取所得水层两次，将所得甲苯层与前面得到的曱苯层合并，得
到31.50重量份包含3-氯千胺的曱苯溶液(含量5.21重量％; GC法)。 胺的产率是86.1% (以1，3，5-三(3-氯苄基)-1，3，5-六氢三嗪为基准)'
实施例3
向不锈钢高压釜中加入9.17重量份3-氯千基氯(含量99.2重量％) 、 5.59 重量份低聚曱醛(含量92重量％ )和40.39重量份的12重量％氨/甲醇溶液， 然后在70i:的内温下搅拌反应3小时.在反应过程中，内压(表压)的最大值为 0.08 MPa。将所得反应液连同曱醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在 反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去曱醇。这样就得到18.43重量份残余液。 向16.28重量份残余液中加入10重量份水和60重量份氯仿，进行萃取/分离处理， 得到75.08重量份包含1，3，5-三(3-氯千基)-1,3，5-六氢三嗪的氯仿溶液。
向如此得到的溶液中加入17.17重量份的24重量。/。硫酸幾胺水溶液和5.23 重量份的35重量％盐酸，室温下搅拌混合物30分钟 加入26.03重量份的27童 量％氢氧化钠水溶液，将混合物的pH调节到13，然后进行相分离处理，得到包 含3-氯千胺的氯仿层和水层.用氯仿萃取所得水层两次，所得氯仿层与前面得到 的氯仿层合并，得到134.68重量份包含3-氯千胺的氯仿溶液(含量3.86重量％; GC法)。3-氯千胺的产率是73.7% (以3-氯千基氯为基准)。
实施例4
向不锈钢高压釜中加入9.17重量份3-氯千基氯(含量99.2重量％) 、 5.58 重量份低聚曱醛(含量92重量°/。)和40.37重量份的12重量％氨/曱醇溶液， 在70"C的内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为 0.08MPa。将所得反应液连同甲醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在 反应液中的氨，并进一步浓缩，以除去甲醇。这样就得到21.29重量份残余液。 向残余液体中加入44.98重量份甲醇和19.58重量份的35重量°/。盐酸。在约60"C 的内温下回流混合物1.5小时，冷却至40"C或以下的内温，然后减压浓缩，得到 51.26重量份残液。向残液中加入25.1重量份甲苯和39.0重量份的27重量％氢氧 化钠水溶液。将pH调节到13.2之后，对混合物进行萃取处理，得到有机层和水 层。用甲苯萃取水层两次。所得曱苯层与前面得到的有机层合并，得到63.64重 量份包含3-氯千胺的溶液(含量9.80重量°/。； GC法)。3-氯节胺的产率是77.4 % (以3-氯千基氯为基准)。 实施例5
向不锈钢高压釜中加入8.91重量份4-甲氧基千基氯、5.57重量份低聚甲敏含 量92重量％ )和40.37重量份的12重量％氨/甲醇溶液，在70"C的内温下搅拌 反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.12MPa。将所得反应液 连同曱醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨，并进一步 浓缩，以除去甲醇。向15.17重量份的残余液中加入10重量份水和59重量份氯 仿，进行萃取/分离处理，得到66.38重量份包含1，3，5-三(4-曱氧基苄基)-1，3，5-六 氢三溱的氯仿溶液。
向所得溶液中加入17.17重量份的24重量％硫酸羟胺水溶液和5.23重量份的 35重量％盐酸，室温下搅拌混合物30分钟。加入25.13重量份的27重量％氢氧 化钠水溶液，将混合物的pH调节到13.4，然后进行分离处理，得到包含4-曱氧 基千胺的氯仿层和水层。用氯仿萃取所得水层两次，所得氯仿层与前面得到的氯 仿层合并，得到140.59重量份包含4-甲氧基苄胺的氯仿溶液(含量1.15重量％; GC法)。4-甲氧基节胺的产率是20.8% (以3-氯苄基氯为基准)。
