稠合的杂环化合物的制作方法

专利名称：稠合的杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有生长因子受体酪氨酸激酶抑制活性的稠合嘧啶化合物，其可用于预防或治疗癌症，本发明还涉及其制备方法及其用途。

背景技术：
细胞生长因子和生长因子受体的基因被称作原癌基因，并在人肿瘤的病理学中起着重要作用。上皮细胞生长因子受体家族(erbB)包括EGFR、HER2、HER3和HER4，其为I型受体型酪氨酸激酶。这些erbB家族在各种细胞中表达，并且它们与细胞生长和分化的控制以及细胞死亡抑制(细胞凋亡抑制)的控制密切相关。例如，已知EGFR和HER2的高表达以及受体的稳态活性在经验上使细胞转化。
还已知每个这些受体的高表达和同时表达在不同的癌患者中为不良的预后因子。
这些受体与多种肽配体如EGF、TGFα等结合，并且配体的结合促进受体的同二聚化或异源二聚化。这诱导了源自受体的自身磷酸化作用或转磷酸化作用的激酶活性的增加，并通过蛋白与特定磷酸化的酪氨酸残基的结合引起下游信号途径(MAP、Akt)活化。这为上述细胞生长、分化、细胞死亡抑制等的受体活性的机理，其被认为是由于配体浓度的局部增加，受体在癌和癌的恶性化中高表达的原因。
许多癌症都与EGFR或HER2的高表达相关。例如可提及乳腺癌(20-30％)、卵巢癌(20-40％)、非小细胞肺癌(30-60％)、结肠直肠癌(40-80％)、前列腺癌(10-60％)、膀胱癌(30-60％)、肾癌(20-40％)等。此外，受体表达和预测是相关的；并且受体表达在乳腺癌、非小细胞肺癌等中是不良的预后因子。
近些年，人源化抗-HER2抗体(曲妥单抗)在抗HER2高表达乳腺癌中的临床使用，抗-EGFR抗体的临床试验以及多个低分子量受体酶抑制剂的临床试验已证明这些药物用于对抗HER2或EGFR作为癌症治疗药物的可能性。尽管这些药物在临床和非临床试验中显示出肿瘤生长抑制作用，已知它们可导致受体酶活性的抑制和下游信号途径的抑制。因此，抑制EGFR或HER2激酶、或抑制EGFR或HER2激酶的活化的化合物是有效的癌症治疗性药物。
作为抑制由HER2/EGFR激酶所代表的受体型酪氨酸激酶的化合物，已知稠合的杂环化合物(例如WO97/13771、WO98/02437、WO00/44728)，喹唑啉衍生物(例如WO02/02552、WO01/98277、WO03/049740、WO03/050108)，噻吩并嘧啶衍生物(例如WO03/053446)，芳香族吡咯(azole)衍生物(例如WO98/03648、WO01/77107、WO03/031442)等；然而，目前没有HER2激酶抑制物质作为癌症治疗药上市。
作为吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物；已知下列化合物作为具有细胞生长抑制活性的化合物(Khim.-Farm.Zh.，1982，16，1338-1343；Collect.Czech.Chem.Commun.，2003，68，779-791)。

作为具有受体型酪氨酸激酶抑制活性的化合物，下列吡咯并[3，2-d]嘧啶衍生物是已知的(WO96/40142，WO98/23613)。

此外，对于吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物，3，5，7-三取代的吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物是已知的具有CDK抑制作用、细胞生长抑制作用和/或细胞凋亡诱导作用的化合物(EP-A-1348707)，并且3-异丙基吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物已知是具有CDK1/细胞周期蛋白B抑制活性的化合物(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters，2003，13，2989-2992)。此外，3-甲基吡唑并[4，3-d]嘧啶衍生物的合成记录在(The Journal of Organic Chemistry，1956，21，833-836)中。


发明内容
本发明的目的在于提供具有优异的酪氨酸激酶抑制作用的化合物，其为低毒性的，并且作为药物产品是十分安全的 本发明人已经进行了深入的研究，试图解决上述问题，并且发现下式(Ia)-(Ih)所表示的化合物及其盐具有优异的酪氨酸激酶抑制作用。更深入的研究得以完成了本发明。
因此，本发明涉及如下。
[1a]下式所表示的化合物或其盐:
其中 R1a是氢原子， R2a是被-NR6a-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基 其中n是1-4的整数，R6a是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3a是氢原子或C1-6烷基， R4a是卤素原子或C1-6烷基， R5a是卤素原子或C1-6烷基，和 Xa是氢原子或卤素原子， 条件是N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺除外。
[2a]上述[1a]的化合物，其中Xa是氢原子。
[3a]上述[2a]的化合物，其中 R1a是氢原子， R2a是被-NR6aa-CO-CR7aR8a-SO2-C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基 其中R6aa是氢原子或甲基，R7a和R8a是相同的或不同的并各自是氢原子或甲基， R3a是氢原子， R4a是氯原子或甲基，和 R5a是氟原子、氯原子或甲基。
[4a]上述[3a]的化合物，其中R7a和R8a是甲基。
[5a]选自下述的化合物、或其盐、或其水合物: N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙磺酰基)乙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N，2-二甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和 N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺。
[6a]上述[1a]的化合物的前药。
[7a]上述[1a]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐
其中La是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Ga是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[8a]包含上述[1a]的化合物或其盐、或其前药的药物(pharmaceuticalagent)。
[9a]上述[8a]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[10a]上述[8a]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[11a]上述[10a]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[12a]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1a]的化合物或其盐、或其前药。
[13a]上述[1a]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[1b]下式所表示的化合物或其盐:
其中 Wb是C(R1b)或N， 环Ab是任选取代的吡啶环， X1b是-NR3b-Y1b-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3b- 其中R3b是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或者R3b任选地与环Ab的吡啶环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，以及Y1b是键、或者C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，它们各自任选地被取代，和 R1b是氢原子、卤素原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团， R2b是氢原子、或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者 R1b和R2b、或者R2b和R3b任选结合以形成任选取代的环结构。
[2b]上述[1b]的化合物，其是下式所示的化合物:
其中环Ab’是任选地进一步被取代的吡啶环，环Bb是任选取代的C6-14芳基，和其它符号如上述所定义。
[3b]上述[2b]的化合物，其中 R1b是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2b是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6ba-CO-(CH2)n1-SO2-C1-4烷基 其中R6ba是氢原子或甲基，n1是1-4的整数，和-(CH2)n1-任选地被C1-4烷基取代， (ii)-NR6bb-CO-(CH2)n2-OH 其中R6bb是氢原子或甲基，n2是1-4的整数，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代，和 (iv)羟基， R3b是氢原子， 环Ab’是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的吡啶环，和 环Bb是任选被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素的取代基取代的苯基。
[4b]上述[2b]的化合物，其中 环Ab’是任选被卤素取代的吡啶环，和 环Bb是任选在3-位上被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素的取代基取代的苯基。
[5b]选自下述的化合物或其盐: 2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇， N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺， N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和 N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺。
[6b]上述[1b]的化合物的前药。
[7b]上述[1b]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Lb是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Gb是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[8b]包含上述[1b]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[9b]上述[8b]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[10b]上述[8b]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[11b]上述[10b]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[12b]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1b]的化合物或其盐、或其前药。
[13b]上述[1b]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[14b]上述[1b]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中各个符号如上述所定义。
[1c]下式所表示的化合物或其盐:
其中 R1c是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团， R2c是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者 R1c和R2c、或者R2c和R3c任选结合以形成任选取代的环结构， R3c是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3c任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构， 环Ac是任选取代的苯环， R5c是 (i)任选取代的氨基， (ii)任选取代的氨基甲酰基， (iii)任选取代的脲基， (iv)任选取代的氨磺酰基， (v)任选取代的杂环基， (vi)任选取代的C2-6烷氧基， (vii)任选取代的氨甲基， (viii)任选取代的氨基甲酰基甲基， (ix)任选取代的烷基磺酰基，或 (x)氰基，和 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被进一步取代， 条件是排除以下化合物 N-(叔丁基)-4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺盐酸盐， 4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺， 3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄腈， 3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苄腈， 3-[2-氯-4-(6，7-二氢-9H-嘧啶并[4’，5’:4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯氧基]苄腈盐酸盐，和 (2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。
[2c]上述[1c]的化合物，其中R1c是氢原子。
[3c]选自下述的化合物或其盐: 2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇， N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺， 3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺， N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺， N-(3-{2-氯-4-[(6-氰基-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺， N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟苯甲酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]乙酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， 2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺， 2-[4-({3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇，和 N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺。
[4c]上述[1c]的化合物的前药。
[5c]上述[1c]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Lc是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Gc是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[6c]包含上述[1c]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[7c]上述[6c]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[8c]上述[6c]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[9c]上述[8c]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[10c]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1c]的化合物或其盐、或其前药。
[11c]上述[1c]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[12c]上述[1c]的化合物，其为下式所示的化合物
其中各个符号如上述所定义。
[13c]上述[1c]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中环Bc’是苯基或环己基，除了R5c之外它们还各自任选地被进一步取代，并且其它符号如上述所定义。
[14c]上述[1c]的化合物，其中 R2c是任选地被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， [15c]上述[1c]的化合物，其中 R1c是氢原子或氰基， R2c是任选地被选自下述的取代基取代的C1-6烷基 (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基， (ii)单-C1-6烷基-氨基， (iii)二-C1-6烷基-氨基， (iv)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (v)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (vi)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vii)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (viii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (ix)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基， (x)C3-7环烷基-羰基-氨基， (xi)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (xii)氨基甲酰基， (xiii)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xv)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xvi)C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xvii)C2-6炔基-氨基甲酰基， (xviii)哌啶基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xix)吗啉基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xx)任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xxi)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xxii)脲基， (xxiii)C1-6烷基-脲基， (xxiv)C3-7环烷基-脲基， (xxv)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环-脲基， (xxvi)任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基， (xxvii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代， (xxviii)任选地被选自C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的C2-6烷氧基， (xxix)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基甲基， (xxx)任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基， (xxxi)任选含有C3-7环烷基或卤素的C1-6烷基磺酰基，或者 (xxxii)氰基，和 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代。
[16c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R5c是任选地被选自下述的取代基取代的氨基: (i)C1-6烷基， (ii)任选卤代的C1-6烷酰基， (iii)羟基-C1-6烷酰基， (iv)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基， (v)C3-7环烷基-C1-6烷酰基， (vi)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基， (vii)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基， (viii)C3-7环烷基-羰基，和 (ix)C1-6烷氧基-羰基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[17c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R5c是任选地被选自下述的取代基取代的氨基甲酰基: (i)任选卤代的C1-6烷基， (ii)羟基-C1-6烷基， (iii)C1-6烷氧基-C1-6烷基， (iv)C6-14芳基-C1-6烷基， (v)C2-6炔基， (vi)哌啶基-C1-6烷基， (vii)吗啉基-C1-6烷基，和 (viii)任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基 (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[18c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R5c是任选地被下述取代基取代的脲基: (i)C1-6烷基， (ii)C3-7环烷基，和 (iii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基 (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[19c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R5c是任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[20c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R5c是除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基 (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[21c]上述[16c]至[20c]中任一项的化合物，其中 R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
[22c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R2c是被-NR6ca-CO-(CH2)n1-SO2-任选卤代的C1-4烷基所示基团取代的C1-6烷基 其中n1是1-4的整数，R6ca是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n1-任选地被C1-4烷基取代， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基，任选地(a)被任选含有C1-6烷基磺酰基的C1-6烷酰基单取代、或(b)被C1-6烷基单或双取代， (ii)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基， (iii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被任选卤代的C1-6烷基取代， (iv)任选地被C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基-氨基甲酰基取代的C2-6烷氧基， (v)任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基， (vi)任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷基磺酰基，或 (vii)氰基，和 环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
[23c]上述[22c]的化合物，其中 R2c是被-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基。
[24c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R2c是被-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH所示基团取代的C1-6烷基 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基，其任选地(a)被任选含有羟基的C1-6烷酰基单取代、或(b)被C1-6烷基单或双取代， (ii)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基， (iii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被任选卤代的C1-6烷基取代， (iv)任选地被C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基-氨基甲酰基取代的C2-6烷氧基， (v)任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基， (vi)任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷基磺酰基，或 (vii)氰基，和 环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
[25c]上述[24c]的化合物，其中 R2c是被-NH-CO-CH2-CR9cR10c-OH所示基团取代的C1-6烷基 其中R9c和R10c是相同的或不同的，并且各自是C1-4烷基。
[26c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R2c是被-O-(CH2)n3-OH所示基团取代的C1-6烷基 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基， (ii)C1-6烷基-氨基， (iii)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (iv)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (v)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vi)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (vii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (viii)C3-7环烷基-羰基-氨基， (ix)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (x)氨基甲酰基， (xi)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xii)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiii)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xv)脲基， (xvi)C1-6烷基-脲基， (xvii)C3-7环烷基-脲基， (xviii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基-脲基(heterocyclyl-ureido group)， (xix)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xx)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被任选卤代的C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基取代， (xxi)任选卤代的C2-6烷氧基， (xxii)C1-6烷基磺酰基，或 (xxiii)氰基，和 环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
[27c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R2c是被羟基取代的C1-6烷基， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基，任选地(a)被任选含有羟基的C1-6烷酰基单取代、或(b)被C1-6烷基单或双取代， (ii)任选地被任选卤代的C1-6烷基取代的氨基甲酰基， (iii)任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基-氨基甲酰基， (iv)C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (v)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (vi)吗啉基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (vii)C2-6炔基-氨基甲酰基， (viii)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基甲基， (ix)任选地被C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基-氨基甲酰基取代的C2-6烷氧基， (x)任选地被C1-6烷氧基-羰基取代的氨甲基，或 (xi)任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷基磺酰基，和 环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
[28c]上述[1c]或[12c]的化合物，其中 R1c是氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2c是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基， (ii)C1-6烷基-氨基， (iii)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (iv)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (v)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vi)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (vii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (viii)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基， (ix)C3-7环烷基-羰基-氨基， (x)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (xi)氨基甲酰基， (xii)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiii)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xv)C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xvi)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xvii)脲基， (xviii)C1-6烷基-脲基， (xix)C3-7环烷基-脲基， (xx)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环-脲基， (xxi)任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基，或 (xxii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代，和 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代。
[29c]上述[14c]至[20c]和[28c]任一项的化合物，其中环Bc是苯基或环己基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代，并且该苯基的间位或环己基的β-位上被R5c取代。
[30c]上述[22c]至[27c]任一项的化合物，其中环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的苯基，该苯基的间位上被R5c取代。
[1d]下式所示的化合物或其盐:
其中 R1d是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团， R2d是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者， R1d和R2d、或者R2d和R3d任选结合以形成任选取代的环结构， R3d是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3d任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构， 环Ad是任选取代的苯环， Zd是任选取代的C1-3亚烷基， 环Bd是任选取代的杂环基， 条件是排除以下化合物: 5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯， 5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-呋喃甲酸， 2-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇，和 N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺。
[2d]上述[1d]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中R4d是酰基或任选取代的脲基，环Bd’是除了R4d之外还任选地被进一步取代的哌啶基，并且其它符号如上述所定义。
[3d]选自下述的化合物或其盐: 4-{[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，和 4-[(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[4d]上述[1d]的化合物的前药。
[5d]上述[1d]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Ld是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Gd是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[6d]包含上述[1d]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[7d]上述[6d]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[8d]上述[6d]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[9d]上述[8d]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[10d]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1d]的化合物或其盐、或其前药。
[11d]上述[1d]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[12d]上述[1d]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中各个符号如上述所定义。
[13d]上述[2d]的化合物，其中 R1d是氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2d是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基 (a)-NR6d-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6d-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6d是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3d是氢原子或C1-6烷基， 环Ad是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， Zd是亚甲基， 环Bd’是哌啶基，和 R4d是C1-6烷氧基-羰基、C5-8环烷基-羰基、C1-6烷基-脲基或C5-8环烷基-脲基。
[14d]上述[2d]的化合物，其中 R3d是氢原子，和 环Ad是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[1e]下式的化合物或其盐:
其中 R1e是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团， R2e是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者， R1e和R2e、或者R2e和R3e任选结合以形成任选取代的环结构， R3e是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或者R3e任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构， 环Ae是任选取代的苯环， R5e是 (i)被任选取代的杂环基取代的直链烷基， (ii)被任选取代的亚氨基取代的直链烷基， (iii)被任选取代的芳基取代的直链烷基，其任选地进一步被卤代或羟基化， (iv)任选取代的支链烷基， (v)任选取代的链烯基， (vi)被任选取代的芳基取代的羟基， (vii)被C1-6烷基取代的羟基， (viii)被卤代C2-6烷基取代的羟基， (ix)卤代C2-6烷基， (x)任选取代的环烷基，或 (xi)任选地被任选取代的芳基取代的C1-6烷基-羰基，和 环Be是除了R5e之外还任选地被进一步取代的C6-14芳基， 条件是排除以下化合物 2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇二盐酸盐， 2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇，和 1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮。
[2e]上述[1e]的化合物，其中R5e中所述的“被任选取代的杂环基取代的直链烷基”是 (i)被任选取代的杂环基取代的甲基，或 (ii)被取代的杂环基取代的直链烷基。
[3e]选自下述的化合物或其盐: 2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇， (1Z)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮O-乙基肟， 1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-醇， 1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮， N-(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和 N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺。
[4e]上述[1e]的化合物的前药。
[5e]上述[1e]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Le是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应
其中Ge是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[6e]包含上述[1e]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[7e]上述[6e]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[8e]上述[6e]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[9e]上述[8e]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[10e]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1e]的化合物或其盐、或其前药。
[11e]上述[1e]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[12e]上述[1e]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中各个符号如上述所定义。
[13e]上述[1e]的化合物，其中 R1e是氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2e是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基 (a)-NR6e-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6e-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6e是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3e是氢原子， 环Ae是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5e是 (i)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基(heterocyclyl)-直链C1-6烷基， (ii)被羟亚氨基或C1-6烷氧基亚氨基取代的直链C1-6烷基， (iii)被C6-14芳基取代的直链C1-6烷基，该基团还任选地被卤代或羟基化， (iv)任选卤代的支链C3-6烷基， (v)C2-6链烯基， (vi)被C6-14芳基取代的羟基， (vii)被C1-6烷基取代的羟基， (viii)被卤代的C2-6烷基取代的羟基， (ix)卤代的C2-6烷基， (x)任选地被氰基或氨基甲酰基取代的C3-7环烷基，或 (xi)任选被苯基取代的C1-6烷基-羰基，和 环Be是除了R5e之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
[14e]上述[13e]的化合物，其中R5e中所述的“除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-直链C1-6烷基”是: (i)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-甲基，或 (ii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-直链C1-6烷基。
[1f]下式所表示的化合物或其盐:
其中 R1f是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团， R2f是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者， R1f和R2f、或者R2f和R3f任选结合以形成任选取代的环结构， R3f是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3f任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构， 环Af是任选取代的苯环， 环Bf是除R4f了之外还任选地被进一步取代的哌啶基，和 R4f是(i)任选取代的C1-6烷基，或(ii)任选取代的C5-8环烷基。
[2f]上述[1f]的化合物，其中 R1f是氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2f是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-NR6f-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6f-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6f是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3f是氢原子或C1-6烷基， 环Af是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， 环Bf是哌啶基，和 R4f是(i)任选取代的C1-6烷基，或(ii)任选取代的C5-8环烷基。
[3f]上述[1f]的化合物，其中 R3f是氢原子，和 环Af是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[4f]上述[1f]的化合物的前药。
[5f]上述[1f]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Lf是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Gf是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[6f]包含上述[1f]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[7f]上述[6f]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[8f]上述[6f]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[9f]上述[8f]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[10f]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1f]的化合物或其盐、或其前药。
[11f]上述[1f]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[12f]上述[1f]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中各个符号如上述所定义。
[1g]下式所表示的化合物或其盐:
其中 Wg是C(R1g)和N， 环Ag是任选取代的苯环， 环Bg是任选取代的含氮杂环， X1g是-NR3g-Y1g-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3g- 其中R3g是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3g任选地与环Ag的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，和Y1g是键、或C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，它们各自任选地被取代，和 R1g是氢原子、卤素原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团， R2g是氢原子、或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者 R1g和R2g、或者R2g和R3g任选结合以形成任选取代的环结构。
[2g]上述[1g]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中R4g是任选取代的烃基，环Bg’是除了R4g之外还任选地被进一步取代的5或6-元含氮杂环，并且其它符号如上述所定义。
[3g]上述[2g]的化合物，其中 R1g是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2g是氢原子或任选取代的C1-6烷基， R3g是氢原子或C1-6烷基， R4g是(i)任选取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C１-8烷基，(iii)C1-8烷基，或(iv)任选取代的C6-14芳基。
[4g]上述[2g]的化合物，其中 R1g是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2g是 (i)氢原子， (ii)C1-6烷基，或 (iii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-O-(CH2)n-OH， (b)-NR5g-CO-(CH2)n-OH， (c)-NR5g-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (d)羟基，和 (e)氨基 其中n是1-4的整数，R5g是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3g是氢原子或C1-6烷基，
是下式:

或

且 R4g是(i)任选地被选自卤素、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，或(iii)任选取代的C6-14芳基。
[5g]选自下述的化合物: N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺， N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺， N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，和 N-(叔丁基)-6-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺。
[6g]上述[1g]的化合物的前药。
[7g]上述[1g]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Lg是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Gg是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[8g]包含上述[1g]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[9g]上述[8g]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[10g]上述[8g]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[11g]上述[10g]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[12g]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1g]的化合物或其盐、或其前药。
[13g]上述[1g]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[1h]下式所表示的化合物或其盐:
其中 R１h是卤素原子或卤代的C1-6烷基， R2h是氢原子、或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者 R1h和R2h、或者R2h和R3h结合以形成任选取代的环结构， R3h是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3h任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构， Zh是键或任选取代的C1-3亚烷基， 环Ah是任选取代的苯环，和 环Bh是(i)任选取代的C6-14芳基、(ii)任选取代的杂环基，或(iii)任选取代的C5-8环烷基。
[2h]上述[1h]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中 R5h是 (i)任选取代的氨基， (ii)任选取代的氨基甲酰基， (iii)任选取代的脲基， (iv)任选取代的氨磺酰基， (v)任选取代的杂环基， (vi)任选取代的烃基， (vii)卤素原子，或 (viii)任选取代的羧基，和 环Bh’是(i)C6-14芳基，(ii)杂环基，或(iii)C5-8环烷基，它们各自除了R5h之外还任选地被进一步取代，并且其它符号如上述所定义。
[3h]选自下述的化合物: N-(3-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺， 6-氯-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺， N-[3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺，和 N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺。
[4h]上述[1h]的化合物的前药。
[5h]上述[1h]的化合物或其盐的制备方法，其包括使下式所示的化合物或其盐:
其中Lh是离去基团，和其它符号如上述所定义， 与下式所示的化合物或其盐反应:
其中Gh是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义。
[6h]包含上述[1h]的化合物或其盐、或其前药的药物。
[7h]上述[6h]的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
[8h]上述[6h]的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
[9h]上述[8h]的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
[10h]预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的上述[1h]的化合物或其盐、或其前药。
[11h]上述[1h]的化合物或其盐、或其前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
[12h]上述[1h]的化合物，其为下式所示的化合物:
其中各个符号如上述所定义。
[13h]上述[2h]的化合物，其中 R1h是卤素原子或任选卤代的C1-6烷基， R2h是 (i)氢原子， (ii)C1-6烷基，或 (iii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-O-(CH2)n-OH， (b)-NR6h-CO-(CH2)n-OH， (c)-NR6h-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6h是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3h是氢原子或C1-6烷基， Zh是键或亚甲基， 环Ah是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5h是 (i)氨基， (ii)C1-6烷基-氨基， (iii)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (iv)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (v)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vi)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (vii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (viii)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基， (ix)C3-7环烷基-羰基-氨基， (x)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (xi)氨基甲酰基， (xii)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiii)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xv)C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xvi)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xvii)脲基， (xviii)C1-6烷基-脲基， (xix)C3-7环烷基-脲基， (xx)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基-脲基， (xxi)任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基， (xxii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代， (xxiii)任选卤代的C1-6烷基， (xxiv)C1-6烷氧基-羰基， (xxv)卤素原子，或 (xxvi)羧基，和 环Bh’是苯基、吡啶基或哌啶基，它们各自除了R5h之外还任选地被进一步取代。
下面对本说明书中所用各个符号进行详细的描述。
除非另有指示，在本说明书中，对于“卤素原子”(和在取代基中的“卤素”)，可以提及的是氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
除非另有指示，在本说明书中，对于“烷基”，可以提及的是具有1-10个(例如，1-10个、1-8个、1-6个、2-6个、1-4个)碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-10烷基”，可以提及的是，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-8烷基”，可以提及的是，例如甲基，乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-6烷基”，可以提及的是，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-6烷基”，可以提及的是，例如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-4烷基”，可以提及的是，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“链烯基”，可以提及的是具有2-10个(例如，2-10个、2-8个、2-6个、2-4个)碳原子的链烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-10链烯基”，可以提及的是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-8链烯基”，可以提及的是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-6链烯基”，可以提及的是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-4链烯基”，可以提及的是例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“炔基”，可以提及的是具有2-10个(例如，2-10个、2-8个、2-6个、2-4个)碳原子的炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-10炔基”，可以提及的是例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-8炔基”，可以提及的是例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-6炔基”，可以提及的是例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-4炔基”，可以提及的是例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“环烷基”，可以提及的是具有3-10个(例如，3-10个、3-8个、3-7个、3-6个、5-8个)碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C3-10环烷基”，可以提及的是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C3-8环烷基”，可以提及的是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C3-7环烷基”，可以提及的是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C5-8环烷基”，可以提及的是例如环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“环烯基”，可以提及的是具有3-10个碳原子的环烯基，例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C3-10环烯基”，可以提及的是例如2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“环烷二烯基”，可以提及的是具有4-10个碳原子的环烷二烯基，例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C4-10环烷二烯基”，可以提及的是例如2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
除非另有指示，在本说明书中，术语“芳基”包含了单环芳基和稠合的多环芳基。对于“芳基”，可以提及的是具有6-18个(例如，6-18个、6-14个、6-10个)碳原子的芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C6-18芳基”，可以提及的是例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C6-14芳基”，可以提及的是例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C6-10芳基”，可以提及的是例如苯基、萘基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“芳烷基”，可以提及的是具有7-16个碳原子的芳烷基，例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、联苯基甲基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C7-16芳烷基”，可以提及的是例如苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基、联苯基甲基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“烷酰基”，可以提及的是具有1-7个(例如1-7个、1-6个)碳原子的烷酰基，例如甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基)等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-6烷酰基”，可以提及的是例如甲酰基、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基)等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“烷氧基”，可以提及的是具有1-6个(例如1-6个、2-6个、1-4个)碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-6烷氧基”，可以提及的是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C2-6烷氧基”，可以提及的是例如乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-4烷氧基”，可以提及的是例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“亚烷基”，可以提及的是具有1-4个(例如1-4个、1-3个)碳原子的亚烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-4亚烷基”，可以提及的是例如-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“C1-3亚烷基”，可以提及的是例如-CH2-、-CH2CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“任选取代的烃基”中的“烃基”，可以提及的是例如烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷二烯基、芳基、芳烷基、芳基链烯基、环烷基-烷基等。其中优选为C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环烷二烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C8-13芳基链烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环烷二烯基各自任选地与苯环稠合，并且对于这样的稠合环基，例如可以提及的是茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等。此外，对于上述烃基，还可以提及交联的烃基，例如降冰片基、金刚烷基等。
对于C8-13芳基链烯基，可以提及的是例如苯乙烯基等。
对于C3-10环烷基-C1-6烷基，可以提及的是例如环丙基甲基、环己基甲基等。
上述C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基，它们作为“烃基”的示例，各自任选地在可取代的位置上具有1至3个取代基。
这些取代基，例如可以提及的是: (1)任选地被1至3个选自下述的取代基取代的C3-10环烷基(例如环丙基、环己基): 卤素； 羟基； 羧基； 磺基； 氰基； 叠氮基； 硝基； 亚硝基； 任选卤代的C1-4烷基； 任选卤代的C2-4链烯基； 任选卤代的C2-4炔基； C3-7环烷基； C6-14芳基； C7-16芳烷基； 甲酰基； 任选卤代的C1-6烷基-羰基； 任选卤代的C1-6烷氧基-羰基； 任选卤代的C1-6烷基磺酰基； 氨基甲酰基； 被任选卤代的C1-6烷基单或双取代的氨基甲酰基； 单-或双-C6-14芳基-氨基甲酰基； 任选地被任选卤代的C1-6烷基单或双取代的硫代氨基甲酰基； 任选地被任选卤代的C1-6烷基单或双取代的脲基； 单-或双-C6-14芳基-脲基； 任选地被任选卤代的C1-6烷基单或双取代的氨磺酰基； 任选卤代的C1-6烷氧基； 任选卤代的C2-6链烯氧基； C3-10环烷氧基； C7-16芳烷氧基； C6-14芳氧基； C1-6烷基-羰氧基； C3-10环烷基-C1-6烷氧基； C1-6烷基磺酰氧基； 巯基； 任选卤代的C1-6烷硫基； C7-16芳烷硫基； C6-14芳硫基； C1-6烷基亚磺酰基； 氧代； C1-3亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)； 任选地被C1-6烷基取代的羟亚氨基； 等(S组取代基)； (2)任选地被1至3个选自S组取代基的取代基取代的C6-14芳基(例如苯基、萘基)； (3)任选地被1至3个选自S组取代基的取代基取代的杂环基； (4)任选地被1或2个选自下述的取代基取代的氨基: 任选地被选自卤素、羟基、C3-7环烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基等的取代基取代的C1-6烷基； 任选卤代的C2-4链烯基； 任选卤代的C2-4炔基； C3-7环烷基； C6-14芳基； C7-16芳烷基； 4至7-元(优选5或6-元)杂环基(例如非芳香杂环基，如吗啉基等)，其除了碳原子之外，还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子； 甲酰基； 任选地被选自卤素、羟基、C3-7环烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基等的取代基取代的C1-6烷基-羰基； C1-6烷氧基-羰基； C6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)； C7-16芳烷基-羰基(例如苄基羰基、苯乙基羰基)； C3-7环烷基-羰基； C1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)； C6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基羰基、1-萘基氨基羰基、2-萘基氨基羰基)； C7-16芳烷基-氨基甲酰基(例如苄基氨基羰基)； C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、异丙基磺酰基)； C6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、1-萘磺酰基，2-萘磺酰基)； C7-16芳烷基磺酰基(例如苄基磺酰基)； 等(T组取代基)； (5)脒基； (6)任选被甲酰基化或卤代的C1-6烷基-羰基； (7)任选卤代的C1-6烷氧基-羰基； (8)任选卤代的C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)； (9)任选地被1或2个选自T组取代基的取代基取代的氨基甲酰基； (10)任选地被任选卤代的C1-6烷基单或双取代的硫代氨基甲酰基； (11)任选地被1或2个选自T组取代基的取代基取代的脲基； (12)任选地被1或2个选自T组取代基的取代基取代的氨磺酰基； (13)羧基； (14)羟基； (15)任选地被1至3个选自卤素、羧基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代的C1-6烷氧基； (16)任选卤代的C2-6链烯氧基(例如乙烯氧基)； (17)C3-10环烷氧基(例如环己氧基)； (18)C7-16芳烷氧基(例如苄氧基)； (19)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)； (20)C1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、叔丁基羰氧基)； (21)巯基； (22)任选卤代的C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)； (23)C7-16芳烷硫基(例如苄硫基)； (24)C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)； (25)磺基； (26)氰基； (27)叠氮基； (28)硝基； (29)亚硝基； (30)卤素原子； (31)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)； (32)氧代基团； (33)C3-10环烷基-C1-6烷氧基(例如环丙基甲氧基)； (34)C1-3亚烷基二氧基(例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基)； (35)任选地被C1-6烷基取代的羟亚氨基； 等(U组取代基)。当取代基的数量不小于2时，各个取代基可以相同或不同。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环烷二烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C8-13芳基链烯基和C3-10环烷基-C1-6烷基，它们作为“烃基”的示例，各自任选地在可取代的位置上具有1至3个取代基。
这些取代基，例如可以提及的是: (1)选自U组取代基的取代基； (2)任选地被1至3个选自U组取代基的取代基取代的C1-10烷基； (3)任选地被1至3个选自U组取代基的取代基取代的C2-10链烯基(例如乙烯基、1-丙烯基)； (4)任选地被1至3个选自U组取代基的取代基取代的C7-16芳烷基(例如苄基)； 等(V组取代基)。当取代基的数量不小于2时，各个取代基可以相同或不同。
除非另有指示，在本说明书中，对于“任选取代的杂环基”中的“杂环基”，可以提及的是芳香杂环基和非芳香杂环基。
对于芳香杂环基，例如可以提及的是4至7-元(优选5或6-元)单环芳香杂环基，其除了碳原子之外，还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，以及稠合的芳香杂环基。对于稠合的芳香杂环基，例如可以提及的是衍生自稠合环的基团，其中对应于上述4至7-元单环芳香杂环基的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6-元环、含有1个硫原子的5-元环、苯环等的环缩合，等。
对于芳香杂环基的优选实例，可以提及的是: 单环芳香杂环基例如为 呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基-5-基、1，3，4-噁二唑基-2-基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如1，2，4-三嗪-1-基、1，2，4-三嗪-3-基)等； 稠合的芳香杂环基例如为 喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并异噁唑基(例如7-苯并异噁唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如1H-1，2，3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等等。
对于非芳香杂环基，例如可以提及的是4至7-元(优选5或6-元)单环非芳香杂环基，其除了碳原子之外，还含有1-4个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子作为成环原子，以及稠合的非芳香杂环基。对于稠合的非芳香杂环基，例如可以提及的是衍生自稠合环的基团，其中对应于上述4至7-元单环非芳香杂环基的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6-元环、含有1个硫原子的5-元环、苯环等的环缩合，等。
对于非芳香杂环基的优选实例，可以提及的是: 单环非芳香杂环基例如为 氧杂环丁烷基(例如2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如硫吗啉代)、哌嗪基(例如1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基、六亚甲基亚氨基(例如六亚甲基亚氨-1-基)、噁唑烷基(例如噁唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、噁唑啉基(例如噁唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如1，3-二氧杂环戊烯-4-基)、二噁烷基(例如1，3-二噁烷-4-基)、二氢噁二唑基(例如4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)、2-硫代-1，3-噁唑烷-5-基(2-thioxo-1，3-oxazolidin-5-yl)、吡喃基(例如4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、噻喃基(例如4-噻喃基)、四氢噻喃基(例如2-四氢噻喃基、3-四氢噻喃基、4-四氢噻喃基)、1-氧化四氢噻喃基(1-oxidotetrahydrothiopyranyl)(例如1-氧化四氢噻喃-4-基)、1，1-二氧化四氢噻喃基(1，1-dioxidotetrahydrothiopyranyl)(例如1，1-二氧化四氢噻喃-4-基)、四氢呋喃基(例如四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如2，3-二氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如2，3，4，5-四氢-1H-1，2，3-三唑-1-基)等； 稠合的非芳香杂环基例如为: 二氢吲哚基(例如2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、二氢苯并二氧杂环己烯基(例如2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基)、二氢苯并二氧杂

基(例如3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂

基)、四氢苯并呋喃基(例如4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(例如4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢喹啉基(例如1，2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如1，2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如1，4-二氢酞嗪-4-基)等等。
“任选取代的杂环基”中的“杂环基”任选地在可取代的位置具有1至3个取代基。这些取代基，例如可以提及的是选自上述V组取代基的取代基。当取代基的数量不小于2时，各个取代基可以相同或不同。
除非另有指示，在本说明书中，对于“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”，可以提及的是具有1-10个碳原子(优选1-8个碳原子)的直链或支链脂肪族烃基。对于“脂肪族烃基”，例如可以提及的是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基和C3-10环烷基(各个基团如上所定义)。
所述“脂肪族烃基”任选地被选自V组取代基的取代基取代，特别地，被1-3个选自下述的取代基取代:卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。当取代基的数量不小于2时，各个取代基可以相同或不同。
除非另有指示，在本说明书中，对于所述“酰基”，例如可以提及的是-CORY1、-CO-ORY1、-SO2RY1、-SORY1、-PO(ORY1)(ORY2)(其中RY1和RY2是相同的或不同的，并各自是氢原子、任选取代的烃基、或任选取代的杂环基)等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“任选取代的氨基”中的“氨基”、“任选取代的氨基甲酰基”中的“氨基甲酰基”、“任选取代的脲基”中的“脲基”和“任选取代的氨磺酰基”中的“氨磺酰基”任选地在可取代的位置上具有1或2个取代基。对于上述取代基，例如可以提及的是任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基等。其中，优选1或2个选自T组取代基的取代基。当取代基的数量不小于2时，各个取代基可以相同或不同。
当构成上述氨基、氨基甲酰基、脲基或氨磺酰基的氮原子被两个取代基取代时，这些取代基可以与相邻的氮原子组合形成含氮杂环。对于所述“含氮杂环”，例如可以提及的是3至8-元含氮杂环，其除了碳原子之外，还至少含有1个氮原子和另外任选含有1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子构成成环原子。含氮杂环的优选实例，例如可以提及的是5或6-元任选含有氧原子的环胺(例如1-吡咯烷、哌啶、1-哌嗪、吗啉)。
除非另有指示，在本说明书中，“任选取代的亚氨基”中的“亚氨基”任选地在可取代的位置上具有1或2个取代基。对于上述取代基，例如可以提及的是任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基等。其中，优选选自T组取代基的取代基。当取代基的数量不小于2时，各个取代基可以相同或不同。
除非另有指示，在本说明书中，对于“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”，可以提及的是下式所示的基团:-Xx-Rx、氨基和羟基。
在上述式中，Xx是键、-NRY-(其中RY是氢原子或C1-6烷基)、或-O-。
在上述式中，Rx是氰基、或C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基羰基或杂环基-C1-4烷基-羰基，它们各自任选地被取代。
在上述式中，Rx表示的“C1-8烷基”、“C2-8链烯基”、“C2-8炔基”、“氨基甲酰基”、“C1-8烷基-羰基”、“C3-8环烷基”、“C6-18芳基”、“C6-18芳基-C1-4烷基”、“C6-18芳基-羰基”、“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”、“杂环基”、“杂环基-C1-4烷基”、“杂环基羰基”和“杂环基-C1-4烷基-羰基”任选地被一个或多个(优选1至5个、更优选1至3个)例如选自下述(X组取代基)的取代基取代: (a)卤素原子， (b)氧代基团， (c)任选卤代的C1-4烷基， (d)-(CH2)m-Qx， (e)-(CH2)m-Z1x-任选卤代的C1-4烷基， (f)-(CH2)m-Z1x-C3-8环烷基， (g)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Qx， (h)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Z1x-任选卤代的C1-4烷基， (i)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Z1x-C3-8环烷基， (j)-(CH2)m-Z1x-任选取代的杂环基(优选地，杂环基是含有1至3个选自氮原子、氧原子和任选氧化的硫原子的杂原子的5至8-元杂环基)， (k)-(CH2)m-Z2x-C1-4烷氧基，和 (l)-(CH2)m-Z2x-(CH2)n-Z1x-(CH2)n-Z1x-C1-4烷基。
RY优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
在上述式中， m是0-4的整数， n是1-4的整数， Qx是羟基、羧基、氰基、硝基、-NR1xR2x、-CONR1xR2x或-SO2NR1xR2x， Z1x是-O-、-CO-、-C(OH)R3x-、-C(＝N-OR3x)-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(COR3x)-、-N(CO2R4x)-、-N(SO2R4x)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR3x-、-NR3x-CO-、-NR3x-CO2-、-NR3x-CO-NH-、-NR3x-SO2-或-NR3x-C(＝NH)-NH-、 Z2x是-O-、-CO-、-C(OH)R3x-、-C(＝N-OR3x)-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR3x-、-N(COR3x)-、-N(CO2R4x)-、-N(SO2R4x)-、-CO-O-、-O-CO-、-CO-NR3x-、-NR3x-CO-、-NR3x-CO2-、-NR3x-CO-NH-、-NR3x-C(＝NH)-NH-、-NR3x-SO2-或-SO2-NR3x-。
在上述式中，-(CH2)m-和-(CH2)n-任选地被一个或多个(优选1至5个、更优选1至3个)例如选自卤素、任选卤代的C1-4烷基和羟基的取代基取代，并且当m或n不小于2时，-(CH2)m-或-(CH2)n-中的-CH2CH2-任选地被-CH＝CH-或-C≡C-替代。
在上述式中，R1x和R2x是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基，或者R1x和R2x任选结合与氮原子形成环。在上述式中，R3x是氢原子或C1-4烷基，和R4x是C1-4烷基。
当R1x和R2x结合与氮原子形成环时，作为该含氮杂环，例如可以提及的是3至8-元(优选5或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪族杂环基，如吖丁啶、吡咯烷、哌啶、高哌啶，七亚甲基胺、吗啉、硫吗啉、哌嗪、高哌嗪等。
除非另有指示，在本说明书中，对于“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”，可以提及的是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、氨基甲酰基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷硫基、C1-8烷基磺酰基、C3-8环烷基、C6-18芳基、C6-18芳基-C1-4烷基、C6-18芳基-羰基、C6-18芳基-C1-4烷基-羰基、C6-18芳硫基、C6-18芳基磺酰基、杂环基、杂环基-C1-4烷基、杂环基羰基、杂环基-C1-4烷基-羰基、杂环基硫基和杂环基-C1-4烷硫基，它们各自任选地被取代，等。
所述“C1-8烷基”、“C2-8链烯基”、“C2-8炔基”、“氨基甲酰基”、“C1-8烷基-羰基”、“C1-8烷硫基”、“C1-8烷基磺酰基”、“C3-8环烷基”、“C6-18芳基”、“C6-18芳基-C1-4烷基”、“C6-18芳基-羰基”、“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”、“C6-18芳硫基”、“C6-18芳基磺酰基”、“杂环基”、“杂环基-C1-4烷基”、“杂环基羰基”、“杂环基-C1-4烷基-羰基”、“杂环基硫基”和“杂环基-C1-4烷硫基”任选地被一个或多个(优选1至5个、更优选1至3个)例如选自X组取代基的取代基取代。
[化合物(Ia)] 本发明提供了式(Ia)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ia)”)。

其中各个符号如上述所定义。
R2a优选为被式“-NR6aa-CO-CR7aR8a-SO2-C1-4烷基”所示的基团取代的C1-6烷基(特别是乙基)。
在该式中，R6aa是氢原子或甲基，以及R7a和R8a是相同的或不同的并各自是氢原子或甲基。R7a和R8a优选为甲基。
R3a优选为氢原子。
对于R4a中的“卤素原子”，优选为氯原子。对于R4a中的“C1-6烷基”，优选为甲基。R4a优选为氯原子或甲基。
对于R5a中的“卤素原子”，优选为氟原子和氯原子。对于R5a中的“C1-6烷基”，优选为甲基。R5a优选为氟原子、氯原子或甲基。
对于Xa中的“卤素原子”，优选为氟原子。Xa优选为氢原子或氟原子，更优选为氢原子。
对于化合物(Ia)的优选实施方案，可以提及的是化合物(Ia)，其中 R1a是氢原子， R2a是被-NR6aa-CO-CR7aR8a-SO2-C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基(特别是乙基) 其中R6aa是氢原子或甲基，R7a和R8a是相同的或不同的并各自是是氢原子或甲基， R3a是氢原子， R4a是氯原子或甲基， R5a是氟原子、氯原子或甲基，和 Xa是氢原子或氟原子(优选氢原子)。
对于化合物(Ia)的更优选的实施方案，可以提及的是化合物(Ia)，其中 R1a是氢原子， R2a是被-NR6aa-CO-CR7aR8a-SO2-C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基(特别是乙基) 其中R6aa是氢原子或甲基，R7a和R8a是甲基， R3a是氢原子， R4a是氯原子或甲基， R5a是氟原子、氯原子或甲基，和 Xa是氢原子或氟原子(优选氢原子)。
对于化合物(Ia)，特别优选的是: N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙磺酰基)乙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N，2-二甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和 N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺， 及其盐和水合物。
[化合物(Ib)] 本发明还提供了式(Ib)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ib)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在上述式(Ib)中，环Ab表示的所述“任选取代的吡啶环”中的“吡啶环”被例如式-Y2b-Bb’所示的基团任选地取代。Y2b是键、-O-、-O-(C1-3亚烷基)-、-NRZb-(其中RZb是氢原子或C1-6烷基)、或-S-，和Bb’是C6-18芳基(优选C6-14芳基，更优选苯基)、杂环基(优选5或6-元杂环基，更优选吡啶基或哌啶基)、C3-8环烷基(优选环己基)、氨基甲酰基，脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，它们各自任选地被取代。
Y2b优选为键、-O-或-OCH2-，更优选为-O-或-OCH2-，特别优选为-O-。
Bb’表示的所述“C6-18芳基、杂环基、C3-8环烷基、氨基甲酰基，脲基、C6-18芳基-羰基或C6-18芳基-C1-4烷基-羰基，它们各自任选地被取代”中的所述“C6-18芳基”、“杂环基”、“C3-8环烷基”、“氨基甲酰基”、“脲基”、“C6-18芳基-羰基”和“C6-18芳基-C1-4烷基-羰基”在任何可取代的位置上各自任选地具有1至5个、相同的或不同的取代基。对于所述取代基，可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中，优选任选卤代的C1-6烷基，任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素。
Bb’优选为任选取代的C6-14芳基，更优选为任选地被选自下述的取代基取代的苯基:任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素(优选任选地被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的苯基)，特别优选在3-位上任选被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素的取代基取代的苯基(优选在3-位上任选被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的苯基)。
环Ab表示的所述“任选取代的吡啶环”中的所述“吡啶环”除了被式-Y2b-Bb’所示的基团取代之外，在任何可取代的位置上还进一步任选地具有1至3个、相同的或不同的取代基。对于所述取代基，可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中，优选卤素和甲基。
环Ab优选为除了被式:-Y2b-Bb’所示的基团取代之外还进一步任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的吡啶环，更优选为除了式:-Y2b-Bb’所示的基团之外还进一步任选地被卤素取代的吡啶环。
R3b表示的所述“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
Y1b表示的所述“C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，它们各自任选地被取代”中的“C1-4亚烷基”和“-O-(C1-4亚烷基)-”任选地被1至3个选自下述的取代基取代:卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
X1b优选为-NR3b-。在该式中，R3b优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
Wb优选为C(R1b)。
R1b的所述“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”优选为氰基和任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基。其中优选卤素。
R1b优选为氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，更优选为氢原子。
R2b的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (i)-NR6ba-CO-(CH2)n1-SO2-C1-4烷基 其中R6ba是氢原子或甲基，n1是1-4的整数，-(CH2)n1-任选地被C1-4烷基取代， (ii)-NR6bb-CO-(CH2)n2-OH 其中R6bb是氢原子或甲基，n2是1-4的整数，-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代，和 (iv)羟基。
对于由R3b与环Ab表示的吡啶环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为:
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1b和R2b任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1b和R2b彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2b和R3b任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2b和R3b彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1b和R2b、或者R2b和R3b形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
当Wb是C(R1b)时，化合物(Ib)由下式(IbA)所示:
其中各个符号如上述所定义。
当Wb是N时，化合物(Ib)由下式(IbB)或(IbC)所示:
其中各个符号如上述所定义。
在上述结构式中，部分结构式

优选为
其中各个符号如上述所定义。
对于具体的实施例，可以提及的是下式(Ib’)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ib’)”):
其中各个符号如上述所定义。
[化合物(Iba)] 对于化合物(Ib)的优选实施方案，可以提及的是下式(Iba)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Iba)”):
其中环Ab’是任选地进一步被取代的吡啶环，环Bb是任选取代的C6-14芳基，并且其它符号如上述所定义。
在上述式(Iba)中，环Ab’的“任选地进一步被取代的吡啶环”中的“吡啶环”，除了被式-O-Bb所示的基团取代之外，还任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选卤素和甲基。
环Ab优选为除了被式:-O-Bb所示的基团取代之外还进一步任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的吡啶环，更优选为除了被式:-O-Bb所示的基团取代之外还进一步任选地被卤素取代的吡啶环。
环Bb的所述“任选取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素。
环Bb优选为任选地被选自下述的取代基取代的苯基:任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素(优选为任选地被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的苯基)，更优选为在3-位上任选被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素的取代基取代的苯基(优选为在3-位上任选被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的苯基)。
作为化合物(Ib)更优选的实施方案，化合物(Iba)可以提及的是上述式(Iba)化合物，其中 R1b是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2b是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6ba-CO-(CH2)n1-SO2-C1-4烷基 其中R6ba是氢原子或甲基，n1是1-4的整数，和-(CH2)n1-任选地被C1-4烷基取代， (ii)-NR6bb-CO-(CH2)n2-OH 其中R6bb是氢原子或甲基，n2是1-4的整数，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代，和 (iv)羟基， R3b是氢原子， 环Ab’是任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的吡啶环，和 环Bb是任选地被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素的取代基取代的苯基。
作为化合物(Ib)更优选的另一实施方案，化合物(Iba)可以提及的是上述式(Iba)，其中 环Ab’是任选地被卤素取代的吡啶环，和 环Bb是在3-位上任选被选自任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素的取代基取代的苯基。
化合物(Ib)特别优选的是: 2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇， N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺， N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和 N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺， 及其盐。
[化合物(Ic)] 本发明还提供了式(Ic)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ic)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在上述式(Ic)中，R1c的所述“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”优选为氰基和任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基。其中优选卤素。
R1c优选为氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，更优选为氢原子或氰基，特别优选为氢原子。
R2c的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， 更优选使用选自下述的取代基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
R3c的“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
R3c优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
对于由R3c与相邻苯环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为:
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1c和R2c任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1c和R2c彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2c和R3c任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2c和R3c彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1c和R2c、或者R2c和R3c形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
环Ac表示的“任选取代的苯环”中的“苯环”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选卤素和甲基。
环Ac优选为任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
R5c的“任选取代的氨基”优选为氨基、单-或双-C1-6烷基-氨基、任选卤代的C1-6烷酰基-氨基、羟基-C1-6烷酰基-氨基、含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基、C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基、含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基、C3-7环烷基-羰基-氨基和C1-6烷氧基-羰基-氨基。
R5c的“任选取代的氨基甲酰基”优选为氨基甲酰基、任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基、羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基、C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基、C2-6炔基-氨基甲酰基、哌啶基-C1-6烷基-氨基甲酰基、吗啉基-C1-6烷基-氨基甲酰基、任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基-氨基甲酰基、和任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基。
R5c的“任选取代的脲基”优选为脲基、C1-6烷基-脲基、C3-7环烷基-脲基和除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环-脲基。
R5c的“任选取代的氨磺酰基”优选为任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基。
R5c的“任选取代的杂环基”优选为除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代。
R5c的“任选取代的C2-6烷氧基”优选为任选地被选自C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的C2-6烷氧基。
R5c的“任选取代的氨甲基”优选为任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基。
R5c的“任选取代的氨基甲酰基甲基”优选为任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基甲基。
R5c的“任选取代的烷基磺酰基”优选为任选含有C3-7环烷基或卤素的C1-6烷基磺酰基。
环Bc的“任选地被进一步取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”优选为苯基。
环Bc的“任选地被进一步取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”优选为环己基。
除了被R5c取代之外，环Bc的“任选地被进一步取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”和环Bc的“任选地被进一步取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”它们各自还任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选任选卤代的C1-6烷基和卤素。
在上述结构式中，部分结构式:

优选为
其中各个符号如上述所定义。
对于具体的实例，可以提及的是下式(Ic’)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ic’)”)和下式(Ic”)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ic”)”): [化合物(Ic’)]
其中各个符号如上述所定义。
[化合物(Ic”)]
其中环Bc’是除了被R5c取代之外各自还任选地被进一步取代的苯基或环己基，并且其它符号如上述所定义。
作为化合物(Ic)的优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R2c是任选地被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R1c是氢原子或氰基， R2c是任选地被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基， (ii)单-C1-6烷基-氨基， (iii)二-C1-6烷基-氨基， (iv)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (v)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (vi)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vii)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (viii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (ix)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基， (x)C3-7环烷基-羰基-氨基， (xi)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (xii)氨基甲酰基， (xiii)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xv)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xvi)C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xvii)C2-6炔基-氨基甲酰基， (xviii)哌啶基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xix)吗啉基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xx)任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xxi)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xxii)脲基， (xxiii)C1-6烷基-脲基， (xxiv)C3-7环烷基-脲基， (xxv)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环-脲基， (xxvi)任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基， (xxvii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代， (xxviii)任选地被选自C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基和C1-6烷基-氨基甲酰基的取代基取代的C2-6烷氧基， (xxix)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基甲基， (xxx)任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基， (xxxi)任选含有C3-7环烷基或卤素的C1-6烷基磺酰基，或 (xxxii)氰基，和 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R5c是任选地被选自下述的取代基取代的氨基: (i)C1-6烷基， (ii)任选卤代的C1-6烷酰基， (iii)羟基-C1-6烷酰基， (iv)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基， (v)C3-7环烷基-C1-6烷酰基， (vi)含有C3-7环烷基和卤素C1-6烷酰基， (vii)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基， (viii)C3-7环烷基-羰基，和 (ix)C1-6烷氧基-羰基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
在上述实施方案中，更优选地，R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R5c是任选地被选自下述的取代基取代的氨基甲酰基: (i)任选卤代的C1-6烷基， (ii)羟基-C1-6烷基， (iii)C1-6烷氧基-C1-6烷基， (iv)C6-14芳基-C1-6烷基， (v)C2-6炔基， (vi)哌啶基-C1-6烷基， (vii)吗啉基-C1-6烷基，和 (viii)任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
在上述实施方案中，更优选地，R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R5c是任选地被选自下述的取代基取代的脲基: (i)C1-6烷基， (ii)C3-7环烷基，和 (iii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
在上述实施方案中，更优选地，R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R5c是任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
在上述实施方案中，更优选地，R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R5c是除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代， 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代， R1c是氢原子， R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (ii)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (iii)-O-(CH2)n-OH， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基，和 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
在上述实施方案中，更优选地，R2c是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (i)-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基， (ii)-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， (iii)-O-(CH2)n3-OH 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， (iv)羟基， (v)-NR6c-CO-C1-4烷基， (vi)-O-C1-4烷基， (vii)-S-C1-4烷基， (viii)-SO2-C1-4烷基，和 (ix)氨基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R2c是被-NR6ca-CO-(CH2)n1-SO2-任选卤代的C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基 其中n1是1-4的整数，R6ca是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n1-任选地被C1-4烷基取代， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基，其任选地(a)被任选含有C1-6烷基磺酰基的C1-6烷酰基单取代、或(b)被C1-6烷基单或双取代， (ii)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基， (iii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被任选卤代的C1-6烷基取代， (iv)任选地被C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基-氨基甲酰基取代的C2-6烷氧基， (v)任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基， (vi)任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷基磺酰基，或 (vii)氰基，和 环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
在上述实施方案中，更优选地， R2c是被-NH-CO-CR7cR8c-SO2-C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基 其中R7c和R8c是相同的或不同的，并且各自是氢原子或C1-4烷基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R2c是被-NR6cb-CO-(CH2)n2-OH所示的基团取代的C1-6烷基 其中n2是1-4的整数，R6cb是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基，其任选地(a)被任选含有羟基的C1-6烷酰基单取代、或(b)被C1-6烷基单或双取代， (ii)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基， (iii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被任选卤代的C1-6烷基取代， (iv)任选地被C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基-氨基甲酰基取代的C2-6烷氧基， (v)任选地被C1-6烷基-羰基取代的氨甲基， (vi)任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷基磺酰基，或 (vii)氰基，和 环Bc是除了被R5c取代之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
在上述实施方案中，更优选地， R2c是被-NH-CO-CH2-CR9cR10c-OH所示的基团取代的C1-6烷基 其中R9c和R10c是相同的或不同的，并且各自是C1-4烷基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R2c是被-O-(CH2)n3-OH所示的基团取代的C1-6烷基 其中n3是1-4的整数，和-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基， (ii)C1-6烷基-氨基， (iii)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (iv)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (v)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vi)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (vii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (viii)C3-7环烷基-羰基-氨基， (ix)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (x)氨基甲酰基， (xi)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xii)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiii)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xv)脲基， (xvi)C1-6烷基-脲基， (xvii)C3-7环烷基-脲基， (xviii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基-脲基， (xix)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xx)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被任选卤代的C1-6烷基或C1-6烷氧基-羰基取代， (xxi)任选卤代的C2-6烷氧基， (xxii)C1-6烷基磺酰基，或 (xxiii)氰基，和 环Bc是除了被R5c取代之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R2c是被羟基取代的C1-6烷基， R1c是氢原子， R3c是氢原子， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基，其任选地(a)被任选含有羟基的C1-6烷酰基单取代、或(b)被C1-6烷基单或双取代， (ii)任选地被任选卤代的C1-6烷基取代的氨基甲酰基， (iii)任选地被C1-6烷基或C2-6炔基取代的C3-7环烷基-氨基甲酰基， (iv)C6-14芳基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (v)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (vi)吗啉基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (vii)C2-6炔基-氨基甲酰基， (viii)任选地被C1-6烷基取代的氨基甲酰基甲基， (ix)任选地被C3-7环烷基、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基-氨基甲酰基取代的C2-6烷氧基， (x)任选地被C1-6烷氧基-羰基取代的氨甲基，或 (xi)任选被C3-7环烷基取代的C1-6烷基磺酰基，和 环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
作为化合物(Ic)的另一优选实施方案，化合物(Ic)可以提及的是其中 R1c是氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2c是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-NR6c-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6c-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6c是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3c是氢原子或C1-6烷基， 环Ac是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5c是 (i)氨基， (ii)C1-6烷基-氨基， (iii)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (iv)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (v)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vi)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (vii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (viii)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基， (ix)C3-7环烷基-羰基-氨基， (x)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (xi)氨基甲酰基， (xii)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiii)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xv)C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xvi)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xvii)脲基， (xviii)C1-6烷基-脲基 (xix)a C3-7环烷基-脲基， (xx)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基-脲基， (xxi)任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基，或 (xxii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代，和 环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代。
上述化合物(Ic)的优选实施方案中，特别优选的是相应的化合物(Ic”)。即特别优选: (i)其中环Bc是苯基或环己基，除了R5c之外它们还各自任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代，并且该苯基的间位或环己基的β-位上被R5c取代的化合物，和 (ii)其中环Bc是除了R5c之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的苯基，该苯基的间位上被R5c取代。
化合物(Ic)特别优选的是: 2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇， N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺， 3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺， N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺， N-(3-{2-氯-4-[(6-氰基-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺， N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟苯甲酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]乙酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， 2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺， 2-[4-({3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇，和 N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺， 及其盐。
[化合物(Id)] 本发明还提供了式(Id)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Id)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在上述式(Id)中，R1d的所述“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”优选为氰基和任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基。其中优选卤素。
R1d优选为氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，更优选为氢原子。
R2d的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (a)-NR6d-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6d-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6d是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代。
R3d的“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
R3d优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
对于由R3d与相邻苯环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1d和R2d任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1d和R2d彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2d和R3d任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2d和R3d彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1d和R2d或者R2d和R3d形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
环Ad的“任选取代的苯环”中的“苯环”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选卤素和甲基。
环Ad优选为任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环，更优选为任选被卤素取代的苯环。
环Bd的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”优选为5或6-元单环杂环基，更优选为哌啶基。
环Bd的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是酰基和与上述V组取代基相似的取代基。其中优选酰基和任选取代的脲基，更优选为C1-6烷氧基-羰基、C5-8环烷基-羰基、C1-6烷基-脲基和C5-8环烷基-脲基。
环Bd优选为任选地被酰基或任选取代的脲基取代的杂环基(优选5或6-元单环杂环基，更优选为哌啶基)，更优选为任选地被C1-6烷氧基-羰基、C5-8环烷基-羰基、C1-6烷基-脲基或C5-8环烷基-脲基取代的杂环基(优选5或6-元单环杂环基，更优选为哌啶基)。
Zd表示的“任选取代的C1-3亚烷基”中的“C1-3亚烷基”优选为亚甲基。
Zd表示的“任选取代的C1-3亚烷基”中的“C1-3亚烷基”任选地被1至3个选自下述的取代基取代:卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
在上述结构式中，部分结构式

优选为
其中各个符号如上述所定义。
对于具体的实例，可以提及的是下式(Id’)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Id)”): [化合物(Id’)]
其中各个符号如上述所定义。
对于化合物(Id)的优选实施方案，可以提及的是下式(Ida)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ida)”): [化合物(Ida)]
其中R4d是酰基或任选取代的脲基，环Bd’是除了被R4d取代之外还任选地被进一步取代的哌啶基，并且其它符号如上述所定义。
在上述式(Ida)中，R4d的“酰基”优选为C1-6烷氧基-羰基和C5-8环烷基-羰基。
在上述式(Ida)中，R4d的“任选取代的脲基”优选为C1-6烷基-脲基和C5-8环烷基-脲基。
环Bd’的“任选地被进一步取代的哌啶基”中的“哌啶基”除了被R4d取代之外，任选地在任何可取代的位置上还具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
对于化合物(Id)更优选的实施方案，化合物(Ida)可以提及的是上述式(Ida)，其中 R1d是氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2d是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述取代基取代的C1-6烷基: (a)-NR6d-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6d-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6d是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3d是氢原子或C1-6烷基， 环Ad是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， Zd是亚甲基， 环Bd’是哌啶基，和 R4d是C1-6烷氧基-羰基、C5-8环烷基-羰基、C1-6烷基-脲基或C5-8环烷基-脲基。
对于化合物(Id)另一个更优选的实施方案，化合物(Ida)可以提及的是上述式(Ida)，其中 R3d是氢原子，和 环Ad是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
化合物(Id)特别优选的是 4-{[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，和 4-[(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯， 及其盐。
[化合物(Ie)] 本发明还提供了式(Ie)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ie)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在上述式(Ie)中，R1e的所述“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”优选为氰基和任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基。其中优选卤素。
R1e优选为氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，更优选为氢原子或氰基，特别优选为氢原子。
R2e的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (a)-NR6e-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6e-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6e是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代。
R3e的“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
R3e优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
对于由R3e与相邻苯环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1e和R2e任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1e和R2e彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2e和R3e任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2e和R3e彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1e和R2e或者R2e和R3e形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
环Ae的“任选取代的苯环”中的“苯环”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选卤素和甲基。
环Ae优选为任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
R5e中的直链烷基可以提及的是具有1-10个(优选1-8个、更优选1-6个)碳原子的直链烷基。具体地，可以提及的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
R5e中的支链烷基可以提及的是具有3-10个(优选3-8个、更优选3-6个)碳原子的支链烷基。具体地，可以提及的是异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
对于R5e中的“被任选取代的芳基取代的直链烷基，其任选地进一步被卤代或羟基化”、“被任选取代的芳基取代的羟基”和“任选地被任选取代的芳基取代的C1-6烷基-羰基”中的所述“芳基”的取代基，可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
对于R5e中的“任选取代的支链烷基”、“任选取代的链烯基”和“任选取代的环烷基”中的取代基，可以提及的是与上述U组取代基相似的取代基。
对于R5e中的“被任选取代的杂环基取代的直链烷基”，优选为除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-直链C1-6烷基。
对于R5e中的“被任选取代的亚氨基取代的直链烷基”，优选为被羟亚氨基或C1-6烷氧基亚氨基取代的直链C1-6烷基。
对于R5e中的“被任选取代的芳基取代的直链烷基，其任选地进一步被卤代或羟基化”，优选为被C6-14芳基取代的直链C1-6烷基，其任选地进一步被卤代或羟基化。
对于R5e中的“任选取代的支链烷基”，优选为任选卤代的支链C3-6烷基。
对于R5e中的“任选取代的链烯基”，优选为C2-6链烯基。
对于R5e中的“被任选取代的芳基取代的羟基”，优选为被C6-14芳基取代的羟基。
对于R5e中的“被卤代的C2-6烷基取代的羟基”中的“卤代的C2-6烷基”和R5e中的“卤代的C2-6烷基”，可以提及的是各自被卤代的乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。其中优选卤代的乙基。
对于R5e中的“任选取代的环烷基”优选为任选地被氰基或氨基甲酰基取代的C3-7环烷基。
对于R5e中的“任选地被任选取代的芳基取代的C1-6烷基-羰基”优选为任选地被苯基取代的C1-6烷基-羰基。
对于R5e中的“被任选取代的杂环基取代的直链烷基”，优选为: (i)被任选取代的杂环基取代的甲基，和 (ii)被取代的杂环基取代的直链烷基。
除了被R5c取代之外，环Be的“任选地被进一步取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”还任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选任选卤代的C1-6烷基和卤素。
环Be优选为除了R5e之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基(优选苯基)。
在上述结构式中，部分结构式

优选为
其中各个符号如上述所定义。
对于具体的实例，可以提及的是下式(Ie’)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ie’)”): [化合物(Ie’)]
其中各个符号如上述所定义。
对于化合物(Ie)的优选实施方案，化合物(Ie)可以提及的是其中 R1e是氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2e是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-NR6e-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6e-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6e是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3e是氢原子， 环Ae是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5e是 (i)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-直链C1-6烷基， (ii)被羟亚氨基或C1-6烷氧基亚氨基取代的直链C1-6烷基， (iii)被C6-14芳基取代的直链C1-6烷基，该基团还任选地被卤代或羟基化， (iv)任选卤代的支链C3-6烷基， (v)C2-6链烯基， (vi)被C6-14芳基取代的羟基， (vii)被C1-6烷基取代的羟基， (viii)被卤代的C2-6烷基取代的羟基， (ix)卤代的C2-6烷基， (x)任选地被氰基或氨基甲酰基取代的C3-7环烷基，或 (xi)任选被苯基取代的C1-6烷基-羰基，和 环Be是除了R5e之外还任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和卤素的取代基进一步取代的C6-14芳基。
在上述化合物(Ie)的优选实施方案中，优选这样的化合物，其中: R5e的所述“除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-直链C1-6烷基”是: (i)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且任选含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-甲基，或 (ii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子、并且含有C1-6烷基的5-至8-元杂环基-直链C1-6烷基。
化合物(Ie)特别优选的是: 2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇， (1Z)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮O-乙基肟， 1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-醇， 1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮， N-(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和 N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺， 及其盐。
[化合物(If)] 本发明还提供了式(If)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(If)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在上述式(If)中，R1f的所述“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”优选为氰基和任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基。其中优选卤素。
R1f优选为氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，更优选为氢原子或氰基，特别优选为氢原子。
R2f的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (a)-NR6f-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6f-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6f是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代。
R3f的“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
R3f优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
对于由R3f与相邻苯环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1f和R2f任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1f和R2f彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2f和R3f任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2f和R3f彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1f和R2f、或者R2f和R3f形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
环Af的“任选取代的苯环”中的“苯环”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选卤素和甲基。
环Af优选为任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
除了被R4f取代之外，环Bf的“任选地被进一步取代的哌啶基”中的“哌啶基”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
对于R4f中的“任选取代的C1-6烷基”中的“C1-6烷基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述U组取代基相似的取代基。
对于R4f中的“任选取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
在上述结构式中，部分结构式

优选为
其中各个符号如上述所定义。
对于具体的实例，可以提及的是下式(If’)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(If’)”): [化合物(If’)]
其中各个符号如上述所定义。
对于化合物(If)的优选实施方案，化合物(If)可以提及的是其中 R1f是氢原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2f是 (i)C1-6烷基，或 (ii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-NR6f-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (b)-NR6f-CO-(CH2)n-OH， (c)-O-(CH2)n-OH，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6f是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3f是氢原子或C1-6烷基， 环Af是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， 环Bf是哌啶基，和 R4f是(i)任选取代的C1-6烷基，或(ii)任选取代的C5-8环烷基。
对于化合物(If)的另一优选实施方案，化合物(If)可以提及的是其中 R3f是氢原子，和 环Af是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
[化合物(Ig)] 本发明还提供了式(Ig)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ig)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在式(Ig)中，环Ag的“任选取代的苯环”中的“苯环”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
对于环Bg的“任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”，可以提及的是，例如3至8-元(优选5或6-元)芳香杂环或者饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪杂环等。其中优选3至8-元(优选5或6-元)饱和或不饱和的(优选饱和的)脂肪杂环，例如吖丁啶、吡咯烷、哌啶、高哌啶、七亚甲基胺、吗啉、硫吗啉、哌嗪、高哌嗪等。
所述“含氮杂环”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R3g的“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
Y1g的所述“C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，它们各自任选地被取代”中的“C1-4亚烷基”和“-O-(C1-4亚烷基)-”任选地被1至3个选自下述的取代基取代:卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
X1g优选为-NR3g。在该式中，R3g优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
Wg优选为C(R1g)。
R1g的所述“通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团”优选为氰基和任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基。
其中优选卤素。
R1g优选为氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，更优选为氢原子。
R2g的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (a)-O-(CH2)n-OH， (b)-NR5g-CO-(CH2)n-OH， (c)-NR5g-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (d)羟基，和 (e)氨基 其中n是1-4的整数，R5g是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代。
对于由R3g与环Ag的苯环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1g和R2g任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1g和R2g彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2g和R3g任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2g和R3g彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1g和R2g、或者R2g和R3g形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
当Wg是C(R1g)时，化合物(Ig)由下式(IgA)表示:
其中各个符号如上述所定义。
当Wg是N时，化合物(Ig)由下式(IgB)或(IgC)表示:
其中各个符号如上述所定义。
[化合物(Iga)] 化合物(Ig)的优选实施方案可以提及的是式(Iga)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Iga)”):
其中R4g是任选取代的烃基，环Bg’是除了R4g之外还任选地被进一步取代的5或6-元含氮杂环，并且其它符号如上述所定义。
在上述式(Iga)中，对于环Bg的“任选地被进一步取代的5或6-元含氮杂环”中的“5或6-元含氮杂环”，可以提及的是环Bg的所述“任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”之中的5或6-元“含氮杂环”。
R4g优选为(i)任选取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，(iii)C1-8烷基，或(iv)任选取代的C6-14芳基，更优选为(i)任选地被选自卤素、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，或(iii)任选取代的C6-14芳基。
R4g的“任选取代的C6-14芳基-C1-8烷基”中的“C6-14芳基-C1-8烷基”、R4g的“任选取代的杂环基-C1-8烷基”中的“杂环基-C1-8烷基”和“任选取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
在上述结构式中，部分结构式
优选为

或
其中各个符号如上述所定义。
对于化合物(Ig)的优选实施方案，化合物(Iga)可以提及的是上述式(Iga)，其中 R1g是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2g是氢原子或任选取代的C1-6烷基， R3g是氢原子或C1-6烷基， R4g是(i)任选取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，(iii)C1-8烷基，或(iv)任选取代的C6-14芳基。
对于化合物(Ig)的另一个优选实施方案，化合物(Iga)可以提及的是上述式(Iga)，其中 R1g是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基， R2g是 (i)氢原子， (ii)C1-6烷基，或 (iii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-O-(CH2)n-OH， (b)-NR5g-CO-(CH2)n-OH， (c)-NR5g-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基， (d)羟基，和 (e)氨基 其中n是1-4的整数，R5g是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3g是氢原子或C1-6烷基，
是下式

或

且 R4g是(i)任选地被选自卤素、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，或(iii)任选取代的C6-14芳基。
化合物(Ig)特别优选的是: N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺， N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺， N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺， N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，和 N-(叔丁基)-6-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺， 及其盐。
[化合物(Ih)] 本发明还提供了式(Ih)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ih)”)。

其中各个符号如上述所定义。
在上述式(Ih)中，R2h的所述“通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团”优选为任选取代的C1-8烷基。对于C1-8烷基，优选为C1-6烷基。
对于烷基的取代基，可以提及的是与上述X组取代基相似的取代基，优选可以使用选自下述的取代基: (a)-O-(CH2)n-OH， (b)-NR5g-CO-(CH2)n-OH， (c)-NR5g-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基，和 (d)羟基， 其中n是1-4的整数，R6h是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代。
R3h的“任选取代的脂肪族烃基”中的“脂肪族烃基”优选为C1-6烷基。
R3h优选为氢原子或C1-6烷基，更优选为氢原子。
对于由R3h与相邻苯环上的碳原子结合而形成的“任选取代的环结构”中的“环结构”，可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5或6-元)含氮杂环。
具体地，
其中各个符号如上所定义，例如为
等。
所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
R1h和R2h任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R1h和R2h彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
R2h和R3h任选彼此结合以形成任选取代的环结构。所述“环结构”可以提及的是饱和或不饱和的(优选饱和的)4至8-元(优选5至7-元)杂环。
对于由R2h和R3h彼此结合而形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”，例如可以提及的是
等，其中各个符号如上所定义。
由R1h和R2h、或者R2h和R3h形成的“任选取代的环结构”中的所述“环结构”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个(优选1至3个、更优选1或2个)、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
环Ah的“任选取代的苯环”中的“苯环”任选地在任何可取代的位置上具有1至3个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。其中优选卤素和甲基。
环Ah优选为任选地被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环。
Zh的“任选取代的C1-3亚烷基”中的“C1-3亚烷基”优选为亚甲基。
Zh的“任选取代的C1-3亚烷基”中的“C1-3亚烷基”任选地被1至3个选自下述的取代基取代:卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷基-羰基、羧基、C1-4烷氧基-羰基、氰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、硝基、氨基、C1-4烷基-羰基氨基、C1-4烷氧基-羰基氨基和C1-4烷基磺酰基氨基。
环Bh的“任选取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”优选为苯基。
环Bh的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”优选为吡啶基和哌啶基。
环Bh的“任选取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”优选为环己基。
环Bh的“任选取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”、环Bh的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”和环Bh的“任选取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
在上述结构式中，部分结构式

优选为
其中各个符号如上述所定义。
对于具体的实例，可以提及的是下式(Ih’)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Ih’)”): [化合物(Ih’)]
其中各个符号如上述所定义。
化合物(Ih)的优选实施方案可以提及的是式(Iha)所示的化合物或其盐(在本说明书中，下文有时简称为“化合物(Iha)”):
其中 R5h是 (i)任选取代的氨基， (ii)任选取代的氨基甲酰基， (iii)任选取代的脲基， (iv)任选取代的氨磺酰基， (v)任选取代的杂环基， (vi)任选取代的烃基， (vii)卤素原子，或 (viii)任选取代的羧基，和 环Bh’是(i)C6-14芳基，(ii)杂环基，或(iii)C5-8环烷基，它们各自除了R5h之外还任选地被进一步取代，并且其它符号如上述所定义。
在上述式(Iha)中，R5h的“任选取代的氨基”优选为氨基、C1-6烷基-氨基、任选卤代的C1-6烷酰基-氨基、羟基-C1-6烷酰基-氨基、含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基、C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基、含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基、C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基、C3-7环烷基-羰基-氨基和C1-6烷氧基-羰基-氨基。
R5h的“任选取代的氨基甲酰基”优选为氨基甲酰基、任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基、羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基、C3-7环烷基-氨基甲酰基、和任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基。
R5h的“任选取代的脲基”优选为脲基、C1-6烷基-脲基、C3-7环烷基-脲基、和除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环-脲基。
R5h的“任选取代的氨磺酰基”优选为任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基。
R5h的“任选取代的杂环基”优选为除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代。
R5h的“任选取代的烃基”优选为任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基。
R5h的“任选取代的羧基”优选为羧基。
在上述式(Iha)中，环Bh’的“任选取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”优选为苯基。
环Bh’的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”优选为吡啶基和哌啶基。
环Bh’的“任选取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”优选为环己基。
除了被R5h取代之外，环Bh’的“任选取代的C6-14芳基”中的“C6-14芳基”、环Bh’的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”和环Bh’的“任选取代的C5-8环烷基”中的“C5-8环烷基”任选地在任何可取代的位置上具有1至5个、相同或不同的取代基。所述取代基可以提及的是与上述V组取代基相似的取代基。
环Bh’优选为苯基、吡啶基或哌啶基，它们各自除了R5h之外还任选地被进一步取代。
对于化合物(Ih)的优选实施方案，化合物(Iha)可以提及的是上述式(Iha)，其中 R1h是卤素原子或任选卤代的C1-6烷基， R2h是 (i)氢原子， (ii)C1-6烷基，或 (iii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基: (a)-O-(CH2)n-OH， (b)-NR6h-CO-(CH2)n-OH， (c)-NR6h-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基，和 (d)羟基 其中n是1-4的整数，R6h是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代， R3h是氢原子或C1-6烷基， Zh是键或亚甲基， 环Ah是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的苯环， R5h是 (i)氨基， (ii)C1-6烷基-氨基， (iii)任选卤代的C1-6烷酰基-氨基， (iv)羟基-C1-6烷酰基-氨基， (v)含有羟基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (vi)C3-7环烷基-C1-6烷酰基-氨基， (vii)含有C3-7环烷基和卤素的C1-6烷酰基-氨基， (viii)C1-6烷基磺酰基-C1-6烷酰基-氨基， (ix)C3-7环烷基-羰基-氨基， (x)C1-6烷氧基-羰基-氨基， (xi)氨基甲酰基， (xii)任选卤代的C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiii)羟基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xiv)C1-6烷氧基-C1-6烷基-氨基甲酰基， (xv)C3-7环烷基-氨基甲酰基， (xvi)任选地含有氧原子的5或6-元环氨基-羰基， (xvii)脲基， (xviii)C1-6烷基-脲基， (xix)C3-7环烷基-脲基， (xx)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基-脲基， (xxi)任选地被C1-6烷基取代的氨磺酰基， (xxii)除了碳原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的5-至8-元杂环基，该杂环基任选地被选自任选卤代的C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代， (xxiii)任选卤代的C1-6烷基， (xxiv)C1-6烷氧基-羰基， (xxv)卤素原子，或 (xxvi)羧基，和 环Bh’是苯基、吡啶基或哌啶基，它们各自除了R5h之外还任选地被进一步取代。
化合物(Ih)特别优选的是: N-(3-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺， 6-氯-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺， N-[3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺，和 N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺， 及其盐。
对于所述结构式所示的化合物的盐，例如，可以提及的是金属盐、铵盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。
作为金属盐的优选实例，例如，可以提及碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐，等等。
作为与有机碱的盐的优选实例，例如，可以提及与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[即三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N，N’-二苄基二乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐的优选实例，例如，可以提及与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐的优选实例，例如，可以提及与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐的优选实例，例如，可以提及与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选实例，例如，可以提及与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
其中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物中含有酸性官能团时，可以提及无机盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐、镁盐、钡盐等)等，而当化合物含有碱性功能团时，例如，可以提及与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐，或与有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
[制备方法] 本发明的化合物(Ia)至(Ih)的制备方法描述如下: [制备方法A] 本发明的化合物(Ia)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Ia)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Ia)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中La是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Ga是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， Ga主要为氢原子，但可为碱金属如锂、钠、钾、铯等，或为碱土金属如镁、钙等。
化合物(IIIa)或其盐优选以相对于化合物(IIa)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为La所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz表示的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU，diazabicycloundecene)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Ia)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
为该反应产物的化合物(Ia)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Ia)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIa)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIa)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIaa)、(IIab)、(IIac)和(IIad)包括在化合物(IIa)中。

其中L1a和L2a为卤素原子，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Aa，化合物(IIaa)可通过使化合物(IVa)与卤化剂反应制备得到。对于方法Ba，使化合物(IVa)与硫化试剂反应，得到化合物(Va)，然后在碱存在下将化合物(Va)与RzL2a所代表的化合物反应得到化合物(IIab)，将化合物(IIab)进一步进行氧化反应得到化合物(IIac)。对于方法Ca，在碱存在下使化合物(IIaa)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIad)。
作为方法Aa中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Ba中由化合物(IVa)制备化合物(Va)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Ba中由化合物(Va)制备化合物(IIab)的步骤中使用的RzL2a，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Ba中由化合物(IIab)制备化合物(IIac)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIac)时，使用相对于化合物(IIab)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIac)时，使用相对于化合物(IIab)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Ca中由化合物(IIaa)制备化合物(IIad)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVa)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10a为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
更确切地说，使化合物(VIa)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVa)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
化合物(IIa)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3a为卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIa)制备化合物(VIIIa)的步骤，可以进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可使用与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIa)可通过在碱存在下、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜(copperiodide)存在下，使化合物(VIIa)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIa)制备化合物(IIa)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIa)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温下、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIa)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIa)可通过由上述制备方法所制备的化合物作为起始物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIa)。
[制备方法B] 本发明的化合物(Ib)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Ib)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Ib)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Lb是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Gb是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， 当X1b是-NR3b-Y1b-、-O-或-S-时，Gb主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
当X1b是-CHR3b-时，Gb为金属，例如锂、卤化镁、铜、锌等。
化合物(IIIb)或其盐优选以相对于化合物(IIb)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Lb所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz表示的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等、醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等、醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
X1b是-SO-或-SO2-的化合物(Ib)可以通过将X1b是-S-的化合物(Ib)进行氧化反应制备。作为制备过程中的氧化剂可以是，例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备X1b为-SO-的化合物(Ib)时，使用相对于起始化合物约1-1.5当量的氧化剂，当制备X1b为-SO2-的化合物(Ib)时，使用相对于起始化合物约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Ib)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
为该反应产物的化合物(Ib)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Ib)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIb)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIb)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIba)、(IIbb)、(IIbc)、(IIbd)和(IIbe)包括在化合物(IIb)中。

其中L1b和L2b为卤素原子，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Ab，化合物(IIba)可通过使化合物(IVb)与卤化剂反应制备得到。对于方法Bb，使化合物(IVb)与硫化试剂反应，得到化合物(Vb)，然后在碱存在下将化合物(Vb)与RzL2b所代表的化合物反应得到化合物(IIbb)，将化合物(IIbb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIbc)。对于方法Cb，在碱存在下使化合物(IIba)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIbd)。
作为方法Ab中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bb中由化合物(IVb)制备化合物(Vb)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bb中由化合物(Vb)制备化合物(IIbb)的步骤中使用的RzL2b，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Bb中由化合物(IIbb)制备化合物(IIbc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIbc)时，使用相对于化合物(IIbb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIbc)时，使用相对于化合物(IIbb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Cb中由化合物(IIba)制备化合物(IIbd)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVb)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10b为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VIb)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVb)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
当Wb是C(R1b)时，化合物(IIbe)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3b是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIb)制备化合物(VIIIb)的步骤，可以进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可使用与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIb)可通过在碱存在下、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下，使化合物(VIIb)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIb)制备化合物(IIbe)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIbe)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温下、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIb)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIb)可通过由上述制备方法所制备的化合物作为起始物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIb)。
[制备方法C] 本发明的化合物(Ic)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Ic)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Ic)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Lc是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Gc是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， Gc主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
化合物(IIIc)或其盐优选以相对于化合物(IIc)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Lc所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz表示的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等、醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等、醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Ic)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
作为该反应产物的化合物(Ic)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Ic)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIc)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIc)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIca)、(IIcb)、(IIcc)和(IIcd)包括在化合物(IIc)中。

其中L1c和L2c为卤素原子，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Ac，化合物(IIca)可通过使化合物(IVc)与卤化剂反应制备得到。对于方法Bc，使化合物(IVc)与硫化试剂反应，得到化合物(Vc)，然后在碱存在下将化合物(Vc)与RzL2c所代表的化合物反应得到化合物(IIcb)，将化合物(IIcb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIcc)。对于方法Cc，在碱存在下使化合物(IIca)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIcd)。
作为方法Ac中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bc中由化合物(IVc)制备化合物(Vc)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bc中由化合物(Vc)制备化合物(IIcb)的步骤中使用的RzL2c，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Bc中由化合物(IIcb)制备化合物(IIcc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIcc)时，使用相对于化合物(IIcb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIcc)时，使用相对于化合物(IIcb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Cc中由化合物(IIca)的制备化合物(IIcd)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVc)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10c为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VIc)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVc)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
化合物(IIc)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3c是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIc)制备化合物(VIIIc)的步骤，可进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可使用与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIc)可通过在碱存在下、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下，使化合物(VIIc)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIc)制备化合物(IIc)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIc)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温下、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIc)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIc)可通过由上述制备方法所制备的化合物作为起始物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIc)。
此制备方法中的起始化合物(IIc)也可通过例如下列图解所示的方法使用化合物(IIc’)制备得到。

其中各个符号如上述所定义。
在该方法中，通常使用碱使化合物(IIc’)去掉质子而转化为其阴离子，然后让其与具有R1c的阳离子反应得到化合物(IIc)。作为碱，例如可使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺化锂等。作为产生阳离子的试剂，例如可以使用对甲苯磺酰氯、苯磺酰溴、对甲苯磺酰基氰、S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸盐、N，N-二甲基甲酰胺等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，或其混合溶剂等。此反应在冷却下进行，优选为不超过约-20℃，并且反应时间通常为约15分钟-50小时，优选约30分钟-4小时。
[制备方法D] 本发明的化合物(Id)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Id)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Id)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Ld是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Gd是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， Gd主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
化合物(IIId)或其盐优选以相对于化合物(IId)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Ld所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等、醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等、醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Id)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
作为该反应产物的化合物(Id)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Id)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIId)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IId)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIda)、(IIdb)、(IIdc)和(IIdd)包括在化合物(IId)中。

其中L1d和L2d为卤素原子，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Ad，化合物(IIda)可通过使化合物(IVd)与卤化剂反应制备得到。对于方法Bd，使化合物(IVd)与硫化试剂反应，得到化合物(Vd)，然后在碱存在下将化合物(Vd)与RzL2d所代表的化合物反应得到化合物(IIdb)，将化合物(IIdb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIdc)。对于方法Cd，在碱存在下使化合物(IIda)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIdd)。
作为方法Ad中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bd中由化合物(IVd)制备化合物(Vd)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bd中由化合物(Vd)制备化合物(IIdb)的步骤中使用的RzL2d，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Bd中由化合物(IIdb)制备化合物(IIdc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIdc)时，使用相对于化合物(IIdb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIdc)时，使用相对于化合物(IIdb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Cd中由化合物(IIda)制备化合物(IIdd)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVd)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10d为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VId)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVd)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
化合物(IId)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3d是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIId)制备化合物(VIIId)的步骤，可进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可使用与其类似的反应，并且通常化合物(VIIId)可通过在碱存在下、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下，使化合物(VIId)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIId)制备化合物(IId)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IId)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温下、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IId)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IId)可通过由上述制备方法所制备的化合物作为起始物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IId)。
[制备方法E] 本发明的化合物(Ie)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Ie)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Ie)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Le是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Ge是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， Ge主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
化合物(IIIe)或其盐优选以相对于化合物(IIe)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Le所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等、醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等、醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Ie)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
作为该反应产物的化合物(Ie)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Ie)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIe)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIe)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIea)、(IIeb)、(IIec)和(IIed)包括在化合物(IIe)中。

其中L1e和L2e为卤素原子s，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Ae，化合物(IIea)可通过使化合物(IVe)与卤化剂反应制备得到。对于方法Be，使化合物(IVe)与硫化试剂反应，得到化合物(Ve)，然后在碱存在下将化合物(Ve)与RzL2e所代表的化合物反应得到化合物(IIeb)，将化合物(IIeb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIec)。对于方法Ce，在碱存在下使化合物(IIea)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIed)。
作为方法Ae中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Be中由化合物(IVe)制备化合物(Ve)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Be中由化合物(Ve)制备化合物(IIeb)的步骤中使用的RzL2e，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Be中由化合物(IIeb)制备化合物(IIec)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIec)时，使用相对于化合物(IIeb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIec)时，使用相对于化合物(IIeb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Ce中由化合物(IIea)制备化合物(IIed)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVe)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10e为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VIe)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(VIe)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
化合物(IIe)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3e是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIe)制备化合物(VIIIe)的步骤，可进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可使用与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIe)可通过在碱存在下、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下，使化合物(VIIe)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIe)制备化合物(IIe)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIe)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温下、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIe)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIe)可通过由上述制备方法所制备的化合物作为起始物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIe)。
[制备方法F] 本发明的化合物(If)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(If)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(If)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Lf是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Gf是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， Ge主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
化合物(IIIf)或其盐优选以相对于化合物(IIf)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Lf所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz表示的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(If)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
作为该反应产物的化合物(If)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(If)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIf)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIf)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIfa)、(IIfb)、(IIfc)和(IIfd)包括在化合物(IIf)中。

其中L1f和L2f为卤素原子s，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Af，化合物(IIfa)可通过使化合物(IVf)与卤化剂反应制备得到。对于方法Bf，使化合物(IVf)与硫化试剂反应，得到化合物(Vf)，然后在碱存在下将化合物(Vf)与RzL2f所代表的化合物反应得到化合物(IIfb)，将化合物(IIfb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIfc)。对于方法Cf，在碱存在下使化合物(IIfa)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIfd)。
作为方法Af中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bf中由化合物(IVf)制备化合物(Vf)的步骤中使用的硫化试剂(thionating agent)，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bf中由化合物(Vf)制备化合物(IIfb)的步骤中使用的RzL2f，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Bf中由化合物(IIfb)制备化合物(IIfc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢(t-butylhydroperoxide)、过硫酸钾(potassium peroxysulfate)、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIfc)时，使用相对于化合物(IIfb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIfc)时，使用相对于化合物(IIfb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Cf中由化合物(IIfa)制备化合物(IIfd)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVf)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10f为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VIf)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVf)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
化合物(IIf)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3f是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIf)制备化合物(VIIIf)的步骤，可以进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可进行与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIf)可通过在碱、约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜(copper iodide)存在下，使化合物(VIIf)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIf)制备化合物(IIf)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIf)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIf)的取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIf)可通过由作为起始物的上述制备方法所制备的化合物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIf)。
[制备方法G] 本发明的化合物(Ig)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Ig)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Ig)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Lg是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Gg是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， 当X1g是-NR3g-Y1g-、-O-或-S-时，Gg主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
当X1g是-CHR3g-时，Gg可以为金属，例如锂、卤化镁、铜、锌等。
化合物(IIIg)或其盐优选以相对于化合物(IIg)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Lg所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz表示的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。特别是例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
X1g是-SO-或-SO2-的化合物(Ig)可以通过将X1g是-S-的化合物(Ig)进行氧化反应制备。作为制备过程中的氧化剂可以是，例如间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备X1g为-SO-的化合物(Ig)时，使用相对于起始化合物约1-1.5当量的氧化剂，当制备X1g为-SO2-的化合物(Ig)时，使用相对于起始化合物约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Ig)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化(oximation)、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
作为该反应产物的化合物(Ig)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Ig)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIg)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIg)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIga)、(IIgb)、(IIgc)、(IIgd)和(IIge)包括在化合物(IIg)中。

其中L1g和L2g为卤素原子，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Ag，化合物(IIga)可通过使化合物(IVg)与卤化剂反应制备得到。对于方法Bg，使化合物(IVg)与硫化试剂反应，得到化合物(Vg)，然后在碱存在下将化合物(Vg)与RzL2g所代表的化合物反应得到化合物(IIgb)，将化合物(IIgb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIgc)。对于方法Cg，在碱存在下使化合物(IIga)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIgd)。
作为方法Ag中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bg中由化合物(IVg)制备化合物(Vg)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bg中由化合物(Vg)制备化合物(IIgb)的步骤中使用的RzL2g，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Bg中由化合物(IIgb)制备化合物(IIgc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIgc)时，使用相对于化合物(IIgb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIgc)时，使用相对于化合物(IIgb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Cg中由化合物(IIga)的制备化合物(IIgd)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺；1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVg)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10g为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VIg)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVg)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
当Wg是C(R1g)时，化合物(IIge)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3g是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIg)制备化合物(VIIIg)的步骤，可进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可进行与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIg)可通过在碱、约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下，使化合物(VIIg)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIg)制备化合物(IIge)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIge)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIg)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIg)可通过由作为起始物的上述制备方法所制备的化合物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIg)。
[制备方法H] 本发明的化合物(Ih)可以通过例如下述图解所示的方法或与其类似的方法等获得。