实施例6
向不锈钢高压釜中加入9.34重量份盐酸3-(氯曱基)吡啶、5.59重量份低聚曱 醛(含量92重量％ )和48.49重量份的12重量％氨/甲醇溶液，然后在70X:的 内温下搅拌反应3小时。在反应过程中，内压(表压)的最大值为0.08MPa。将 所得反应液连同甲醇洗液一道转移至茄形烧瓶中，减压除去残留在反应液中的氨， 并进一步浓缩，以除去甲醇。向17.49重量份所得残余液中加入100重量份甲醇、 30重量份水和5.94重量份的35重量％盐酸，进行水解处理，得到151.31重量份 包含3-氨基曱基吡啶(含量3.06; LC法)的溶液。3-氨基甲基吡啶的产率是75.3 % (以盐酸3-(氯曱基)吡啶为基准)。
比较例2
除了不使用低聚甲醛之外，按照与实施例6相似的方式实施本比较例。在反 应过程中，内压(表压)的最大值为O.lOMPa。 3-氨曱基吡啶(picolylamine)的 产率为30.2% (以盐酸3-(氯甲基)吡啶为基准；LC法)。
工业可应用性
本发明提供了选择性及在工业上有利的伯胺制备方法。
权利要求
1.式(3)所示伯胺化合物的制备方法其中Ar同下面的定义，所述方法包括使式(1)所示卤素化合物与氨及甲醛反应其中Ar代表芳基，其选自苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹喔啉基和苯并咪唑基，所述Ar可具有1至3个相同或不同的取代基，所述取代基独立地为卤原子、低级烷基、低级烷氧基、低级亚烷二氧基、硝基、氰基或二(低级烷基)氨基，X代表卤原子，得到式(2)所示六氢三嗪化合物其中Ar的定义同上，对式(2)所示六氢三嗪化合物进行分解处理。
2. 根据权利要求l所述方法，其中相对于每摩尔式(1)所示面素化合物， 甲醛的用量为1至IO摩尔。
3. 根据权利要求1或2所述方法，其中甲醛是低聚甲醛或福尔马林。
4. 根据权利要求l所述方法，其中相对于每摩尔式(1)所示由素化合物， 氨的用量为1至30摩尔。
5. 根据权利要求l所述方法，其中所述分解处理包括水解式(2)所示六氢 三溱化合物。
6. 根据权利要求5所述方法，其中通过使式(2)所示六氩三溱化合物与酸 的水溶液接触来进行所述水解。
7. 根据权利要求5或6所述方法，其中在低级醇化合物的共存下进行所述水解。
8. 根据权利要求l所述方法，其中通过使式(2)所示六氢三漆化合物在酸性条件下与羟胺反应来实施所述分解处理。
9. 根据权利要求7所述方法，其中相对于每摩尔式(2)所示六氢三嗪化合 物，羟胺的用量为1至IO摩尔。
10. 根据权利要求8或9所述方法，其包括以下步骤在碱性条件下用疏水 性有机溶剂对式(2 )所示六氢三溱化合物与羟胺反应所得到的反应混合物进行萃 取处理，然后分离含有式(3)所示伯胺化合物的有机层。
全文摘要
公开了式(3)所示伯胺化合物的制备方法(式(3))其中Ar如以下定义，其特征在于式(1)所示卤素化合物与氨和甲醛相互反应，(式(1))其中Ar代表未取代的芳基，例如苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基或嘧啶基，或用1～3个取代基取代该未取代的芳基所得到的芳基；以及X代表卤原子，由此得到式(2)所示六氢三嗪化合物(式(2))其中Ar的定义同上，然后分解如此得到的六氢三嗪化合物。通过这种方法，可以利用廉价的氨在工业上有利地制备伯胺化合物，同时抑制仲胺副产物的产生。
文档编号C07C209/62GK101370765SQ20068005261
公开日2009年2月18日 申请日期2006年12月14日 优先权日2005年12月15日
发明者世古信三, 田中一幸, 高野尚之 申请人:住友化学株式会社