其中各个符号如上述所定义。
下述图解中的各个化合物包括盐，作为这种盐，例如可以使用与化合物(Ih)的盐类似的那些盐等。
得自于各步骤中的化合物可以反应混合物或粗产物的形式用于下一步反应。此外，也可将化合物通过常规方法从反应混合物中分离出来，并且容易通过诸如重结晶、蒸馏、色谱等分离手段进行纯化。
图解反应式如下所示，其中化合物中的每个符号如上所定义。
本发明的化合物(Ih)可通过例如使下式所代表的化合物或其盐:
其中Lh是离去基团，和其它符号如上述所定义，与下式所代表的化合物或其盐反应制备得到:
其中Gh是氢原子或金属原子，和其它符号如上述所定义， Gh主要为氢原子，但也可以是碱金属，例如锂、钠、钾、铯等，或者碱土金属，例如镁、钙等。
化合物(IIIh)或其盐优选以相对于化合物(IIh)1-5当量，优选1-2当量的量使用，并且该反应优选在溶剂中进行。此外，碱或铵盐可以约1-10当量，优选1-2当量的量使用。
在上述式中，作为Lh所代表的离去基团，可使用卤素原子如氯、溴、碘等，式-S(O)kRz表示的基团，其中k为0、1或2的整数，并且Rz为低级(C1-4)烷基如甲基、乙基、丙基等，C6-10芳基如苯基、甲苯基等，或式-ORz表示的基团，其中Rz如上所定义等。
作为上述反应中的溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。
作为上述反应中的碱，可使用无机碱、有机碱等。具体例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。
作为上述反应中的铵盐，可使用吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶鎓对-甲苯磺酸盐、喹啉盐酸盐、异喹啉盐酸盐、嘧啶盐酸盐、吡嗪盐酸盐、三嗪盐酸盐、三甲胺盐酸盐、三乙胺盐酸盐、N-乙基二异丙基胺盐酸盐等。
上述反应可在冷却下、在室温下或在加热下(约40-200℃，优选约40-160℃)进行，反应时间通常为约1-30小时，优选约1-20小时，更优选约1-10小时。
本发明范围内的化合物也可通过使用本身已知的方法来制备，该方法通过取代基的引入和官能团的转化来获得本发明化合物(Ih)。对于取代基的转化，可使用已知的常规方法。例如，可提及通过酯的水解转化为羧基，通过羧基的酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，可制备得到本发明范围内的化合物。
作为该反应产物的化合物(Ih)可以单个化合物或以混合物的形式制备得到。
如此得到的本发明化合物(Ih)可通过本身已知的方法如溶剂萃取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱色谱、高效液相色谱等进行处理，从而可将标题化合物从反应混合物中以高纯度分离出来并纯化。
作为此制备方法的起始化合物(IIIh)，可使用商购的产品或可通过本身已知的方法制备得到。
此制备方法中的起始化合物(IIh)可通过例如下列图解所示的方法制备得到。其中，化合物(IIha)、(IIhb)、(IIhc)和(IIhd)包括在化合物(IIh)中。

其中L1h和L2h为卤素原子，Rz如上所定义，并且t为1或2的整数。
对于方法Ah，化合物(IIha)可通过使化合物(IVh)与卤化剂反应制备得到。对于方法Bh，使化合物(IVh)与硫化试剂反应，得到化合物(Vh)，然后在碱存在下将化合物(Vh)与RzL2h所代表的化合物反应得到化合物(IIhb)，将化合物(IIhb)进一步进行氧化反应得到化合物(IIhc)。对于方法Ch，在碱存在下使化合物(IIha)与RzOH所代表的化合物反应得到化合物(IIhd)。
作为方法Ah中的卤化剂，例如可使用约1-100当量的三氯氧化磷、五氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、硫酰氯、三溴化磷等。在这种情况下，该反应可在碱如二乙基苯胺、二甲基苯胺、吡啶等存在下进行。尽管该反应可在没有溶剂下进行，但是作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；乙腈，乙酸乙酯等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bh中由化合物(IVh)制备化合物(Vh)的步骤中使用的硫化试剂，例如可使用约1-5当量的Lawesson试剂、五硫化二磷等。作为反应溶剂，可使用例如卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等等。该反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Bh中由化合物(Vh)制备化合物(IIhb)的步骤中使用的RzL2h，例如可使用约1-5当量的碘甲烷、苄基氯、苄基溴等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时；优选约1-10小时。
作为在方法Bh中由化合物(IIhb)制备化合物(IIhc)的步骤中使用的氧化剂，例如可使用间氯过苯甲酸、过氧化氢、过乙酸、叔丁基过氧化氢、过硫酸钾、高锰酸钾、高硼酸钠、高碘酸钠、次氯酸钠、卤素等。当制备其中t＝1的化合物(IIhc)时，使用相对于化合物(IIhb)约1-1.5当量的氧化剂，并且当制备其中t＝2的化合物(IIhc)时，使用相对于化合物(IIhb)约2-3当量的氧化剂。对反应溶剂没有特别的限制，只要它不与氧化剂反应，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；羧酸如乙酸、三氟乙酸等；乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜、水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
作为在方法Ch中由化合物(IIha)制备化合物(IIhd)的步骤中使用的RzOH，例如可使用约1-10当量的甲醇、乙醇、苯酚等，并且作为碱，例如可使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基化钠、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
此外，化合物(IVh)可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中R10h为C1-4烷基，并且其它符号如上所定义。
即，使化合物(VIh)与约1-4当量的甲脒或其盐反应，从而可制备得到化合物(IVh)。作为反应溶剂，例如可使用醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。该反应在冷却下、在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-20小时，优选约1-10小时。
化合物(IIh)也可通过例如下式所示的方法制备得到:
其中L3h是卤素原子，和其它符号如上所定义。
在此方法中，对于由化合物(VIIh)制备化合物(VIIIh)的步骤，可进行通常被称为Sonogashira反应的反应，或可进行与其类似的反应，并且通常化合物(VIIIh)可通过在碱、在约0.01-1当量的钯催化剂和碘化铜存在下，使化合物(VIIh)与约1-3当量的式

所代表的化合物反应来制备。作为碱，例如可使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。作为钯催化剂，例如可使用二氯双(三苯基膦)合钯(II)、钯/碳、二乙酸钯(II)、二氯双(苄腈)合钯(II)等。此反应可在作为配体的叔膦化合物如三苯基膦、三丁基膦等共同存在下反应。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
在此方法中，对于由化合物(VIIIh)制备化合物(IIh)的步骤，通常环化反应在约1-3当量的碱或约0.01-1当量的碘化铜存在下进行，得到化合物(IIh)。作为碱，例如可使用叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇铯、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、N-乙基二异丙基胺、二异丙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、重氮双环十一碳烯(DBU)等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；芳族烃如苯、甲苯、二甲苯等；醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；醚如乙醚、、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；丙酮，乙腈，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，1-甲基-2-吡咯烷酮，二甲亚砜，六甲基磷酰胺，水或其混合溶剂等。此反应在低温、室温下或在加热下进行，并且反应时间通常为约1-50小时，优选约1-20小时。
取决于起始化合物(IIh)取代基的种类，具有不同取代基的起始化合物(IIh)可通过由作为起始物的上述制备方法所制备的化合物进行取代基转化来制备。对于取代基的转化，可使用已知的一般方法。例如，可提及通过酯的水解和酰胺化转化为氨基甲酰基，通过羧基的还原转化为羟基甲基，通过羰基的还原或烷基化转化为醇化合物，羰基的还原胺化、羰基的肟化、氨基的酰化作用、氨基的烷基化、活性卤素被胺取代和胺化、羟基的烷基化、羟基的取代和胺化等。在取代基的引入和官能团的转化过程中，当存在引起非目标反应的活性取代基时，若必需，预先通过本身已知的方法将保护基团引入到活性取代基中，并在目标反应后通过本身已知的方法除去保护基团，由此，也可制备得到起始化合物(IIh)。
此制备方法中的起始化合物(IIh)也可通过例如下列图解所示的方法使用化合物(IIh’)制备得到。

其中各个符号如上述所定义。
在该方法中，通常使用碱使化合物(IIh’)去掉质子而转化为其阴离子，然后让其与具有R1h的阳离子反应得到化合物(IIh)。作为碱，例如可使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇锂、二异丙基胺化锂(lithiumdiisopropylamide)等。作为产生阳离子的试剂，例如可以使用对甲苯磺酰氯、苯磺酰溴、对甲苯磺酰基氰(p-toluenesulfonyl cyanide)、S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸盐(S-(trifluoromethyl)dibenzothiopheniumtrifluoromethanesulfonate)、N，N-二甲基甲酰胺等。作为反应溶剂，例如可使用卤化烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等，醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，或其混合溶剂等。此反应在冷却下进行，优选为不超过约-20℃，并且反应时间通常为约15分钟-50小时，优选约30分钟-4小时。
如此得到的化合物(Ia)-(Ih)可通过本身已知的方法分离纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移和柱色谱等。
如果化合物(Ia)-(Ih)以游离的形式获得，其可以通过本身已知的方法或其改进方法转化为需要的盐；相反地，如果化合物(Ia)-(Ih)以盐的形式获得，其可以通过实际上已知的方法或其改进方法转化为游离的形式或其它需要的盐。
当化合物(Ia)-(Ih)具有异构体例如旋光异构体、立体异构体、位置异构体、旋转异构体等时，任何异构体以及混合物均包括在化合物(Ia)-(Ih)中。例如，当化合物(Ia)-(Ih)具有旋光异构体时，从外消旋体中分离的旋光异构体也包括在化合物(Ia)-(Ih)中。这些异构体可以通过本身已知的合成方法或分离方法(浓缩、溶剂萃取、柱层析、重结晶等)以独立的产品的形式获得。
化合物(Ia)-(Ih)可以是晶体，并且单晶和晶体混合物包括在化合物(Ia)-(Ih)中。晶体可以按照本身已知的结晶方法通过结晶而制得。
化合物(Ia)-(Ih)可以是溶剂合物(例如水合物等)或非溶剂合物，它们均包括在化合物(Ia)-(Ih)中。
标记了同位素(例如3H、14C、35S、125I等)的化合物也包括在化合物(Ia)-(Ih)中。
化合物(Ia)-(Ih)或其盐(在下文中称作化合物(Ia)-(Ih))的前药是指在体内生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成化合物(Ia)-(Ih)的化合物，也就是，通过酶的氧化、还原、水解等转化成化合物(Ia)-(Ih)的化合物；通过胃酸等的水解反应等转化成化合物(Ia)-(Ih)的化合物。化合物(Ia)-(Ih)的前药可以是化合物(Ia)-(Ih)的氨基经过酰化、烷基化或磷酰化获得的化合物(例如化合物(Ia)-(Ih)的氨基经过二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧化-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化、叔丁基化等而得到的化合物)；化合物(Ia)-(Ih)中的羟基经过酰化、烷基化、磷酰化或硼酰化而得到的化合物(例如化合物(Ia)-(Ih)的羟基经过乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等而得到的化合物)；化合物(Ia)-(Ih)的羧基经过酯化或酰胺化而得到的化合物(例如化合物(Ia)-(Ih)的羰基经过乙基-酯化、苯基-酯化、羧基甲基-酯化、二甲基氨基甲基-酯化、新戊酰氧基甲基-酯化、乙氧基羰氧基乙基-酯化、酞基-酯化、(5-甲基-2-氧化-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基-酯化、环己氧基羰基乙基-酯化或甲基酰胺化等而得到的化合物)等。这些化合物中的任何化合物可通过本身已知的方法由化合物(Ia)-(Ih)制备。
化合物(Ia)-(Ih)的前药也可以是在生理条件下转化成化合物(Ia)-(Ih)的化合物，如IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)，第7卷，Design of Molecules，第163-198页，由HIROKAWA SHOTEN出版(1990)所描述的那些。
本发明的化合物(Ia)-(Ih)或其盐或其前药(下文称为本发明的化合物)具有酪氨酸激酶-抑制活性，并可被用于预防或治疗哺乳动物的酪氨酸激酶-依赖性疾病。酪氨酸激酶-依赖性疾病包括以由于异常酪氨酸激酶活性而引起的细胞增殖增加为特征的疾病。
具体地，本发明的化合物特异性地抑制HER2激酶和/或EGFR激酶，并因而也可用作抑制HER2和/或EGFR激酶-表达的癌症生长的治疗剂。而且，本发明的化合物可用作防止激素-依赖性癌症和防止激素-依赖性癌症转化为激素-非依赖性癌症的预防剂。
此外，本发明化合物可用作药物制剂，因为它表现出低毒性(例如，急性毒性，长期毒性，遗传性毒性，生殖毒性，心脏毒性，药物相互作用，致癌性等)，高水溶性，并且在稳定性、药物代谢动力学(吸收，分布，代谢，排泄等)和功效表达方面优异。
因此，本发明的化合物可用作预防或治疗由于异常细胞增殖所引起的疾病的安全药剂，所述疾病例如各种癌症(尤其是乳腺癌(例如浸润性导管癌、原位导管癌、炎性乳腺癌等)、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌等)、胰腺癌(例如胰导管癌等)、胃癌(例如乳头腺癌(papillary adenocarcinoma)、粘液腺癌、腺鳞癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮细胞瘤等)、结肠直肠癌(例如家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉结肠直肠癌、胃肠道间质瘤等)、结肠癌(例如胃肠道间质瘤等)、直肠癌(例如胃肠道间质瘤等)、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌(hypopharyngeal cancer)等)、唾液腺癌、脑肿瘤(例如松果体星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤等)、神经细胞瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌(例如原发型肝癌、肝外胆管癌等)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂和输尿管、移行细胞癌等)、胆管癌、子宫体癌、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌(例如卵巢上皮、性腺外生殖细胞癌、卵巢生殖细胞癌、卵巢低恶性肿瘤(ovarian lowmalignant potential tumor)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如眼部黑色素瘤、Merkel细胞癌)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌(例如甲状腺髓样癌等)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、骨肿瘤(例如骨肉瘤、尤因(氏)瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤等)、脉管纤维瘤、眼癌(retinoblastoma)、阴茎癌、孩童期实体癌、Kaposi氏肉瘤、由AIDS衍生的KapoSi氏肉瘤、颚瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、白血球过多症(例如急性髓细胞样白血病、急性成淋巴细胞性白血病等)等)，动脉硬化，血管生成(例如与实体癌和肉瘤生长有关的血管生成、与肿瘤转移有关的血管生成和与糖尿病性视网膜病有关的血管生成等)和病毒性疾病(HIV感染等)。
酪氨酸激酶-依赖性疾病还包括与异常酪氨酸激酶活性有关的心血管疾病。因此本发明的化合物还可用作心血管疾病如再狭窄的预防或治疗剂。
本发明的化合物可用作预防或治疗癌症，特别是例如乳腺癌、卵巢癌，结肠直肠癌，胃癌，食道癌，前列腺癌，肺癌，胰腺癌，肾癌等的抗癌剂。
本发明的化合物显示出低毒性，并可在哺乳动物(例如人、马、牛、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、猪、猴等)中以本身用作药物组合物，或者以与公知的可药用载体的混合物用作药物组合物。
除本发明的化合物之外，所述的药物组合物可以含有其他活性成分，例如下列的激素治疗剂、抗癌剂(如化疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物)等。
作为用于哺乳动物如人的药物，本发明的化合物可以例如片剂，胶囊(包括软胶囊和微囊)，粉末，颗粒等形式的口服给药，或以注射剂，栓剂，丸剂等形式的经肠胃外给药。“肠胃外给药途径”的实例包括静脉内，肌肉内，皮下，组织内，鼻内，真皮内，滴注，大脑内，直肠内，阴道内，腹膜内，瘤内，瘤附近给药(juxtaposition of tumor)等，以及对损伤处的直接给药。
本发明的化合物的剂量随给药途径，症状等而变化。例如，当将其作为抗癌药通过口服给药于患有乳腺癌或前列腺癌的患者(体重40-80kg时)，它的剂量为，例如0.5-100mg/kg体重/天，优选为1-50mg/kg体重/天，更优选为1或25mg/kg体重/天。该剂量可以每日给药一次，或者分成2或3份每日给药。
本发明的化合物可以本身或根据常规方法(如日本药典中所述的方法等)得到的含有药学上可接受的载体的药物组合物，如片剂(包括糖衣片剂、膜覆片剂)、粉末、颗粒、胶囊、溶液、乳剂、混悬液、注射液、栓剂、缓释剂、膏剂等形式，安全地经口或经肠胃外给药(例如，局部、直肠、静脉内给药等)。
而且，(1)给药有效量的本发明化合物和(2)组合选自如下的1-3种(i)给药有效量的其它抗癌剂，(ii)给药有效量的激素治疗剂和(iii)非药物治疗可以更有效地预防和/或治疗癌症。作为非药物治疗，例如可列举的为外科手术、放射疗法、基因疗法、热疗、冷冻疗法、激光烧灼等，以及这些中的两个或多个可结合使用。
例如，对相同的治疗对象，本发明的化合物可以与激素治疗剂、抗癌剂(例如，化学治疗剂、免疫治疗剂或抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体的作用的药物)(在下文中这些被称为并用药物)组合给药。
尽管本发明的化合物当以单独的药物使用时具有优异的抗癌作用，但是通过与一种或多种上述并用药物组合使用(多种药物共同使用)，其效果可以得到增强。
作为所述的“激素治疗剂”的实例，可提及磷雌酚，己烯雌酚(diethylstylbestrol)，氯烯雌醚，乙酸甲羟孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸氯地孕酮，乙酸环丙孕酮，达那吐，地诺孕素，asoprisnil，烯丙雌醇，孕三烯酮，诺美孕酮，太得恩，美帕曲星，雷洛昔芬，奥美昔芬，左美洛昔芬，抗雌激素(例如，柠檬酸他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬等)，ER负调节物(例如氟维司群等)，促卵泡生成激素，促卵胞激素，丸剂(pill preparations)，美雄烷，testrolactone，氨鲁米特，LH-RH激动(例如，乙酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)，屈洛昔芬，环硫雄醇，磺酸炔雌醇，芳香酶抑制剂(例如，盐酸法倔唑、阿那曲唑、retrozole、依西美坦、伏氯唑、福美坦等)，抗雄激素(例如，氟他胺、bicartamide、尼鲁米特等)，5α-还原酶抑制剂(例如，非那雄胺、度他雄胺、爱普列特等)，肾上腺皮质类固醇药物(例如，地塞米松、泼尼松龙、倍他米松、曲安西龙等)，雄激素合成抑制剂(例如，阿比特龙等)，类维生素A和延缓类维生素A代谢的药物(例如，利阿唑等)等，并且优选LH-RH激动剂(例如，戈舍瑞林乙酸酯、布舍瑞林、亮丙瑞林)。
所述的“化学治疗剂”实例，可提及的为烷化剂、抗代谢物、抗癌抗生素、植物来源的抗癌药等。
作为“烷化剂”的实例，可提及的为氮芥、盐酸氮芥-N-氧化物、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、塞替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌氮芥磷酸钠、曲他胺(triethylenemelamine)、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、哌泊溴烷、依托格鲁、卡铂、顺铂、米铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、氨莫司汀、dibrospidium hydrochloride、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、核糖霉素、替莫唑胺、treosulphan、氯乙环磷酰胺、净司他丁(zinostatin stimalamer)、阿多来新、半胱胺亚硝脲、比折来新等。
作为“抗代谢物”的实例，可提及的为巯嘌呤，核糖苷(6-mercaptopurineriboside)，硫肌苷，甲氨蝶呤，依诺他滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷酯(cytarabineocfosfate)，盐酸环胞苷，5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氯、gallocitabine、emmitefur等)，氨蝶呤钠，亚叶酸钙，tabloid，甘氨硫嘌呤，亚叶酸钙，左亚叶酸钙，克拉屈滨，乙嘧替氟，氟达拉滨，吉西他滨，羟基脲，喷司他丁，吡曲克辛，碘苷，米托胍腙，thiazophrine，氨莫司汀等。
作为“抗癌抗生素”的实例，可提及的为放线菌素-D、放线菌素-C、丝裂霉素-C、色霉素-A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、普卡霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、来托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星等。
作为“植物来源的抗癌剂”的实例，可提及时为依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、替尼泊苷、紫杉醇(Taxol(商标))、多西紫杉醇、长春瑞滨等。
作为所述的“免疫治疗剂(BRM)”的实例，可提及的为溶链菌、云芝多糖、西佐喃、香菇多糖、乌苯美司、干扰素类、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、丙考达唑等。
在所述的“抑制细胞生长因子或细胞生长因子受体作用的药物”中的“生长因子”可以提及促进细胞增殖的任何物质；一般是分子量不超过20,000在低浓度通过与受体结合能够显示其活性的肽，包括(1)EGF(表皮生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，EGF、heregulin等]，(2)胰岛素或具有与其基本相同活性的物质[例如，胰岛素、IGF(胰岛素样生长因子)-1、IGF-2等]，(3)FGF(成纤维细胞生长因子)或具有与其基本相同活性的物质[例如，酸性FGF、碱性FGF、KGF(角质化细胞生长因子)、FGF-10等]，(4)其他细胞生长因子[例如，CSF(集落刺激因子)、EPO(红细胞生成素)、IL-2(白细胞介素-2)、NGF(神经生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)、TGFβ(转化生长因子β)、HGF(肝细胞生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)等]，等。
作为所述的“生长因子受体”的实例可以提及能够与上述生长因子结合的任何受体，包括EGF受体、heregulin受体(HER2)、胰岛素受体、IGF受体、FGF受体-1或FGF受体-2等。
作为所述的“抑制细胞生长因子作用的药物”的实例可以提及HER2抗体(曲妥单抗(Herceptin商标))、imatinib mesilate、ZD1839或EGFR的抗体(西妥昔单抗(Erbitux商标)等)、抗VEGF的抗体(例如，贝伐单抗(Avastin商标)、VEGFR抗体、VEGFR抑制剂、EGFR抑制剂(吉非替尼(Iressa商标)、厄洛替尼(erlotinib)(Tarceva商标)等)等。
除上述药物之外，可使用L-天冬酰胺酶、醋葡醛内酯、盐酸丙卡巴肼、原卟琳-钴络合物盐、汞血卟啉钠、拓扑异构酶I抑制剂(例如，伊立替康、托泊替康等)，拓扑异构酶II抑制剂(例如，索布佐生等)，分化诱导物(例如，类视色素、维生素D等)，血管生成抑制剂(例如，沙利度胺、SU11248等)、α-阻断剂(例如，盐酸坦洛新、萘哌地尔、乌拉地尔、阿夫唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、silodosin等)，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂(例如阿曲生坦等)，蛋白酶体抑制剂(例如bortezomib等)，HSp90抑制剂(例如17-AAG等)，螺内酯，米诺地尔，11α-羟孕酮；骨再吸收抑制/转移抑制剂(例如唑来膦酸、阿仑膦酸、帕米膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、氯膦酸)等。
在上述那些中，LH-RH激动剂(例如；醋酸戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林等)，HER2抗体(曲妥单抗(Herceptin商标))，EGFR抗体(西妥昔单抗(Erbitux商标))，EGFR抑制剂(厄洛替尼(Tarceva商标)、吉非替尼(gefitinib)(Iressa商标)等)，VEGFR抑制剂或化学治疗剂(紫杉醇(Taxol(商标)等)优选作为并用药物。
特别的，优选曲妥单抗(Herceptin商标)，西妥昔单抗(Erbitux商标)，厄洛替尼(Tarceva商标)，吉非替尼(Iressa商标)，紫杉醇(Taxol(商标))等。
对于本发明的化合物与并用药物的组合使用而言，本发明的化合物与并用药物的给药时间没有限制。本发明的化合物和并用药物可以同时给药于给药对象，也可以在不同的时间给药。并用药物的剂量可根据临床使用的剂量确定，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选取。
对本发明的化合物和并用药物的给药方式没有具体的限制，只要本发明的化合物和并用药物可以组合给药即可。这种给药方式的实例包括下列方法: (1)本发明的化合物和并用药物同时制备，以得到给药的单个制剂。(2)本发明的化合物和并用药物单独制备，以得到以相同给药途径同时给药的两种制剂。(3)本发明的化合物和并用药物单独制备，以得到以相同给药途径只是不同时给药的两种制剂。(4)本发明的化合物和并用药物单独制备，以得到以不同的给药途径同时给药的两种制剂。(5)本发明的化合物和并用药物单独制备，以得到以不同的给药途径不同时给药的两种制剂(例如，本发明的化合物和并用药物按此顺序给药，或者按相反的预序给药)等。
实施例 通过下列实施例、制剂实施例和实验例具体地说明本发明，但这些不对本发明构成限制。
实施例A-1
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(487mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(249mg)和1-羟基苯并三唑(225mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的溶液中加入三乙胺(0.69mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(316mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到呈无色晶体的标题化合物(419mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(6H，s)，2.93(3H，s)，3.60-3.80(2H，m)，4.40-4.60(2H，m)，6.46(1H，d，J＝2.8Hz)，6.85-7.00(2H，m)，7.00-7.15(2H，m)，7.15-7.30(2H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.00-8.05(1H，m)，8.36(1H，brs)，8.54(1H，s). 实施例A-2
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、2-氯丙酸(67mg)和1-羟基苯并三唑(90mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的溶液中加入三乙胺(0.29mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)，并在室温下搅拌该混合物17小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入甲基亚磺酸钠(420mg)和吡啶(0.40mL)，在70℃下搅拌该混合物2天。冷却至室温后，将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到呈无色晶体的标题化合物(97mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.71(3H，d，J＝7.2Hz)，2.98(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.81(1H，q，J＝7.2Hz)，4.45-4.55(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)，8.28(1H，s)，8.51(1H，s). 实施例A-3
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(异丙基磺酰基)乙酰胺的制备 (i)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(异丙硫基)乙酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(300mg)、氯乙酸(87mg)和1-羟基苯并三唑(135mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的溶液中加入三乙胺(0.43mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(189mg)，并在室温下搅拌该混合物18小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)/四氢呋喃(4mL)，加入丙烷-2-硫醇钠(sodim propane-2-thiolate)(605mg)，并在室温下搅拌该混合物6小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到呈白色粉末的标题化合物(201mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.33(2H，s)，3.60-3.70(2H，m)，4.45-4.55(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，s). (ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(异丙基磺酰基)乙酰胺的制备 向N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(异丙硫基)乙酰胺的甲醇(6mL)/水(1.5mL)溶液中加入OXONE

单过硫酸盐(monopersulfate)化合物(339mg)，并在室温下搅拌该混合物21小时。将水加入该反应化合物中并用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物用二氯甲烷/甲醇/二异丙醚重结晶，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(173mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.23(6H，d，J＝6.9Hz)，3.40-3.65(3H，m)，4.03(2H，s)，4.50-4.70(2H，m)，6.58(1H，s)，6.90-6.95(1H，m)，6.99(1H，s)，7.15-7.25(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.79(1H，s)，7.92(1H，s)，8.53(1H，s)，8.70-8.80(1H，m)，9.28(1H，br s). 实施例A-4
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙磺酰基)乙酰胺的制备 (i)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙硫基)乙酰胺的制备 按照实施例A-1中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、乙基硫代乙酸(99mg)、1-羟基苯并三唑(123mg)、三乙胺(0.57mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(173mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，得到呈白色粉末的标题化合物(186mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，2.52(2H，q，J＝7.5Hz)，3.32(2H，s)，3.60-3.70(2H，m)，4.45-4.55(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.25(1H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.50(1H，s)，8.51(1H，s). (ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例A-3(ii)中同样的方法，使用N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙硫基)乙酰胺(180mg)、OXONE

单过硫酸盐化合物(322mg)和甲醇(6mL)/水(1.2mL)，得到呈无色晶体的标题化合物(149mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，3.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.45-3.55(2H，m)，4.03(2H，s)，4.55-4.65(2H，m)，6.55-6.60(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.99(1H，s)，7.15-7.20(1H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.41(1H，t，J＝8.2Hz)，7.65-7.75(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，7.93(1H，s)，8.52(1H，s)，8.72(1H，br s)，9.22(1H，br s). 实施例A-5
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N-甲基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(2.56g)、3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯胺(2.51g)和异丙醇(25mL)的混合物搅拌18小时。冷却至室温后，将该混合物搅拌5小时。过滤收集沉淀，并用二异丙醚洗涤，得到呈白色粉末的标题化合物(3.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.52(9H，s)，3.01(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85-6.95(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，8.01(1H，br s)，8.52(1H，s)，8.83(1H，s). (ii)N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在65℃下，将[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(3.72g)和10％(W/W)盐酸/甲醇(30mL)的混合物搅拌24小时。减压浓缩该反应混合物，并过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(2.70g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.50-2.60(3H，m)，3.30-3.50(2H，m)，5.00-5.20(2H，m)，6.75(1H，d，J＝3.0Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.02(1H，s)，7.21(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32(1H，d，J＝8.7Hz)，7.44(1H，t，J＝8.1Hz)，7.66(1H，d，J＝8.7Hz)，7.93(1H，s)，8.07(1H，d，J＝3.0Hz)，8.73(1H，s)，9.10-9.30(2H，m)，10.17(1H，br s). (iii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N-甲基-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例A-1中同样的方法，使用N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、甲磺酰基乙酸(83mg)、1-羟基苯并三唑(87mg)、三乙胺(0.28mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到呈无色晶体的标题化合物(164mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.17(3H，s)，3.33(3H，s)，3.70-3.85(2H，m)，4.17(2H，s)，4.45-4.55(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝2.7Hz)，8.44(1H，s)，8.52(1H，s). 实施例A-6
2-(叔丁基磺酰基)-N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备 (i)2-(叔丁硫基)-N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、氯乙酸(58mg)和1-羟基苯并三唑(90mg)在N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)的溶液中加入三乙胺(0.29mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)，并在室温下搅拌该混合物4小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)/四氢呋喃(4mL)，加入2-甲基丙烷-2-硫醇钠(511mg)。并在室温下搅拌该混合物2小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到呈白色粉末的标题化合物(159mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(9H，s)，3.33(2H，s)，3.60-3.70(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.95-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15-7.25(2H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.73(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.56(1H，s). (ii)2-(叔丁基磺酰基)-N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺的制备 按照实施例A-3(ii)中同样的方法，使用2-(叔丁硫基)-N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]乙酰胺(159mg)、OXONE

单过硫酸盐化合物(269mg)和甲醇(5mL)/水(1.5mL)，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(99mg)。
1H-NMR(95％CDCl3+5％DMSO-d6)δ:1.43(9H，s)，3.50-3.70(2H，m)，4.00(2H，s)，4.60-4.70(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.31(1H，t，J＝8.1Hz)，7.60-7.70(2H，m)，7.92(1H，s)，8.49(1H，s)，8.80-8.90(1H，m)，9.30-9.50(1H，m). 实施例A-7
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N，2-二甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 在冰冷却下，向N-[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]-5-[2-(甲基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)和2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(100mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的溶液中加入三乙胺(0.28mL)和氰基膦酸二乙酯(diethyl cyanophosphonate)(0.097mL)并在室温下搅拌该混合物25小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(94mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.85(6H，s)，2.97(3H，s)，3.47(3H，s)，3.70-3.80(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.6Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.90-8.00(1H，m)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，s)，8.69(1H，br s). 实施例A-8
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 (i)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在80℃搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(594mg)、3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯胺(467mg)和异丙醇(10mL)的混合物6小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物用硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物的甲醇(10mL)溶液中加入浓盐酸(3mL)，并在室温下将混合物搅拌过夜，再在60℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。向残留物中加入异丙醇和甲苯，并减压浓缩该混合物。将甲醇加入残留物中，并减压浓缩该混合物。向残留物中加入异丙醇和二异丙醚，过滤收集沉淀的固体，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(805mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.31(3H，s)，3.23-3.37(2H，m)，5.04(2H，t，J＝6.2Hz)，6.72-6.80(2H，m)，6.83(1H，m)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝8.9Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.87(1H，d，J＝2.5Hz)，8.07(1H，d，J＝3.2Hz)，8.35(3H，br s)，8.73(1H，s)，10.15(1H，br s). (ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(140mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(75mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物经碱性硅胶柱层析处理(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到呈白色粉末的标题化合物(155mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69(6H，s)，2.33(3H，s)，2.93(3H，s)，3.61-3.74(2H，m)，4.41-4.51(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，6.75-6.84(2H，m)，6.89(1H，d，J＝7.7Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.34(1H，t，J＝5.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.8Hz，2.5Hz)，7.97(1H，d，J＝2.5Hz)，8.31(1H，brs)，8.51(1H，s). 实施例A-9
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(140mg)、甲磺酰基乙酸(62mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物经碱性硅胶柱层析处理(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到呈白色粉末的标题化合物(147mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.33(3H，s)，3.13(3H，s)，3.63-3.76(2H，m)，3.70(2H，s)，4.41-4.53(2H，m)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.75-6.84(2H，m)，6.90(1H，d，J＝7.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.16-7.24(2H，m)，7.55-7.64(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，br s)，8.48(1H，s). 实施例A-10
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 (i)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在80℃下，将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(594mg)、3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯胺(475mg)和异丙醇(10mL)的混合物搅拌6小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。将甲醇(10mL)、四氢呋喃(1mL)和浓盐酸(3mL)加入残留物中，并在室温下搅拌该混合物过夜，再在60℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。将异丙醇和甲苯加入残留物中，并减压浓缩该混合物。将甲醇加入残留物中，并减压浓缩该混合物。将异丙醇和二异丙醚加入残留物中，过滤收集沉淀的固体，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(809mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.22-3.39(2H，m)，5.09(2H，t，J＝6.3Hz)，6.73-6.82(2H，m)，6.83-6.92(1H，m)，6.96-7.05(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.9Hz)，7.39-7.51(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.4Hz，8.9Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝3.2Hz)，8.42(3H，br s)，8.74(1H，s)，10.30(1H，br s). (ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(141mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(75mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到呈白色粉末的标题化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(6H，s)，2.93(3H，s)，3.63-3.74(2H，m)，4.42-4.53(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，6.64-6.71(1H，m)，6.74-6.82(2H，m)，7.09(1H，d，J＝8.9Hz)，7.19-7.32(2H，m)，7.37(1H，t，J＝5.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.7Hz，8.9Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.36(1H，br s)，8.53(1H，s). 实施例A-11
N-[2-(4-{[3-氟-4-(3-氟苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(141mg)、甲磺酰基乙酸(62mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到呈白色粉末的标题化合物(146mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.14(3H，s)，3.64-3.76(2H，m)，3.98(2H，s)，4.43-4.54(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，6.63-6.70(1H，m)，6.73-6.82(2H，m)，7.08(1H，d，J＝8.9Hz)，7.18-7.31(2H，m)，7.57-7.65(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.19(1H，br s)，8.49(1H，s). 实施例A-12
N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 (i)[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)和3-甲基-4-[3-氯苯氧基]苯胺(1.18g)在异丙醇(10mL)的溶液12小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝8:2→乙酸乙酯)，得到呈无色晶体的标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H，s)，2.20(3H，s)，3.48(2H，m)，4.45(2H，m)，5.16(1H，m)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.80-7.00(4H，m)，7.10-7.30(2H，m)，7.68(2H，m)，8.40(1H，br s)，8.49(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在60℃下，搅拌[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g)、2N盐酸(23mL)和四氢呋喃(46mL)的混合物20小时。减压蒸去溶剂，加入乙醇，并再次浓缩该混合物。通过过滤收集所得晶体。用异丙醚洗涤所述晶体，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.19(3H，s)，3.30(2H，m)，5.04(2H，m)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，6.80-7.00(2H，m)，7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.16(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，7.30-7.50(2H，m)，7.54(1H，m)，8.06(1H，m)，8.40(3H，br s)，8.68(1H，s)，10.00(1H，br s). (iii)N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(167mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(89mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，得到呈无色晶体的标题化合物(179mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.42(6H，s)，2.14(3H，s)，2.96(3H，s)，3.47(2H，q，J＝6Hz)，4.56(2H，t，J＝6Hz)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.02(1H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，7.52(1H，d，J＝3Hz)，7.58(2H，m)，8.20(1H，t，J＝6Hz)，8.28(1H，s)，8.49(1H，br s). 实施例A-13
N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(167mg)、甲磺酰基乙酸(74mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，得到呈无色晶体的标题化合物(177mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.13(3H，s)，3.09(3H，s)，3.45(2H，q，J＝6Hz)，4.05(2H，s)，4.55(2H，t，J＝6Hz)，6.46(1H，d，J＝3Hz)，6.80-6.95(2H，m)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.11(1H，m)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，7.56(3H，m)，8.28(1H，s)，8.52(1H，br s)，8.66(1H，m). 实施例A-14
N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(192mg)、2-氯丙酸(0.057mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)、1-羟基苯并三唑(90mg)、三乙胺(0.29mL)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，将含2-氯-N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]丙酰胺的级分减压浓缩。将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和吡啶(0.4mL)中，加入甲亚磺酸钠(420mg)，并在70℃下搅拌该混合物2天。冷却至室温后，将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，得到呈无色晶体的标题化合物(116mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(3H，d，J＝7Hz)，2.13(3H，s)，2.95(3H，s)，3.50(2H，m)，3.82(1H，m)，4.53(2H，m)，6.46(1H，d，J＝3Hz)，6.80-6.90(2H，m)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，t，J＝8Hz)，7.57(3H，m)，8.28(1H，s)，8.49(1H，br s)，8.59(1H，t，J＝6Hz). 实施例A-15
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺对甲苯磺酸盐的制备 将乙酸乙酯(200mL)和乙醇(70mL)加入N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺(9.0g)中，在65℃下加热使该混合物溶解，并加入对甲苯磺酸一水合物(3.04g)。在室温下将该混合物避光静置23小时，通过过滤收集所得晶体。该晶体用少量的乙酸乙酯和二异丙醚洗涤，得到呈无色晶体的标题化合物(11.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(6H，s)，2.28(3H，s)，2.93(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，4.65-4.75(2H，m)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.60-7.70(1H，m)，7.89(1H，d，J＝3.0Hz)，7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，8.15-8.25(1H，m)，8.74(1H，s)，9.80(1H，br s). C32H33Cl2N5O7S2的元素分析 计算值:C，52.32；H，4.53；N，9.53. 测定值:C，52.35；H，4.54；N，9.49. mp 217-218℃. 实施例A-16
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺对甲苯磺酸盐一水合物的制备 将丙酮(20mL)加入N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺(500mg)中，在40℃下加热使该混合物溶解，并加入对甲苯磺酸一水合物(168mg)。在室温下将该混合物避光静置4天，并减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(12mL)和乙醇(4mL)，并在60℃下加热使该混合物溶解。在室温下将该混合物避光静置17小时，通过过滤收集所得晶体。晶体用二异丙醚洗涤，得到呈无色晶体的标题化合物(543mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(6H，s)，2.29(3H，s)，2.93(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，4.65-4.75(2H，m)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.10(2H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.67(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，7.88(1H，d，J＝3.0Hz)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15-8.25(1H，m)，8.73(1H，s)，9.76(1H，br s). C32H33Cl2N5O7S2·1.0H2O的元素分析 计算值:C，51.06；H，4.69；N，9.30. 测定值:C，50.49；H，4.52；N，9.23. mp 216-217℃. 实施例A-17
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺苯磺酸盐一水合物的制备 向N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺(400mg)中加入乙酸乙酯(12mL)和乙醇(4mL)，并在60℃下加热使该混合物溶解，加入苯磺酸一水合物(132mg)。在室温下将该混合物避光静置17小时并减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)。在室温下将该混合物避光静置17小时，通过过滤收集所得晶体。晶体用二异丙醚洗涤，得到呈无色晶体的标题化合物(447mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H，s)，2.93(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，4.65-4.75(2H，m)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，t，J＝8.4Hz)，7.55-7.65(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.88(1H，d，J＝3.0Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20-8.25(1H，m)，8.73(1H，s)，9.74(1H，br s). C31H31Cl2N5O7S2·1.0H2O的元素分析 计算值:C，50.41；H，4.50；N，9.48. 测定值:C，50.53；H，4.43；N，9.48. mp 142-144℃. 实施例A-18
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺盐酸盐的制备 将丙酮(20mL)加入N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺(400mg)中，并在40℃下加热使该混合物溶解。加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.196mL)。在室温下将该混合物避光静置4天，通过过滤收集所得晶体。晶体用二异丙醚洗涤，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(401mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.40(6H，s)，2.93(3H，s)，3.50-3.65(2H，m)，4.4.70-4.80(2H，m)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.90-7.00(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.45(1H，t，J＝8.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.89(1H，d，J＝3.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20-8.30(1H，m)，8.73(1H，s)，9.89(1H，br s). C25H26Cl3N5O4S的元素分析 计算值:C，50.13；H，4.38；N，11.69. 测定值:C，49.70；H，4.41；N，11.48. mp 194-195℃. 实施例A-19
N-(2-(4-((3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯基)氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)、3-氯-4-(4-氟-3-甲基苯氧基)苯胺(1.51g)和异丙醇(10mL)的混合物12小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)，得到粗产物(1.52g)。将所得粗产物(150mg)溶解于四氢呋喃(22.2mL)中。加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(11.5mL)，并在70℃下搅拌该混合物20小时。减压蒸去溶剂。加入乙醇，再次浓缩该混合物。加入二异丙醚，通过过滤收集沉淀的粉末。在室温下将所得粉末、甲磺酰基乙酸(74mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)的混合物搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，用二异丙醚结晶，得到呈无色晶体的标题化合物(116mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.22(3H，s)，3.10(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6.0Hz)，4.04(2H，s)，4.55(2H，t，J＝6.0Hz)，6.49-7.17(5H，m)，7.61-7.93(3H，m)，8.33(1H，s)，8.65-8.66(2H，m). 实施例B-1
2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)3-氯-5-硝基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶的制备 在氩气氛下，在冰冷却下向3-(三氟甲基)苯酚(0.42g)的四氢呋喃(8.0mL)溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.11g)。在冰冷却下搅拌1小时后，加入2，3-二氯-5-硝基吡啶(0.50g)。在室温下搅拌2.5小时之后，将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝9:1→3:1)，得到呈无色油状的标题化合物(746mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.35-7.43(1H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.55-7.65(1H，m)，8.61(1H，d，J＝2.7Hz)，8.88(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-胺的制备 在80℃下，将3-氯-5-硝基-2-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶(746mg)、还原铁(0.65g)、氯化钙(0.13g)和15％含水乙醇(23mL)的混合物搅拌8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。向残留物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到呈棕色油状的标题化合物(290mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.65(2H，br s)，7.20(1H，d，J＝2.9Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.59(1H，d，J＝2.9Hz). (iii)2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 在80℃下，将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(100mg)和5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-胺(100mg)在异丙醇(2.0mL)中的溶液搅拌16小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝1:1→乙酸乙酯)，得到苯甲酸2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙酯(130mg)，呈无色无定形。在室温下，向苯甲酸2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙酯(130mg)在异丙醇-四氢呋喃(3mL-2mL)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.5mL)，并搅拌该混合物3小时。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)，得到呈无色晶体的标题化合物(72mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.69-3.80(4H，m)，4.00-4.04(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，6.65(1H，d，J＝3.3Hz)，7.23(1H，d，J＝3.3Hz)，7.31-7.36(1H，m)，7.40-7.55(3H，m)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.83(1H，s). 实施例B-2
N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i){2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(189mg)和5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-胺(184mg)在异丙醇(4.0mL)中的溶液搅拌20小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(257mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H，s)，3.43-4.54(2H，m)，4.40-4.51(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.33-7.39(1H，m)，7.41-7.53(3H，m)，8.39(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.79(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备 在室温下，向{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(257mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入2N盐酸(5.0mL)，并在60℃下搅拌该混合物20小时。减压浓缩后，向残留物中加入乙醇，再次浓缩该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，并用二异丙醚洗涤该固体，得到呈淡黄色固体的标题化合物(220mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.23-3.37(2H，m)，4.95-5.08(2H，m)，6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64-7.74(3H，m)，8.06(1H，br s)，8.23-8.45(5H，m)，8.71(1H，s)，10.15(1H，br s). (iii)N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 在室温下，将5-(2-氨基乙基)-N-{5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(95mg)、甲磺酰基乙酸(47mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(98mg)、1-羟基苯并三唑(78mg)和三乙胺(0.12mL)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物搅拌14小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，得到呈无色晶体的标题化合物(86mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.10(3H，s)，3.62-3.78(2H，m)，3.98(2H，s)，4.41-4.53(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.29-7.55(5H，m)，8.41-8.50(4H，m). 实施例B-3
N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例B-2(iii)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(95mg)，3-羟基-3-甲基丁酸(46mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(98mg)、1-羟基苯并三唑(78mg)、三乙胺(0.12mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得呈无色晶体的标题化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H，s)，2.36-2.43(1H，m)，2.48(2H，s)，3.55-3.66(2H，m)，4.41-4.50(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.42-7.53(3H，m)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.97(1H，s). 实施例B-4
2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)3-氯-5-硝基-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶的制备 在氩气氛下，按照实施例B-1(i)中同样的方法，使用3-(三氟甲氧基)苯酚(0.93g)、2，3-二氯-5-硝基吡啶(1.0g)、氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.23g)和四氢呋喃(10mL)，制得呈淡黄色油状的标题化合物(1.57g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.06-7.22(3H，m)，7.49(1H，t，J＝8.3Hz)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz). (ii)5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-胺的制备 按照实施例B-1(ii)中同样的方法，使用3-氯-5-硝基-2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶(1.57g)、还原铁(1.31g)、氯化钙(0.26g)和15％含水乙醇(50mL)，制得呈橙色油状的标题化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.65(2H，br s)，6.91-7.02(3H，m)，7.18(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35(1H，t，J＝8.1Hz)，7.59(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)和5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-胺(101mg)在异丙醇(2.0mL)中的溶液2天。将反应混合物冷却至室温，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)。在室温下搅拌该反应混合物4小时，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)，得到呈无色晶体的标题化合物(112mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.11-4.19(2H，m)，4.39-4.45(2H，m)，4.83-4.99(1H，m)，6.31(1H，d，J＝3.3Hz)，7.02-7.10(4H，m)，7.36-7.42(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.31(1H，s)，8.34(1H，d，J＝2.7Hz)，9.44(1H，s). 实施例B-5
N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i){2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例B-2(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)、5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-胺(308mg)和异丙醇(3.0mL)，制得呈无色晶体的标题化合物(372mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H，s)，3.45-3.53(2H，m)，4.43-4.49(2H，m)，5.10(1H，t，J＝5.4Hz)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.02-7.12(3H，m)，7.18(1H，d，J＝3.0Hz)，7.36-7.42(1H，m)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，s)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.77(1H，br s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备 按照实施例B-2(ii)中同样的方法，使用{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(350mg)、2N盐酸(5.0mL)和四氢呋喃(10mL)，制得呈淡黄色晶体的标题化合物(294mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.34(2H，m)，4.91-5.03(2H，m)，6.66-6.76(1H，m)，7.20-7.32(3H，m)，7.59(1H，t，J＝8.1Hz)，8.01(1H，br s)，8.12-8.37(5H，m)，8.68(1H，br s)，9.94-10.06(1H，m). (iii)N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例B-2(iii)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(90mg)、甲磺酰基乙酸(43mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(90mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(72mg)、三乙胺(0.12mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得呈淡黄色晶体的标题化合物(59mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.10(3H，s)，3.64-3.75(2H，m)，3.98(2H，s)，4.43-4.53(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.03-7.13(3H，m)，7.15-7.23(2H，m)，7.41(1H，t，J＝8.4Hz)，8.42(1H，s)，8.44-8.47(2H，m)，8.49(1H，s). 实施例B-6
2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 按照实施例B-4(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(100mg)、5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-胺(80mg)、异丙醇(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，制得呈淡黄色晶体的标题化合物(71mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.77(1H，br s)，3.66-3.80(4H，m)，4.01(2H，t，J＝4.5Hz)，4.56(2H，t，J＝4.5Hz)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.01-7.09(3H，m)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36-7.42(1H，m)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47(1H，d，J＝2.7Hz)，8.49(1H，s)，8.83(1H，s). 实施例B-7
N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺的制备 (i)3-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸甲酯的制备 按照实施例B-1(i)中同样的方法，使用3-羟基苯甲酸甲酯(0.83g)、2，3-二氯-5-硝基吡啶(1.0g)、氢化钠(在矿物油中的60％分散体，0.24g)和四氢呋喃(10mL)，制得呈无色油状的标题化合物(1.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.7Hz)，8.86(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)3-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸的制备 在室温下，向3-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸甲酯(1.61g)在异丙醇(20mL)和四氢呋喃(10mL)的溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(6.0mL)。在室温下搅拌24小时之后，向该反应混合物中加入1N盐酸(6.0mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，通过过滤收集所得晶体。晶体用二异丙醚洗涤，得到呈无色晶体的标题化合物(0.62g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.42-7.48(2H，m)，7.57-7.63(1H，m)，7.90-7.94(1H，m)，8.06-8.08(1H，m)，8.60-8.61(1H，m)，8.88(1H，d，J＝2.4Hz). (iii)N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺的制备 在室温下，向3-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酸(0.62g)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)在四氢呋喃(12mL)的溶液中加入亚硫酰氯(0.23mL)。在室温下搅拌2小时后，减压浓缩该混合物。在0℃下，将残留物的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到叔丁胺(0.3g)和三乙胺(0.89mL)在四氢呋喃(5.0mL)的溶液中。在室温下搅拌20小时之后，将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:1)，得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.61g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H，s)，5.93(1H，br s)，7.28-7.32(1H，m)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝2.1Hz)，7.62-7.65(1H，m)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，d，J＝2.4Hz). (iv)3-[(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺的制备 按照实施例B-1(ii)中同样的方法，使用N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺(570mg)、还原铁(0.46g)、氯化钙(90mg)和15％含水乙醇(17mL)，制得呈淡黄色晶体的标题化合物(373mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，3.63(2H，br s)，5.91(1H，br s)，7.15-7.19(2H，m)，7.36-7.47(3H，m)，7.56(1H，d，J＝2.7Hz). (v)N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺的制备 按照实施例B-4(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(80mg)、3-[(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)氧基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺(85mg)、异丙醇(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，制得呈无色晶体的标题化合物(78mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H，s)，4.11(2H，t，J＝4.5Hz)，4.41(2H，t，J＝4.5Hz)，5.44-5.56(1H，m)，5.98(1H，s)，6.30(1H，d，J＝3.0Hz)，7.06(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20-7.28(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，s)，8.31(1H，d，J＝2.7Hz)，9.57(1H，s). 实施例C-1
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑的制备 向3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯酚(1.10g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.28g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.31g)，并在室温下搅拌该混合物18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到呈淡黄色油状的标题化合物(1.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.40(3H，s)，7.00-7.25(6H，m)，7.54(1H，t，J＝8.2Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz). (ii)3-氯-4-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯胺的制备 在氮气氛下，向1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2-甲基-1H-咪唑(1.86g)的乙酸乙酯(30mL)/甲醇(2mL)溶液中加入5％铂-活性炭(0.37g)。在室温、氢气氛下将该反应混合物搅拌3.5小时，滤去铂-活性炭，滤液减压浓缩。将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)，得到呈无色晶体的标题化合物(1.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.34(3H，s)，3.73(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，6.74(1H，t，J＝2.1Hz)，6.79(1H，d，J＝2.4Hz)，6.9-7.05(5H，m)，7.37(1H，t，J＝8.1Hz). (iii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 在120℃下，将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(207mg)、3-氯-4-[3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯氧基]苯胺(180mg)、1-甲基-2-吡咯烷酮(4.0mL)和盐酸吡啶(139mg)的混合物搅拌17小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。向所得化合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.6mL)和四氢呋喃(5mL)，并在室温下搅拌该混合物3天。用1N盐酸中和该反应混合物，并加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，通过过滤收集所得固体，并用二异丙醚洗涤，得到呈白色粉末的标题化合物(158mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(3H，s)，3.70-3.75(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.02(2H，t，J＝4.4Hz)，4.57(2H，t，J＝4.4Hz)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80-6.85(1H，m)，6.95-7.05(4H，m)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，t，J＝8.4Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.53(1H，s)，8.82(1H，s). 实施例C-2
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)5-[3-(苄氧基)苯基]-1，3-噁唑的制备 在冰冷却下，向3-(苄氧基)苯甲醛(2.12g)和对甲苯磺酰基甲基异氰(p-toluenesulfonylmethyl isocyanide)(1.95g)的甲醇(40mL)溶液中加入碳酸钾(1.66g)，并在室温下搅拌该混合物20分钟并回流1小时。减压浓缩后，加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→50:50)，得到呈白色粉末的标题化合物(2.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.12(2H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.25-7.50(9H，m)，7.91(1H，s). (ii)3-(1，3-噁唑-5-基)苯酚的制备 向5-[3-(苄氧基)苯基]-1，3-噁唑(2.01g)的甲醇(10mL)/四氢呋喃(10mL)溶液中加入10％钯-活性炭(0.40g)，并在室温、氢气氛下搅拌该混合物5小时。将钯-活性炭滤除，减压浓缩滤液。沉淀物用二异丙醚和己烷洗涤，得到淡灰色晶体的标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(95％CDCl3+5％DMSO-d6)δ:6.80-6.90(1H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31(1H，s)，7.94(1H，s)，9.13(1H，s). (iii)5-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噁唑的制备 向3-(1，3-噁唑-5-基)苯酚(1.20g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.45g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.54g)，并在室温下搅拌该混合物18小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，残留物用乙酸乙酯/二异丙醚/己烷重结晶，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(2.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(1H，t，J＝9.0Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.45-7.60(2H，m)，7.93(1H，s)，8.08(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝3.0Hz). (iv)3-氯-4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-1(ii)中同样的方法，使用5-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噁唑(1.95g)、5％铂-活性炭(0.33g)和乙酸乙酯(30mL)/甲醇(5mL)，得到呈淡黄色晶体的标题化合物(1.80g)。
1H-NMR(95％CDCl3+5％DMSO-d6)δ:6.8-6.9(2H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.15-7.2(2H，m)，7.3-7.4(3H，m)，7.91(1H，s)，8.09(1H，s). (v)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 在80℃下，将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(346mg)、3-氯-4-[3-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]苯胺(344mg)和异丙醇(10mL)的混合物搅拌18小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。将1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)和四氢呋喃(4.0mL)加入所得化合物中，并在室温下搅拌该混合物2天。用1N盐酸中和该反应混合物，并加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(26mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.75(2H，m)，3.75-3.85(2H，m)，4.03(2H，t，J＝4.5Hz)，4.58(2H，t，J＝4.5Hz)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，6.90-6.95(1H，m)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，7.89(2H，d，J＝2.1Hz)，8.53(1H，s)，8.78(1H，s). 实施例C-3
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)5-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑的制备 按照实施例C-1(i)中同样的方法，使用3-(1，3-噻唑-5-基)苯酚(343mg)、3-氯-4-氟硝基苯(429mg)、碳酸钾(401mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得呈无色油状的标题化合物(624mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(1H，t，J＝9.3Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.50-7.55(2H，m)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，8.10-8.15(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.79(1H，d，J＝0.6Hz). (ii)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 将按照实施例C-1(ii)中同样的方法、使用5-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑(624mg)、5％铂-活性炭(312mg)和乙酸乙酯(10mL)得到的化合物、苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(450mg)和异丙醇(10mL)的混合物在80℃下搅拌20小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。向所得化合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.2mL)和四氢呋喃(5mL)，并在室温下搅拌该混合物2天。用1N盐酸中和该反应混合物，并加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，并进一步用二异丙醚洗涤，得到呈淡黄色粉末的标题化合物(63.5mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.85(4H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.50-4.60(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.40(4H，m)，7.61(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，s)，8.53(1H，s)，8.75(1H，s)，8.78(1H，s). 实施例C-4
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑的制备 在110℃下将3-甲氧基苯甲酰胺(4.91g)和氯丙酮(3.61g)在甲苯(30mL)中的混悬液搅拌2天。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝10:90→30:70)，得到呈黄色油状的标题化合物(1.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.25(3H，s)，3.88(3H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.50-7.65(2H，m). (ii)3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯酚的制备 将2-(3-甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-噁唑(1.54g)在48％氢溴酸中的溶液(10mL)回流24小时。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝10:90→40:60)，得到呈白色粉末的标题化合物(1.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.24(3H，s)，6.09(1H，br s)，6.90-7.00(1H，m)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.45(1H，m)，7.50-7.60(2H，m). (iii)2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑的制备 按照实施例C-1(i)中同样的方法，使用3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯酚(1.09g)、3-氯-4-氟硝基苯(1.21g)、碳酸钾(1.29g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得呈淡黄色油状的标题化合物(1.86g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.38(3H，s)，6.94(1H，t，J＝9.2Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，8.40(1H，d，J＝2.6Hz). (iv)3-氯-4-[3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-1(ii)中同样的方法，使用2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-4-甲基-1，3-噁唑(1.86g)、5％铂-活性炭(0.31g)和乙酸乙酯(20mL)，制得标题化合物(0.41g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(3H，s)，3.69(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，6.80(1H，d，J＝3.0Hz)，6.96(1H，d，J＝6.9Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.35-7.40(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.70-7.75(1H，m). (v)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(392mg)、3-氯-4-[3-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]苯胺(410mg)和异丙醇(10mL)，按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应。然后，使用1N氢氧化钠水溶液(4.7mL)和四氢呋喃(10mL)，使得到的化合物按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应，制得标题化合物(371mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(3H，s)，3.65-3.85(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.4Hz)，4.57(2H，t，J＝4.4Hz)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，7.05-7.15(2H，m)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.30-7.45(2H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，7.70-7.75(1H，m)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，s)，8.79(1H，s). 实施例C-5
2-{2-[4-({4-[3-(4-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)4-叔丁基-2-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑的制备 按照实施例C-4(i)中同样的方法，使用3-甲氧基苯甲酰胺(1.51g)、1-溴频哪酮(2.15g)和甲苯(10mL)，制得标题化合物(2.01g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(9H，s)，3.88(3H，s)，6.96(1H，dd，J＝2.6Hz，8.4Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.55-7.65(2H，m). (ii)3-(4-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)苯酚的制备 按照实施例C-4(ii)中同样的方法，使用4-叔丁基-2-(3-甲氧基苯基)-1，3-噁唑(2.01g)和48％氢溴酸(10mL)，制得标题化合物(0.62g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(9H，s)，5.20-5.50(1H，m)，6.90(1H，dd，J＝1.8Hz，8.0Hz)，7.31(1H，d，J＝7.6Hz)，7.36(1H，s)，7.45-7.55(1H，m)，7.58(1H，d，J＝7.2Hz). (iii)4-叔丁基-2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噁唑的制备 按照实施例C-1(i)中同样的方法，使用3-(4-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)苯酚(1.48g)、3-氯-4-氟硝基苯(1.26g)、碳酸钾(1.41g)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，得到标题化合物(2.13g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(9H，s)，6.92(1H，t，J＝9.3Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.37(1H，s)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.94(1H，t，J＝7.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.7Hz，9.3Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (iv)4-[3-(4-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯胺的制备 按照实施例C-1(ii)中同样的方法，使用4-叔丁基-2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噁唑(1.12g)、5％铂-活性炭(0.19g)和乙酸乙酯(20mL)/甲醇(4mL)，制得标题化合物(985mg)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(9H，s)，3.68(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.6，8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝2.6Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.33(2H，t，J＝8.4Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.70-7.75(1H，m). (v)2-{2-[4-({4-[3-(4-叔丁基-1，3-噁唑2-基)苯氧基]-3-氯苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(444mg)、4-[3-(4-叔丁基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯胺(660mg)和异丙醇(10mL)，按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应。然后，使用1N氢氧化钠水溶液(6.0mL)和四氢呋喃(12mL)，将所得化合物按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应，得到标题化合物(316mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(9H，s)，3.70-3.80(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.2Hz)，4.56(2H，t，J＝4.2Hz)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝3.3Hz)，7.34(1H，s)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，7.60-7.65(1H，m)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.77(1H，s). 实施例C-6
2-{2-[4-({4-[3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)3-甲氧基苯硫代甲酰胺(3-methoxybenzenecarbothioamide)的制备 在室温下，将3-甲氧基苄腈(9.32g)、O，O-二乙基二硫代磷酸酯(11.85mL)和4N盐酸(70mL)搅拌20小时。过滤收集沉淀，用乙酸乙酯和二异丙醚，得到标题化合物(8.51g)，呈淡绿色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.27(2H，br s)，3.89(3H，s)，7.10-7.20(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.50-7.60(1H，m). (ii)4-叔丁基-2-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑的制备 在室温下，将3-甲氧基苯硫代甲酰胺(4.18g)和1-溴频哪酮(4.48g)的乙醇(50mL)溶液搅拌1小时。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝0:100→10:90)，得到标题化合物(4.91g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H，s)，3.88(3H，s)，6.88(1H，s)，6.90-7.00(1H，m)，7.32(1H，t，J＝8.1Hz)，7.50-7.60(2H，m). (iii)3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯酚的制备 按照实施例C-4(ii)中同样的方法，使用4-叔丁基-2-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑(4.91g)和48％氢溴酸(30mL)，制得标题化合物(3.59g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(9H，s)，5.08(1H，s)，6.80-6.85(1H，m)，6.89(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45-7.55(2H，m). (iv)4-叔丁基-2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑的制备 按照实施例C-1(i)中同样的方法，使用3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯酚(3.13g)、3-氯-4-氟硝基苯(2.48g)、碳酸钾(2.78g)和N，N-二甲基甲酰胺(24mL)，得到标题化合物(1.49g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(9H，s)，6.93(2H，t，J＝4.6Hz)，7.05-7.15(1H，m)，7.49(1H，t，J＝8.0Hz)，7.75-7.80(1H，m)，7.80-7.90(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.6Hz). (v)4-[3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯胺的制备 按照实施例C-1(ii)中同样的方法，使用4-叔丁基-2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-1，3-噻唑(1.49g)、5％铂-活性炭(0.25g)和乙酸乙酯(10mL)，得到标题化合物(1.37g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38(9H，s)，3.68(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.8，8.6Hz)，6.80-6.95(4H，m)，7.30(1H，t，J＝8.1Hz)，7.55-7.65(2H，m). (vi)2-{2-[4-({4-[3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(277mg)、4-[3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯氧基]-3-氯苯胺(359mg)和异丙醇(5.04mL)，按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应。然后，使用1N氢氧化钠水溶液(3.7mL)和四氢呋喃(7.5mL)，将所得化合物按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应，得到标题化合物(163mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39(9H，s)，3.70-3.80(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.5Hz)，4.57(2H，t，J＝4.5Hz)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，6.89(1H，s)，6.92(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.34(1H，t，J＝8.4Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.4Hz)，8.52(1H，s)，8.75(1H，s). 实施例C-7
2-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备 (i)2-(3-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑的制备 按照实施例C-6(ii)中同样的方法，使用3-甲氧基苯硫代甲酰胺(4.18g)、3-溴-1，1，1-三氟丙酮(4.77g)和乙醇(50mL)，得到标题化合物(4.29g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(3H，s)，6.95-7.05(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.2Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.73(1H，d，J＝1.0Hz). (ii)3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯酚的制备 按照实施例C-4(ii)中同样的方法，使用2-(3-甲氧基苯基)-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑(4.23g)和48％氢溴酸(30mL)，得到标题化合物(4.61g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.10-5.50(1H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.50-7.60(2H，m)，7.73(1H，s). (iii)2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑的制备 按照实施例C-1(i)中同样的方法，使用3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯酚(4.00g)、3-氯-4-氟硝基苯(3.01g)、碳酸钾(3.38g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，得到标题化合物(4.82g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.96(1H，t，J＝9.0Hz)，7.15-7.25(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.1Hz)，7.75-7.80(2H，m)，7.85(1H，t，J＝8.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz). (iv)3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯胺的制备 按照实施例C-1(ii)中同样的方法，使用2-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-4-(三氟甲基)-1，3-噻唑(2.00g)、5％铂-活性炭(0.33g)和乙酸乙酯(15mL)，得到标题化合物(1.87g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70(2H，br s)，6.59(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.81(1H，d，J＝2.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.63(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，s). (v)2-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备 使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(262mg)、3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯胺(338mg)和异丙醇(5.0mL)，按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应。然后，使用1N氢氧化钠水溶液(3.4mL)和四氢呋喃(7mL)，所得化合物按照实施例C-2(v)中同样的方法进行反应，得到标题化合物(173mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70-3.85(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.5Hz)，4.57(2H，t，J＝4.5Hz)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.6-7.65(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.79(1H，s). 实施例C-8
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.01g)、3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯胺(1.51g)和异丙醇(10mL)的混合物搅拌12小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)。过滤收集所得固体，用二异丙醚和己烷洗涤，得到标题化合物(1.88g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，3.45-3.55(2H，m)，4.45-4.55(2H，m)，5.05-5.15(1H，m)，6.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(1H，d，J＝2.1Hz)，7.40(1H，t，J＝8.5Hz)，7.65(1H，s)，7.68(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74(1H，s)，7.89(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，s)，8.51(1H，s)，8.61(1H，br s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在65℃下，将(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.70g)和10％(W/W)盐酸/甲醇(12mL)的混合物搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，并过滤收集沉淀，用乙醚洗涤得到标题化合物(1.53g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.25-3.35(2H，m)，5.00-5.10(2H，m)，6.75(1H，d，J＝3.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，7.5-7.7(3H，m)，7.78(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝3.0Hz)，8.20-8.40(3H，m)，8.61(1H，s)，8.72(1H，s)，10.10(1H，br s). (iii)N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、甲磺酰基乙酸(69mg)和1-羟基苯并三唑(75mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的溶液中加入三乙胺(0.23mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(105mg)，并在室温下搅拌该混合物6小时。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(179mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.12(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.98(2H，s)，4.45-4.55(2H，m)，6.60-6.65(1H，m)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65-7.75(2H，m)，7.75(1H，s)，7.95(1H，s)，8.20(1H，s)，8.51(1H，s). 实施例C-9
N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺的制备 (i)3-羟基苯甲酸二苯基甲基酯的制备 在冰冷却下，向3-羟基苯甲酸(2.76g)的丙酮(40mL)溶液中加入二苯基重氮甲烷(diphenyldiazomethane)(3.88g)，并在室温下搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝15:85→35:65)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(5.16g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.13(1H，s)，7.03-7.08(1H，m)，7.10(1H，s)，7.25-7.46(11H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.70-7.76(1H，m). (ii)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸二苯基甲基酯的制备 在室温下，搅拌2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.81g)、3-羟基苯甲酸二苯基甲基酯(5.16g)、碳酸钾(3.32g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，将二异丙醚加入所得残留物中，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(6.93g)，呈无色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.90(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12(1H，s)，7.27-7.46(11H，m)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.82(1H，m)，8.02-8.11(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸二苯基甲基酯的制备 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸二苯基甲基酯(4.60g)中加入乙酸乙酯(80mL)和5％铂-活性炭(50mg)，并在氢气氛下在室温下搅拌该混合物5小时。滤除催化剂，浓缩滤液，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)和硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝15:85→35:65)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(3.58g)，呈无色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.69(2H，br s)，6.57(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04-7.10(2H，m)，7.26-7.44(11H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.78-7.83(1H，m). (iv)3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(1.04g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸二苯基甲基酯(1.29g)和异丙醇(20mL)的混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入三氟乙酸(10mL)和苯甲醚(10mL)，并在室温下搅拌该混合物4小时。减压浓缩该反应混合物。将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液加入残留物中，并减压浓缩混合物。向残留物中加入乙酸乙酯和乙腈，过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.24g)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.76-3.83(2H，m)，3.91(2H，t，J＝4.7Hz)，4.27-4.33(2H，m)，4.89(2H，m)，6.60-6.64(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.75(10H，m)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，8.64(1H，s)，9.91(1H，m). (v)N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺的制备 在室温下，将3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、叔丁胺(0.038mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物(106mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，2.36(1H，br s)，3.69-3.81(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.53-4.60(2H，m)，5.96(1H，br s)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.27-7.37(3H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，s)，8.79(1H，br s). 实施例C-10
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、新戊胺(0.042mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(116mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(9H，s)，2.30(1H，br s)，3.25(2H，d，J＝6.3Hz)，3.69-3.81(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.53-4.60(2H，m)，6.14-6.26(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32-7.44(3H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，s)，8.79(1H，br s). 实施例C-11
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、2，2，2-三氟乙胺(0.029mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(125mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.11(1H，br s)，3.70-3.82(4H，m)，3.99-4.17(4H，m)，4.54-4.62(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.67-6.78(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14-7.20(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.33(1H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46-7.51(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.46(1H，s)，8.78(1H，br s). 实施例C-12
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺的制备 向3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入三乙胺(0.050mL)和1，1’-羰基二(1H-咪唑)(58mg)，并在室温下搅拌该混合物0.5小时。加入7N氨水/甲醇(0.086mL)，并在室温下搅拌该混合物4小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(95mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.49(4H，m)，3.84(2H，t，J＝4.4Hz)，4.65(2H，t，J＝4.4Hz)，4.72(1H，t，J＝4.4Hz)，6.52(1H，d，J＝2.7Hz)，7.08-7.15(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36-7.50(3H，m)，7.58-7.72(3H，m)，7.98-8.08(2H，m)，8.35(1H，s)，8.97(1H，br s). 实施例C-13
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺的制备 按照实施例C-12同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、三乙胺(0.050mL)、1，1’-羰基二(1H-咪唑)(58mg)、2M甲胺/四氢呋喃(0.30mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(114mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.76(3H，d，J＝4.5Hz)，3.50(4H，m)，3.84(2H，t，J＝4.4Hz)，4.65(2H，t，J＝4.4Hz)，4.72(1H，t，J＝4.5Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，7.07-7.15(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，m)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.60(1H，m)，7.61-7.73(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，s)，8.44-8.53(1H，m)，8.97(1H，br s). 实施例C-14
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇盐酸盐的制备 按照实施例C-12同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、三乙胺(0.050mL)、1，1’-羰基二(1H-咪唑)(58mg)、哌啶(0.059mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(哌啶-1-基羰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇。将该化合物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(126mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.34-1.68(6H，m)，3.15-3.75(8H，m)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，4.81(2H，m)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，6.86(1H，m)，7.04-7.10(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.51(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝3.3Hz)，8.74(1H，s)，9.90(1H，br s). 实施例C-15
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇盐酸盐的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、吗啉(0.031mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇。将该化合物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(116mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.80(12H，m)，3.85(2H，t，J＝4.4Hz)，4.81(2H，t，J＝4.4Hz)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94(1H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.15-7.21(1H，m)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.45-7.53(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.97(1H，d，J＝2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝3.3Hz)，8.74(1H，s)，9.90(1H，br s). 实施例C-16
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、2-甲氧基乙胺(0.031mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(134mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.07-2.31(1H，m)，3.38(3H，s)，3.51-3.66(4H，m)，3.69-3.81(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.54-4.60(2H，m)，6.51-6.59(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.3Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.13(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.31-7.46(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.8Hz)，8.51(1H，s)，8.78(1H，br s). 实施例C-17
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(3，3，3-三氟丙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、3，3，3-三氟丙胺盐酸盐(53mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.092mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(150mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.08(1H，br s)，2.37-2.54(2H，m)，3.64-3.83(6H，m)，3.99-4.06(2H，m)，4.55-4.61(2H，m)，6.48-6.58(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.2Hz)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.27(1H，m)，7.34-7.45(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.5Hz，9.0Hz)，7.89(1H，d，J＝2.5Hz)，8.50(1H，s)，8.78(1H，br s). 实施例C-18
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-异丙基苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、异丙基胺(0.031mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(125mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H，d，J＝6.6Hz)，2.13-2.37(1H，m)，3.69-3.81(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.53-4.60(2H，m)，5.92-6.02(1H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.30-7.42(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.8Hz)，8.50(1H，s)，8.78(1H，br s). 实施例C-19
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-环丙基苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、环丙基胺(0.025mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(118mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.73(4H，m)，2.76-2.87(1H，m)，3.49(4H，m)，3.84(2H，t，J＝4.6Hz)，4.65(2H，t，J＝4.6Hz)，4.72(1H，t，J＝4.6Hz)，6.52(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06-7.12(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.9Hz)，7.35(1H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52-7.58(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.69(1H，d，J＝3.2Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，8.34(1H，s)，8.49(1H，d，J＝4.1Hz)，8.97(1H，br s). 实施例C-20
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(1，1-二甲基丙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)，叔戊基胺(0.042mL)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)，1-羟基苯并三唑(55mg)，三乙胺(0.050mL)，N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，甲醇(5mL)，四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(135mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(6H，s)，1.83(2H，q，J＝7.5Hz)，3.70-3.80(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.54-4.60(2H，m)，5.84(1H，brs)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.21(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28-7.39(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.91(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.79(1H，br s). 实施例C-21
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-9(v)同样的方法，使用3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸盐酸盐(183mg)、2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.034mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(69mg)、1-羟基苯并三唑(55mg)、三乙胺(0.050mL)、N，N-二甲基甲酰胺(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，制得标题化合物(106mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(6H，s)，3.67(2H，s)，3.69-3.81(4H，m)，3.98-4.05(2H，m)，4.54-4.60(2H，m)，6.23(1H，br s)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08-7.15(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.28(1H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，s)，8.80(1H，br s). 实施例C-22
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺盐酸盐的制备 (i)3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸甲酯的制备 在80℃下，将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.08g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(1.94g)和异丙醇(20mL)搅拌过夜。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。将乙酸乙酯和二异丙醚加入残留物中，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(3.26g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，3.44-3.54(2H，m)，3.90(3H，s)，4.43-4.53(2H，m)，5.12(1H，t，J＝5.6Hz)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.7Hz，8.9Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.61(1H，br s). (ii)3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸的制备 向3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸甲酯(2.96g)中加入甲醇(50mL)、四氢呋喃(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(11mL)，并在60℃下搅拌该混合物过夜。减压浓缩后，加入水和乙酸(0.63mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物经甲醇-乙腈-乙醚结晶，得到标题化合物(2.58g)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32(9H，s)，3.22-3.32(2H，m)，4.51(2H，t，J＝6.2Hz)，6.49(1H，d，J＝3.0Hz)，7.10-7.20(1H，m)，7.24-7.34(3H，m)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.61(1H，m)，7.67(1H，d，J＝7.7Hz)，7.75-7.84(1H，m)，7.97(1H，m)，8.33(1H，s)，8.66(1H，br s). (iii)3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 在室温下搅拌3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}苯甲酸(524mg)、叔丁胺(0.126mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(230mg)、1-羟基苯并三唑(184mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入乙醇(2mL)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(427mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，3.23-3.37(2H，m)，4.96-5.06(2H，m)，6.74(1H，d，J＝3.3Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.6Hz，8.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，m)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.85(1H，s)，7.90(1H，m)，8.05(1H，m)，8.27(3H，br s)，8.74(1H，s)，10.04(1H，br s). (iv)N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺盐酸盐的制备 在室温下搅拌3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺二盐酸盐(166mg)、甲磺酰基乙酸(62mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(121mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，3.06(3H，s)，3.50-3.61(2H，m)，4.07(2H，s)，4.67-4.77(2H，m)，6.67(1H，d，J＝3.1Hz)，7.13-7.20(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.9Hz)，7.37(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60-7.69(2H，m)，7.85(1H，s)，7.93(1H，d，J＝2.5Hz)，7.96(1H，d，J＝3.1Hz)，8.74(1H，s)，8.78-8.87(1H，m)，9.99(1H，br s). 实施例C-23
N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备 (i)3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备 将3-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.80g)溶解于浓硫酸(50g)和水(50mL)中，并将混合物冷却到-10℃。加入水(120mL)，并滴加亚硝酸钠(0.942g)的水溶液(20mL)。加入水(10mL)，并在-10℃下搅拌该混合物10min和在0℃下搅拌30min。在加热回流的情况下，进一步搅拌该混合物1小时。冷却后，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物溶于甲醇(30mL)中。加入浓盐酸(0.9mL)并在加热回流的情况下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，将碳酸氢钠水溶液加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝10:90→30:70)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(1.86g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.95(3H，s)，5.49(1H，s)，7.29(1H，m)，7.70(1H，m)，7.87(1H，m). (ii)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备 在室温下搅拌2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.48g)、3-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.86g)、碳酸钾(1.75g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝5:95→15:85)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(30mL)和5％铂-活性炭(90mg)，并在氢气氛下室温下搅拌该混合物4小时。滤去催化剂，浓缩滤液并且所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝15:85→35:65)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入己烷，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(2.50g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.76(2H，br s)，3.92(3H，s)，6.61(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，6.81(1H，d，J＝2.7Hz)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31(1H，m)，7.64(1H，m)，7.95(1H，m). (iii)3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(346mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(346mg)和异丙醇(5mL)的混合物5小时。加入苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(69mg)，并在80℃下，将该混合物再搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(609mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.93(3H，s)，3.95-4.00(2H，m)，4.06-4.12(2H，m)，4.47-4.53(2H，m)，4.56-4.63(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝3.3Hz)，7.29-7.43(4H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.69(1H，m)，7.77-7.83(2H，m)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.00(1H，m)，8.52(1H，s)，8.83(1H，br s). (iv)3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸的制备 向3-{4-[(5-{2-[2-(苯甲酰氧基)乙氧基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(609mg)中加入甲醇(12mL)和1N氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水和1N盐酸(3mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，将乙醇-乙腈-乙醚加入所得残留物中，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(416mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.50(4H，m)，3.85(2H，t，J＝4.4Hz)，4.56-4.88(1H，m)，4.68(2H，t，J＝4.4Hz)，6.54(1H，d，J＝3.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(1H，m)，7.59-7.80(3H，m)，7.90(1H，m)，8.05(1H，m)，8.40(1H，s)，9.11(1H，br s). (v)N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备 在室温下搅拌3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯甲酸(322mg)、叔丁胺(0.126mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(138mg)、1-羟基苯并三唑(153mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物(247mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H，s)，3.70-4.82(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.4Hz)，4.57(2H，t，J＝4.4Hz)，6.00(1H，br s)，6.61(1H，d，J＝3.2Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29(1H，m)，7.44(1H，m)，7.57(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.51(1H，s)，8.87(1H，br s). 实施例C-24
N-(叔丁基)-3-{2-氯-4-[(5-{2-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备 (i)3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备 在80°下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.48g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1.73g)和异丙醇(20mL)的混合物搅拌5小时。加入[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.30g)，并在80°下，再搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，加入碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入丙酮和二异丙醚，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(2.06g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，3.45-3.55(2H，m)，3.93(3H，s)，4.44-4.54(2H，m)，5.10-5.18(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.2Hz)，7.11(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20(1H，d，J＝3.2Hz)，7.39(1H，m)，7.77(1H，m)，7.96(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.00(1H，s)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.53(1H，s)，8.67(1H，br s). (ii)3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸的制备 向3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.42g)中加入甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和1N氢氧化钠水溶液(8mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入水和1N盐酸(8mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物经甲醇-乙醚结晶，得到标题化合物(2.03g)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32(9H，s)，3.20-3.36(2H，m)，4.53(2H，t，J＝6.4Hz)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，7.10-7.23(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.7Hz)，7.54(1H，m)，7.63(2H，m)，7.80-7.90(1H，m)，7.90(1H，m)，8.02(1H，m)，8.35(1H，s)，8.73(1H，br s). (iii)3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 在室温下搅拌3-{4-[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(888mg)、叔丁胺(0.189mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(345mg)、1-羟基苯并三唑(276mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0→甲醇:乙酸乙酯＝10:90)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入乙醇(1mL)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)并在室温下搅拌该混合物2小时。减压浓缩该反应混合物，加入乙醇和乙醚，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(815mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.37(9H，s)，3.23-3.38(2H，m)，5.06(2H，m)，6.76(1H，d，J＝3.0Hz)，7.37-7.44(1H，m)，7.52(1H，m)，7.59(1H，m)，7.66-7.75(1H，m)，7.94-8.55(7H，m)，8.76(1H，s)，9.95-10，04(1H，m). (iv)N-(叔丁基)-3-{2-氯-4-[(5-{2-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备 在室温下搅拌3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺二盐酸盐(186mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(53mg)、1-乙基-3-(3二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(152mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(6H，s)，1.48(9H，s)，2.48(2H，s)，3.54-3.66(2H，m)，4.41-4.53(2H，m)，6.01(1H，br s)，6.57(1H，d，J＝3.3Hz)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.48(1H，m)，7.62(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，s)，8.72(1H，br s). 实施例C-25
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备 在室温下搅拌3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺二盐酸盐(186mg)、甲磺酰基乙酸(62mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)和碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(146mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H，s)，3.14(3H，s)，3.60-3.74(2H，m)，4.00(2H，s)，4.40-4.54(2H，m)，6.06(1H，br s)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.35(1H，m)，7.46(1H，m)，7.58(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝2.3Hz，8.8Hz)，7.87-7.96(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.3Hz)，8.29(1H，brs)，9.46(1H，s). 实施例C-26
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺的制备 (i)3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(1.51g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(1.39g)和异丙醇(20mL)的混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入甲醇(30mL)和1N氢氧化钠水溶液(13.5mL)并在室温下搅拌该混合物3天。减压浓缩该反应混合物，加入水和1N盐酸(13.5mL)，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。萃取物用水洗涤，减压蒸去溶剂。残留物经乙腈-乙醚结晶，得到标题化合物(1.88g)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88(2H，m)，4.50-4.60(2H，m)，6.31(1H，br s)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.34(3H，m)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.59-7.71(3H，m)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，s)，9.90(1H，br s). (ii)N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺的制备 在室温下搅拌3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(850mg)、叔丁胺(0.420mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(466mg)、1-羟基苯并三唑(368mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)和碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(630mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，1.66(1H，br s)，4.08-4.16(2H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.99(1H，br s)，6.16(1H，d，J＝3.3Hz)，6.98-7.03(2H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2.6Hz)，8.23(1H，s)，9.68(1H，br s). 实施例C-27
{4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]环己基}氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(300mg)、[4-(4-氨基-2-氯苯氧基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(384mg)和异丙醇(7.0mL)的混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→80:20)。将目标级分减压浓缩。粗产物溶于甲醇(5.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(163mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.52(4H，m)，1.38(9H，s)，1.82-2.14(4H，m)，3.25-3.32(4H，m)，3.81(2H，t，J＝4.9Hz)，4.15-4.29(1H，m)，4.60-4.72(3H，m)，6.48(1H，d，J＝3Hz)，6.80-6.83(1H，m)，7.17(1H，d，J＝9Hz)，7.46-7.49(1H，m)，7.63(1H，d，J＝3Hz)，7.77(1H，d，J＝3Hz)，8.26(1H，s)，8.68(1H，br s). 实施例C-28
{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-27同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(165mg)、[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)、异丙醇(7.0mL)、甲醇(5.0mL)、四氢呋喃(1.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)，制得呈晶体的标题化合物(90mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45(9H，s)，3.49(4H，s)，3.83(2H，t，J＝4.7Hz)，4.63-4.72(3H，m)，6.51(2H，d，J＝3Hz)，7.12-7.24(4H，m)，7.63-7.69(2H，m)，7.99(1H，s)，8.34(1H，s)，8.93(1H，s)，9.43(1H，s). 实施例C-29
[3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-27同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(206mg)、[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)、异丙醇(10mL)、甲醇(2.0mL)、四氢呋喃(1.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，制得呈晶体的标题化合物(53mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H，s)，3.72-3.82(5H，m)，4.02(2H，t，J＝4.9Hz)，4.58(2H，t，J＝4.9Hz)，6.36(1H，d，J＝2.1Hz)，6.58(2H，d，J＝4.7Hz)，6.66(1H，d，J＝3.2Hz)，7.07(1H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.25(2H，m)，7.62(1H，dt，J＝8.9，2.1Hz)，7.87(1H，s)，8.54(1H，s)，8.79(1H，s). 实施例C-30
N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-{[2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 (i)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备 在120℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(267mg)和[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(430mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)溶液5小时。冷却至室温后，将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:2→乙酸乙酯)得到棕色固体。在室温下，向所得固体的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2N盐酸(10mL)，并在60℃搅拌该混合物20小时。减压浓缩后，加入乙醇，并再次浓缩该混合物。将二异丙醚加入残留物中，过滤收集所得晶体。用二异丙醚洗涤晶体，得到标题化合物(342mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.26-3.34(2H，m)，5.04-5.13(2H，m)，6.76-7.05(4H，m)，7.28-7.69(3H，m)，7.94(1H，s)，8.11(1H，s)，8.45(3H，br s)，8.76(1H，s)，10.39(2H，br s). (ii)N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-{[2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(114mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(210mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(380mg)、1-羟基苯并三唑(41mg)、三乙胺(1.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。将所得粗产物溶于四氢呋喃(5.0mL)中，加入N-甲基吗啉(1.0mL)和2，2-二甲基丙酰氯(0.25mL)，并搅拌混合物1小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物。萃取物经硫酸镁干燥并浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→乙酸乙酯:甲醇＝80:20)，经乙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(82mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.19(9H，s)，1.14(6H，s)，2.96(3H，s)，3.39-3.50(2H，m)，4.55-4.59(2H，m)，6.49(1H，d，J＝3.2Hz)，6.66-6.68(1H，m)，7.17-7.74(6H，m)，7.97(1H，s)，8.22(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.65(1H，s)，9.26(1H，s). 实施例C-31
N-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(860mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(700mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.10g)、1-羟基苯并三唑(50mg)、三乙胺(3.0mL)和四氢呋喃(30mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。所得粗产物经乙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(850mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H，s)，2.96(3H，s)，3.39-3.51(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，5.32(2H，m)，6.07-6.11(2H，m)，6.29(1H，d，J＝8.8Hz)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94-6.71(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.60(2H，m)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz)，8.10(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.91(1H，s). 实施例C-32
N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-{[2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 按照实施例C-31同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(80mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(87mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(210mg)、1-羟基苯并三唑(71mg)、三乙胺(0.9mL)和四氢呋喃(8.0mL)，制得呈晶体的标题化合物(89mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H，s)，1.64(6H，s)，2.96(3H，s)，3.03(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，4.55-4.59(2H，m)，6.49(1H，d，J＝3.2Hz)，6.73-6.76(1H，m)，7.17-7.76(6H，m)，7.99(1H，d.J＝3.2Hz)，8.22(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.66(1H，s)，9.52(1H，s). 实施例C-33
N-{2-[4-({4-[3-(乙酰基氨基)苯氧基]-3-氯苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 在室温下搅拌N-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺(91mg)、三乙胺(0.2mL)，乙酐(0.3mL)和四氢呋喃(7.0mL)的混合物1小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物。萃取物用硫酸镁干燥并浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→80:20)，经乙醚/乙酸乙酯结晶，得到呈晶体的标题化合物(84mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H，s)，2.00(3H，s)，2.96(3H，s)，3.39-3.50(2H，m)，4.55-4.59(2H，m)，6.49(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63-6.68(1H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.59(1H，s)，7.72-7.75(1H，m)，7.96(1H，s)，8.20(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.65(1H，s)，10.00(1H，s). 实施例C-34
2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备 将{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(120mg)溶于甲醇(7.0mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(8.0mL)，并搅拌该混合物5小时。加入8N氢氧化钠水溶液(8.0mL)和水(10mL)，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸镁干燥并浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→80:20)，经乙醚/乙酸乙酯结晶，得到呈晶体的标题化合物(59mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.49(4H，s)，3.81-3.85(2H，m)，4.62-4.65(2H，t，J＝4.8Hz)，4.71(1H，m)，5.32(2H，m)，6.06-6.09(2H，m)，6.27(1H，d，J＝8.8Hz)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94-6.70(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.95(1H，s)，8.34(1H，s)，8.93(1H，s). 实施例C-35
N-(叔丁基)-N’-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}脲的制备 (i)苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐的制备 在80℃下，搅拌2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙基苯甲酸酯(206mg)、[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)和异丙醇(7.0mL)的混合物12小时。减压浓缩该反应混合物，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝80:20→0:100)。将目标级分减压浓缩。将粗产物溶于甲醇(8.0mL)，并按照实施例C-34同样的方法，使用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(8.0mL)，制得标题化合物(370mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.76-3.80(2H，m)，3.87-3.94(2H，m)，4.22-4.35(2H，m)，4.85-4.93(2H，m)，6.62-6.77(3H，m)，6.87-7.18(3H，m)，7.30-7.71(8H，m)，7.90(1H，s)，8.01(1H，s)，8.65(1H，s). (ii)N-(叔丁基)-N’-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}脲的制备 将苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(200mg)悬浮于甲苯(10mL)中，加入三乙胺(0.9mL)和异氰酸叔丁酯(2-isocyanato-2-methylpropane)(0.4mL)，并在120℃下搅拌该混合物6小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(74mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26(9H，s)，3.49(4H，s)，3.83(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，5.93(1H，s)，6.43-6.52(2H，m)，6.96-7.21(4H，m)，7.60-7.69(2H，m)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，s)，8.35(1H，s)，8.92(1H，s). 实施例C-36
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-3，3-二甲基丁酰胺的制备 将苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(270mg)、三乙胺(1.9mL)、3，3-二甲基丁酰氯(0.3mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用二氯甲烷萃取该混合物。萃取物用硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→80:20)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)。加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(126mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.00(9H，s)，2.15(2H，s)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.66(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.68-6.70(1H，m)，7.16-7.37(4H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，s)，8.94(1H，s)，9.85(1H，s). 实施例C-37
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-3-羟基-2，2-二甲基丙酰胺的制备 将苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(260mg)、3-羟基-2，2-二甲基丙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(621mg)、1-羟基苯并三唑(70mg)，三乙胺(2.0mL)和四氢呋喃(15mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。将所得粗产物溶于甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)，加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(84mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.30(6H，s)，3.49(4H，s)，3.56(2H，br s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，s)，4.73(1H，m)，6.50(1H，d，J＝3.2Hz)，6.64(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.38(4H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.2Hz)，8.34(1H，s)，8.94(1H，s)，9.90(1H，s). 实施例C-38
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-1-甲基环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(200mg)、1-甲基环丙烷羧酸(179mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(600mg)、1-羟基苯并三唑(70mg)、三乙胺(2.3mL)、四氢呋喃(20mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和乙醇(6.0mL)，制得呈晶体的标题化合物(69mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.59-0.62(2H，m)，1.04-1.08(2H，m)，1.37(3H，s)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.66(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.60-6.70(1H，m)，7.15(1H，d，J＝6.0Hz)，7.23-7.41(3H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)，8.36(1H，s)，8.98(1H，s)，9.22(1H，s). 实施例C-39
2-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备 将苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(220mg)悬浮于二氯甲烷(7.0mL)中，并加入乙酸(0.7mL)、分子筛4A(300mg)和新戊醛(120mg)，搅拌该混合物30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(470mg)，再搅拌该混合物3小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于甲醇(6.0mL)和四氢呋喃(6.0mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(67mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(9H，s)，2.77(2H，d，J＝6.0Hz)，3.49(4H，s)，3.83(2H，t，J＝4.7Hz)，4.63-4.72(3H，m)，5.63(1H，t，J＝6.0Hz)，6.02-6.05(1H，m)，6.24(1H，t，J＝3.0Hz)，6.34-6.36(1H，m)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，7.00(1H，t，J＝6.0Hz)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.68(1H，d，J＝3.0Hz)，7.95(1H，d，J＝3.0Hz)，8.33(1H，s)，8.91(1H，s). 实施例C-40
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-4，4，4-三氟-2-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(50mg)、4，4，4-三氟-2-甲基丁酸(47mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(125mg)、1-羟基苯并三唑(5mg)、三乙胺(0.7mL)、四氢呋喃(7.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)、四氢呋喃(3.0mL)和甲醇(2.0mL)，制得呈晶体的标题化合物(25mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，2.26-2.85(3H，m)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.66(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.68-6.70(1H，m)，7.14-7.38(4H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，s)，8.95(1H，s)，10.14(1H，s). 实施例C-41
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-N’-环己基脲的制备 按照实施例C-35(ii)中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(240mg)、甲苯(15mL)、三乙胺(2.0mL)、异氰酸环己酯(cyclohexylisocyanate)(137mg)、1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(56mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09-1.82(10H，m)，3.34-3.51(1H，m)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.00(1H，d，J＝9.0Hz)，6.46-6.52(2H，m)，6.96-7.21(4H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，s)，8.41(1H，s)，8.93(1H，s). 实施例C-42
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(201mg)、3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(175mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(415mg)、1-羟基苯并三唑(47mg)、三乙胺(1.8mL)、四氢呋喃(28mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(47mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.01(3H，s)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.65(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.60-6.70(1H，m)，7.14(1H，d，J＝6.0Hz)，7.22-7.45(3H，m)，7.60-7.65(1H，m)，7.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)，8.36(1H，s)，8.98(1H，s)，9.22(1H，s). 实施例C-43
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(220mg)、1-(三氟甲基)环丙烷羧酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(450mg)、1-羟基苯并三唑(110mg)、三乙胺(2.6mL)、四氢呋喃(15mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(23mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.14-1.31(2H，m)，1.42-1.45(2H，m)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.70-6.73(1H，m)，7.15-7.41(4H，m)，7.60-7.69(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，s)，8.95(1H，s)，9.84(1H，s). 实施例C-44
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-N’-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲 向1，1’-羰基二(1H-咪唑)(401mg)的甲苯(10mL)溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(250mg)，并在室温下搅拌该混合物1小时。加入苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(220mg)和三乙胺(2.0mL)，在70℃下搅拌该混合物30min。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，将所得残留物溶于甲醇(8.0mL)和四氢呋喃(2.0mL)中。加入1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(12mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09-1.82(4H，m)，3.20-3.63(4H，m)，3.33-3.55(1H，m)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.00(1H，d，J＝9.0Hz)，6.45-6.52(2H，m)，6.97-7.21(4H，m)，7.59-7.71(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，s)，8.41(1H，s)，8.94(1H，s). 实施例C-45
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(200mg)、环丙烷甲酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(470mg)、1-羟基苯并三唑(42mg)、三乙胺(2.0mL)、四氢呋喃(29mL)、1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(98mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.76-0.78(2H，m)，1.04(2H，d，J＝6.0Hz)，1.71-1.75(1H，m)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.66(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62-6.66(1H，m)，7.17(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.31(3H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.34(1H，s)，8.94(1H，s)，10.25(1H，s). 实施例C-46
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(470mg)、1-羟基苯并三唑(41mg)、三乙胺(1.8mL)、四氢呋喃(28mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(53mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(6H，s)，2.38(2H，s)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.71(1H，s)，4.73(1H，m)，6.51(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.37(4H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.2Hz)，8.34(1H，s)，8.94(1H，s)，9.87(1H，s). 实施例C-47
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-31中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(150mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(42mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(357mg)、1-羟基苯并三唑(18mg)和三乙胺(0.9mL)在四氢呋喃(4.0mL)中进行反应。按照实施例C-31中同样的方法，使用所得的粗产物和3-羟基-2，2-二甲基丙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(460mg)、1-羟基苯并三唑(150mg)、三乙胺(2.0mL)在四氢呋喃(7.0mL)中，制得标题化合物(90mg)，呈晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H，s)，1.32(6H，s)，2.48(2H，s)，2.80(2H，br s)，3.59(2H，s)，3.57-3.65(2H，m)，4.45-4.51(2H，m)，6.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05-7.44(8H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.7Hz，2.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.30(1H，s)，8.50(1H，s). 实施例C-48
N-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}丙酰胺的制备 按照实施例C-37中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-氨基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯二盐酸盐(200mg)、丙酸(0.5mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(560mg)、1-羟基苯并三唑(67mg)、三乙胺(2.1mL)、四氢呋喃(10mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)、四氢呋喃(6.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(70mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.04(3H，t，J＝7.5Hz)，2.28(2H，dd，J＝7.5Hz)，3.49(4H，s)，3.84(2H，t，J＝6.0Hz)，4.64(2H，t，J＝6.0Hz)，4.73(1H，m)，6.51(1H，d，J＝3.2Hz)，6.63(1H，d，J＝7.7Hz)，7.15-7.32(4H，m)，7.61-7.69(2H，m)，7.99(1H，d，J＝3.2Hz)，8.34(1H，s)，8.94(1H，s)，9.92(1H，s). 实施例C-49
4-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 (i)4-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 将2-氯-1-氟-4-硝基苯(7.27g)和4-(3-羟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(11.5g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(42mL)中，加入碳酸钾(8.28g)并在室温下搅拌该混合物16小时。用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物并用水(300mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝100/0→60/40)，得到标题化合物(17.6g)，呈油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，1.84(2H，d，J＝13Hz)，2.60-2.90(3H，m)，4.23(2H，m)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，6.92(2H，m)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.37(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，8.38(1H，d，J＝3Hz). (ii)4-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 将4-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.9g)悬浮于乙醇(43mL)/水(4.81mL)中，向其中加入氯化钙(270mg)，在90℃搅拌下加热10分钟使混合物溶解。向其中加入还原铁(1.63g)，在90℃搅拌下加热该混合物16小时。冷却至室温后，将反应混合物滤过塞力特，减压浓缩滤液。所得固体用乙酸乙酯(150mL)稀释并用饱和盐水(80mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝80/20→60/40)，得到标题化合物(1.71g)，呈油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H，s)，1.50-1.70(2H，m)，1.80(2H，d，J＝13Hz)，2.58(1H，m)，2.77(2H，t，J＝13Hz)，3.69(2H，br s)，4.22(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，6.60-6.90(5H，m)，7.20(1H，t，J＝8Hz). (iii)4-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(150mg)、4-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg)和异丙醇(1.5mL)的混合物在搅拌下加热16小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(40mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝90/10→0/100)，将目标级分减压浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1.89mL)中，向其中加入1N氢氧化钠水溶液(0.433mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。加入1N盐酸(0.433mL)，混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用饱和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，残留物通过碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝100/0→85/15)，得到标题化合物(88mg)，呈粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H，s)，1.50-1.80(2H，m)，1.81(2H，m)，2.61(1H，m)，2.77(2H，m)，3.72(2H，m)，3.79(2H，m)，4.01(2H，t，J＝5Hz)，4.21(2H，m)，4.55(2H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.79(2H，m)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.86(1H，d，J＝3Hz)，8.49(1H，s)，8.78(1H，br s). 实施例C-50
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 按照实施例C-8(iii)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(83mg)、1-羟基苯并三唑(75mg)、三乙胺(0.23mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(105mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得标题化合物(171mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.70(6H，s)，2.93(3H，s)，3.6-3.75(2H，m)，4.40-4.55(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.45(2H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.75(1H，s)，7.80-7.95(1H，m)，8.04(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，s)，8.53(1H，s). 实施例C-51
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-8(iii)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(59mg)、1-羟基苯并三唑(75mg)、三乙胺(0.23mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(105mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得标题化合物(95.3mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(6H，s)，2.48(2H，s)，3.60-3.70(2H，m)，4.40-4.50(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85-6.95(1H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40(1H，t，J＝9.0Hz)，7.60-7.80(4H，m)，8.07(1H，s)，8.52(1H，s)，8.63(1H，s). 实施例C-52
N-(3-{2-氯-4-[(6-氰基-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺的制备 在0℃下向二异丙基胺(545mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入正丁基锂(2.9mL)。搅拌30分钟后，将混合物冷却到-78℃，并向其中加入4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(603mg)。将混合物搅拌1小时，加入对甲苯磺酰基氰(p-toluenesulfonyl cyanide)(1300mg)，用1小时将混合物升温至-40℃。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝80:20→30:70)。减压浓缩后，将所得晶体溶于异丙醇(7.0mL)中。加入N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(232mg)，并在80℃搅拌该混合物3小时。减压浓缩后，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝80:20→0:100)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(103mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.77(4H，d，J＝6.1Hz)，1.73-1.81(1H，m)，4.31(3H，s)，6.66-6.70(1H，m)，7.21-7.40(4H，m)，7.53(1H，s)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.90(1H，s)，8.64(1H，s)，9.87(1H，br s)，10.25(1H，s). 实施例C-53
N-{2-[4-({3，5-二氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3，5-二氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯胺的制备 向3-(二甲基氨基)苯酚(470mg)和1，3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(850mg)并在室温下搅拌该混合物18小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物2次，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，将所得粗产物溶于15％含水乙醇(23mL)中。加入还原铁(750mg)和氯化钙(120mg)，在80℃下搅拌该混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到标题化合物(402mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.85(6H，s)，5.58(2H，s)，5.88(1H，dd，J＝1.9Hz，8.0Hz)，6.19(1H，t，J＝2.2Hz)，6.37(1H，dd，J＝1.9Hz，8.0Hz)，6.69(2H，s)，7.04(1H，t，J＝8.3Hz). (ii)N-{2-[4-({3，5-二氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 在80℃下搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)、3，5-二氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯胺(150mg)和异丙醇(8.0mL)的混合物12小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)，所得粗产物(150mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)，在70℃在搅拌混合物20小时。减压蒸去溶剂，将乙醇和二异丙醚加入残留物中，过滤收集沉淀的粉末，并溶于N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)中。将甲磺酰基乙酸(70mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(160mg)、1-羟基苯并三唑(70mg)和三乙胺(0.15mL)加入混合物中，并在室温下搅拌该混合物16小时。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，经二异丙醚结晶，得到标题化合物(74mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.89(6H，s)，3.11(3H，s)，3.44-3.49(2H，m)，4.06(2H，s)，4.55-4.59(2H，m)，5.89-7.11(5H，m)，7.66-8.69(5H，m)，8.77(1H，s). 实施例C-54
N-(叔丁基)-3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酰胺的制备 (i)3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸甲酯的制备 在80℃下搅拌4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(1.01g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(1.39g)和异丙醇(10mL)的混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)。将目标级分减压浓缩。将乙酸乙酯-乙醚加入残留物中，通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(1.77g)，呈黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(3H，s)，4.15(3H，s)，6.56(1H，d，J＝3.3Hz)，6.83(1H，br s)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.22(2H，m)，7.40(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.74-7.79(1H，m)，7.81(1H，d，J＝2.5Hz)，8.51(1H，s). (ii)3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸的制备 向3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸甲酯(1.68g)中加入甲醇(20mL)、四氢呋喃(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(8.2mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，向其中加入1N盐酸(8.2mL)、乙酸乙酯和二异丙醚。过滤收集沉淀的固体，用水和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.62g)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.16(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24-7.32(3H，m)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.64-7.73(2H，m)，7.96(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，s)，8.62(1H，br s). (iii)N-(叔丁基)-3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酰胺的制备 将3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸(197mg)、叔丁胺(0.105mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(92mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(215mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，4.15(3H，s)，5.96(1H，br s)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85(1H，br s)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.05-7.10(1H，m)，7.18(1H，d，J＝3.0Hz)，7.31-7.44(4H，m)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.50(1H，s). 实施例C-55
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二乙基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二乙基苯胺的制备 按照实施例C-6(iv)和(v)中同样的方法，使用3-(二乙基氨基)苯酚(920mg)、3-氯-4-氟硝基苯(1.01g)、碳酸钾(1.38g)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、5％铂-活性炭(300mg)、乙酸乙酯(10mL)和甲醇(5.0mL)，制得标题化合物(954mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.06-1.12(6H，m)，3.25-3.34(4H，m)，5.26(2H，s)，5.94-6.57(4H，m)，6.68(1H，d，J＝2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，t，J＝8.3Hz). (ii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二乙基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二乙基苯胺(150mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)、异丙醇(10mL)、四氢呋喃(15mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)、甲磺酰基乙酸(190mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(290mg)、1-羟基苯并三唑(10mg)、三乙胺(4.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，制得标题化合物(117mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.10(6H，m)，3.10(3H，s)，3.27-3.34(4H，m)，3.44-3.49(2H，m)，4.05(2H，s)，4.53-4.57(2H，m)，6.00-6.49(4H，m)，7.07-7.91(5H，m)，8.32(1H，s)，8.62-8.68(2H，m). 实施例C-56
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二乙基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二乙基苯胺(150mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)、异丙醇(10mL)、四氢呋喃(15mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)、3-羟基-3-甲基丁酸(75mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(191mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(0.3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，制得标题化合物(94mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.17(12H，m)，2.20(2H，s)，3.24-3.34(4H，m)，3.37-3.44(2H，m)，4.48-4.53(2H，m)，4.65(1H，s)，6.01-6.48(4H，m)，7.06-7.97(5H，m)，8.22-8.26(1H，m)，8.31(1H，s)，8.80(1H，s). 实施例C-57
N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 将苯甲酸N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙酰胺(70mg)和2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(63mg)的混合物溶于异丙醇(3mL)中，将盐酸吡啶(5mg)加入其中，在80℃搅拌该混合物16小时。将反应混合物冷却到室温，将1N氢氧化钠水溶液(2mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物9小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤、无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:90→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，经二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(49mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.16(9H，s)，3.86-3.89(2H，m)，4.52-4.55(2H，m)，6.50-6.66(2H，m)，7.18-7.97(7H，m)，8.33(1H，s)，9.22(1H，s)，9.83(1H，br s). 实施例C-58
2-[4-({3-氯-4-[3-(二乙基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-57中同样的方法，使用苯甲酸3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二乙基苯胺(112mg)、2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)、异丙醇(5.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(5.0mL)和甲醇(10mL)，制得标题化合物(52mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05-1.09(6H，m)，3.26-3.33(4H，m)，3.85-3.88(2H，m)，4.51-4.54(2H，m)，5.99-6.41(3H，m)，6.49(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05-7.94(5H，m)，8.32(1H，s)，9.76(1H，br s). 实施例C-59
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-甲基环己基)苯甲酰胺的制备 将3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、1-甲基环己胺盐酸盐(180mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(92mg)、三乙胺(0.170mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)和硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)，并将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(92mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.70(13H，m)，2.05-2.20(2H，m)，4.07-4.17(2H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.86(1H，br s)，6.14(1H，d，J＝3.3Hz)，6.68(1H，br s)，6.97-7.12(3H，m)，7.30-7.45(4H，m)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，8.23(1H，s)，9.69(1H，br s). 实施例C-60
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-环己基苯甲酰胺的制备 将3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、环己胺(119mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(92mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(178mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.82(8H，m)，1.95-2.07(2H，m)，3.86-4.01(1H，m)，4.01-4.18(2H，m)，4.37-4.44(2H，m)，6.03(1H，d，J＝8.1Hz)，6.04-6.12(1H，m)，6.22(1H，d，J＝3.0Hz)，6.98-7.11(3H，m)，7.32-7.44(4H，m)，7.79(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，s)，9.57(1H，br s). 实施例C-61
N-(叔丁基)-3-(4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺盐酸盐的制备 (i)3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备 将3-羟基苯甲酸甲酯(3.04g)、2-氟-5-硝基甲苯(3.10g)、碳酸钾(4.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝5:95→15:85)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(5.66g)，呈淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.41(3H，s)，3.91(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz)，7.21-7.27(1H，m)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，7.65-7.68(1H，m)，7.86-7.91(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝2.8Hz，8.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.8Hz). (ii)3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酸的制备 向3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(5.66g)中加入异丙醇(100mL)和1N氢氧化钠水溶液(22mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。向反应混合物中加入1N盐酸(25mL)，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(4.54g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.41(3H，s)，6.81(1H，d，J＝8.9Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.52(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70-7.74(1H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.02(1H，dd，J＝2.9Hz，8.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz). (iii)N-(叔丁基)-3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酰胺的制备 在80℃下，将3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酸(820mg)、亚硫酰氯(0.438mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和甲苯(10mL)的混合物搅拌2小时。加入亚硫酰氯(0.656mL)并再次搅拌混合物1小时。减压浓缩该反应混合物，加入甲苯，再次减压浓缩该混合物。将残留物的四氢呋喃(5mL)溶液加入叔丁胺(439mg)和三乙胺(0.627mL)在四氢呋喃(10mL)的溶液中，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝10:90→30:70)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(948mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H，s)，2.40(3H，s)，5.93(1H，br s)，6.79(1H，d，J＝8.9Hz)，7.14(1H，ddd，J＝1.2Hz，2.5Hz，7.8Hz)，7.40-7.53(3H，m)，8.00(1H，dd，J＝2.8Hz，8.9Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz). (iv)3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺的制备 向N-(叔丁基)-3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲酰胺(948mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入5％铂-活性炭(50mg)，并在氢气氛下室温下搅拌该混合物6小时。滤去催化剂，浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝25:75→45:55)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(892mg)，呈红紫色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，2.08(3H，s)，3.56(2H，br s)，5.89(1H，brs)，6.51(1H，dd，J＝2.5Hz，8.4Hz)，6.58(1H，d，J＝2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.4Hz)，6.87-6.94(1H，m)，7.22-7.30(3H，m). (v)N-(叔丁基)-3-(4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯甲酰胺盐酸盐的制备 在80℃下，将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg)、3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(119mg)和异丙醇(5mL)的混合物搅拌过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶并过滤收集。向所得粉末中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯-乙醇，并加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.4mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(139mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，2.20(3H，s)，3.90(2H，t，J＝4.4Hz)，4.69(2H，t，J＝4.4Hz)，6.30-6.55(1H，m)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，7.02-7.12(2H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48-7.59(3H，m)，7.81(1H，br s)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.72(1H，s)，10.77(1H，br s). 实施例C-62
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制备 (i)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯的制备 按照实施例C-61(i)中同样的方法，使用3-羟基苯甲酸甲酯(8.20g)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(9.46g)、碳酸钾(11.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，制得标题化合物(16.0g)，呈淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.92(3H，s)，6.91(1H，d，J＝9.1Hz)，7.29(1H，ddd，J＝0.8Hz，2.6Hz，8.0Hz)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70-7.73(1H，m)，7.91-7.97(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.8Hz，9.1Hz)，8.39(1H，d，J＝2.8Hz). (ii)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸的制备 按照实施例C-61(ii)中同样的方法，使用3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯(7.08g)、异丙醇(150mL)、四氢呋喃(50mL)和1N氢氧化钠水溶液(25.3mL)，制得标题化合物(5.31g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，7.76-7.79(1H，m)，7.97-8.03(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.6Hz，9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.6Hz). (iii)N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制备 按照实施例C-61(iii)中同样的方法，使用3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸(881mg)、亚硫酰氯(1.09mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)、甲苯(10mL)、四氢呋喃(5mL)、N-甲基-叔丁胺(523mg)、三乙胺(0.627mL)和四氢呋喃(10mL)，制得标题化合物(1.14g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，2.87(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.30-7.35(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.6Hz，9.1Hz)，8.38(1H，d，J＝2.6Hz). (iv)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-N-甲基苯甲酰胺的制备 按照实施例C-61(iv)中同样的方法，使用N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺(1.14g)、乙酸乙酯(20mL)和5％铂-活性炭(50mg)，制得标题化合物(868mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H，s)，2.84(3H，s)，3.69(2H，br s)，6.55(1H，dd，J＝2.8Hz，8.7Hz)，6.76(1H，d，J＝2.8Hz)，6.86-6.93(3H，m)，7.03-7.08(1H，m)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz). (v)N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺的制备 在80℃下，将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-N-甲基苯甲酰胺(133mg)和异丙醇(5mL)的混合物搅拌过夜。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(173mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H，s)，2.86(3H，s)，4.09(2H，t，J＝4.5Hz)，4.38(2H，t，J＝4.5Hz)，6.19(1H，d，J＝3.3Hz)，6.50-6.90(1H，m)，6.95-7.03(4H，m)，7.04-7.09(1H，m)，7.26-7.39(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.5Hz)，8.26(1H，s)，9.73(1H，br s). 实施例C-63
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-乙炔基环己基)苯甲酰胺盐酸盐的制备 将3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、1-乙炔基环己胺(148mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(92mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯-乙醇，并将1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.4mL)加入其中。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(160mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.37(1H，m)，1.43-1.64(5H，m)，1.71-1.88(2H，m)，2.04-2.18(2H，m)，3.16(1H，s)，3.85-3.95(2H，m)，4.64-4.74(2H，m)，6.20-6.40(1H，m)，6.70(1H，d，J＝3.0Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.3Hz，8.1Hz)，7.27-7.35(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57-7.65(2H，m)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.98-8.03(1H，m)，8.17(1H，br s)，8.76(1H，s)，10.76-10.86(1H，m). 实施例C-64
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-59中同样的方法，使用3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、3-氨基-3-甲基-1-丁炔(120mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(92mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(155mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.75(6H，s)，2.37(1H，s)，4.13(2H，t，J＝4.3Hz)，4.39(2H，t，J＝4.3Hz)，6.15(1H，d，J＝3.3Hz)，6.25(1H，br s)，6.45(1H，br s)，6.98-7.03(2H，m)，7.08-7.14(1H，m)，7.31-7.45(4H，m)，7.78(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，s)，9.62(1H，br s). 实施例C-65
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-乙基环己基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-59中同样的方法，使用3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、1-乙基环己胺(153mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(92mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(136mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.20-1.70(8H，m)，1.88(2H，q，J＝7.4Hz)，2.10-2.21(2H，m)，4.12(2H，t，J＝4.5Hz)，4.38(2H，t，J＝4.5Hz)，5.70(1H，br s)，6.15(1H，d，J＝3.0Hz)，6.50(1H，br s)，6.99(1H，d，J＝3.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04-7.11(1H，m)，7.30-7.44(4H，m)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，s)，9.64(1H，br s). 实施例C-66
3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}-N-(1-甲基环己基)苯甲酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-63中同样的方法，使用3-{2-氯-4-[(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酸(197mg)、1-甲基环己胺盐酸盐(150mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(115mg)、三乙胺(0.139mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(178mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.18-1.57(8H，m)，1.31(3H，s)，2.13-2.29(2H，m)，4.29(3H，s)，6.62-6.65(1H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.6Hz，8.1Hz)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，m)，7.48(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55-7.68(3H，m)，7.91-7.98(2H，m)，8.71(1H，s)，9.78-9.94(1H，m). 实施例C-67
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-甲基环戊基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-59中同样的方法，使用3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(212mg)、1-甲基环戊胺盐酸盐(136mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)、1-羟基苯并三唑(101mg)、三乙胺(0.139mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(162mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(3H，s)，1.65-1.82(6H，m)，1.98-2.13(2H，m)，4.12(2H，t，J＝4.4Hz)，4.39(2H，t，J＝4.4Hz)，6.06(1H，br s)，6.17(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(1H，br s)，7.00(1H，d，J＝3.0Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.12(1H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2.6Hz)，8.24(1H，s)，9.66(1H，br s). 实施例C-68
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3-氯-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯胺的制备 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯酚(1.0g)和1-碘-3-甲基丁烷(1.0mL)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸铯(1.6g)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取2次，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)。将所得粗产物溶于15％含水乙醇(25mL)中，加入还原铁(1.60g)和氯化钙(220mg)，在80℃下搅拌该混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到标题化合物(806mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.89-0.92(6H，m)，1.53-1.60(2H，m)，1.70-1.79(1H，m)，3.91-3.95(2H，m)，5.33(2H，s)，6.31-6.33(2H，m)，6.53-6.60(2H，m)，6.71-6.72(1H，m)，6.88-6.91(1H，m)，7.14-7.20(1H，m). (ii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯胺(250mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg)、异丙醇(20mL)、乙酸乙酯(10mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(15mL)、甲磺酰基乙酸(72mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(187mg)、1-羟基苯并三唑(10mg)、三乙胺(1.5mL)和四氢呋喃(10mL)，制得标题化合物(277mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.91-0.93(6H，m)，1.56-1.78(3H，m)，3.10(3H，s)，3.42-3.49(2H，m)，3.95-4.05(4H，m)，4.52-4.60(2H，m)，6.43-6.70(4H，m)，7.16-7.94(5H，m)，8.34(1H，s)，8.64-8.68(2H，m). 实施例C-69
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3-氯-4-{3-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯氧基}苯胺 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯酚(1.0g)和1-溴-3-甲基丁-2-烯(1.5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸铯(1.8g)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)。将所得粗产物溶于15％含水乙醇(25mL)，加入还原铁(1.60g)和氯化钙(220mg)，在80℃下搅拌该混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到标题化合物(730mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.62-1.71(6H，m)，4.42-4.47(2H，m)，5.32-5.36(1H，m)，6.32-6.35(2H，m)，6.56-6.59(2H，m)，6.71-6.72(1H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.13-7.19(1H，m). (ii)N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-{3-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]苯氧基}苯胺(150mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)、异丙醇(16mL)、乙酸乙酯(10mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)、甲磺酰基乙酸(120mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(470mg)、1-羟基苯并三唑(10mg)、三乙胺(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，制得标题化合物(108mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.75-1.79(6H，m)，3.10(3H，s)，3.40-3.52(2H，m)，4.03(2H，s)，4.47-4.60(4H，m)，5.40-5.51(1H，m)，6.40-6.70(4H，m)，7.15-7.95(5H，m)，8.35(1H，s)，8.62-8.70(2H，m). 实施例C-70
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(2，2-二甲基丙基)苯胺的制备 将3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯胺盐酸盐(1.98g)悬浮于四氢呋喃(80mL)中，向其中加入三乙胺(0.87mL)、乙酸(6.0mL)和新戊醛(2.10g)，搅拌该混合物30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(470mg)，并再搅拌混合物2小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，分离所得残留物并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝95:5→1:1)，得到标题化合物(1.79g)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(9H，s)，2.89(2H，s)，6.31-6.54(3H，m)，6.89-7.26(3H，m)，8.01-8.09(1H，m)，8.37(1H，s). (ii)3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯氧基}苯胺的制备 将3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(2，2-二甲基丙基)苯胺(1.0g)溶于15％含水乙醇(30mL)中，加入还原铁(800mg)和氯化钙(100mg)，并在80℃下搅拌该混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到标题化合物(737mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95(9H，s)，2.78-2.82(2H，m)，6.31-6.54(3H，m)，6.89-7.26(3H，m)，8.01-8.09(1H，m)，8.37(1H，s). (iii)N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)氨基]苯氧基}苯胺(73mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(71mg)、异丙醇(5mL)、乙酸乙酯(10mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)、甲磺酰基乙酸(61mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(220mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)，制得标题化合物(48mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.93(9H，s)，2.76-2.79(2H，m)，3.10(3H，s)，3.42-3.48(2H，m)，4.05(2H，s)，4.53-4.59(2H，m)，5.61-6.50(5H，m)，6.98-7.12(2H，m)，7.61-7.91(3H，m)，8.33(1H，s)，8.64-8.68(2H，m). 实施例C-71
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-甲基-1-苯基乙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-59中同样的方法，使用3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、枯基胺(cumylamine)(108mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑(81mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(139mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.79(6H，s)，4.02(2H，t，J＝4.5Hz)，4.32(2H，t，J＝4.5Hz)，6.16(1H，d，J＝3.0Hz)，6.50(1H，br s)，6.95-7.00(2H，m)，7.07-7.13(1H，m)，7.17-7.46(9H，m)，7.77(1H，d，J＝2.5Hz)，8.22(1H，s)，9.66(1H，brs). 实施例C-72
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺的制备 (i)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺的制备 将3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸(500mg)溶于四氢呋喃(5mL)/N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合溶剂中，依次加入1-氨基-2-甲基丙-2-醇(199mg)、1-羟基苯并三唑(347mg)、三乙胺(0.7mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(496mg)，并在室温下搅拌该混合物2.5小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝33:67→0:100)，得到标题化合物(448mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H，s)，3.48(2H，d，J＝5.8Hz)，6.60(1H，br s)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.19-7.25(1H，m)，7.47-7.58(2H，m)，7.61-7.69(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.8Hz，9.1Hz)，8.39(1H，d，J＝2.8Hz). (ii)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺的制备 将3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(446mg)溶于乙醇(13.5mL)/水(1.5mL)混合溶剂中，加入还原铁(347mg)和氯化钙(68mg)，在加热回流的情况下搅拌该混合物15小时。将反应混合物滤过硅藻土，减压浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯中，溶液依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝33:67→0:100)，得到标题化合物(349mg)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(6H，s)，2.38(1H，br s)，3.44(2H，d，J＝6.0Hz)，3.71(2H，br s)，6.53-6.64(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.8Hz，8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝2.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，6.97-7.03(1H，m)，7.29-7.37(2H，m)，7.38-7.44(1H，m). (iii)3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺的制备 将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(84.3mg)和3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺(110mg)的混合物溶于异丙醇(2mL)中，向其中加入催化量的盐酸吡啶，并在70℃下搅拌混合物16小时。冷却至室温后，将1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物9小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:90→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，经二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(99.7mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09(6H，s)，3.23(2H，d，J＝6.0Hz)，3.87(2H，t，J＝4.5Hz)，4.47-4.61(3H，m)，6.30(1H，br s)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05-7.13(1H，m)，7.24(1H，d，J＝8.9Hz)，7.36-7.42(1H，m)，7.46(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56-7.64(2H，m)，7.66(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz)，8.31(1H，t，J＝6.0Hz)，8.34(1H，s)，9.87(1H，br s). 实施例C-73
N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备 按照实施例C-57中同样的方法，使用5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-2-氟苯甲酰胺(260mg)、苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(150mg)、异丙醇(7.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)和甲醇(10mL)，制得标题化合物(285mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33(9H，s)，3.85-3.89(2H，m)，4.51-4.54(2H，m)，6.50-7.29(5H，m)，7.58-7.97(4H，m)，8.33(1H，s)，9.76(1H，br s). 实施例C-74
N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺盐酸盐的制备 (i)4-氯-5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备 将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(768mg)、2-氯乙基甲基硫醚(664mg)、碳酸铯(1.95g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。向所得残留物的混合物中，滴加碳酸铯(3.91g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、和2-氯乙基甲基硫醚(553mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，并在室温下搅拌该混合物过夜。再滴加2-氯乙基甲基硫醚(553mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝40:60→60:40)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(880mg)，呈淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04(3H，s)，2.95(2H，t，J＝6.9Hz)，4.67(2H，t，J＝6.9Hz)，6.75(1H，d，J＝3.2Hz)，7.56(1H，d，J＝3.2Hz)，8.71(1H，s). (ii)N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺盐酸盐的制备 在80℃下，将4-氯-5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(455mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(638mg)和异丙醇(10mL)的混合物搅拌过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。减压浓缩目标级分，得到呈无定形粉末的N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺(1.00g)。将所得的N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺(200mg)溶于乙酸乙酯-乙醇中，并加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(138mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，1.99(3H，s)，2.88(2H，t，J＝6.4Hz)，4.92(2H，t，J＝6.4Hz)，6.69(1H，d，J＝3.2Hz)，7.16(1H，dd，J＝3.0Hz，7.7Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.39(1H，m)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.57-7.65(2H，m)，7.84(1H，br s)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，8.06(1H，d，J＝3.2Hz)，8.73(1H，s)，10.06(1H，br s). 实施例C-75
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1，1-二甲基-2-(哌啶-1-基)乙基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-63中同样的方法，使用3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、2-甲基-1-(哌啶-1-基)丙-2-胺(125mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑(81mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(136mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.33-2.00(6H，m)，1.51(6H，s)，2.91-3.09(2H，m)，3.27-3.62(4H，m)，3.90(2H，t，J＝4.5Hz)，4.71(2H，t，J＝4.5Hz)，6.30-6.65(1H，m)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.3，7.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.9Hz)，7.45-7.53(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.73(1H，d，J＝7.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝3.0Hz)，8.17(1H，br s)，8.76(1H，s)，9.70(1H，br s)，10.88(1H，br s). 实施例C-76
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备 (i)5-[4-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]-2-氟苯甲酸甲酯的制备 按照实施例C-2(v)中同样的方法，使用5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.50g)、苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(1.53g)和异丙醇(15mL)，制得标题化合物(2.12g)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.80(3H，s)，4.54-4.57(2H，m)，4.94-4.97(2H，m)，6.56(1H，s)，7.21-7.79(12H，m)，8.32(1H，s)，8.78(1H，br s). (ii)5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备 按照实施例C-2(v)中同样的方法，使用5-[4-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(200mg)、1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)和四氢呋喃(10mL)制得化合物。所得化合物按照实施例C-9(v)同样的方法进行反应，并使用环丙胺(60mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(200mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到标题化合物(101mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.71(4H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.86-3.89(2H，m)，4.52-4.55(2H，m)，6.15-6.51(2H，m)，7.01-7.97(7H，m)，8.33(1H，s)，8.37-8.38(1H，m)，9.84(1H，br s). 实施例C-77
5-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备 在80℃下，将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(286mg)、5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(310mg)和异丙醇(5.0mL)的混合物搅拌12小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)。将所得粗产物溶于甲醇(10mL)中，加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)，在70℃下搅拌混合物20小时。加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，有机层用硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝10:90→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，经二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(356mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.53-0.70(4H，m)，2.77-2.85(1H，m)，3.06(2H，brs)，4.36(2H，br s)，5.95(2H，br s)，6.48-8.01(8H，m)，8.31(1H，s)，8.37-8.38(1H，m). 实施例C-78
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1，1-二甲基-2-(吗啉-4-基)乙基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-63中同样的方法，使用3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸(170mg)、2-甲基-1-(吗啉-4-基)丙-2-胺(127mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)、1-羟基苯并三唑(81mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(128mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(6H，s)，3.00-4.20(12H，m)，4.70(2H，m)，6.20-6.70(1H，m)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.15(1H，dd，J＝2.5Hz，7.8Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.44-7.54(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.68-7.76(1H，m)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，brs)，8.75(1H，s)，10.38(1H，br s)，10.85(1H，br s). 实施例C-79
5-(2-氯-4-{[5-(2-甲氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备 按照实施例C-22(i)中同样的方法，使用5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(100mg)、4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(66mg)和异丙醇(5.0mL)，制得标题化合物(131mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.71(4H，m)，2.77-2.83(1H，m)，3.31(3H，s)，3.72-3.75(2H，m)，4.64-4.67(2H，m)，6.50-7.95(8H，m)，8.34(1H，s)，8.37-8.39(1H，m)，9.97(1H，br s). 实施例C-80
5-[4-({5-[2-(乙酰基氨基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺的制备 按照实施例C-23(v)中同样的方法，使用5-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(100mg)、乙酸(40mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得标题化合物(71mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.52-0.71(4H，m)，1.79(3H，s)，2.79-2.82(1H，m)，3.33-3.39(2H，m)，4.48-4.53(2H，m)，6.49-6.50(1H，m)，7.02-7.32(4H，m)，7.63-8.43(6H，m)，8.79(1H，s). 实施例C-81
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟-N-(1-甲基环己基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-2(v)中同样的方法，使用5-[4-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(150mg)、1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)和四氢呋喃(10mL)制得化合物。所得化合物按照实施例C-9(v)同样的方法进行反应，并使用1-甲基环己胺(110mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(250mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到标题化合物(82mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.20-1.51(13H，m)，2.14-2.18(1H，m)，3.86-3.89(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，6.49-6.51(1H，m)，7.17-7.68(7H，m)，7.98(1H，s)，8.34(1H，br s)，9.85(1H，br s). 实施例C-82
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备 按照实施例C-2(v)中同样的方法，使用5-[4-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(150mg)、1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)和四氢呋喃(10mL)制得化合物。所得化合物按照实施例C-9(v)同样的方法进行反应，并使用30％氨水/甲醇溶液(5.0mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(300mg)、1-羟基苯并三唑(30mg)、三乙胺(1.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，得到标题化合物(58mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.86-3.89(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，6.50-6.51(1H，m)，7.22-8.04(9H，m)，8.34(1H，br s)，9.86(1H，br s). 实施例C-83
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺的制备 (i)N-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酰基]-2-甲基丙氨酸甲酯的制备 在80℃下，将3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酸(1.47g)、亚硫酰氯(1.00mL)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和甲苯(20mL)的混合物搅拌2小时。减压浓缩后，加入甲苯并将混合物再次减压浓缩。在冰冷却下，将残留物的四氢呋喃(5mL)溶液加入2-氨基异丁酸甲酯盐酸盐(922mg)、三乙胺(1.67mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中，并在冰冷却下搅拌该混合物1小时然后在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(1.72g)，呈白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.69(6H，s)，3.79(3H，s)，6.84(1H，br s)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.61-7.66(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.7Hz，9.2Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)N-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酰基]-2-甲基丙氨酸的制备 向N-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酰基]-2-甲基丙氨酸甲酯(1.72g)中加入异丙醇(20mL)、四氢呋喃(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(6mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将1N盐酸(6.6mL)加入反应混合物中，减压蒸去溶剂。加入水，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，得到标题化合物(1.53g)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.45(6H，s)，7.08(1H，d，J＝9.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.5Hz，8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，7.68(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.7Hz，9.1Hz)，8.50(1H，d，J＝2.7Hz)，8.55(1H，br s). (iii)3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺的制备 在冰冷却下，向N-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酰基]-2-甲基丙氨酸(1.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(920mg)和1-羟基苯并三唑(649mg)，并在冰冷却下搅拌该混合物1小时。将28％氨水(1.4mL)加入反应混合物中，并在冰冷却下搅拌该混合物1小时然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用氢氧化钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙酸乙酯结晶。所得粉末通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯)。减压浓缩目标级分，得到N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酰胺(0.95g)，呈白色粉末。在冰冷却下，向所得N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯甲酰胺(0.95g)和三乙胺(1.12mL)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加三氟乙酐(0.556mL)的四氢呋喃(5mL)溶液，并在室温下搅拌该混合物过夜。在冰冷却下，向反应混合物中再加入三乙胺(0.697mL)和三氟乙酐(0.348mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝15:85→50:50)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(419mg)，呈白色无定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.82(6H，s)，6.21(1H，br s)，6.93(1H，d，J＝9.1Hz)，7.22-7.27(1H，m)，7.48-7.55(2H，m)，7.58-7.63(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.6，9.1Hz)，8.39(1H，d，J＝2.6Hz). (iv)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺的制备 在氢气氛下，向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(419mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入5％铂-活性炭(20mg)，并在室温下搅拌该混合物6小时。滤去催化剂，浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝30:70→60:40)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(283mg)，呈黄绿色无定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80(6H，s)，3.72(2H，br s)，6.15(1H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.25-7.40(3H，m). (v)3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-62(v)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(132mg)、异丙醇(5mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)，制得标题化合物(68mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80(6H，s)，4.13(2H，t，J＝4.3Hz)，4.38(2H，t，J＝4.3Hz)，6.24(1H，d，J＝3.0Hz)，6.50(1H，br s)，6.97(1H，d，J＝9，1Hz)，7.06(1H，d，J＝3.0Hz)，7.13-7.20(1H，m)，7.28-7.44(4H，m)，7.76(1H，d，J＝2.7Hz)，8.24(1H，s)，9.58(1H，br s). 实施例C-84
N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(甲磺酰基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺的制备 在冰冷却下，向N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(甲硫基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺(255mg)的甲醇(2mL)溶液中加入OXONE

单过硫酸盐化合物(615mg)在水(1mL)中的溶液。将甲醇(18mL)和水(9mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用5％硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0→甲醇:乙酸乙酯→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(207mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H，s)，2.73(3H，s)，3.67(2H，t，J＝6.2Hz)，4.87(2H，t，J＝6.2Hz)，5.95(1H，br s)，6.74(1H，d，J＝3.4Hz)，7.00-7.12(2H，m)，7.31-7.40(4H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，7.86(1H，d，J＝2.7Hz)，7.97(1H，br s)，8.56(1H，s). 实施例C-85
N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-甲氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟苯甲酰胺的制备 按照实施例C-22(i)中同样的方法，使用5-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)-2-氟苯甲酰胺(60mg)、4-氯-5-(2-甲氧基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(38mg)和异丙醇(3.0mL)，制得标题化合物(84mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.32(9H，s)，3.72-3.76(2H，m)，3.80(3H，s)，4.64-4.68(2H，m)，6.51-7.99(8H，m)，8.36(1H，s)，9.01(1H，s)，9.97(1H，br s). 实施例C-86
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 (i)3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二甲基苯胺的制备 按照实施例C-1(i)和(ii)中同样的方法，使用3-(二甲基氨基)苯酚(5.0g)、3-氯-4-氟硝基苯(6.38g)、碳酸钾(5.38g)、N，N-二甲基甲酰胺(100mL)、5％铂-活性炭(0.73g)和乙酸乙酯(75mL)，制得标题化合物(8.95g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.84(6H，s)，5.27(2H，s)，5.95-6.55(4H，m)，6.69(1H，d，J＝2.0Hz)，6.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04(1H，t，J＝8.3Hz). (ii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二甲基苯胺(100mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(89mg)、异丙醇(5.0mL)、乙酸乙酯(5.0mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)、3-羟基-3-甲基丁酸(54mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(136mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(1.0mL)和四氢呋喃(10mL)，制得标题化合物(67mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H，s)，2.20(2H，s)，2.89(6H，s)，3.38-3.44(2H，m)，4.49-4.53(2H，m)，4.66(1H，s)，6.09-7.15(6H，m)，7.62-8.26(4H，m)，8.31(1H，s)，8.81(1H，s). 实施例C-87
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N，N-二甲基苯胺(100mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(89mg)、异丙醇(5.0mL)、乙酸乙酯(5.0mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)、甲磺酰基乙酸(52mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(141mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(1.0mL)和四氢呋喃(10mL)，制得标题化合物(74mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.89(6H，s)，3.09(3H，s)，3.44-3.47(2H，m)，4.04(2H，s)，4.51-4.59(2H，m)，6.08-7.16(6H，m)，7.60-7.91(3H，m)，8.32(1H，s)，8.61-8.69(2H，m). 实施例C-88
5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺的制备 按照实施例C-2(v)中同样的方法，使用5-[4-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-2-氯苯氧基]-2-氟苯甲酸甲酯(100mg)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(5.0mL)制得化合物。所得化合物按照实施例C-9(v)同样的方法进行反应，并使用2，2，2-三氟乙胺(70mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(220mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到标题化合物(52mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.86-3.90(2H，m)，3.99-4.10(2H，m)，4.52-4.56(2H，m)，6.15-6.52(1H，m)，7.24-7.99(7H，m)，8.34(1H，s)，9.13-9.17(1H，m)，9.87(1H，br s). 实施例C-89
N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]乙酰胺的制备 (i)[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]乙酸苄酯的制备 按照实施例C-1(i)中同样的方法，使用(3-羟苯基)乙酸苄酯(2.50g)、3-氯-4-氟硝基苯(1.83g)、碳酸钾(1.90g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，制得标题化合物(1.21g)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.81(2H，s)，5.12(2H，s)，7.00-7.25(4H，m)，7.31-7.37(5H，m)，7.43-7.48(1H，m)，8.14-8.18(1H，m)，8.46-8.47(1H，m). (ii)2-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-N-(叔丁基)乙酰胺的制备 向[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]乙酸苄酯(1.00g)中加入1N氢氧化钠水溶液(5.3mL)和四氢呋喃(4mL)，并在室温下搅拌该混合物21小时。反应混合物用1N盐酸中和，加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。按照实施例C-9(v)同样的方法，将所得残留物、2-甲基丙-2-胺(1.1mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.11g)、1-羟基苯并三唑(30mg)、三乙胺(3.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)进行反应。按照实施例C-1(ii)同样的方法，将所得化合物、5％铂-活性炭(130mg)和乙酸乙酯(10mL)进行反应，得到标题化合物(340mg)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.21(9H，s)，3.61(2H，s)，5.27(2H，s)，5.92-6.59(4H，m)，6.65-6.69(1H，m)，6.87(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13(1H，t，J＝8.3Hz).(iii)N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]乙酰胺的制备 按照实施例C-57中同样的方法，使用2-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-N-(叔丁基)乙酰胺(330mg)、苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(270mg)、异丙醇(20mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(115mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.22(9H，s)，3.34-3.40(2H，m)，3.84-3.92(2H，m)，4.51-4.57(2H，m)，6.30(1H，br s)，6.51-7.30(6H，m)，7.56-7.96(4H，m)，8.36(1H，s)，9.91(1H，br s). 实施例C-90
N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 (i)N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 按照实施例C-53(i)中同样的方法，使用N-(3-羟苄基)-2，2-二甲基丙酰胺(2.07g)、3-氯-4-氟硝基苯(1.79g)、N，N-二甲基甲酰胺(40mL)、碳酸钾(1.78g)、15％含水乙醇(23mL)、还原铁(750mg)和氯化钙(120mg)，制得标题化合物(1.73g)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.09(9H，s)，4.21-4.25(2H，m)，5.26(2H，s)，5.90-6.58(4H，m)，6.64-6.68(1H，m)，6.85-6.98(1H，m)，7.13(1H，t，J＝8.3Hz). (ii)N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 按照实施例C-57中同样的方法，使用N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄基]-2，2-二甲基丙酰胺(190mg)、苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(172mg)、异丙醇(5.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和甲醇(5.0mL)，制得标题化合物(121mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.07(9H，s)，3.86-3.89(2H，m)，4.21-4.23(2H，m)，4.51-4.55(2H，m)，6.51-7.32(6H，m)，7.56-8.06(4H，m)，8.33(1H，s)，9.82(1H，br s). 实施例C-91
N-[3-(2-氯-4-{[5-(2-{[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄基]-2，2-二甲基丙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄基]-2，2-二甲基丙酰胺(350mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(312mg)、异丙醇(11mL)、四氢呋喃(17mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(7.0mL)、甲磺酰基乙酸(220mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(380mg)、1-羟基苯并三唑(20mg)、三乙胺(4.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，制得标题化合物(263mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.08(9H，s)，3.10(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，4.04(2H，s)，4.22-4.24(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，6.48-7.33(6H，m)，7.62-8.08(4H，m)，8.34(1H，s)，8.67(1H，br s). 实施例C-92
N-{2-[4-({3，5-二氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)苯甲酸3-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)苯酯的制备 向苯甲酸3-羟苯酯(675mg)和1，3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的溶液中加入碳酸钾(1.25g)，并在室温下搅拌该混合物18小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入盐水，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)，得到标题化合物(269mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.90-6.97(2H，m)，7.07-7.10(1H，m)，7.44-7.77(4H，m)，8.10-8.12(2H，m)，8.55(2H，s). (ii)3，5-二氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯胺的制备 向苯甲酸3-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)苯酯(269mg)中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。向所得残留物和1-(溴甲基)环丙烷(0.78mL)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(430mg)，并在室温下搅拌该混合物18小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→1:1)。将所得粗产物溶于15％含水乙醇(10mL)，加入还原铁(250mg)和氯化钙(70mg)，在80℃搅拌该混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→0:1)，得到标题化合物(112mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.30-0.57(4H，m)，1.11-1.35(1H，m)，3.79-3.81(2H，m)，5.56(2H，s)，5.90(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，6.22(1H，t，J＝2.2Hz)，6.36(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，6.71(2H，s)，7.05(1H，t，J＝8.3Hz). (iii)N-{2-[4-({3，5-二氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3，5-二氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯胺(110mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(101mg)、异丙醇(5.0mL)、甲醇(10mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)、甲磺酰基乙酸(90mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并三唑(5.0mg)、三乙胺(0.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(43mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.30-0.57(4H，m)，1.11-1.35(1H，m)，3.11(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，3.79-3.81(2H，m)，4.07(2H，s)，4.54-4.59(2H，m)，6.32-6.67(4H，m)，7.19-7.67(2H，m)，8.02(2H，s)，8.41(1H，s)，8.68(1H，br s)，8.80(1H，s). 实施例C-93
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 (i)2-氯-4-硝基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯的制备 将3-氯-4-氟硝基苯(5g)和3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯酚(6g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(28mL)中，将碳酸钾(5.92g)加入其中，并在室温下搅拌该混合物15小时。水(200mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(200mL)。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝90:10→60:40)，得到标题化合物(10g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.91(1H，tt，J＝3.0Hz，53.0Hz)，6.90-7.10(3H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，8.10(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝3.0Hz). (ii)3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯胺的制备 在90℃加热下，搅拌2-氯-4-硝基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯(10g)、还原铁(10.2g)和氯化钙(1.7g)在乙醇(270mL)/水(30mL)中的混合物16小时。冷却至室温后，将混合物滤过硅藻土。减压浓缩滤液，残留物在乙酸乙酯(300mL)/饱和盐水(200mL)中分配。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝90:10→60:40)，得到标题化合物(7.91g)呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70(2H，br s)，5.87(1H，tt，J＝3.0Hz，53.0Hz)，6.58(1H，dd，J＝3.0Hz，8.0Hz)，6.70-6.85(3H，m)，6.85-7.00(2H，m)，7.26(1H，t，J＝8.0Hz). (iii){2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g)和3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯胺(1.70g)溶于异丙醇(10mL)中，在80℃下搅拌混合物20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩.将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝80:20→0:100)，得到标题化合物(2.04g)，呈油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H，s)，3.40-3.60(2H，m)，4.40-4.60(2H，m)，5.11(1H，t，J＝6.0Hz)，5.89(1H，tt，J＝3.0Hz，53.0Hz)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80-7.00(3H，m)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝3.0Hz)，8.52(1H，s)，8.64(1H，br s). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 将{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.98g)溶于四氢呋喃(47.2mL)中，将2N盐酸(23.6mL)加入其中，在60℃下搅拌混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于乙醇(50mL)中，再次减压浓缩该混合物。重复操作两次。残留固体用异丙醇滤过并干燥，得到标题化合物(1.65g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.40(2H，m)，5.00-5.10(2H，m)，6.60-7.00(4H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.60-7.70(1H，m)，7.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝3.0Hz)，8.40(3H，br s)，8.75(1H，s). (v)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 在室温下搅拌5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(63.5mg)、N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)16小时。混合物在乙酸乙酯(80mL)/水(50mL)中分配。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物分离并用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)和碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)。将残留物溶于乙酸乙酯(5mL)中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.18mL)处理，经二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(134mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(6H，s)，2.20(2H，s)，3.44-3.56(2H，m)，4.68(2H，t，J＝6.0Hz)，6.60-7.10(5H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，7.98(2H，dd，J＝3.0Hz，7.0Hz)，8.43(1H，m)，8.74(1H，s). 实施例C-94
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 在室温下搅拌5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(204mg)、甲磺酰基乙酸(74.2mg)、N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)16小时。混合物在乙酸乙酯(80mL)/水(50mL)中分配。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物分离并用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)和碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)，得到标题化合物(140mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，4.05(2H，s)，4.56(2H，t，J＝7.0Hz)，6.50(1H，d，J＝3.0Hz)，6.60-7.10(4H，m)，7.29(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，d，J＝3.0Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.0Hz，9.0Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)，8.35(1H，s)，8.68(1H，m)，8.71(1H，br s). 实施例C-95
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 在80℃下，将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(150mg)和3-氯-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯胺(217mg)在异丙醇(3mL)中搅拌16小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(80mL)。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝90:10→0:100)。将所得油状残留物溶于甲醇(1.89mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.433mL)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将1N盐酸(0.433mL)加入混合物中，并在乙酸乙酯(50mL)和饱和盐水(20mL)中分配。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物分离并用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)和碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，得到标题化合物(136mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.49(4H，br s)，3.83(2H，t，J＝4.5Hz)，4.64(2H，t，J＝4.5Hz)，4.73(1H，t，J＝4.5Hz)，6.52(1H，d，J＝3.0Hz)，6.76(1H，m)，6.79(1H，tt，J＝3.0Hz，52.0Hz)，6.91(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.60-7.70(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.34(1H，s)，8.99(1H，br s). 实施例C-96
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯胺的制备 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯酚(1.00g)和1-碘-2-甲基丙烷(1.5mL)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入碳酸钾(1.50g)，并在室温下搅拌该混合物12小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)。将所得粗产物溶于15％含水乙醇(30mL)中，加入还原铁(750mg)和氯化钙(70mg)，在80℃下搅拌混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→0:1)，得到标题化合物(390mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.94-0.96(6H，m)，1.90-2.01(1H，m)，3.67-3.69(2H，m)，5.33(2H，s)，6.32-7.34(2H，m)，6.53-6.59(2H，m)，6.71-6.72(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.14-7.20(1H，m). (ii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯胺(1.00g)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.02g)、异丙醇(25mL)，甲醇(35mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)、甲磺酰基乙酸(870mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.50g)、1-羟基苯并三唑(100mg)、三乙胺(4.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，制得标题化合物(933mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-0.97(6H，m)，1.95-2.04(1H，m)，3.09(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，3.72-3.74(2H，m)，4.04(2H，s)，4.54-4.59(2H，m)，6.44-7.27(6H，m)，7.61-7.75(2H，m)，7.94(1H，s)，8.33(1H，s)，8.66(2H，s). 实施例C-97
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)2-氯-1-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯酚(2.92g)的N，N-二甲基甲酰胺(10.9mL)溶液中加入碳酸铯(5.39g)和1-(溴甲基)环丙烷(1.6mL)并在室温下搅拌该混合物16小时。混合物在乙酸乙酯(150mL)/水(80mL)中分配。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝100:0→70:30)，得到标题化合物(3.17g)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.30-0.40(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.20-1.40(1H，m)，3.79(2H，d，J＝7.0Hz)，6.60-6.70(2H，m)，6.70-6.82(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H，m)，8.00-8.10(1H，m)，8.36(1H，d，J＝3.0Hz). (ii)3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯胺的制备 将2-氯-1-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-4-硝基苯(3.1g)溶于乙醇(97mL)/水(11mL)中，向其中加入还原铁(3.61g)和氯化钙(717mg)，并在90℃下搅拌混合物16小时。通过滤过硅藻土除去固体，并减压浓缩滤液。将乙酸乙酯(150mL)加入残留物中，并用饱和盐水(100mL)洗涤该混合物。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝90:10→60:40)，得到标题化合物(2.50g)，呈油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.40(2H，m)，0.50-0.70(2H，m)，1.10-1.30(1H，m)，3.66(2H，br s)，3.74(2H，d，J＝7.0Hz)，6.40-6.50(2H，m)，6.50-6.60(2H，m)，6.76(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.20(1H，m). (iii){2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g)和3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯胺(732mg)溶于异丙醇(5mL)中，并在80℃下搅拌混合物20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(80mL)。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝90:10→0:100)，得到标题化合物(742mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.30-0.40(2H，m)，0.60-0.70(2H，m)，1.10-1.30(1H，m)，1.49(9H，s)，3.40-3.60(2H，m)，3.76(2H，d，J＝7.0Hz)，4.40-4.50(2H，m)，5.21(1H，t，J＝5.0Hz)，6.50-6.70(4H，m)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.30(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝2.0Hz，9.0Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz)，8.49(1H，s)，8.59(1H，br s). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 将{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(700mg)溶于四氢呋喃(18mL)中，向其中加入2N盐酸(9.0mL)，并在60℃下搅拌混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于乙醇(50mL)，再次减压浓缩该溶液。重复此操作两次。用异丙醇收集沉淀的固体并干燥，得到标题化合物(599mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.20-0.40(2H，m)，0.50-0.60(2H，m)，1.10-1.40(1H，m)，3.20-3.40(2H，m)，3.80(2H，d，J＝7.0Hz)，5.00-5.10(2H，m)，6.40-6.60(2H，m)，6.60-6.80(2H，m)，7.10-7.30(2H，m)，7.50-7.70(1H，m)，7.88(1H，m)，8.08(1H，m)，8.37(3H，br s)，8.73(1H，s)，10.19(1H，br s). (v)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 在室温下搅拌5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(187mg)、甲磺酰基乙酸(74.2mg)、N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)16小时。该混合物在乙酸乙酯(80mL)/水(50mL)中分配。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物分离并用硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)和碱性硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)。所得化合物溶于乙酸乙酯(4mL)中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.18mL)处理，并经二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(167mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.20-0.40(2H，m)，0.50-0.60(2H，m)，1.10-1.40(1H，m)，3.05(3H，s)，3.50-3.60(2H，m)，3.80(2H，d，J＝7.0Hz)，4.07(2H，s)，4.73(1H，t，J＝7.0Hz)，6.40-6.55(2H，m)，6.60-6.75(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.0Hz，9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝2.0Hz)，7.96(1H，d，J＝3.0Hz)，8.72(1H，s)，8.87(1H，m)，10.05(1H，br s). 实施例C-98
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)2-氯-1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯酚(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢氧化钾(423mg)和三(二甲基氨基)(2，2-二甲基丙氧基)鏻六氟磷酸盐(tris(dimethylamino)(2，2-dimethylpropoxy)phosphoniumhexafluorophosphate)(2.99g)，并在180℃下搅拌该混合物30分钟。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)，得到标题化合物(180mg)，呈晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(9H，s)，3.58(2H，s)，6.63-6.65(2H，m)，6.80-6.94(2H，m)，7.30-7.34(1H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.37-8.38(1H，m). (ii)3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯胺的制备 将2-氯-1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-4-硝基苯(210mg)溶于15％含水乙醇(7mL)中，加入还原铁(150mg)和氯化钙(20mg)，并在80℃下搅拌混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→0:1)，得到标题化合物(75mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(9H，s)，3.92(2H，s)，5.34(2H，s)，6.31-7.33(2H，m)，6.52-6.58(2H，m)，6.70-6.72(1H，m)，6.88-6.92(1H，m)，7.13-7.20(1H，m). (iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯胺(75mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(73mg)、异丙醇(10mL)，甲醇(10mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)、甲磺酰基乙酸(50mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并三唑(10mg)、三乙胺(0.7mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(62mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(9H，s)，3.09(3H，s)，3.45-3.49(2H，m)，3.62(2H，s)，4.05(2H，s)，4.54-4.59(2H，m)，6.44-7.28(6H，m)，7.66-7.94(3H，m)，8.39(1H，s)，8.67(1H，br s)，8.81(1H，s). 实施例C-99
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯胺(180mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(185mg)、异丙醇(5.0mL)、甲醇(6.0mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(160mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(320mg)、1-羟基苯并三唑(20mg)、三乙胺(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，制得标题化合物(146mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-0.97(6H，m)，1.41(6H，s)，1.95-2.04(1H，m)，2.95(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)，3.72-3.74(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，6.44-7.27(6H，m)，7.56-7.97(3H，m)，8.19-8.22(1H，m)，8.33(1H，s)，8.65(1H，s). 实施例C-100
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(170mg)和1-羟基苯并三唑(20mg)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入三乙胺(0.87mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(320mg)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(160mg)呈无色晶体. 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.29-0.58(4H，m)，1.11-1.28(1H，m)，1.41(6H，s)，2.95(3H，s)，3.44-3.50(2H，m)，3.78-3.80(2H，m)，4.55-4.59(2H，m)，6.32-6.68(4H，m)，7.16-7.96(5H，m)，8.20(1H，br s)，8.33(1H，s)，8.65(1H，br s). 实施例C-101
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 将N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-异丁氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺(1.00g)溶于乙酸乙酯(10mL)中，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5.0mL)加入其中，过滤收集沉淀的固体。固体用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.03g)呈无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.95-0.98(6H，m)，1.92-2.04(1H，m)，3.05(3H，s)，3.40-3.56(2H，m)，3.72-3.75(2H，m)，4.07(2H，s)，4.71-4.75(2H，m)，6.47-7.32(6H，m)，7.62-7.97(3H，m)，8.73(1H，s)，8.83-8.88(1H，m)，10.03(1H，s). 实施例C-102
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(293mg)和1-羟基苯并三唑(10mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入三乙胺(0.3mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(216mg)，并在室温下搅拌该混合物3小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(66mg)呈无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.29-0.58(4H，m)，1.11-1.28(1H，m)，1.16(6H，s)，2.20(2H，s)，3.35-3.41(2H，m)，3.78-3.80(2H，m)，4.49-4.54(2H，m)，4.66(1H，s)，6.43-7.26(6H，m)，7.63-8.00(3H，m)，8.25(1H，br s)，8.32(1H，s)，8.86(1H，br s). 实施例C-103
N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯氧基]乙酰胺的制备 (i)2-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯氧基]-N-(叔丁基)乙酰胺的制备 向3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯酚(1.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入溴代乙酸乙酯(1.26g)和碳酸钾(1.20g)，并在室温下搅拌该混合物18小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物溶于四氢呋喃(20mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(5.0mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物12小时。反应混合物用1N盐酸中和，将碳酸氢钠水溶液和盐水加入其中。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。在冰冷却下，向所得残留物、2-甲基丙-2-胺(1.0mL)和1-羟基苯并三唑(10mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入三乙胺(1.3mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.50g)，并在室温下搅拌该混合物3小时。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)。将所得粗产物溶于15％含水乙醇(23mL)，将还原铁(550mg)和氯化钙(70mg)加入其中，并在80℃下搅拌混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→0:1)，得到标题化合物(375mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.29(9H，s)，4.35(2H，s)，5.35(2H，s)，6.31-7.34(2H，m)，6.52-6.58(2H，m)，6.70-6.72(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.13-7.20(1H，m). (ii)N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯氧基]乙酰胺的制备 按照实施例C-57中同样的方法，使用2-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯氧基]-N-(叔丁基)乙酰胺(100mg)、苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(87mg)、异丙醇(5.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和甲醇(5.0mL)，制得标题化合物(73mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.27(9H，s)，3.86-3.89(2H，m)，4.37(2H，s)，4.51-4.55(2H，m)，6.48-7.66(9H，m)，7.95-8.97(1H，m)，8.33(1H，s)，9.87(1H，br s). 实施例C-104
2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)2-甲基-4-硝基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯的制备 将2-氟-5-硝基甲苯(2.10g)和3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯酚(3.01g)的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(13mL)中，将碳酸钾(3.04g)加入其中，并在室温下搅拌该混合物15小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)，得到标题化合物(4.05g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.39(3H，s)，5.91(1H，tt，J＝2.8Hz，53.0Hz)，6.87(1H，d，J＝9.0Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.02-7.14(1H，m)，7.41(1H，t，J＝8.2Hz)，8.04(1H，dd，J＝2.6Hz，9.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.6Hz). (ii)3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用2-甲基-4-硝基-1-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯(4.04g)、还原铁(3.45g)、氯化钙(691mg)和乙醇(108mL)/水(12mL)，制得标题化合物(3.45g)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(3H，s)，3.59(2H，br s)，5.86(1H，tt，J＝2.9Hz，53.0Hz)，6.53(1H，dd，J＝3.0Hz，8.7Hz)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，6.67(1H，t，J＝2.2Hz)，6.72-6.77(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，6.81-6.86(1H，m)，7.19-7.27(1H，m). (iii)2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-72(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(102mg)、3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯胺(110mg)、异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，制得标题化合物(114mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(3H，s)，4.14(2H，t，J＝4.5Hz)，4.32-4.42(2H，m)，5.89(1H，tt，J＝2.9Hz，53.0Hz)，6.15(1H，d，J＝3.4Hz)，6.75-7.02(5H，m)，7.20-7.34(1H，m)，7.40-7.52(2H，m)，8.24(1H，s)，9.30(1H，s). 实施例C-105
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺盐酸盐的制备 (i){2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(304mg)和3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯胺(331mg)溶于异丙醇(10mL)中，在70℃下搅拌混合物20小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝67:33→10:90)，得到标题化合物(540mg)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H，s)，2.21(3H，s)，3.43-3.57(2H，m)，4.40-4.54(2H，m)，5.00(1H，t，J＝5.5Hz)，5.88(1H，tt，J＝2.9Hz，53.0Hz)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.82-6.93(2H，m)，6.94-7.02(1H，m)，7.16(1H，d，J＝3.0Hz)，7.27(1H，t，J＝8.1Hz)，7.64-7.74(2H，m)，8.36(1H，br s)，8.50(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 将{2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(537mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，将6N盐酸(0.8mL)加入其中，在50℃下搅拌混合物15小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于乙醇，再次减压浓缩该混合物。过滤收集沉淀，得到标题化合物(460mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.19(3H，s)，3.22-3.48(2H，m)，4.99(2H，t，J＝6.1Hz)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，t，J＝2.3Hz)，6.80(1H，tt，J＝3.1Hz，52Hz)，6.90-6.96(1H，m)，7.00-7.07(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.49(1H，t，J＝8.3Hz)，7.54(1H，d，J＝2.5Hz)，8.03(1H，d，J＝3.2Hz)，8.29(3H，br s)，8.68(1H，s)，9.87(1H，br s). (iii)2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(121mg)、甲磺酰基乙酸(48.8mg)、四氢呋喃(0.6mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、1-羟基苯并三唑(47mg)、三乙胺(0.3mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(64.3mg)，制得2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，并经乙酸乙酯/乙醇结晶，得到标题化合物(104mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.19(3H，s)，3.05(3H，s)，3.49-3.60(2H，m)，4.07(2H，m)，4.70(2H，t，J＝6.4Hz)，6.61-6.99(1H，m)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76(1H，t，J＝2.3Hz)，6.91-6.96(1H，m)，6.99-7.07(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44-7.61(3H，m)，7.91(1H，d，J＝3.2Hz)，8.68(1H，s)，8.78(1H，t，J＝5.7Hz)，9.85(1H，s). 实施例C-106
3-羟基-3-甲基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(40.5mg)、四氢呋喃(0.6mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、1-羟基苯并三唑(47.6mg)、三乙胺(0.3mL)和1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(66.1mg)，制得3-羟基-3’-甲基-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，并经二异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(108mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(6H，s)，2.18(3H，s)，2.20(2H，s)，3.44-3.56(2H，m)，4.65(2H，t，J＝6.8Hz)，6.60-6.99(1H，m)，6.65(1H，d，J＝3.0Hz)，6.75(1H，t，J＝2.3Hz)，6.91-6.96(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，t，J＝8.3Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.60(1H，d，J＝2.5Hz)，7.95(1H，d，J＝3.0Hz)，8.37(1H，t，J＝5.5Hz)，8.68(1H，s)，10.16(1H，s). 实施例C-107
N-{2-[4-({3-氯-4-[4-氯-3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)3-氯-4-[4-氯-3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯胺的制备 向3-氯-4-氟硝基苯(5.00g)，4-氯苯-1，3-二醇(4.11g)的N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入碳酸钾(5.50g)，并在室温下搅拌该混合物5小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)。将所得粗产物溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，将1-(溴甲基)环丙烷(1.3mL)和碳酸钾(1.50g)加入其中，并在室温下搅拌该混合物12小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物，有机层用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:0→1:1)。将所得粗产物溶于15％含水乙醇(30mL)，将还原铁(550mg)和氯化钙(70mg)加入其中，并在80℃下搅拌混合物8小时。过滤除去固体，减压浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→0:1)，得到标题化合物(868mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.35-0.68(4H，m)，0.84-0.90(1H，m)，3.87(2H，d，J＝6.7Hz)，5.36(2H，s)，6.33-7.34(1H，m)，6.52-6.58(2H，m)，6.69-6.71(1H，m)，6.86-6.92(1H，m)，7.13-7.21(1H，m). (ii)N-{2-[4-({3-氯-4-[4-氯-3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-氯-4-[4-氯-3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯胺(200mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(183mg)、异丙醇(9mL)、甲醇(15mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(8.0mL)、甲磺酰基乙酸(170mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(300mg)、1-羟基苯并三唑(50mg)、三乙胺(1.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(61mg)，呈晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.36-0.42(2H，m)，0.62-0.68(2H，m)，0.86-0.90(1H，m)，3.13(3H，s)，3.68-3.72(2H，m)，3.86(2H，d，J＝6.7Hz)，3.98(2H，s)，4.45-4.52(2H，m)，6.43-7.28(6H，m)，7.50(1H，br s)，7，68-7.72(1H，m)，7.92(1H，s)，8.18(1H，br s)，8.49(1H，s). 实施例C-108
2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用2-氟-5-硝基甲苯(10.0g)、间苯二酚(24.8g)、碳酸钾(31.3g)和N，N-二甲基甲酰胺(120mL)，制得标题化合物(7.19g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.39(3H，s)，5.12(1H，s)，6.52(1H，t，J＝2.3Hz)，6.55-6.61(1H，m)，6.64-6.70(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，t，J＝8.1Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz). (ii)1-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-2-甲基-4-硝基苯的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(939mg)、1-(溴甲基)环丙烷(0.55mL)、碳酸钾(963mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(1.02g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.28-0.42(2H，m)，0.58-0.71(2H，m)，1.17-1.36(1H，m)，2.39(3H，s)，3.78(2H，d，J＝7.2Hz)，6.53-6.63(2H，m)，6.71-6.78(1H，m)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，t，J＝8.1Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.8Hz，8.8Hz)，8.14(1H，d，2.8Hz). (iii)4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用1-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-2-甲基-4-硝基苯(1.01g)、还原铁(964mg)、氯化钙(196mg)和乙醇(36mL)/水(4mL)，制得标题化合物(809mg)，呈黑棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.26-0.38(2H，m)，0.55-0.68(2H，m)，1.13-1.34(1H，m)，2.09(3H，s)，3.54(2H，br s)，3.73(2H，d，J＝6.9Hz)，6.37-6.45(2H，m)，6.47-6.54(2H，m)，6.57(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.07-7.16(1H，m). (iv)2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-72(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(99.7mg)、4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺(98.7mg)、异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，制得标题化合物(106mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.29-0.39(2H，m)，0.58-0.70(2H，m)，1.17-1.33(1H，m)，2.24(3H，s)，3.77(2H，d，J＝7.0Hz)，4.08-4.17(2H，m)，4.37(2H，t，J＝4.4Hz)，6.13(1H，d，J＝3.0Hz)，6.47-6.62(3H，m)，6.94(1H，d，J＝3.0Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，t，J＝8.1Hz)，7.37-7.48(2H，m)，8.23(1H，s)，9.28(1H，s). 实施例C-109
2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备 (i)1-(3-异丁氧基苯氧基)-2-甲基-4-硝基苯的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(822mg)、异丁基溴(0.55mL)、碳酸钾(834mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(884mg)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.97-2.18(1H，m)，2.40(3H，s)，3.70(2H，d，J＝6.4Hz)，6.52-6.64(2H，m)，6.71-6.78(1H，m)，6.82(1H，d，J＝9.1Hz)，7.22-7.33(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝3.0Hz，9.1Hz)，8.14(1H，d，J＝3.0Hz). (ii)4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用1-(3-异丁氧基苯氧基)-2-甲基-4-硝基苯(879mg)、还原铁(823mg)、氯化钙(162mg)和乙醇(27mL)/水(3mL)，制得标题化合物(756mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(6H，d，J＝6.6Hz)，1.95-2.10(1H，m)，2.11(3H，s)，3.55(2H，br s)，3.66(2H，d，J＝6.3Hz)，6.35-6.44(2H，m)，6.49-6.52(1H，m)，6.52-6.55(1H，m)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12(1H，t，J＝8.1Hz). (iii)2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙醇的制备 按照实施例C-72(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(110mg)、4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯胺(103mg)、异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，制得标题化合物(116mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，1.97-2.16(1H，m)，2.25(3H，s)，3.70(2H，d，J＝6.4Hz)，4.12(2H，t，J＝4.3Hz)，4.35(2H，t，J＝4.3Hz)，6.10(1H，d，J＝3.2Hz)，6.45-6.54(2H，m)，6.54-6.62(1H，m)，6.91(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，t，J＝8.3Hz)，7.37-7.48(2H，m)，8.21(1H，s)，9.31(1H，s). 实施例C-110
N-{2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i){2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-105(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(402mg)、4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺(395mg)和异丙醇(15mL)，制得标题化合物(710mg)，呈淡橙色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.27-0.39(2H，m)，0.54-0.69(2H，m)，1.16-1.32(1H，m)，1.46(9H，s)，2.22(3H，s)，3.41-3.58(2H，m)，3.76(2H，d，J＝6.8Hz)，4.39-4.53(2H，m)，4.99(1H，d，J＝9.5Hz)，6.46-6.63(4H，m)，6.95(1H，d，J＝9.5Hz)，7.09-7.20(2H，m)，7.55-7.73(2H，m)，8.28(1H，br s)，8.49(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-105(ii)中同样的方法，使用{2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(707mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(3mL)，制得标题化合物(578mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.25-0.36(2H，m)，0.49-0.62(2H，m)，1.12-1.27(1H，m)，2.19(3H，s)，3.20-3.33(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.9Hz)，5.01(2H，t，J＝6.1Hz)，6.40-6.49(2H，m)，6.62-6.69(1H，m)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.29(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，7.49(1H，d，J＝2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝3.0Hz)，8.33(3H，br s)，8.67(1H，s)，9.90(1H，br s). (iii)N-{2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg)、甲磺酰基乙酸(50.5mg)、四氢呋喃(0.6mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、1-羟基苯并三唑(51.5mg)、三乙胺(0.35mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(116mg)，制得标题化合物(72.4mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.28-0.39(2H，m)，0.57-0.70(2H，m)，1.17-1.34(1H，m)，2.24(3H，s)，3.08(3H，s)，3.62-3.75(2H，m)，3.77(2H，d，J＝7.0Hz)，3.93(2H，s)，4.38-4.53(2H，m)，6.45-6.63(4H，m)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11-7.23(2H，m)，7.36-7.50(2H，m)，7.57(1H，d，J＝2.1Hz)，7.83(1H，s)，8.47(1H，s). 实施例C-111
N-{2-[4-({4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(121mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(46.2mg)、四氢呋喃(0.6mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、1-羟基苯并三唑(59.8mg)、三乙胺(0.35mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88.0mg)，制得标题化合物(60.0mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.29-0.38(2H，m)，0.58-0.68(2H，m)，1.17-1.33(1H，m)，1.30(6H，s)，2.24(3H，s)，2.44(2H，s)，3.56-3.70(2H，m)，3.77(2H，d，J＝7.0Hz)，4.41-4.53(2H，m)，6.48-6.62(4H，m)，6.86-6.93(1H，m)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.22(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.62(1H，d，J＝2.5Hz)，8.32(1H，s)，8.47(1H，s). 实施例C-112
N-[2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)[2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-105(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(307mg)、4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯胺(304mg)和异丙醇(12mL)，制得标题化合物(504mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，1.97-2.14(1H，m)，2.23(3H，s)，3.41-3.58(2H，m)，3.68(2H，d，J＝6.4Hz)，4.39-4.54(2H，m)，5.01(1H，t，J＝5.5Hz)，6.45-6.63(4H，m)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09-7.21(2H，m)，7.58-7.71(2H，m)，8.32(1H，br s)，8.49(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例105(ii)中同样的方法，使用[2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(499mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(3mL)，制得标题化合物(429mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.91-2.08(1H，m)，2.20(3H，s)，3.21-3.85(2H，m)，3.73(2H，d J＝6.4Hz)，5.02(2H，t，J＝6.1Hz)，6.40-6.52(2H，m)，6.64-6.70(1H，m)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，t，J＝8.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.05(1H，d，J＝3.2Hz)，8.37(3H，br s)，8.68(1H，s)，9.94(1H，br s). (iii)N-[2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(119mg)、甲磺酰基乙酸(50.3mg)、四氢呋喃(0.6mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、1-羟基苯并三唑(50.1mg)、三乙胺(0.35mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(82.7mg)，制得N-[2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物(104mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.88-2.09(1H，m)，2.20(3H，s)，3.06(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6.0Hz)，3.73(2H，d，J＝6.6Hz)，4.06(2H，s)，4.69(2H，t，J＝6.0Hz)，6.39-6.52(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.65-6.72(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26(1H，t，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，d，J＝3.2Hz)，8.67(1H，s)，8.77(1H，t，J＝6.0Hz)，9.82(1H，s). 实施例C-113
3-羟基-N-[2-(4-{[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-[4-(3-异丁氧基苯氧基)-3-甲基苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(46.1mg)、四氢呋喃(0.6mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.6mL)、1-羟基苯并三唑(50.2mg)、三乙胺(0.35mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(82.7mg)，制得标题化合物(91.0mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，1.30(6H，s)，1.97-2.15(1H，m)，2.25(3H，s)，2.44(2H，s)，3.57-3.67(2H，m)，3.69(2H，d，J＝6.6Hz)，4.41-4.54(2H，m)，6.44-6.63(4H，m)，6.84(1H，t，J＝5.9Hz)，6.95(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11-7.21(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝2.5Hz)，8.31(1H，s)，8.48(1H，s). 实施例C-114
2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)2-甲基-4-硝基-1-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(797mg)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(0.5mL)、碳酸钾(903mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(780mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.39(3H，s)，4.35(2H，q，J＝8.0Hz)，6.64(1H，t，J＝2.4Hz)，6.67-6.74(1H，m)，6.74-6.81(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.0Hz)，7.34(1H，t，J＝8.3Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，8.16(1H，d，J＝2.8Hz). (ii)3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用2-甲基-4-硝基-1-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯(774mg)、还原铁(685mg)、氯化钙(138mg)和乙醇(22.5mL)/水(2.5mL)，制得标题化合物(529mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.08(3H，s)，3.57(2H，br s)，4.28(2H，q，J＝8.0Hz)，6.43(1H，t，J＝2.5Hz)，6.48-6.56(3H，m)，6.58(1H，d，J＝2.8Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，t，J＝8.3Hz). (iii)2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-72(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(101mg)、3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯胺(100mg)、异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(63.9mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(3H，s)，4.13(2H，t，J＝4.4Hz)，4.25-4.43(4H，m)，6.13(1H，d，J＝3.2Hz)，6.54(1H，t，J＝2.3Hz)，6.56-6.68(2H，m)，6.94(1H，d，J＝3.2Hz)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.39-7.49(2H，m)，8.23(1H，s)，9.32(1H，s). 实施例C-115
2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)2-甲基-1-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(855mg)、1-碘-3-甲基丁烷(0.8mL)、碳酸钾(968mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(983mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.67(2H，q，J＝6.6Hz)，1.74-1.93(1H，m)，2.40(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，6.55-6.62(2H，m)，6.71-6.79(1H，m)，6.82(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.33(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝2.6Hz，9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.6Hz). (ii)3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用2-甲基-1-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]-4-硝基苯(978mg)、还原铁(879mg)、氯化钙(176mg)和乙醇(27mL)/水(3mL)，制得标题化合物(835mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.94(6H，d，J＝6.7Hz)，1.64(2H，q，J＝6.7Hz)，1.72-1.90(1H，m)，2.10(3H，s)，3.55(2H，br s)，3.93(2H，t，J＝6.7Hz)，6.36-6.44(2H，m)，6.48-6.55(2H，m)，6.58(1H，d，J＝2.8Hz)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.06-7.18(1H，m). (iii)2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-72(iii)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(105mg)、3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯胺(102mg)、异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(91.5mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(6H，d，J＝6.7Hz)，1.66(2H，q，J＝6.7Hz)，1.75-1.92(1H，m)，2.25(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.7Hz)，4.12(2H，t，J＝4.4Hz)，4.31-4.41(2H，m)，6.11(1H，d，J＝3.2Hz)，6.46-6.54(2H，m)，6.54-6.62(1H，m)，6.92(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97(1H，d，J＝8.3Hz)，7.12-7.22(1H，m)，7.36-7.50(2H，m)，8.22(1H，s)，9.29(1H，s). 实施例C-116
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺盐酸盐的制备 (i){2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-105(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(305mg)、3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯胺(326mg)和异丙醇(12mL)，制得标题化合物(489mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H，s)，2.21(3H，s)，3.42-3.58(2H，m)，4.31(2H，q，J＝8.1Hz)，4.41-4.55(2H，m)，5.03(1H，t，J＝5.0Hz)，6.53(1H，t，J＝2.4Hz)，6.56-6.67(3H，m)，6.91-7.02(1H，m)，7.16(1H，d，J＝3.2Hz)，7.21(1H，t，J＝8.2Hz)，7.56-7.77(2H，m)，8.38(1H，br s)，8.49(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-105(ii)中同样的方法，使用{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(484mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(3mL)，制得标题化合物(423mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.20(3H，s)，3.21-3.33(2H，m)，4.78(2H，q，J＝8.9Hz)，5.01(2H，t，J＝6.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，6.64(1H，t，J＝2.0Hz)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，6.81(1H，dd，J＝2.0Hz，8.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝3.2Hz)，8.34(3H，br s)，8.68(1H，s)，9.92(1H，br s). (iii)2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(152mg)、甲磺酰基乙酸(64.5mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(70.6mg)、三乙胺(0.4mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(93.8mg)，制得2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物(132mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.20(3H，s)，3.05(3H，s)，3.49-3.60(2H，m)，4.07(2H，s)，4.69(2H，t，J＝6.5Hz)，4.77(2H，q，J＝8.9Hz)，6.52-6.59(1H，m)，6.61-6.68(2H，m)，6.81(1H，dd，J＝2.3Hz，8.1Hz)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝2.5Hz)，7.91(1H，d，J＝3.0Hz)，8.67(1H，s)，8.79(1H，t，J＝5.5Hz)，9.85(1H，s). 实施例C-117
N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i){2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-105(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(400mg)、3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯胺(408mg)和异丙醇(15mL)，制得标题化合物(692mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95(6H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，1.61-1.71(2H，m)，1.74-1.91(1H，m)，2.23(3H，s)，3.42-3.58(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，4.39-4.54(2H，m)，5.01(1H，t，J＝6.1Hz)，6.45-6.62(4H，m)，6.96(1H，d，J＝8.9Hz)，7.10-7.22(2H，m)，7.57-7.74(2H，m)，8.33(1H，br s)，8.49(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-105(ii)中同样的方法，使用{2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(685mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(3mL)，制得标题化合物(602mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.59(2H，q，J＝6.6Hz)，1.67-1.86(1H，m)，2.20(3H，s)，3.20-3.33(2H，m)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，5.01(2H，t，J＝6.2Hz)，6.40-6.52(2H，m)，6.68(1H，dd，J＝2.0Hz，8.3Hz)，6.72(1H，d，J＝3.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，t，J＝8.3Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝3.0Hz)，8.35(3H，br s)，8.67(1H，s)，9.91(1H，br s). (iii)N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(150mg)、甲磺酰基乙酸(60.9mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(68.1mg)、三乙胺(0.4mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(92.2mg)，制得N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(3-甲基丁氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物(116mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.59(2H，q，J＝6.6Hz)，1.67-1.84(1H，m)，2.20(3H，s)，3.05(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，4.06(2H，s)，4.69(2H，t，J＝6.0Hz)，6.40-6.52(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.2Hz)，6.66-6.72(1H，m)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，t，J＝8.2Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，d，J＝3.2Hz)，8.67(1H，s)，8.78(1H，t，J＝6.0Hz)，9.83(1H，s). 实施例C-118
N-{2-[4-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-2-甲基-4-硝基苯的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(806mg)，1-溴-2-甲氧基乙烷(0.5mL)、碳酸钾(910mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(855mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.39(3H，s)，3.45(3H，s)，3.69-3.80(2H，m)，4.06-4.15(2H，m)，6.57-6.65(2H，m)，6.75-6.80(1H，m)，6.82(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.33(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.8Hz). (ii)4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用1-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-2-甲基-4-硝基苯(850mg)、还原铁(825mg)、氯化钙(167mg)和乙醇(27mL)/水(3mL)，制得标题化合物(707mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(3H，s)，3.43(3H，s)，3.56(2H，br s)，3.67-3.76(2H，m)，4.02-4.09(2H，m)，6.35-6.63(5H，m)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，7.13(1H，t，J＝8.3Hz). (iii){2-[4-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-105(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(358mg)、4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺(364mg)和异丙醇(15mL)，制得标题化合物(563mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H，s)，2.22(3H，s)，3.44(3H，s)，3.45-3.56(2H，m)，3.69-3.77(2H，m)，4.04-4.10(2H，m)，4.40-4.52(2H，m)，5.01(1H，t，J＝5.7Hz)，6.49-6.65(4H，m)，6.91-6.99(1H，m)，7.12-7.23(2H，m)，7.53-7.73(2H，m)，8.31(1H，br s)，8.49(1H，s). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-105(ii)中同样的方法，使用{2-[4-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(558mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(4mL)，制得标题化合物(471mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.19(3H，s)，3.21-3.38(2H，m)，3.29(3H，s)，3.58-3.69(2H，m)，4.00-4.13(2H，m)，5.00(2H，t，J＝6.0Hz)，6.44-6.54(2H，m)，6.65-6.71(1H，m)，6.72(1H，d，J＝3.2Hz)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.33(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝3.2Hz)，8.32(3H，br s)，8.68(1H，s)，9.88(1H，br s). (v)N-{2-[4-({4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(151mg)、甲磺酰基乙酸(67.3mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(94.2mg)、三乙胺(0.4mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(122mg)，制得标题化合物(98.4mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(3H，s)，3.08(3H，s)，3.44(3H，s)，3.63-3.78(4H，m)，3.93(2H，s)，4.04-4.13(2H，m)，4.38-4.54(2H，m)，6.51(1H，t，J＝2.4Hz)，6.53-6.66(3H，m)，6.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.23(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.0Hz，8.7Hz)，7.51(1H，t，J＝5.7Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83(1H，s)，8.46(1H，s). 实施例C-119
N-{2-[4-({4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-2-甲基-4-硝基苯的制备 按照实施例C-104(i)中同样的方法，使用3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯酚(803mg)、1-碘-2，2-二甲基丙烷(0.75mL)、碳酸钾(911mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(826mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(9H，s)，2.40(3H，s)，3.57(2H，s)，6.55-6.62(2H，m)，6.73-6.79(1H，m)，6.82(1H，d，J＝9.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.5Hz，9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.5Hz). (ii)4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺的制备 按照实施例C-72(ii)中同样的方法，使用1-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-2-甲基-4-硝基苯(821mg)、还原铁(876mg)、氯化钙(147mg)和乙醇(27mL)/水(3mL)，制得标题化合物(745mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(9H，s)，2.11(3H，s)，3.53(2H，s)，3.54(2H，br s)，6.35-6.41(1H，m)，6.43(1H，t，J＝2.4Hz)，6.48-6.56(2H，m)，6.59(1H，d，J＝2.8Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.12(1H，t，J＝8.0Hz). (iii){2-[4-({4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例C-105(i)中同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(351mg)、4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯胺(357mg)和异丙醇(15mL)，制得标题化合物(592mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(9H，s)，1.46(9H，s)，2.24(3H，s)，3.42-3.55(2H，m)，3.56(2H，s)，4.39-4.55(2H，m)，5.02(1H，t，J＝5.8Hz)，6.44-6.65(4H，m)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，7.09-7.22(2H，m)，7.56-7.72(2H，m)，8.32(1H，br s)，8.49(1H，s). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例C-105(ii)中同样的方法，使用{2-[4-({4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(586mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(4mL)，制得标题化合物(369mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(9H，s)，2.20(3H，s)，3.18-3.36(2H，m)，3.62(2H，s)，4.99(2H，t，J＝6.2Hz)，6.40-6.55(2H，m)，6.63-6.77(2H，m)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，t，J＝8.2Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.3Hz，8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝2.3Hz)，8.03(1H，d，J＝3.2Hz)，8.29(3H，br s)，8.67(1H，s)，9.86(1H，brs). (v)N-{2-[4-({4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例C-72(i)中同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(152mg)、甲磺酰基乙酸(63.0mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(86.5mg)、三乙胺(0.4mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(125mg)，制得N-{2-[4-({4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物(126mg)，呈黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.98(9H，s)，2.20(3H，s)，3.05(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6.0Hz)，3.61(2H，s)，4.07(2H，s)，4.70(2H，t，J＝6.0Hz)，6.40-6.53(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝1.7Hz，8.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.26(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0Hz，8.5Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，d，J＝3.0Hz)，8.67(1H，s)，8.80(1H，t，J＝6.0Hz)，9.86(1H，s). 实施例C-120
2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 (i)2-氯-4-硝基-1-{3-[(2，2，2-三氟乙基)硫基]苯氧基}苯的制备 在室温下向3-巯基苯酚(2.0g)和三乙胺(2.70mL)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入2，2，2-三氟-1-碘乙烷(1.72mL)。在室温下搅拌反应混合物4小时，将3-氯-4-氟硝基苯(2.77g)和碳酸钾(2.18g)加入其中。在室温下搅拌反应混合物20小时，将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:1)，得到标题化合物(4.27g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl6)δ:3.48(2H，q，J＝9.6Hz)，6.91(1H，d，J＝9.0Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.19-7.21(1H，m)，7.34-7.44(2H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)2-氯-4-硝基-1-{3-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]苯氧基}苯的制备 在0℃下，向2-氯-4-硝基-1-{3-[(2，2，2-三氟乙基)硫基]苯氧基}苯(2.0g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入70％ 3-氯过苯甲酸(2.80g)。在0℃下，搅拌反应混合物2小时，然后在室温下搅拌4天，将硫代硫酸钠水溶液加入反应混合物中并搅拌混合物1小时。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝9:1→2:3)，得到标题化合物(2.34g)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.94(2H，q，J＝8.7Hz)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.38-7.43(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.81-7.85(1H，m)，8.15(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.43(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-{3-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]苯氧基}苯胺的制备 在回流下加入2-氯-4-硝基-1-{3-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]苯氧基}苯(2.34g)、还原铁(1.54g)和氯化钙(0.31g)在15％含水乙醇(70mL)中的混合物10小时。过滤除去不溶物，减压浓缩滤液。将碳酸氢钠水溶液加入残留物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝3:1→3:7)，得到标题化合物(892mg)，呈黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.77(2H，br s)，3.87(2H，q，J＝9.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz). (iv)2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 在80℃下搅拌5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(100mg)和3-氯-4-{3-[(2，2，2-三氟乙基)磺酰基]苯氧基}苯胺(117mg)的异丙醇(3.0mL)溶液4天。减压浓缩后，将甲醇(5.0mL)和6N盐酸(1.0mL)加入残留物中。在室温下搅拌混合物4小时，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)，得到标题化合物(99mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(2H，q，J＝9.0Hz)，4.16-4.25(2H，m)，4.43-4.50(2H，m)，4.91-5.02(1H，m)，6.32(1H，d，J＝3.0Hz)，7.08(1H，d，J＝3.0Hz)，7.11(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，s)，9.45(1H，s). 实施例C-121
2-[4-({3-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)2-氯-1-[3-(甲硫基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 在0℃下，向3-巯基苯酚(3.0g)和三乙胺(3.64mL)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入甲基碘(1.48mL)。在0℃下，搅拌反应混合物1小时，然后在室温下搅拌30分钟。将3-氯-4-氟硝基苯(4.18g)和碳酸钾(3.29g)加入反应混合物中。在室温下搅拌反应混合物14小时，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:1)，得到标题化合物(2.84g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.49(3H，s)，6.80-6.84(1H，m)，6.91(1H，d，J＝9.3Hz)，6.96-6.97(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.7Hz，9.3Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)2-氯-1-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 在0℃下，向2-氯-1-[3-(甲硫基)苯氧基]-4-硝基苯(2.84g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入70％ 3-氯过苯甲酸(5.21g)。在0℃下，搅拌反应混合物1小时，将硫代硫酸钠水溶液加入反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物1小时。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝4:1→2:3)，得到标题化合物(2.79g)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.09(3H，s)，7.02(1H，d，J＝8.7Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-120(iii)中同样的方法，使用2-氯-1-[3-(甲磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯(2.90g)、还原铁(2.50g)、氯化钙(0.50g)和15％含水乙醇(90mL)，制得标题化合物(2.29g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.03(3H，s)，3.74(2H，br s)，6.59(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13-7.17(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.56-7.60(1H，m). (iv)2-[4-({3-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)和3-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯胺(98.3mg)的异丙醇(2.0mL)溶液3天。将反应混合物冷却到室温，将1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)加入其中。在室温下搅拌反应混合物2小时，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)，得到标题化合物(116mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.06(3H，s)，4.18(2H，t，J＝4.7Hz)，4.44(2H，t，J＝4.7Hz)，6.27(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05(1H，d，J＝3.0Hz)，7.11(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.28(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.61-7.64(1H，m)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz)，8.31(1H，s)，9.50(1H，s). 实施例C-122
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 按照实施例C-121(iv)中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(100mg)、3-氯-4-[3-(甲磺酰基)苯氧基]苯胺(86.1mg)、异丙醇(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，制得标题化合物(117mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78-1.85(1H，m)，3.05(3H，s)，3.78-3.84(4H，m)，4.03(2H，t，J＝4.4Hz)，4.59(2H，t，J＝4.4Hz)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.61(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，7.94(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，s)，8.85(1H，s). 实施例C-123
2-[4-({3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)2-氯-1-[3-(异丙硫基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 在室温下，向3-巯基苯酚(1.5g)和叔丁醇钠(1.37g)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中加入2-溴丙烷(1.23mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时，将叔丁醇钠(1.37g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.88g)加入反应混合物中，并搅拌混合物4小时。再将3-氯-4-氟硝基苯(0.17g)加入反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝19:1→4:1)，得到标题化合物(3.36g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，3.42(1H，quintet，J＝6.9Hz)，6.88-6.92(2H，m)，7.07-7.08(1H，m)，7.21-7.27(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝2.7Hz，9.3Hz)，8.38(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)2-氯-1-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 按照实施例C-121(ii)中同样的方法，使用2-氯-1-[3-(异丙硫基)苯氧基]-4-硝基苯(3.36g)、70％ 3-氯过苯甲酸(5.63g)和乙酸乙酯(50mL)，制得标题化合物(3.36g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(6H，d，J＝6.9Hz)，3.22(1H，quintet，J＝6.9Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.37(1H，m)，7.54-7.55(1H，m)，7.61-7.66(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-120(iii)中同样的方法，使用2-氯-1-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯(3.30g)、还原铁(2.59g)、氯化钙(0.52g)和15％含水乙醇(100mL)，制得标题化合物(3.00g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，3.16(1H，quintet，J＝6.9Hz)，3.73(2H，br s)，6.59(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.14-7.19(1H，m)，7.28-7.30(1H，m)，7.44-7.54(2H，m). (iv)2-[4-({3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-121(iv)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)、3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯胺(140mg)、异丙醇(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，制得标题化合物(127mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.30(6H，d，J＝6.9Hz)，3.19(1H，quintet，J＝6.9Hz)，4.16(2H，t，J＝4.5Hz)，4.43(2H，t，J＝4.5Hz)，5.30-5.71(1H，m)，6.26(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05(1H，d，J＝3.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.30(1H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.48-7.61(3H，m)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31(1H，s)，9.53(1H，s). 实施例C-124
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇盐酸盐的制备 按照实施例C-121(iv)中同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(100mg)、3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯胺(113mg)、异丙醇(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，制得淡黄色油状物。在室温下向所得油状物的乙醇(5.0mL)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.50mL)。减压浓缩混合物，过滤收集所得晶体。晶体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(130mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.15(6H，d，J＝6.9Hz)，3.38-3.54(5H，m)，3.82-3.89(2H，m)，4.75-4.83(2H，m)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，7.23-7.25(1H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.61-7.75(3H，m)，7.99-8.03(2H，m)，8.73(1H，s)，9.84(1H，br s). 实施例C-125
2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 (i)2-氯-1-{3-[(环丙基甲基)硫基]苯氧基}-4-硝基苯的制备 在室温下，向3-巯基苯酚(1.5g)和叔丁醇钠(1.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1-(溴甲基)环丙烷(1.27mL)。在室温下搅拌反应混合物16小时，将叔丁醇钠(1.27g)和3-氯-4-氟硝基苯(1.88g)加入反应混合物中，并搅拌混合物3天。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝19:1→4:1)，得到标题化合物(2.93g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.25-0.30(2H，m)，0.58-0.64(2H，m)，0.99-1.13(1H，m)，2.89(2H，d，J＝7.2Hz)，6.84-6.89(1H，m)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，7.05(1H，t，J＝2.1Hz)，7.20-7.24(2H，m)，7.31-7.36(1H，m)，8.06(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)2-氯-1-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}-4-硝基苯的制备 按照实施例C-121(ii)中同样的方法，使用2-氯-1-{3-[(环丙基甲基)硫基]苯氧基}-4-硝基苯(2.93g)、70％ 3-氯过苯甲酸(4.73g)和乙酸乙酯(60mL)，制得标题化合物(2.90g)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.14-0.20(2H，m)，0.57-0.63(2H，m)，0.95-1.09(1H，m)，3.05(2H，d，J＝7.2Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.33-7.36(1H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.78-7.82(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯胺的制备 按照实施例C-120(iii)中同样的方法，使用2-氯-1-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}-4-硝基苯(2.84g)、还原铁(2.57g)、氯化钙(0.51g)和15％含水乙醇(85mL)，制得标题化合物(2.60g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.10-0.16(2H，m)，0.52-0.58(2H，m)，0.90-1.06(1H，m)，2.99(2H，d，J＝7.5Hz)，3.74(2H，br s)，6.59(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.34-7.35(1H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.55-7.59(1H，m). (iv)2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 按照实施例C-121(iv)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)、3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯胺(123mg)、异丙醇(2.0mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(2.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.0mL)，制得标题化合物(126mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11-0.19(2H，m)，0.53-0.63(2H，m)，0.94-1.05(1H，m)，3.01(2H，d，J＝7.2Hz)，4.13-4.21(2H，m)，4.39-4.47(2H，m)，5.11-5.31(1H，m)，6.29(1H，d，J＝3.3Hz)，7.06(1H，d，J＝3.3Hz)，7.10(1H，d，J＝8.7Hz)，7.24-7.30(1H，m)，7.40-7.42(1H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，8.32(1H，s)，9.48(1H，s). 实施例C-126
2-[4-({3-氯-4-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)2-氯-1-[3-(异丁基硫基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 在室温下向3-巯基苯酚(1.5g)和叔丁醇钠(1.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.42mL)。在室温下搅拌反应混合物2天，将叔丁醇钠(1.26g)和3-氯-4-氟硝基苯(2.08g)加入反应混合物中，并搅拌混合物6小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝19:1→3:1)，得到标题化合物(3.63g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，1.83-1.96(1H，m)，2.82(2H，d，J＝6.3Hz)，6.81-6.84(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.99-7.01(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.29-7.34(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，8.37(1H，d，J＝2.4Hz). (ii)2-氯-1-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 按照实施例C-121(ii)中同样的方法，使用2-氯-1-[3-(异丁基硫基)苯氧基]-4-硝基苯(3.63g)、70％ 3-氯过苯甲酸(5.80g)和乙酸乙酯(50mL)，制得标题化合物(3.88g)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，2.20-2.23(1H，m)，3.00(2H，d，J＝6.6Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.58(1H，t，J＝2.1Hz)，7.60-7.66(1H，m)，7.76-7.80(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例C-120(iii)中同样的方法，使用2-氯-1-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]-4-硝基苯(3.88g)、还原铁(2.93g)、氯化钙(0.58g)和15％含水乙醇(120mL)，制得标题化合物(3.40g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(6H，d，J＝6.6Hz)，2.13-2.28(1H，m)，2.96(2H，d，J＝6.6Hz)，3.74(2H，br s)，6.60(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.34(1H，t，J＝2.1Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.54-7.57(1H，m). (iv)2-[4-({3-氯-4-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例C-121(iv)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)、3-氯-4-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]苯胺(123mg)、异丙醇(5.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)，制得标题化合物(112mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(6H，d，J＝6.9Hz)，2.18-2.29(1H，m)，2.98(2H，d，J＝6.6Hz)，4.12-4.21(2H，m)，4.39-4.48(2H，m)，5.45-5.60(1H，m)，6.25(1H，d，J＝3.0Hz)，7.04(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.7Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，8.30(1H，s)，9.50(1H，s). 实施例C-127
2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 (i)2-氯-1-{3-[(2，2-二甲基丙基)硫基]苯氧基}-4-硝基苯的制备 在室温下向3-巯基苯酚(1.5g)和叔丁醇钠(1.26g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1-溴-2，2-二甲基丙烷(1.64mL)。在70℃搅拌24小时之后，将混合物冷却到室温，将叔丁醇钠(1.26g)和3-氯-4-氟硝基苯(2.08g)加入其中，并在室温下搅拌该混合物3天。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝19:1→7:3)，得到标题化合物(2.80g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H，s)，2.89(2H，s)，6.80-6.84(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.04(1H，m)，7.18-7.22(1H，m)，7.28-7.33(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝3.0Hz，9.0Hz)，8.37(1H，d，J＝3.0Hz). (ii)2-氯-1-{3-[(2，2-二甲基丙基)磺酰基]苯氧基}-4-硝基苯的制备 按照实施例C-121(ii)中同样的方法，使用2-氯-1-{3-[(2，2-二甲基丙基)硫基]苯氧基}-4-硝基苯(2.80g)、70％ 3-氯过苯甲酸(4.32g)和乙酸乙酯(56mL)，制得标题化合物(3.04g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20(9H，s)，3.05(2H，s)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30-7.34(1H，m)，7.59-7.66(2H，m)，7.77-7.81(1H，m)，8.13(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)磺酰基]苯氧基}苯胺的制备 按照实施例C-120(iii)中同样的方法，使用2-氯-1-{3-[(2，2-二甲基丙基)磺酰基]苯氧基}-4-硝基苯(3.0g)、还原铁(2.18g)、氯化钙(0.43g)和15％含水乙醇(90mL)，制得标题化合物(2.34g)，呈淡黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.17(9H，s)，3.01(2H，s)，3.73(2H，br s)，6.59(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.35-7.36(1H，m)，7.42-7.47(1H，m)，7.53-7.57(1H，m). (iv)2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 按照实施例C-121(iv)中同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(100mg)、3-氯-4-{3-[(2，2-二甲基丙基)磺酰基]苯氧基}苯胺(140mg)、异丙醇(3.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，制得标题化合物(131mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.19(9H，s)，3.04(2H，s)，4.11-4.20(2H，m)，4.35-5.46(2H，m)，5.81-5.96(1H，m)，6.20(1H，d，J＝3.3Hz)，7.02(1H，d，J＝3.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.56-7.63(1H，m)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz)，8.27(1H，s)，9.55(1H，s). 实施例C-128
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)和3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯胺(1.14g)的异丙醇(10mL)溶液14小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝1:1→乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝9:1)，得到标题化合物(1.86g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.10-0.20(2H，m)，0.54-0.61(2H，m)，0.92-1.06(1H，m)，1.50(9H，s)，3.01(2H，d，J＝6.9Hz)，3.43-3.53(2H，m)，4.43-4.52(2H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.21-7.28(1H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.06(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.62(1H，br s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在60℃下搅拌(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.86g)、6N盐酸(5.0mL)和乙醇(20mL)的混合物3天。减压浓缩后，将乙醇加入残留物中。减压浓缩混合物，过滤收集所得晶体，并用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(1.66g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.09-0.14(2H，m)，0.41-0.48(2H，m)，0.76-0.88(1H，m)，3.22-3.38(4H，m)，4.94-5.05(2H，m)，6.74(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30-7.45(3H，m)，7.61-7.74(3H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.00-8.08(1H，m)，8.23-8.32(3H，m)，8.72(1H，s)，9.99(1H，br s). (iii)N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 在室温下搅拌5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(100mg)、甲磺酰基乙酸(48.4mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(101mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(80mg)和三乙胺(0.073mL)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物20小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，得到淡黄色无定形。在室温下向所得无定形的乙醇(5.0mL)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，并在室温下搅拌1小时，过滤收集所得晶体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(81mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.06-0.13(2H，m)，0.40-0.47(2H，m)，0.75-0.90(1H，m)，3.06(3H，s)，3.30(2H，d，J＝6.9Hz)，3.49-3.60(2H，m)，4.06(2H，s)，4.64-4.73(2H，m)，6.66(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30-7.44(3H，m)，7.65-7，74(3H，m)，7.91-7.99(2H，m)，8.68-8.79(2H，m)，8.86(1H，br s). 实施例C-129
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 在室温下搅拌5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(52mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(90mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(72mg)和三乙胺(0.088mL)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物2天。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，得到标题化合物(120mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.11-0.18(2H，m)，0.54-0.61(2H，m)，0.92-1.07(1H，m)，1.70(6H，s)，2.93(3H，s)，3.01(2H，d，J＝7.2Hz)，3.64-3.74(2H，m)，4.43-4.52(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.3Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.51(1H，t，J＝8.1Hz)，7.60-7.64(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.07(1H，d，J＝2.7Hz)，8.37(1H，s)，8.53(1H，s). 实施例C-130
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺甲磺酸盐的制备 在室温下搅拌5-(2-氨基乙基)-N-(3-氯-4-{3-[(环丙基甲基)磺酰基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(120mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(49.7mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(121mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(97mg)和三乙胺(0.090mL)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的混合物20小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝4:1)，得到无色无定形。在室温下向所得无定形的乙酸乙酯(5.0mL)溶液中加入甲磺酸(12.4μL)。在室温下搅拌1小时，过滤收集所得晶体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(116mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.08-0.14(2H，m)，0.41-0.47(2H，m)，0.75-0.88(1H，m)，1.12(6H，s)，2.20(2H，s)，2.30(3H，s)，3.29(2H，d，J＝7.2Hz)，3.43-3.56(2H，m)，4.62(2H，t，J＝7.5Hz)，6.66(1H，d，J＝3.0Hz)，7.31-7.45(3H，m)，7.64-7.76(3H，m)，7.93-8.01(2H，m)，8.34(1H，t，J＝5.4Hz)，8.72(1H，s)，10.14(1H，br s). 实施例C-131
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(115mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(125mg)、异丙醇(2.0mL)，甲醇(2mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)、甲磺酰基乙酸(170mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(360mg)、1-羟基苯并三唑(15mg)、三乙胺(0.86mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，制得标题化合物(169mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.10(3H，s)，3.44-3.49(2H，m)，4.05(2H，s)，4.55-4.60(2H，m)，6.51-6.52(1H，m)，7.24-8.01(8H，m)，8.38(1H，s)，8.66-8.69(1H，m)，8.81(1H，s). 实施例C-132
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(115mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(125mg)、异丙醇(2.0mL)，甲醇(2mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(210mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(370mg)、1-羟基苯并三唑(40mg)、三乙胺(1.0mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，制得标题化合物(173mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.41(6H，s)，2.95(3H，s)，3.42-3.49(2H，m)，4.58-4.62(2H，m)，6.50-6.51(1H，m)，7.24-8.00(8H，m)，8.20(1H，br s)，8.40(1H，s)，8.88(1H，s). 实施例C-133
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 按照实施例C-53(ii)中同样的方法，使用3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苄腈(115 mg)、[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(125mg)、异丙醇(2.0mL)，甲醇(2mL)、4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)、3-羟基-3-甲基丁酸(190mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(320mg)、1-羟基苯并三唑(15mg)、三乙胺(0.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，制得标题化合物(115mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13(6H，s)，2.20(2H，s)，3.42-3.49(2H，m)，4.50-4.55(2H，m)，4.66(1H，s)，6.50-6.51(1H，m)，7.24-8.06(8H，m)，8.24(1H，br s)，8.35(1H，s)，8.92(1H，s). 实施例D-1
4-{[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 在80℃下搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(156mg)、4-[(4-氨基-2-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)和异丙醇(15mL)的混合物过夜。减压浓缩后，将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→80:20)。将目标级分减压浓缩。将粗产物溶于甲醇(5.0mL)中，加入四氢呋喃(4.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(3.0mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(74mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13-1.27(2H，m)，1.40(9H，s)，1.76-1.80(2H，m)，1.86-2.03(1H，m)，2.65-2.86(2H，m)，3.47(4H，s)，3.78-4.01(6H，m)，4.60-4.68(3H，m)，6.47(1H，d，J＝3.1Hz)，7.12(1H，d，J＝9.1Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.63(1H，d，J＝3.1Hz)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，s)，8.68(1H，br s). 实施例D-2
4-[(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 在80℃下搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(200mg)，4-[(4-氨基-2-氯苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(293mg)和异丙醇(5.0mL)的混合物过夜。减压浓缩后，将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→80:20)。将目标级分减压浓缩。将粗产物溶于甲醇(5.0mL)中，将四氢呋喃(4.0mL)和1N氢氧化钠水溶液(4.0mL)加入混合物中，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(147mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.13-1.27(2H，m)，1.40(9H，s)，1.76-1.80(2H，m)，1.86-2.03(1H，m)，2.65-2.86(2H，m)，3.83-4.01(6H，m)，4.50(2H，t，J＝4.1Hz)，6.18-6.21(1H，m)，6.46(1H，d，J＝3.1Hz)，7.13(1H，d，J＝9.1Hz)，7.46(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.60(1H，d，J＝3.1Hz)，7.75(1H，d，J＝2.7Hz)，8.26(1H，s)，9.53(1H，br s). 实施例E-1
2-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备 (i)[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]甲醇的制备 在室温下，向3-(羟甲基)苯酚(6.21g)和3-氯-4-氟硝基苯(9.24g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入碳酸钾(10.37g)，并搅拌混合物4小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)，得到标题化合物(5.55g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.78(1H，t，J＝5.7Hz)，4.74(2H，d，J＝5.7Hz)，6.90(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.05(1H，m)，7.12(1H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，8.05-8.10(1H，m)，8.35-8.40(1H，m). (ii)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苄基]-2-甲基-1H-咪唑的制备 在冰冷却下，向[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]甲醇(1.12g)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入三乙胺(0.67mL)和甲磺酰氯(0.33mL)，并在0℃下搅拌该混合物1小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将2-甲基咪唑(328mg)、碳酸钾(829mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)加入所得残留物中，并在室温下搅拌该混合物15小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯)，得到标题化合物(0.96g)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.35(3H，s)，5.08(2H，s)，6.75-6.9(3H，m)，6.90-7.05(3H，m)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-{3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯氧基}苯胺的制备 在氮气氛下，向1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苄基]-2-甲基-1H-咪唑(0.96g)的甲醇(10mL)溶液中加入5％铂-活性炭(192mg)。将反应混合物在氢气氛下室温下搅拌19小时，然后滤去5％铂-活性炭。减压浓缩滤液，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)，得到标题化合物(494mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32(3H，s)，3.69(2H，br s)，4.99(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.7Hz，9.0Hz)，6.60-6.70(2H，m)，6.70-6.85(3H，m)，6.87(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93(1H，d，J＝1.2Hz)，7.22(1H，t，J＝7.6Hz). (iv)2-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇的制备 在120℃下，将苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(207mg)、3-氯-4-{3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]苯氧基}苯胺(154mg)、1-甲基-2-吡咯烷酮(5.0mL)和盐酸吡啶(139mg)的混合物搅拌22小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。向所得混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(2.3mL)和四氢呋喃(4mL)，并在室温下搅拌该混合物21小时。反应混合物用1N盐酸中和，然后加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到标题化合物(119mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.21(3H，s)，3.70-3.85(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.2Hz)，4.57(2H，t，J＝4.2Hz)，5.01(2H，s)，5.99(1H，s)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，6.75-6.85(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.1Hz)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.05(1H，m)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝2.4Hz，9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.4Hz)，8.54(1H，s)，8.98(1H，s). 实施例E-2
(1E)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮O-乙基肟的制备 (i)(1E)-1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]乙酮O-乙基肟的制备 向1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]乙酮(1.31g)的乙醇(50mL)溶液中加入O-乙基羟胺盐酸盐(2.44g)和乙酸钠(2.05g)，并在室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应混合物，将水加入其中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(1.54g)，呈橙色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)，3.66(2H，br s)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.8Hz，8.7Hz)，6.77-6.83(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21-7.28(2H，m)，7.29-7.35(1H，m). (ii)(1E)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮O-乙基肟的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(173mg)、(1E)-1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]乙酮O-乙基肟(153mg)和异丙醇(3mL)的混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(134mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.88-2.04(1H，m)，2.21(3H，s)，3.70-3.82(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.53-4.59(2H，m)，6.61(1H，d，J＝3.0Hz)，6.86-6.92(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.27-7.40(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.7Hz，8.9Hz)，7.87(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.75(1H，br s). 实施例E-3
2-[2-(4-{[4-(3-叔丁基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备 按照实施例E-2(ii)同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(173mg)、4-(3-叔丁基苯氧基)-3-氯苯胺(138mg)、异丙醇(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(189mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(9H，s)，1.95-2.30(1H，m)，3.70-3.82(4H，m)，3.99-4.05(2H，m)，4.52-4.59(2H，m)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.68-6.74(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，7.08-7.15(2H，m)，7.14-7.28(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，8.49(1H，s)，8.73(1H，br s). 实施例E-4
(1E)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮肟盐酸盐的制备 (i)苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(1.04g)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]乙酮(785mg)和异丙醇(10mL)的混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(1.59g)，呈黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.59(3H，s)，3.93-3.99(2H，m)，4.05-4.12(2H，m)，4.46-4.52(2H，m)，4.55-4.62(2H，m)，6.63(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07-7.12(1H，m)，7.22(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29-7.54(6H，m)，7.63-7.69(1H，m)，7.75-7.82(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，8.50(1H，s)，8.77(1H，br s). (ii)(1E)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮肟盐酸盐的制备 向苯甲酸2-[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(171mg)的乙醇(5mL)溶液中加入羟胺盐酸盐(104mg)和乙酸钠(123mg)，并在室温下搅拌该混合物4小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，然后将甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(0.6mL)加入所得残留物中。将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯-乙醇中，然后向其中加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(75mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.14(3H，s)，3.40-3.54(4H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.76-4.85(2H，m)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.22(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.7Hz)，7.37-7.48(2H，m)，7.62(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，m)，8.73(1H，s)，9.80-9.90(1H，m)，11.31(1H，s). 实施例E-5
2-[2-(4-{[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇盐酸盐的制备 (i)2-氯-4-硝基-1-(3-苯氧基苯氧基)苯的制备 将2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.943g)和3-苯氧基苯酚(1g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5.4mL)中，并将碳酸钾(1.07g)加入其中。将混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，并用水(70mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝100/0→70/30)，得到标题化合物(1.75g)，呈油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.73(1H，t，J＝2Hz)，6.78(1H，m)，6.89(1H，m)，6.95(2H，d，J＝9Hz)，7.05(2H，m)，7.16(1H，m)，7.37(3H，m)，8.07(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，8.37(1H，d，J＝3Hz). (ii)3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯胺的制备 将2-氯-4-硝基-1-(3-苯氧基苯氧基)苯(1.7g)悬浮于乙醇(49mL)/水(5.45mL)中，将氯化钙(306mg)加入其中，并通过在90℃加热搅拌10分钟使该混合物溶解。加入还原铁(1.85g)，在90℃加热搅拌该混合物16小时。冷却至室温后，将反应混合物滤过硅藻土，并减压浓缩滤液。残留的固体用乙酸乙酯(200mL)稀释、饱和盐水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化(己烷/乙酸乙酯＝80/20→60/40)，得到标题化合物(1.58g)，呈油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.67(2H，br s)，6.50-6.70(4H，m)，6.76(1H，d，J＝3Hz)，6.92(1H，d，J＝9Hz)，7.01(2H，m)，7.10(1H，m)，7.20(1H，m)，7.33(2H，m). (iii)2-[2-(4-{[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇盐酸盐的制备 在140℃加热搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(150mg)、3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯胺(201mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)的混合物3小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释、碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷:乙酸乙酯＝90:10→0:100)，并将目标级分减压浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1.89mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(0.433mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物2小时。加入1N盐酸(0.433mL)，混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，饱和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→85:15)。减压浓缩含标题化合物的级分，将残留物溶于乙酸乙酯(4mL)中。将4N盐酸(0.125mL)加入混合物中，并经异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(129mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.46(4H，d，J＝2Hz)，3.84(2H，br s)，4.85(2H，brs)，6.60(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8Hz)，7.18(2H，t，J＝8Hz)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.30-7.50(3H，m)，7.64(1H，d，J＝9Hz)，7.96(1H，d，J＝1Hz)，8.04(1H，d，J＝3Hz)，8.74(1H，s)，10.02(1H，br s). 实施例E-6
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 (i)[2-(4-{[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g)和3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯胺(786mg)的异丙醇(5mL)溶液12小时。将碳酸氢钠水溶液(30mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(80mL)。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝7:3→乙酸乙酯)，得到标题化合物(713mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H，s)，3.48(2H，m)，4.46(2H，m)，5.12(1H，t，J＝5Hz)，6.59(1H，d，J＝3Hz)，6.69(3H，m)，7.00-7.40(8H，m)，7.85(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.98(1H，d，J＝3Hz)，8.50(1H，s)，8.58(1H，br s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在60℃下，搅拌[2-(4-{[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(683mg)、2N盐酸(8.46mL)和四氢呋喃(16.9mL)的混合物20小时。减压蒸去溶剂，加入乙醇，并再次浓缩该混合物。过滤收集沉淀的粉末。用异丙醚洗涤粉末，得到标题化合物(622mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.30(2H，m)，5.08(2H，m)，6.60(1H，t，J＝2Hz)，6.73(3H，m)，7.06(2H，m)，7.18(1H，m)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.41(3H，m)，7.64(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.90(1H，d，J＝3Hz)，8.10(1H，d，J＝3Hz)，8.42(3H，br s)，8.73(1H，s). (iii)N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[3-氯-4-(3-苯氧基苯氧基)苯基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(195mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(0.058mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)。减压浓缩含有标题化合物的级分，将残留物溶于乙酸乙酯(4mL)中。加入4N盐酸(0.169mL)，混合物经乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(176mg). 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(6H，s)，2.19(2H，s)，3.48(2H，q，J＝6Hz)，4.66(2H，t，J＝6Hz)，6.60(1H，t，J＝3Hz)，6.67(1H，d，J＝3Hz)，6.72(2H，dt，J＝3Hz，9Hz)，7.06(2H，d，J＝8Hz)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，7.29(1H，d，J＝9Hz)，7.40(3H，m)，7.67(1H，dd，J＝3Hz，9Hz)，7.92(1H，d，J＝3Hz)，7.98(1H，d，J＝3Hz)，8.40(1H，m)，8.71(1H，s). 实施例E-7
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 (i)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙-1-酮的制备 将2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.63g)，1-(3-羟苯基)-2，2-二甲基丙-1-酮(2.55g)、碳酸钾(2.97g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物，加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝2:98→15:85)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(5.17g)，呈淡黄绿色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35(9H，s)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.18(1H，ddd，J＝1.1Hz，2.6Hz，8.1Hz)，7.37(1H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.56-7.60(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.7Hz，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)2-氯-1-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 在加热回流下，搅拌1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙-1-酮(3.34g)和二乙基氨基三氟化硫(6.85g)的二氯甲烷(100mL)溶液过夜。将冰和碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，用二氯甲烷萃取该混合物。二氯甲烷层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝2:98→15:85)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(3.63g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H，s)，6.87(1H，d，J＝9.1Hz)，7.11-7.18(2H，m)，7.31-7.37(1H，m)，7.44-7.52(1H，m)，8.07(1H，dd，J＝2.7Hz，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯胺的制备 在加热回流下，搅拌2-氯-1-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]-4-硝基苯(712mg)、还原铁(372mg)、氯化钙(123mg)和10％含水乙醇(20mL)的混合物7小时。另外，在加热回流下，搅拌2-氯-1-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]-4-硝基苯(3.00g)、还原铁(1.57g)、氯化钙(520mg)和10％含水乙醇(100mL)的混合物过夜。将它们合并、过滤除去固体。浓缩滤液，将水加入所得残留物中，并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝15:85→30:70)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(2.40g)，呈淡棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(9H，s)，3.68(2H，br s)，6.57(1H，dd，J＝2.7Hz，8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.87-6.95(3H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.28-7.33(1H，m). (iv)2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇的制备 按照实施例E-2(ii)同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(173mg)、3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯胺(163mg)、异丙醇(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(198mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H，s)，2.05(1H，br s)，3.70-3.84(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.3Hz)，4.56(2H，t，J＝4.3Hz)，6.61(1H，d，J＝3.2Hz)，6.94-7.08(3H，m)，7.13(1H，d，J＝7.7Hz)，7.20(1H，d，J＝3.2Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝2.6Hz，8.9Hz)，7.89(1H，d，J＝2.6Hz)，8.51(1H，s)，8.78(1H，br s). 实施例E-8
2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg)、3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯胺(163mg)和异丙醇(3mL)的混合物9小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)。将目标级分减压浓缩。向残留物中加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温下搅拌该混合物4小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(191mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H，s)，4.11-4.18(2H，m)，4.33-4.40(2H，m)，6.09(1H，d，J＝3.3Hz)，6.50(1H，br s)，6.95(1H，d，J＝3.3Hz)，6.97-7.08(3H，m)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝2.5Hz)，8.21(1H，s)，9.56(1H，br s). 实施例E-9
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(1E)-N-乙氧基亚氨乙基(N-ethoxyacetoimidoyl)]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 (i)[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(890mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]乙酮(785mg)和异丙醇(10mL)的混合物过夜。将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)。减压浓缩目标级分，残留物经丙酮-乙醚结晶，得到标题化合物(1.14g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，2.59(3H，m)，3.44-3.55(2H，m)，4.44-4.53(2H，m)，5.08(1H，t，J＝5.6Hz)，6.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.9Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.56(1H，m)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.7Hz，8.9Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，s)，8.60(1H，br s). (ii)N-[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 向[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.10g)中加入乙醇(2mL)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(5mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。减压浓缩该反应混合物。向所得残留物的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入3-羟基-3-甲基丁酸(374mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(607mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(485mg)和三乙胺(0.882mL)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0→甲醇:乙酸乙酯＝20:80和碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→10:90)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(596mg)，呈白色无定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.32(6H，s)，2.48(2H，s)，2.59(3H，s)，3.58-3.68(2H，m)，4.44-4.54(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.22(3H，m)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，m)，7.64-7.69(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.50(1H，s)，8.66(1H，brs). (iii)N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(1E)-N-乙氧基乙酰亚氨基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 向N-[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺(157mg)的乙醇(5mL)溶液中加入O-乙基羟胺盐酸盐(88mg)和乙酸钠(74mg)，并在室温下搅拌该混合物过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→15:85)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯-乙醇，加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙酸乙酯-乙醚结晶，得到标题化合物(91mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.11(6H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，2.20(2H，s)，3.43-3.55(2H，m)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，t，J＝6.7Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.95-7.02(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.33(1H，m)，7.40-7.49(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.98(1H，d，J＝3.2Hz)，8.40(1H，t，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，10.28(1H，br s). 实施例E-10
N-(2-{4-[(3-氯-4-{3-[(1E)-N-异丁氧基乙酰亚氨基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 按照实施例E-9(iii)同样的方法，使用N-[2-(4-{[4-(3-乙酰基苯氧基)-3-氯苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺(157mg)、乙醇(5mL)、O-异丁基羟胺盐酸盐(113mg)、乙酸钠(74mg)和1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)，制得标题化合物(87mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.92(6H，d，J＝6.9Hz)，1.11(6H，s)，1.90-2.05(1H，m)，2.20(5H，s)，3.44-3.54(2H，m)，3.91(2H，d，J＝6.6Hz)，4.66(2H，t，J＝6.7Hz)，6.67(1H，d，J＝3.0Hz)，6.94-7.02(1H，m)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.32(1H，m)，7.40-7.48(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.40(1H，t，J＝5.5Hz)，8.72(1H，s)，10.29(1H，br s). 实施例E-11
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 (i){2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例E-9(i)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(594mg)、3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯胺(652mg)和异丙醇(10mL)，制得标题化合物(1.15g)，呈淡黄色无定形粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H，s)，1.49(9H，s)，3.42-3.54(2H，m)，4.41-4.52(2H，m)，5.20(1H，t，J＝5.4Hz)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，6.96-7.08(3H，m)，7.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.17(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.5Hz)，8.50(1H，s)，8.61(1H，brs). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 向{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.15g)中加入甲醇(10mL)和浓盐酸(2mL)，在室温下搅拌该混合物过夜，然后在60℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物，向其中加入异丙醇和甲醇，再次减压浓缩该混合物。将异丙醇和二异丙醚加入残留物中，过滤收集晶体，得到标题化合物(1.09g)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(9H，s)，3.24-3.36(2H，m)，5.01(2H，t，J＝6.1Hz)，6.73(1H，d，J＝3.1Hz)，6.93(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.4Hz，8.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.27(1H，d，J＝8.9Hz)，7.51(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.4Hz，8.9Hz)，7.90(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz)，8.23-8.33(3H，m)，8.71(1H，s)，10.06(1H，br s). (iii)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺盐酸盐的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(168mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(53mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯-乙醇中，加入1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(134mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.99(9H，s)，1.11(6H，s)，2.20(2H，s)，3.44-3.54(2H，m)，4.66(2H，t，J＝7.0Hz)，6.67(1H，d，J＝3.2Hz)，6.92(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝2.3Hz，8.1Hz)，7.20(1H，d，J＝7.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.9Hz)，7.52(1H，t，J＝8.0Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝3.2Hz)，8.41(1H，t，J＝5.1Hz)，8.73(1H，s)，10.28(1H，brs). 实施例E-12
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-{3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2，2-二甲基丙基)苯氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(168mg)、甲磺酰基乙酸(62mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(86mg)、1-羟基苯并三唑一水合物(69mg)、三乙胺(0.100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过碱性硅胶柱层析(洗脱液:甲醇:乙酸乙酯＝0:100→20:80)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(153mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H，s)，3.14(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，3.98(2H，s)，4.44-4.53(2H，m)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.07(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.7Hz)，7.21(1H，d，J＝3.0Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t，J＝5.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.94(1H，d，J＝2.5Hz)，8.18(1H，br s)，8.50(1H，s). 实施例E-13
1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮的制备 (i)1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙-1-酮的制备 在加热回流下，搅拌1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙-1-酮(1.03g)、还原铁(575mg)、氯化钙(190mg)和10％含水乙醇(30mL)的混合物过夜。将混合物过滤除去固体，浓缩滤液。将水加入残留物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(708mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.31(9H，s)，3.69(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.7Hz，8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.91(1H，d，J＝8.5Hz)，6.94-7.00(1H，m)，7.16(1H，m)，7.26-7.35(2H，m). (ii)1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮的制备 按照实施例E-2(ii)同样的方法，使用苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(734mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-2，2-二甲基丙-1-酮(645mg)、异丙醇(10mL)、甲醇(25mL)、四氢呋喃(5mL)和1N氢氧化钠水溶液(5mL)，制得标题化合物(858mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.33(9H，s)，3.70-3.82(4H，m)，4.02(2H，t，J＝4.4Hz)，4.55(2H，t，J＝4.4Hz)，6.58(1H，d，J＝3.3Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.19(1H，d，J＝3.3Hz)，7.22(1H，m)，7.28-7.39(2H，m)，7.57(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，7.89(1H，d，J＝2.6Hz)，8.48(1H，s)，8.81(1H，br s). 实施例E-14
(1z)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮O-甲基肟盐酸盐的制备 按照实施例E-9(iii)同样的方法，使用1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮(204mg)、乙醇(5mL)、O-甲基羟胺盐酸盐(100mg)、乙酸钠(98mg)和1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.4mL)，制得标题化合物(201mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.10(9H，s)，3.41-3.51(4H，m)，3.65(3H，s)，3.84(2H，t，J＝4.4Hz)，4.78-4.85(2H，m)，6.62(1H，m)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，6.82(1H，d，J＝7.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.5Hz，8.0Hz)，7.22(1H，d，J＝8.9Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.02(1H，d，J＝3.0Hz)，8.73(1H，s)，9.92(1H，br s). 实施例E-15
2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]乙酮的制备 按照实施例E-7(i)同样的方法，使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(3.51g)、3’-羟基苯乙酮(2.72g)、碳酸钾(4.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，制得标题化合物(5.60g)，呈白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.62(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.28-7.33(1H，m)，7.56(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，m)，7.82-7.88(1H，m)，8.09(1H，dd，J＝2.6Hz，9.1Hz)，8.41(1H，d，J＝2.6Hz). (ii)2-氯-1-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 在50℃下，搅拌1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]乙酮(2.92g)、二乙基氨基三氟化硫(8.06g)的1，2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液5天。将反应混合物倒入冰中，其中加入8N氢氧化钠水溶液(20mL)。加入乙酸乙酯，分离有机层，用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝0:100→20:80)。减压浓缩目标级分，得到标题化合物(2.75g)，呈橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.93(3H，t，J＝18.1Hz)，6.92(1H，d，J＝9.1Hz)，7.11-7.17(1H，m)，7.25(1H，m)，7.38-7.44(1H，m)，7.51(1H，t，J＝7.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.7Hz，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例E-13(i)同样的方法，使用2-氯-1-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]-4-硝基苯(2.51g)、还原铁(1.99g)、氯化钙(493mg)和10％含水乙醇(100mL)，制得标题化合物(1.81g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.89(3H，t，J＝18.1Hz)，3.69(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.86-6.92(1H，m)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz). (iv)2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例E-8同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg)、3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯胺(142mg)、异丙醇(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(149mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.92(3H，t，J＝18.1Hz)，4.10-4.18(2H，m)，4.32-4.39(2H，m)，6.06(1H，d，J＝3.2Hz)，6.72(1H，br s)，6.93(1H，d，J＝3.2Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.81(1H，d，J＝2.5Hz)，8.18(1H，s)，9.61(1H，br s). 实施例E-16
2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-3，3-二甲基丁基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮的制备 按照实施例E-7(i)同样的方法，使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(1.76g)、1-(3-羟苯基)-3，3-二甲基丁-1-酮(1.92g)、碳酸钾(2.07g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(3.24g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H，s)，2.85(2H，s)，6.90(1H，d，J＝9.1Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，m)，7.80-7.86(1H，m)，8.08(1H，dd，J＝2.7Hz，9.1Hz)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz). (ii)2-氯-1-[3-(1，1-二氟-3，3-二甲基丁基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 按照实施例E-15(ii)同样的方法，使用1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(1.90g)、二乙基氨基三氟化硫(5.0mL)和1，2-二甲氧基乙烷(10mL)，制得标题化合物(52mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.02(9H，s)，2.07(2H，t，J＝19.1Hz)，6.88(1H，d，J＝9.3Hz)，7.09-7.15(1H，m)，7.21(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.7Hz，9.3Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz). (iii)3-氯-4-[3-(1，1-二氟-3，3-二甲基丁基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例E-13(i)同样的方法，使用2-氯-1-[3-(1，1-二氟-3，3-二甲基丁基)苯氧基]-4-硝基苯(130mg)、还原铁(99mg)、氯化钙(25mg)和10％含水乙醇(10mL)，制得标题化合物(100mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.99(9H，s)，2.04(2H，t，J＝18.9Hz)，3.69(2H，br s)，6.58(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.85-6.90(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，m)，7.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，t，J＝8.1Hz). (iv)2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-3，3-二甲基丁基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例E-8同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(121mg)、3-氯-4-[3-(1，1-二氟-3，3-二甲基丁基)苯氧基]苯胺(100mg)、异丙醇(5mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(67mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.01(9H，s)，2.07(2H，t，J＝19.0Hz)，4.11-4.18(2H，m)，4.33-4.40(2H，m)，6.09(1H，d，J＝3.3Hz)，6.49(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝3.3Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.04(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，m)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝2.6Hz，8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，s)，9.55(1H，br s). 实施例E-17
2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 (i)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮的制备 按照实施例E-7(i)同样的方法，使用2-氯-1-氟-4-硝基苯(702mg)、1-(3-羟苯基)-2-苯基乙酮(849mg)、碳酸钾(829mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(725mg)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.26(2H，s)，6.86(1H，d，J＝9.1Hz)，7.20-7.36(6H，m)，7.53(1H，t，J＝8.0Hz)，7.65(1H，m)，7.86-7.92(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝2.6Hz，9.1Hz)，8.39(1H，d，J＝2.6Hz). (ii)2-氯-1-[3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)苯氧基]-4-硝基苯的制备 按照实施例E-15(ii)同样的方法，使用1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮(478mg)、二乙基氨基三氟化硫(2.0mL)和1，2-二甲氧基乙烷(5mL)，制得标题化合物(372mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.41(2H，t，J＝15.4Hz)，6.59(1H，d，J＝9.1Hz)，6.91(1H，m)，7.01-7.13(3H，m)，7.20-7.29(4H，m)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝2.5Hz，9.1Hz)，8.35(1H，d，J＝2.5Hz). (iii)3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)苯氧基]苯胺的制备 按照实施例E-13(i)同样的方法，使用2-氯-1-[3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)苯氧基]-4-硝基苯(372mg)、还原铁(186mg)、氯化钙(62mg)和10％含水乙醇(10mL)，制得标题化合物(200mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.36(2H，t，J＝15.9Hz)，3.67(2H，br s)，6.54(1H，dd，J＝2.7Hz，8.8Hz)，6.77(1H，d，J＝2.7Hz)，6.78-6.84(2H，m)，6.85-6.91(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.0Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.20-7.30(4H，m). (iv)2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇的制备 按照实施例E-8同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(169mg)、3-氯-4-[3-(1，1-二氟-2-苯基乙基)苯氧基]苯胺(200mg)、异丙醇(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(171mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.39(2H，t，J＝15.8Hz)，4.10-4.19(2H，m)，4.32-4.40(2H，m)，6.09(1H，d，J＝3.3Hz)，6.53(1H，br s)，6.90-7.14(7H，m)，7.20-7.38(4H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2.5Hz)，8.21(1H，s)，9.57(1H，br s). 实施例E-18
1-[3-(4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 (i)1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲腈的制备 将60％氢化钠(2.72g)悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，并将混合物冷却到0℃。将(3-甲氧基苯基)乙腈(4.00g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液滴加到混合物中，在0℃搅拌混合物1小时。将1，2-二溴乙烷(3.5mL)滴加到反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物17小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，用乙醚萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝100:0→80:20)，得到标题化合物(2.76g)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.44(2H，m)，1.67-1.75(2H，m)，3.81(3H，s)，6.77-6.89(3H，m)，7.21-7.29(1H，m). (ii)1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺和1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸的制备 将1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲腈(2.75g)溶于乙醇(100mL)/水(50mL)混合溶剂中，将氢氧化钾(8.94g)加入其中，在加热回流下，搅拌混合物5小时。减压浓缩该反应混合物，用6N盐酸将残留物调节至pH1-2，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝50:50→0:100)，得到1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(762mg)和1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸(1.78g)，呈淡橙色晶体。
1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.91-0.98(2H，m)，1.26-1.34(2H，m)，3.75(3H，s)，6.11(1H，br s)，6.79-6.96(3H，m)，7.02(1H，br s)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz). 1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酸 1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.02-1.20(2H，m)，1.33-1.50(2H，m)，3.73(3H，s)，6.71-7.00(3H，m)，7.20(1H，t，J＝7.8Hz)，12.27(1H，br s). (iii)1-(3-羟苯基)环丙烷甲酰胺的制备 将1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(756mg)溶于三氟甲苯(benzotrifluoride)(20mL)中，在0℃将1N三溴化硼/二氯甲烷溶液(10mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物2天。将反应混合物冰冷却，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝67:33→0:100)，得到标题化合物(350mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.85-0.95(2H，m)，1.22-1.32(2H，m)，6.04(1H，brs)，6.59-6.71(1H，m)，6.71-6.82(2H，m)，7.02(1H，br s)，7.12(1H，t，J＝7.8Hz)，9.40(1H，s). (iv)1-[3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 将1-(3-羟苯基)环丙烷甲酰胺(345mg)和2-氟-5-硝基甲苯(347mg)的混合物溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，将碳酸钾(588mg)加入其中，并在室温下搅拌该混合物19小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝67:33→10:90)，得到标题化合物(561mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.11(2H，q，J＝3.9Hz)，1.58-1.70(2H，m)，2.41(3H，s)，5.35(1H，br s)，5.56(1H，br s)，6.80(1H，d，J＝9.0Hz)，6.93-7.00(1H，m)，7.13(1H，t，J＝2.1Hz)，7.27-7.33(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，8.02(1H，dd，J＝2.0Hz，9.0Hz)，8.18(1H，d，J＝2.0Hz). (v)1-[3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 将1-[3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(556mg)悬浮于乙醇(18mL)/水(2mL)混合溶剂中，将还原铁(615mg)和氯化钙(105mg)加入其中，在加热回流下，搅拌该混合物4小时。将反应混合物滤过硅藻土(celite)，减压浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯，溶液依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝50:50→0:100)，得到标题化合物(433mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03-1.11(2H，m)，1.54-1.63(2H，m)，2.09(3H，s)，3.59(2H，br s)，5.38(2H，br s)，6.49-6.56(1H，m)，6.60(1H，d，J＝2.8Hz)，6.72-6.82(2H，m)，6.89-6.94(1H，m)，7.01-7.07(1H，m)，7.23(1H，t，J＝8.4Hz). (vi)1-[3-(4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 将苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(113mg)和1-[3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(108mg)的混合物溶于异丙醇(3mL)中，在70℃下搅拌混合物21小时。将反应混合物冷却到室温，将1N氢氧化钠水溶液(1mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物1小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:80→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，并经乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(110mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:.0.90-0.98(2H，m)，1.25-1.33(2H，m)，2.16(3H，s)，3.87(2H，t，J＝4.5Hz)，4.52(2H，t，J＝4.5Hz)，6.25(2H，br s)，6.48(1H，d，J＝3.0Hz)，6.74-6.82(1H，m)，6.82-6.87(1H，m)，6.96-7.09(3H，m)，7.30(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47-7.56(2H，m)，7.62(1H，d，J＝3.0Hz)，8.27(1H，s)，9.61(1H，br s). 实施例E-19
1-[3-(4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈的制备 (i)1-(3-羟苯基)环丙烷甲腈的制备 按照实施例E-18(iii)同样的方法，使用1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲腈(1.28g)、甲苯(75mL)和1N三溴化硼/二氯甲烷溶液(25mL)，制得标题化合物(1.11g)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.37-1.46(2H，m)，1.69-1.77(2H，m)，5.16(1H，s)，6.70-6.81(2H，m)，6.83(1H，t，J＝2.1Hz)，7.21(1H，t，J＝7.8Hz). (ii)1-[3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈的制备 按照实施例E-18(iv)同样的方法，使用2-氟-5-硝基甲苯(409mg)、1-(3-羟苯基)环丙烷甲腈(450mg)、碳酸钾(731mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)，制得标题化合物(776mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.47(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.40(3H，s)，6.78(1H，d，J＝9.0Hz)，6.88-6.95(1H，m)，7.01(1H，t，J＝2.1Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，8.12-8.22(1H，m). (iii)1-[3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈的制备 按照实施例E-18(v)同样的方法，使用1-[3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈(771mg)、还原铁(847mg)、氯化钙(151mg)和乙醇(27mL)/水(3mL)，制得标题化合物(665mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.39(2H，m)，1.67-1.71(2H，m)，2.09(3H，s)，3.57(2H，br s)，6.52(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.59(1H，d，J＝2.7Hz)，6.67-6.70(1H，m)，6.75-6.79(2H，m)，6.93-6.96(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.1Hz). (iv)1-[3-(4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈的制备 按照实施例E-18(vi)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(127mg)、1-[3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈(130mg)、异丙醇(3mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(115mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.38-1.45(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，2.24(3H，s)，4.08-4.18(2H，m)，4.31-4.43(2H，m)，6.12(1H，d，J＝3.3Hz)，6.35(1H，br s)，6.80(1H，dd，J＝1.9Hz，8.0Hz)，6.88-7.03(4H，m)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.38-7.51(2H，m)，8.22(1H，s)，9.31(1H，m). 实施例E-20
(1z)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮O-乙基肟盐酸盐的制备 按照实施例E-9(iii)同样的方法，使用1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮(255mg)、乙醇(5mL)、O-乙基羟胺盐酸盐(146mg)、乙酸钠(123mg)和1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，制得标题化合物(144mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.07(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10(9H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.84(2H，t，J＝4.5Hz)，3.92(2H，q，J＝7.0Hz)，4.82(2H，t，J＝4.5Hz)，6.61(1H，m)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，6.82(1H，d，J＝7.4Hz)，6.93-6.99(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，8.71(1H，s)，9.92(1H，br s). 实施例E-21
1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-醇的制备 向1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮(255mg)的甲醇(5mL)溶液中加入硼氢化钠(38mg)，并在室温下搅拌该混合物4小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物经乙酸乙酯-二异丙醚结晶，得到标题化合物(206mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.92(9H，s)，2.02(1H，br s)，2.12(1H，br s)，3.69-3.80(4H，m)，4.01(2H，t，J＝4.4Hz)，4.36(1H，s)，4.55(2H，t，J＝4.4Hz)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，6.82-6.88(1H，m)，6.92(1H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝2.5Hz)，8.47(1H，s)，8.73(1H，br s). 实施例E-22
1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮的制备 (i)1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮的制备 向1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(1.04g)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入5％铂-活性炭(50mg)，并在氢气氛下室温下搅拌该混合物3小时。滤去催化剂，浓缩滤液。所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝15:85→35:65)，减压浓缩目标级分，得到标题化合物(964mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H，s)，2.80(2H，s)，3.69(2H，br s)，6.57(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.90(1H，d，J＝8.7Hz)，7.05(1H，ddd，J＝0.9Hz，2.6Hz，8.1Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41(1H，m)，7.55-7.59(1H，m). (ii)1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮的制备 按照实施例E-8同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(754mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(795mg)、异丙醇(5mL)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)，制得标题化合物(878mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(9H，s)，2.84(2H，s)，4.13(2H，t，J＝4.4Hz)，4.37(2H，t，J＝4.4Hz)，6.09(1H，d，J＝3.2Hz)，6.58(1H，br s)，6.95(1H，d，J＝3.2Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.18(1H，m)，7.39(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，7.50(1H，m)，7.62(1H，d，J＝7.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，s)，9.59(1H，br s). 实施例E-23
1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-醇的制备 按照实施例E-21同样的方法，使用1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮(239mg)、甲醇(5mL)和硼氢化钠(38mg)，制得标题化合物(234mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(9H，s)，1.61(1H，dd，J＝3.4Hz，14.5Hz)，1.74(1H，dd，J＝8.3Hz，14.5Hz)，1.91(1H，br s)，4.13(2H，t，J＝4.5Hz)，4.36(2H，t，J＝4.5Hz)，4.82(1H，dd，J＝3.4Hz，8.3Hz)，6.09(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(1H，br s)，6.85(1H，dd，J＝2.5Hz，8.0Hz)，6.95(1H，d，J＝3.0Hz)，7.00-7.08(3H，m)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.6Hz，8.8Hz)，7.80(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，s)，9.56(1H，br s). 实施例E-24
1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮的制备 (i)1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮的制备 按照实施例E-22(i)同样的方法，使用1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮(240mg)、乙酸乙酯(10mL)和5％铂-活性炭(12mg)，制得标题化合物(192mg)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.70(2H，br s)，4.21(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.7Hz，8.8Hz)，6.78(1H，d，J＝2.7Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.11(1H，m)，7.19-7.40(6H，m)，7.46(1H，m)，7.64-7.69(1H，m). (ii)1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮的制备 按照实施例E-8同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(166mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮(186mg)、异丙醇(3mL)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(1mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(123mg)，呈淡棕色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.14(2H，t，J＝4.5Hz)，4.25(2H，s)，4.38(2H，t，J＝4.5Hz)，6.15(1H，d，J＝3.2Hz)，6.19(1H，br s)，6.97(1H，d，J＝3.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.7Hz)，7.17-7.37(6H，m)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，7.54(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz)，8.24(1H，s)，9.55(1H，br s). 实施例E-25
1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2-苯基乙醇的制备 按照实施例E-21同样的方法，使用1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-2-苯基乙酮(60mg)、甲醇(2mL)和硼氢化钠(10mg)，制得标题化合物(24mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.08(1H，br s)，2.98(1H，dd，J＝8.2Hz，13.7Hz)，3.05(1H，dd，J＝4.9Hz，13.7Hz)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，4.38(2H，t，J＝4.6Hz)，4.89(1H，dd，J＝4.9Hz，8.2Hz)，6.07(1H，br s)，6.15(1H，d，J＝3.3Hz)，6.87-6.93(1H，m)，6.96-7.02(3H，m)，7.08(1H，d，J＝7.7Hz)，7.17-7.35(6H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，s)，9.48(1H，br s). 实施例E-26
2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 (i)3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲醛的制备 按照实施例E-18(iv)同样的方法，使用2-氟-5-硝基甲苯(3.00g)、3-羟基苯甲醛(2.59g)、碳酸钾(4.58g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，制得标题化合物(4.14g)，呈淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.40(3H，s)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.28-7.36(1H，m)，7.46-7.54(1H，m)，7.60(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68-7.76(1H，m)，8.04(1H，dd，J＝2.8Hz，9.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，10.00(1H，s). (ii)2-甲基-1-{3-[3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}-4-硝基苯的制备 将溴化异丁基三苯基鏻(Isobutyltriphenylphosphonium bromide)(1.86g)悬浮于四氢呋喃(20mL)中，并将悬浮液冷却到0℃。滴加1.6M正丁基锂/己烷溶液(3.5mL)，在0℃搅拌混合物1小时。将3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲醛(1.00g)的四氢呋喃(10mL)溶液滴加到反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将饱和氯化铵水溶液加入反应混合物中，用乙醚萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝100:0→90:10)，得到标题化合物(1.09g，E/Z＝约/5)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.03(5H，d，J＝6.5Hz)，1.09(1H，d，J＝6.5Hz)，2.41(3H，s)，2.40-2.51(0.17H，m)，2.77-2.92(0.83H，m)，5.51(0.83H，dd，J＝10.3Hz，11.6Hz)，6.15-6.38(1.17H，m)，6.72-6.96(2.83H，m)，7.03(0.17H，t，J＝7.7Hz)，7.11(0.83H，d，J＝7.7Hz)，7.20(0.17H，d，J＝7.7Hz)，7.28-7.41(1H，m)，7.94-8.06(1H，m)，8.11-8.21(1H，m). (iii)3-甲基-4-{3-[3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯胺的制备 按照实施例E-18(v)同样的方法，使用2-甲基-1-{3-[3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}-4-硝基苯(1.08g)、还原铁(1.01g)、氯化钙(205mg)和乙醇(36mL)/水(4mL)，制得标题化合物(821mg，E/Z＝约1/5)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(5H，d，J＝6.6Hz)，1.07(1H，d，J＝6.6Hz)，2.12(3H，s)，2.36-2.52(0.17H，m)，2.74-2.96(0.83H，m)，3.55(2H，br s)，5.43(0.83H，dd，J＝10.2Hz，11.6Hz)，6.08-6.33(1.17H，m)，6.47-6.92(5.83H，m)，6.95-7.01(0.17H，m)，7.16(0.17H，t，J＝8.0Hz)，7.19(0.83H，t，J＝8.0Hz). (iv)3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯胺的制备 将3-甲基-4-{3-[3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯胺(815mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入二苯二硫(diphenyl disulfide)(133mg)和2，2’-偶氮二(丁腈)(103mg)，在加热回流下，搅拌混合物3天。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝90:10→50:50)，得到标题化合物(181mg)，呈橙色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(6H，d，J＝6.9Hz)，2.11(3H，s)，2.35-2.53(1H，m)，3.55(2H，br s)，6.13(1H，dd，J＝6.3Hz，16.0Hz)，6.25(1H，d，J＝16.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝3.0Hz，8.4Hz)，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.6Hz，8.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81-6.86(1H，m)，6.97(1H，d，J＝8.0Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz). (v)2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 按照实施例E-18(vi)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(69.6mg)、3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯胺(65.0mg)、异丙醇(2mL)和1N氢氧化钠水溶液(1mL)，制得标题化合物(47.7mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(6H，d，J＝6.8Hz)，2.26(3H，s)，2.36-2.56(1H，m)，4.13(2H，t，J＝4.5Hz)，4.31-4.42(2H，m)，6.12(1H，d，J＝3.2Hz)，6.19(1H，dd，J＝6.6Hz，16.2Hz)，6.30(1H，d，J＝16.2Hz)，6.72-6.81(1H，m)，6.90-6.99(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，7.37-7.48(2H，m)，8.23(1H，s)，9.28(1H，s). 实施例E-27
N-(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 将[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(120mg)和3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯胺(109mg)的混合物溶于异丙醇(5mL)中，在70℃下搅拌22小时。将饱和将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝67:33→10:90)，得到标题化合物(186mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.08(6H，d，J＝6.6Hz)，1.46(9H，s)，2.24(3H，s)，2.35-2.55(1H，m)，3.42-3.58(2H，m)，4.40-4.52(2H，m)，4.95-5.08(1H，m)，6.18(1H，dd，J＝6.6Hz，16.2Hz)，6.29(1H，d，J＝16.2Hz)，6.58(1H，d，J＝3.0Hz)，6.73-6.81(1H，m)，6.90-6.98(2H，m)，7.03(1H，d，J＝8.0Hz)，7.16(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20(1H，t，J＝8.0Hz)，7.58-7.70(2H，m)，8.32(1H，br s)，8.49(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 将(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(180mg)溶于乙醇(1mL)中，将6N盐酸(0.3mL)加入其中，在50℃下搅拌混合物12小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于乙醇中，再次减压浓缩混合物。过滤收集沉淀，得到标题化合物(158mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，2.22(3H，s)，2.37-2.54(1H，m)，3.18-3.32(2H，m)，5.00(2H，t，J＝6.1Hz)，6.22-6.41(2H，m)，6.67-6.79(2H，m)，6.92-7.04(2H，m)，7.16(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，t，J＝7.9Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.0Hz，8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝3.2Hz)，8.31(3H br s)，8.67(1H，s)，9.87(1H，br s). (iii)N-(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(74.8mg)和甲磺酰基乙酸(31.1mg)的混合物溶于四氢呋喃(0.4mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)中，向其中依次加入1-羟基苯并三唑(32.5mg)、三乙胺(0.2mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(45.0mg)，并在室温下搅拌该混合物24小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝20:80→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，得到N-(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺。将该化合物溶于乙酸乙酯中，用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液处理，过滤收集沉淀，得到标题化合物(32.5mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.05(6H，d，J＝6.8Hz)，2.22(3H，s)，2.36-2.55(1H，m)，3.06(3H，s)，3.47-3.62(2H，m)，4.06(2H，s)，4.69(2H，t，J＝6.4Hz)，6.20-6.42(2H，m)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69-6.78(1H，m)，6.93-7.03(2H，m)，7.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31(1H，t，J＝8.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝2.5Hz，8.6Hz)，7.53(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，d，J＝3.0Hz)，8.67(1H，s)，8.79(1H，t，J＝5.6Hz)，9.85(1H，s). 实施例E-28
N-(2-{4-[(4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)1-{3-[2-环丙基乙烯基]苯氧基}-2-甲基-4-硝基苯的制备 按照实施例E-26(ii)同样的方法，使用溴化(环丙基甲基)三苯基鏻((cyclopropylmethyl)triphenylphosphonium bromide)(1.86g)、四氢呋喃(30mL)，1.6M正丁基锂/己烷溶液(3.5mL)和3-(2-甲基-4-硝基苯氧基)苯甲醛(1.00g)，制得标题化合物(1.15g，E/Z＝约1/2)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.43-0.56(2H，m)，0.76-0.89(2H，m)，1.50-1.63(0.33H，m)，1.75-1.91(0.67H，m)，2.40(1H，s)，2.41(2H，s)，5.10(0.67H，dd，J＝10Hz，11.5Hz)，5.72(0.33H，dd，J＝8.9Hz，15.7Hz)，6.30(0.67H，d，J＝11.5Hz)，6.43(0.33H，d，J＝15.7Hz)，6.76(0.33H，d，J＝9.0Hz)，6.80(0.67H，d，J＝9.0Hz)，6.79-6.84(0.33H，m)，6.84-6.90(0.67H，m)，6.96(0.33H，t，J＝1.9Hz)，7.09(0.67H，t，J＝1.9Hz)，7.13(0.33H，d，J＝8.0Hz)，7.27(0.67H，d，J＝8.0Hz)，7.30(0.33H，t，J＝8.0Hz)，7.36(0.67H，t，J＝8.0Hz)，7.93-8.02(1H，m)，8.09(1H，m). (ii)1-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-2-甲基-4-硝基苯的制备 按照实施例E-26(iv)同样的方法，使用1-{3-[2-环丙基乙烯基]苯氧基}-2-甲基-4-硝基苯(1.14g)、四氢呋喃(25mL)，二苯二硫(172mg)和2，2’-偶氮二(丁腈)(134mg)，制得标题化合物(734mg)，呈橙色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.47-0.55(2H，m)，0.79-0.89(2H，m)，1.50-1.63(1H，m)，2.41(3H，s)，5.73(1H，dd，J＝9.0Hz，15.7Hz)，6.44(1H，d，J＝15.7Hz)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，6.80-6.85(1H，m)，6.97(1H，t，J＝2.0Hz)，7.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30(1H，t，J＝7.7Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.2Hz，9.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz). (iii)4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯胺的制备 按照实施例E-18(v)同样的方法，使用1-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-2-甲基-4-硝基苯(729mg)、还原铁(712mg)、氯化钙(156mg)和乙醇(18mL)/水(2mL)，制得标题化合物(352mg)，呈棕色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.44-0.53(2H，m)，0.75-0.85(2H，m)，1.44-1.63(1H，m)，2.10(3H，s)，3.54(2H，br s)，5.67(1H，dd，J＝9.0Hz，15.7Hz)，6.39(1H，d，J＝15.7Hz)，6.51(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，6.59(1H，d，J＝2.7Hz)，6.61-6.67(1H，m)，6.75-6.82(2H，m)，6.92(1H，d，J＝7.8Hz)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz). (iv)(2-{4-[(4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例E-27(i)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(352mg)、4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯胺(347mg)和异丙醇(15mL)，制得标题化合物(540mg)，呈白色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.47-0.55(2H，m)，0.75-0.87(2H，m)，1.46(9H，s)，1.50-1.61(1H，m)，2.23(3H，s)，3.43-3.56(2H，m)，4.39-4.54(2H，m)，4.98(1H，t，J＝5.9Hz)，5.71(1H，dd，J＝9.0Hz，15.7Hz)，6.41(1H，d，J＝15.7Hz)，6.59(1H，d，J＝3.2Hz)，6.75(1H，dd，J＝1.6Hz，8.2Hz)，6.87-7.01(3H，m)，7.12-7.23(2H，m)，7.57-7.71(2H，m)，8.31(1H，br s)，8.50(1H，s). (v)5-(2-氨基乙基)-N-(4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例E-27(ii)同样的方法，使用(2-{4-[(4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(536mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(4mL)，制得标题化合物(399mg)，呈黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.47-0.55(2H，m)，0.74-0.84(2H，m)，1.49-1.64(1H，m)，2.21(3H，s)，3.21-3.34(2H.m)，5.02(2H，t，J＝6.2Hz)，5.85(1H，dd，J＝9.4Hz，15.7Hz)，6.44(1H，d，J＝15.7Hz)，6.66-6.74(2H，m)，6.90-6.99(2H，m)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz)，7.38(1H，dd，J＝2.6Hz，8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝2.5Hz)，8.04(1H，d，J＝3.3Hz)，8.37(3H，br s)，8.66(1H，s)，9.93(1H，br s). (vi)N-(2-{4-[(4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例E-27(iii)同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-(4-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯氧基}-3-甲基苯基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(149mg)、甲磺酰基乙酸(85.1mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(118mg)、三乙胺(0.4mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(178mg)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液，制得标题化合物(123mg)，呈黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.47-0.56(2H，m)，0.74-0.86(2H，m)，1.47-1.66(1H，m)，2.22(3H，s)，3.06(3H，m)，3.49-3.63(2H，m)，4.06(2H，s)，4.69(2H，t，J＝6.2Hz)，5.86(1H，dd，J＝9.2Hz，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，6.64(1H，d，J＝3.0Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.8Hz，8.0Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.10(1H，d，J＝8.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5Hz，8.6Hz)，7.52(1H，d，J＝2.5Hz)，7.90(1H，d，J＝3.0Hz)，8.66(1H，s)，8.79(1H，t，J＝5.7Hz)，9.85(1H，br s). 实施例E-29
N-{2-[4-({4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i){2-[4-({4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例E-27(i)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)、1-[3-(4-氨基-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈(351mg)和异丙醇(10mL)，制得标题化合物(590mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.35-1.43(2H，m)，1.47(9H，s)，1.66-1.75(2H，m)，2.21(3H，s)，3.43-3.57(2H，m)，4.41-4.53(2H，m)，5.01(1H，t，J＝5.8Hz)，6.59(1H，d，J＝3.2Hz)，6.76-6.83(1H，m)，6.86-6.95(2H，m)，6.98-7.05(1H，m)，7.16(1H，d，J＝3.2Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58-7.76(2H，m)，8.35(1H，brs)，8.50(1H，s). (ii)1-[3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈二盐酸盐的制备 按照实施例E-27(ii)同样的方法，使用{2-[4-({4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(586mg)、6N盐酸(1mL)和乙醇(6mL)，制得标题化合物(478mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47-1.58(2H，m)，1.71-1.82(2H，m)，2.21(3H，s)，3.19-3.49(2H，m)，4.98(2H，t，J＝6.1Hz)，6.71(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝2.3Hz，7.7Hz)，6.98(1H，t，J＝2.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.04-7.09(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝2.3Hz，8.7Hz)，7.51(1H，d，J＝2.3Hz)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，8.26(3H，br s)，8.66(1H，s)，9.81(1H，br s). (iii)N-{2-[4-({4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]-3-甲基苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例E-27(iii)同样的方法，使用1-[3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-甲基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈二盐酸盐(150mg)、甲磺酰基乙酸(65.2mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(82.1mg)、三乙胺(0.4mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(117mg)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液，制得标题化合物(133mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49-1.57(2H，m)，1.73-1.81(2H，m)，2.21(3H，s)，3.05(3H，s)，3.49-3.60(2H，m)，4.06(2H，s)，4.70(2H，t，J＝6.2Hz)，6.63(1H，d，J＝3.0Hz)，6.79(1H，dd，J＝2.5Hz，8.0Hz)，6.98(1H，t，J＝2.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.38(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.6Hz，8.7Hz)，7.54(1H，d，J＝2.6Hz)，7.90(1H，d，J＝3.0Hz)，8.66(1H，s)，8.81(1H，t，J＝5.5Hz)，9.87(1H，s). 实施例E-30
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 (i)1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈的制备 按照实施例E-18(iv)同样的方法，使用3-氯-4-氟硝基苯(362mg)、1-(3-羟苯基)环丙烷甲腈(350mg)、碳酸钾(493mg)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，制得标题化合物(650mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.39-1.48(2H，m)，1.74-1.84(2H，m)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.04(1H，t，J＝2.0Hz)，7.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.6Hz，9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝2.6Hz). (ii)1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲腈的制备 按照实施例E-18(v)同样的方法，使用1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲腈(643mg)、还原铁(570mg)、氯化钙(113mg)和乙醇(18mL)/水(2mL)，制得标题化合物(508mg)，呈黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.34-1.41(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，3.68(2H，br s)，6.57(1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz)，6.68-6.74(1H，m)，6.78(1H，d，J＝2.8Hz)，6.80(1H，t，J＝2.1Hz)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz). (iii){2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例E-27(i)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(350mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲腈(349mg)和异丙醇(8mL)，制得标题化合物(632mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36-1.45(2H，m)，1.50(9H，s)，1.66-1.77(2H，m)，3.43-3.57(2H，m)，4.40-4.55(2H，m)，5.07(1H，t，J＝5.5Hz)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，6.84(1H，dd，J＝2.2Hz，8.0Hz)，6.91(1H，t，J＝2.2Hz)，7.03(1H，d，J＝9.1Hz)，7.05-7.11(1H，m)，7.18(1H，d，J＝3.0Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.7Hz，9.1Hz)，8.02(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，s)，8.58(1H，s). (iv)1-[3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲腈二盐酸盐的制备 将{2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(627mg)溶于乙醇(7mL)/四氢呋喃(1mL)混合溶剂中，将6N盐酸(1mL)加入其中，在50℃下搅拌混合物14小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于浓盐酸(2mL)中，并在室温下搅拌该混合物10min。将乙醇加入反应混合物中，过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(433mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.48-1.60(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，3.21-3.37(2H，m)，5.01(2H，t，J＝6.4Hz)，6.74(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.0Hz，2.2Hz)，7.03(1H，t，J＝2.2Hz)，7.08-7.15(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.9Hz)，7.42(1H，t，J＝8.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝2.5Hz，8.9Hz)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.05(1H，d，J＝3.0Hz)，8.29(3H，br s)，8.71(1H，s)，10.05(1H，br s). (v)N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺盐酸盐的制备 按照实施例E-27(iii)同样的方法，使用1-[3-(4-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲腈二盐酸盐(149mg)、甲磺酰基乙酸(60.0mg)、四氢呋喃(0.8mL)/N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、1-羟基苯并三唑(77.4mg)、三乙胺(0.4mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(110mg)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液，制得标题化合物(131mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.50-1.60(2H，m)，1.74-1.83(2H，m)，3.06(3H，s)，3.54(2H，q，J＝6.0Hz)，4.06(2H，s)，4.70(2H，t，J＝6.0Hz)，6.66(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.2Hz，8.0Hz)，7.02(1H，t，J＝2.2Hz)，7.08-7.14(1H，m)，7.24(1H，d，J＝9.0Hz)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.5Hz，9.0Hz)，7.92(1H，d，J＝2.5Hz)，7.93(1H，d，J＝3.0Hz)，8.71(1H，s)，8.77(1H，t，J＝5.8Hz)，9.91(1H，br s). 实施例E-31
N-(叔丁基)-1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 (i)N-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺的制备 将1-(3-甲氧基苯基)环丙烷羧酸(400mg)溶于四氢呋喃(6mL)中，将催化量的N，N-二甲基甲酰胺和亚硫酰氯(0.4mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物6小时。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于四氢呋喃(4mL)中。将该溶液滴加到冷却到0℃的叔丁胺(0.25mL)、三乙胺(1mL)和四氢呋喃(3mL)的混合物中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→67:33)，得到标题化合物(477mg)，呈淡黄色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.97(2H，q，J＝3.7Hz)，1.22(9H，s)，1.52(2H，q，J＝3.7Hz)，3.82(3H，s)，5.22(1H，br s)，6.81-6.87(1H，m)，6.90-6.94(1H，m)，6.95-7.01(1H，m)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz). (ii)N-(叔丁基)-1-(3-羟苯基)环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例E-18(iii)同样的方法，使用N-(叔丁基)-1-(3-甲氧基苯基)环丙烷甲酰胺(470mg)、三氟甲苯(10mL)和1N三溴化硼/二氯甲烷溶液(4mL)，制得标题化合物(245mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.04(2H，m)，1.22(9H，s)，1.50-1.58(2H，m)，5.36(1H，br s)，6.13(1H，br s)，6.76-6.88(2H，m)，6.90-6.98(1H，m)，7.19-7.29(1H，m). (iii)N-(叔丁基)-1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例E-18(iv)同样的方法，使用N-(叔丁基)-1-(3-羟苯基)环丙烷甲酰胺(242mg)、3-氯-4-氟硝基苯(237mg)、碳酸钾(223mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，制得标题化合物(397mg)，呈白色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96-1.01(2H，m)，1.23(9H，s)，1.52-1.59(2H，m)，5.08(1H，br s)，6.88(1H，d，J＝9.1Hz)，6.98-7.04(1H，m)，7.08-7.13(1H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.8Hz，9.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.8Hz). (iv)1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-N-(叔丁基)环丙烷甲酰胺的制备 将N-(叔丁基)-1-[3-(2-氯-4-硝基苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(392mg)溶于甲醇(7.5mL)/乙酸乙酯(7.5mL)混合溶剂中，向其中加入5％铂-活性炭(44.4mg)，在氢气氛下室温下搅拌混合物1.5小时。将反应混合物滤过硅藻土，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(己烷:乙酸乙酯＝95:5→50:50)，得到标题化合物(324mg)，呈无色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91-0.98(2H，m)，1.21(9H，s)，1.45-1.52(2H，m)，3.70(2H，s)，5.17(1H，br s)，6.59(1H，dd，J＝2.7Hz，8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝2.7Hz)，6.81-6.87(2H，m)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.99-7.06(1H，m)，7.21-7.31(1H，m). (v)N-(叔丁基)-1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例E-18(vi)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(120mg)、1-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]-N-(叔丁基)环丙烷甲酰胺(160mg)、异丙醇(4mL)和1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)，制得标题化合物(155mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(2H，q，J＝3.7Hz)，1.21(9H，s)，1.49(2H，q，J＝3.7Hz)，4.14-4.22(2H，m)，4.37-4.46(2H，m)，5.19(1H，s)，6.06(1H，br s)，6.19(1H，d，J＝3.2Hz)，6.89-6.98(2H，m)，7.02(1H，d，J＝3.2Hz)，7.04-7.11(2H，m)，7.31(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝2.5Hz，8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝2.5Hz)，8.29(1H，s)，9.58(1H，s). 实施例G-1
N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备 在120℃下搅拌4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(153mg)和1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(362mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液2.5小时。将反应混合物冷却到室温，向其中加入乙酸乙酯(30mL)，并在室温下搅拌该混合物30min。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤并减压干燥，得到标题化合物(361mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.70(2H，s)，6.57(1H，d，J＝2Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.36(1H，m)，7.70-7.90(3H，m)，8.17(1H，s)，8.41(1H，m)，8.59(1H，s)，10.97(1H，br s)，12.58(1H，br s). 实施例G-2
2-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备 在140℃加热下搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(150mg)、1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(156mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)的混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，有机层用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷:乙酸乙酯＝70:30→0:100)，将目标级分减压浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1.89mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(0.433mL)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将1N盐酸(0.433mL)混合物中，并用乙酸乙酯(80mL)稀释，有机层用饱和盐水洗涤(30mL)，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，经异丙醚结晶，得到标题化合物(153mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.50(4H，br s)，3.84(2H，t，J＝4Hz)，4.64(2H，t，J＝4Hz)，4.69(1H，m)，5.69(2H，s)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.36(1H，m)，7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.60-7.70(2H，m)，8.05(1H，s)，8.09(1H，s)，8.23(1H，s)，8.76(1H，br s). 实施例G-3
N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 (i)[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g)和1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-胺(608mg)的异丙醇(5mL)溶液12小时。将碳酸氢钠水溶液(30mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(80mL)。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝7:3→乙酸乙酯)，得到标题化合物(820mg)，呈无色晶体. 1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H，s)，3.50(2H，m)，4.46(2H，m)，5.07(1H，m)，5.58(2H，s)，6.57(1H，d，J＝3Hz)，6.80-7.00(3H，m)，7.14(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.99(1H，s)，8.05(1H，d，J＝1Hz)，8.45(1H，s)，8.53(1H，br s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐的制备 在60℃下，搅拌[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(780mg)，2N盐酸(11.1mL)和四氢呋喃(22.2mL)的混合物20小时。减压蒸去溶剂，将乙醇加入混合物中，并再次浓缩。过滤收集沉淀的粉末，用异丙醚洗涤，得到标题化合物(668mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.32(2H，m)，5.08(2H，m)，5.74(2H，s)，6.72(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.38(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.80(1H，d，J＝9Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)，8.07(1H，m)，8.20(1H，s)，8.45(3H，brs)，8.60(1H，s). (iii)N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(183mg)、甲磺酰基乙酸(74.2mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝90:10)，经异丙醚结晶，得到标题化合物(134mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.07(3H，s)，3.48(2H，q，J＝6Hz)，4.04(2H，s)，4.56(2H，t，J＝6Hz)，5.69(2H，s)，6.45(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，m)，8.10(1H，s)，8.21(1H，s)，8.58(1H，br s)，8.65(1H，t，J＝6Hz). 实施例G-4
N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐的制备 在120℃下，搅拌4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(153mg)和1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-胺(360mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液2小时。将反应混合物冷却到室温，将乙酸乙酯(30mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物30min。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤并减压干燥，得到标题化合物(377mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.46(2H，s)，6.53(2H，d，J＝3Hz)，7.05(3H，m)，7.36(1H，m)，7.49(2H，m)，7.56(1H，d，J＝3Hz)，7.79(1H，br s)，8.16(1H，brs)，8.51(1H，s)，10.61(1H，br s)，12.45(1H，br s). 实施例G-5
N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐(183mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(0.058mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，经异丙醚结晶，得到标题化合物(100mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(6H，s)，2.20(2H，s)，3.44(2H，q，J＝7Hz)，4.52(2H，t，J＝7Hz)，4.69(1H，s)，5.69(2H，s)，6.44(1H，d，J＝3Hz)，7.00-7.20(3H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.50-7.70(3H，m)，8.00(1H，d，J＝2Hz)，8.09(1H，s)，8.20(1H，s)，8.23(1H，t，J＝7Hz)，8.76(1H，br s). 实施例G-6
2-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇的制备 在140℃加热下搅拌苯甲酸2-[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙酯(150mg)、1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-胺(155mg)和1-甲基-2-吡咯烷酮(0.863mL)的混合物2小时。反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。分离有机层，无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化(己烷:乙酸乙酯＝70:30→0:100→乙酸乙酯:甲醇＝95:5)，将目标级分减压浓缩。将所得残留物溶于甲醇(1.89mL)中，将1N氢氧化钠水溶液(0.433mL)加入其中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将1N盐酸(0.433mL)加入混合物中，并用乙酸乙酯(80mL)稀释。有机层用饱和盐水洗涤(30mL)，硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，经异丙醚/乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(107mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.49(4H，br s)，3.83(2H，t，J＝4Hz)，4.61(2H，t，J＝4Hz)，4.67(1H，t，J＝4Hz)，5.45(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝1.5Hz，3Hz)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.90-7.10(3H，m)，7.25(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.5(2H，m)，7.51(1H，d，J＝3Hz)，7.59(1H，d，J＝3Hz)，7.81(1H，s)，8.17(1H，s)，8.58(1H，brs). 实施例G-7
N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 (i)[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g)和1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-胺(606mg)的异丙醇(5mL)溶液12小时。将碳酸氢钠水溶液(30mL)加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取(80mL)。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝7:3→乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝95:5)，得到标题化合物(840mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H，s)，3.45(2H，m)，4.38(2H，t，J＝7Hz)，5.17(1H，m)，5.29(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝1Hz，3Hz)，6.53(1H，d，J＝3Hz)，6.78(1H，d，J＝9Hz)，6.80-7.00(2H，m)，7.10(2H，t，J＝3Hz)，7.18-7.30(2H，m)，7.47(1H，d，J＝9Hz)，7.89(1H，br s)，8.20(1H，br s)，8.43(1H，s). (ii)5-(2-氨基乙基)-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 在60℃下，搅拌[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(830mg)、2N盐酸(11.8mL)和四氢呋喃(23.6mL)的混合物20小时。减压蒸去溶剂，将乙醇加入混合物中，并再次浓缩。过滤收集沉淀的粉末，用异丙醚洗涤，得到标题化合物(828mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.27(2H，m)，5.07(2H，m)，5.43(2H，s)，6.50-6.70(2H，m)，6.80-7.30(4H，m)，7.37(1H，m)，7.68(1H，m)，7.86(1H，s)，8.04(1H，d，J＝3Hz)，8.44(1H，s)，8.50(3H，br s)，8.55(1H，s)，10.01(1H，br s). (iii)N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺的制备 将5-(2-氨基乙基)-N-[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(183mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(0.058mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(103mg)、1-羟基苯并三唑(72.5mg)、三乙胺(0.15mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6.9mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:乙酸乙酯→乙酸乙酯:甲醇＝85:15)，经异丙醚结晶，得到标题化合物(43mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.12(6H，s)，2.20(2H，s)，3.44(2H，q，J＝7Hz)，4.50(2H，t，J＝7Hz)，4.70(1H，br s)，5.46(2H，s)，6.41(1H，d，J＝3Hz)，6.47(1H，d，J＝3Hz)，6.9-7.2(3H，m)，7.20-7.50(3H，m)，7.52(2H，t，J＝3Hz)，7.76(1H，s)，8.15(1H，s)，8.19(1H，t，J＝6Hz)，8.57(1H，br s). 实施例G-8
3-羟基-3-甲基-N-[2-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]丁酰胺的制备 (i)5-硝基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚的制备 在冰冷却下，向5-硝基吲哚(1.62g)和2-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.80g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碳酸钾(3.46g)，并在室温下搅拌该混合物16小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(2.05g)，呈黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.49(2H，s)，6.75-6.80(2H，m)，7.15-7.25(1H，m)，7.32(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝3.3Hz)，7.58(1H，dt，J＝2.1Hz，7.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.55-8.65(2H，m). (ii)1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺的制备 在氮气氛下，向5-硝基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚(507mg)的乙酸乙酯(10mL)/甲醇(2mL)溶液中加入5％铂-活性炭(84.5mg)。在氢气氛下室温下搅拌反应混合物6小时。过滤除去铂-活性炭，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0)，再经乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(357mg)，呈淡桃色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.48(2H，br s)，5.38(2H，s)，6.39(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55-6.70(2H，m)，6.94(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.49(1H，t，J＝7.8Hz)，8.57(1H，d，J＝4.2Hz). (iii)[2-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 在80℃下，搅拌[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg)、1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-胺(246mg)和异丙醇(5.0mL)的混合物16小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→90:10)，得到标题化合物(498mg)，呈淡紫色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H，s)，3.45-3.55(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，4.9-5.0(1H，m)，5.45(2H，s)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.10-7.30(4H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.52(1H，dt，J＝1.8，7.8Hz)，7.90(1H，s)，8.17(1H，br s)，8.44(1H，s)，8.58(1H，d，J＝4.2Hz). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺四盐酸盐的制备 在65℃下，搅拌[2-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(439mg)和10％(W/W)盐酸/甲醇(5mL)的混合物18小时。减压浓缩该反应混合物，过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到标题化合物(422mg)，呈淡绿色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.2-3.4(2H，m)，4.90-5.10(2H，m)，5.63(2H，s)，6.57(1H，d，J＝3.3Hz)，6.69(1H，d，J＝3.3Hz)，7.08(1H，d，J＝7.2Hz)，7.20(1H，d，J＝8.7Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.67(1H，s)，7.85-7.95(1H，m)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.25-8.4(3H，m)，8.56(1H，s)，8.61(1H，d，J＝5.1Hz)，9.97(1H，s). (v)3-羟基-3-甲基-N-[2-(4-{[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]丁酰胺的制备 在冰冷却下，向5-(2-氨基乙基)-N-[1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺四盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(67mg)和1-羟基苯并三唑(85mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入三乙胺(0.52mL)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)，并在室温下搅拌该混合物16小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→70:30)，再用乙酸乙酯/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(85.3mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.26(6H，s)，2.37(2H，s)，3.55-3.7(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，5.45(2H，s)，6.55(2H，dd，J＝3.3Hz，7.8Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.75-6.85(1H，m)，7.1-7.25(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)，7.53(1H，dt，J＝1.8Hz，7.8Hz)，7.87(1H，d，J＝1.5Hz)，8.22(1H，s)，8.43(1H，s)，8.58(1H，d，J＝4.8Hz). 实施例G-9
3-羟基-3-甲基-N-{2-[4-({1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺的制备 (i)5-硝基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚的制备 按照实施例G-8(i)同样的方法，使用5-硝基吲哚(538mg)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(0.96g)、碳酸钾(551mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)，制得标题化合物(0.95g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.39(2H，s)，6.76(1H，d，J＝3.3Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.35(1H，t，J＝8.1Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz). (ii)1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-胺的制备 按照实施例G-8(ii)同样的方法，使用5-硝基-1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚(504mg)、5％铂-活性炭(84mg)和乙酸乙酯(15mL)，制得标题化合物(466mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(2H，br s)，5.26(2H，s)，6.37(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，6.90-7.10(5H，m)，7.08(1H，d，J＝8.7Hz)，7.25-7.35(1H，m). (iii){2-[4-({1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例G-8(iii)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(405mg)、1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-胺(459mg)和异丙醇(8.0mL)，制得标题化合物(692mg)，呈白色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H，s)，3.45-3.55(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，4.93(1H，br s)，5.33(2H，s)，6.52(1H，d，J＝3.3Hz)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.10-7.25(4H，m)，7.30(1H，t，J＝8.2Hz)，7.45-7.55(1H，m)，7.90(1H，s)，8.18(1H，br s)，8.44(1H，s). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例G-8(iv)同样的方法，使用{2-[4-({1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(675mg)、10％(W/W)盐酸/甲醇(8.0mL)和甲醇(6.0mL)，制得标题化合物(568mg)，呈橙色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.20-3.35(2H，m)，4.90-5.10(2H，m)，5.54(2H，s)，6.55(1H，d，J＝3.3Hz)，6.68(1H，d，J＝3.0Hz)，7.15-7.30(4H，m)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，d，J＝3.3Hz)，7.67(1H，s)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，8.25-8.45(3H，m)，8.55(1H，s)，9.93(1H，s). (v)3-羟基-3-甲基-N-{2-[4-({1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丁酰胺的制备 按照实施例G-8(v)同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(62mg)、1-羟基苯并三唑(76mg)、三乙胺(0.48mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(106mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得标题化合物(143mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.26(6H，s)，2.38(2H，s)，3.55-3.70(2H，m)，4.35-4.50(2H，m)，5.32(2H，s)，6.54(2H，t，J＝3.6Hz)，6.80-6.90(1H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.20-7.45(3H，m)，7.88(1H，s)，8.25(1H，s)，8.43(1H，s). 实施例G-10
N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 (i)3-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的制备 按照实施例G-8(i)同样的方法，使用5-硝基吲哚(0.87g)，3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.35g)、碳酸钾(0.89g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，制得标题化合物(0.83g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(3H，s)，5.41(2H，s)，6.75(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20-7.35(3H，m)，7.39(1H，t，J＝7.8Hz)，7.88(1H，s)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.4Hz，9.1Hz)，8.60(1H，d，J＝1.8Hz). (ii)3-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸的制备 向3-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.75g)的甲醇(12mL)悬浮液中加入1N氢氧化钠水溶液(12mL)，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。将四氢呋喃(12mL)加入混合物中，并在室温下搅拌该混合物5小时。在冰冷却下，将1N盐酸(12mL)加入反应混合物中，减压浓缩混合物。过滤收集沉淀，用乙醇和二异丙醚洗涤，得到标题化合物(621mg)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.55(2H，s)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15-7.35(2H，m)，7.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.70-7.85(3H，m)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.57(1H，s). (iii)N-(叔丁基)-3-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 在冰冷却下，向3-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(600mg)和叔丁胺(222mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)悬浮液中加入三乙胺(0.45mL)和氰基磷酸二乙酯(0.49mL)，并在室温下搅拌该混合物21小时。将叔丁胺(0.32mL)加入混合物中，并在室温下搅拌该混合物20小时。将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝35:65→70:30)，得到标题化合物(266mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，5.39(2H，s)，5.87(1H，br s)，6.70-6.75(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，s)，8.06(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.1Hz). (iv)3-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺的制备 按照实施例G-8(ii)同样的方法，使用N-(叔丁基)-3-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺(263mg)、5％铂-活性炭(44mg)和乙酸乙酯(10mL)，制得标题化合物(241mg)，呈淡黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，3.50(2H，br s)，5.28(2H，s)，5.84(1H，brs)，6.37(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，6.94(1H，d，J＝2.1Hz)，7.00-7.15(3H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.60(1H，s). (v)N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 在80℃下，搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(105mg)、3-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺(123mg)和异丙醇(5.0mL)的混合物16小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。向所得化合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)和四氢呋喃(3.0mL)，并在室温下搅拌该混合物18小时。反应混合物用1N盐酸中和，加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(90mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(9H，s)，4.00-4.10(2H，m)，4.25-4.35(2H，m)，5.33(2H，s)，5.90(1H，br s)，6.14(1H，d，J＝3.0Hz)，6.52(1H，d，J＝2.7Hz)，6.87(1H，d，J＝3.0Hz)，7.10-7.35(5H，m)，7.54(1H，d，J＝7.5Hz)，7.63(1H，s)，7.76(1H，s)，8.19(1H，s)，9.15(1H，s). 实施例G-11
2-甲基-2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}丙酰胺的制备 按照实施例G-8(v)同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-{1-[3-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲哚-5-基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(87mg)、1-羟基苯并三唑(76mg)、三乙胺(0.48mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(106mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，得到标题化合物(100mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.61(6H，s)，2.84(3H，s)，3.65-3.75(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，5.34(2H，s)，6.55(1H，d，J＝3.0Hz)，6.60(1H，d，J＝3.0Hz)，7.00-7.45(9H，m)，7.86(1H，s)，7.91(1H，br s)，8.46(1H，s). 实施例G-12
2-{4-[(1-{[1-(2，2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 (i)4-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 在冰冷却下，向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.29g)和三乙胺(1.17mL)的四氢呋喃(30mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.56mL)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到黄色油状物。在冰冷却下，向5-硝基吲哚(811mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入氢化钠(60％油中(220mg))，并在0℃搅拌混合物10min。在冰冷却下，向反应混合物中滴加上面所得的黄色油状物的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时，然后在60℃搅拌18小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝30:70→50:50)，得到标题化合物(1.79g)，呈黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(2H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.55-2.70(2H，m)，4.00-4.20(4H，m)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.34(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.1Hz). (ii)4-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备 按照实施例G-8(ii)同样的方法，使用4-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.90g)、5％铂-活性炭(0.15g)和乙酸乙酯(10mL)，制得标题化合物(0.83g)，呈淡红色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.25(2H，m)，1.44(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.90-2.05(1H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.91(2H，d，J＝7.2Hz)，4.00-4.20(2H，m)，6.28(1H，d，J＝3.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝2.1Hz)，6.96(1H，d，J＝3.3Hz)，7.12(1H，d，J＝8.7Hz). (iii)4-{[5-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲哚-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯 在80℃下，搅拌苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(686mg)、4-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(824mg)和异丙醇(20mL)的混合物12小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到标题化合物(1.04g)，呈黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(2H，m)，1.45(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.98(2H，d，J＝7.5Hz)，4.05-4.20(2H，m)，4.55-4.70(4H，m)，6.43(1H，d，J＝3.3Hz)，6.63(1H，d，J＝3.3Hz)，7.04(1H，d，J＝3.3Hz)，7.25-7.35(3H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.50-7.65(2H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.48(1H，s). (iv)苯甲酸2-(4-{[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯二盐酸盐的制备 向4-{[5-({5-[2-(苯甲酰氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)-1H-吲哚-1-基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(820mg)的甲醇(10mL)溶液中加入10％(W/W)盐酸/甲醇(10mL)，并在室温下搅拌该混合物17小时。减压浓缩该反应混合物，将乙醇加入其中，再次浓缩混合物。重复此操作两次。加入二异丙醚并浓缩混合物。过滤收集所得粉末，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(621mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.35-1.55(2H，m)，1.60-1.70(2H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.70-2.90(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，4.14(2H，d，J＝6.9Hz)，4.60-4.70(2H，m)，5.10-5.20(2H，m)，6.45(1H，d，J＝3.0Hz)，6.65(1H，d，J＝2.7Hz)，7.15(1H，d，J＝9.6Hz)，7.40-7.50(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，t，J＝7.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝3.0Hz)，8.53(1H，s)，8.55-8.70(1H，br m)，8.90-9.00(1H，br m)，9.90(1H，br s). (v)2-{4-[(1-{[1-(2，2-二甲基丙酰基)哌啶-4-基]甲基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙醇的制备 在冰冷却下，向苯甲酸2-(4-{[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯二盐酸盐(200mg)的四氢呋喃(5.0mL)悬浮液中滴加三乙胺(0.23mL)和2，2-二甲基丙酰氯(0.045mL)。在0℃下搅拌混合物30分钟然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。向所得化合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)和四氢呋喃(4.0mL)，并在室温下搅拌该混合物15小时。反应混合物用1N盐酸中和，加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(104mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.30(2H，m)，1.27(9H，s)，1.55-1.70(2H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.98(2H，d，J＝7.2Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.30-4.50(4H，m)，6.10(1H，d，J＝3.0Hz)，6.46(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85(1H，d，J＝3.0Hz)，7.04(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.35-7.45(1H，m)，7.75(1H，s)，8.18(1H，s)，9.27(1H，br s). 实施例G-13
N-(叔丁基)-4-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]哌啶-1-甲酰胺的制备 在冰冷却下，向苯甲酸2-(4-{[1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯二盐酸盐(200mg)的四氢呋喃(5.0mL)悬浮液中滴加三乙胺(0.23mL)和异氰酸叔丁酯 (2-isocyanate-2-methylpropane)(0.045mL)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，在冰冷却下将水加入反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)。向所得化合物中加入1N氢氧化钠水溶液(1.6mL)和四氢呋喃(4.0mL)，并在室温下搅拌该混合物15小时。反应混合物用1N盐酸中和，加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残留物经乙酸乙酯/甲醇/二异丙醚重结晶，得到标题化合物(112mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(2H，m)，1.34(9H，s)，1.50-1.65(2H，m)，1.95-2.10(1H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.85-3.95(2H，m)，3.99(2H，d，J＝7.2Hz)，4.05-4.15(2H，m)，4.29(1H，s)，4.30-4.40(2H，m)，6.19(1H，d，J＝3.0Hz)，6.45-6.50(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.25-7.45(2H，m)，7.75(1H，s)，8.23(1H，s)，9.20(1H，br s). 实施例G-14
N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 (i)3-[(5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的制备 在冰冷却下，向5-硝基吲唑(816mg)和3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.29g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.07g)，并在室温下搅拌该混合物2小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→50:50)，得到标题化合物(805mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.90(3H，s)，5.68(2H，s)，7.30-7.45(3H，m)，7.90-8.00(2H，m)，8.23(1H，dd，J＝1.8Hz，9.0Hz)，8.20-8.25(1H，m)，8.74(1H，d，J＝1.8Hz). (ii)3-[(5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酸的制备 按照实施例G-10(ii)同样的方法，使用3-[(5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.79g)、1N氢氧化钠水溶液(12mL)、甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)，制得标题化合物(732mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.86(2H，s)，7.40-7.55(2H，m)，7.75-7.90(2H，m)，8.00(1H，d，J＝9.3Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.1Hz，9.3Hz)，8.48(1H，s)，8.86(1H，d，J＝2.1Hz)，13.07(1H，br s). (iii)N-(叔丁基)-3-[(5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 向3-[(5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酸(595mg)的四氢呋喃(10mL)悬浮液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和亚硫酰氯(0.144mL)，并在室温下搅拌该混合物3.5小时。在冰冷却下，向叔丁胺(0.73g)和三乙胺(0.25g)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶液中加入上述反应混合物，并在室温下搅拌该混合物4.5小时。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝30:70→50:50)，得到标题化合物(0.56g)，呈淡黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，5.66(2H，s)，5.88(1H，br s)，7.20-7.30(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.5Hz)，7.40(1H，d，J＝9.0Hz)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.73(1H，s)，8.23(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.25(1H，s)，8.74(1H，d，J＝2.1Hz). (iv)3-[(5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺的制备 按照实施例G-8(ii)同样的方法，使用N-(叔丁基)-3-[(5-硝基-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺(0.55g)、5％铂-活性炭(92mg)和乙酸乙酯(20mL)，制得标题化合物(0.47g)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H，s)，3.61(2H，br s)，5.55(2H，s)，5.86(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.0Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.14(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，d，J＝7.5Hz)，7.30(1H，t，J＝7.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，s)，7.83(1H，s). (v)N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 按照实施例G-10(v)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg)、3-[(5-氨基-1H-吲唑-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺(177mg)、异丙醇(8.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)，制得标题化合物(169mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，4.05-4.15(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，5.59(2H，s)，5.92(1H，br s)，6.18(1H，d，J＝3.0Hz)，6.93(1H，d，J＝3.6Hz)，7.25-7.35(4H，m)，7.40-7.50(1H，m)，7.56(1H，d，J＝7.2Hz)，7.65(1H，s)，7.88(1H，s)，7.98(1H，s)，8.22(1H，s)，9.33(1H，br s). 实施例G-15
N-(叔丁基)-3-(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺的制备 (i)3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯的制备 在120℃下，搅拌5-硝基吲哚(1.62g)、3-碘苯甲酸乙酯(3.04g)、N，N-二亚甲基二胺(N，N-dimethylenediamine)(0.97g)、碳酸钾(1.66g)，碘化铜(I)(0.19g)和甲苯(10mL)的混合溶液24小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)，得到标题化合物(0.95g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.44(2H，q，J＝7.0Hz)，6.89(1H，d，J＝3.3Hz)，7.50-7.55(2H，m)，7.60-7.75(2H，m)，8.10-8.20(3H，m)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz). (ii)3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸的制备 按照实施例G-10(ii)同样的方法，使用3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯(0.95g)、1N氢氧化钠水溶液(15mL)、乙醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)，制得标题化合物(0.71g)，呈黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:6.95-7.05(1H，m)，7.60-7.75(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，7.90-8.10(4H，m)，8.68(1H，s). (iii)N-(叔丁基)-3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺的制备 按照实施例G-14(iii)同样的方法，使用3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸(565mg)、亚硫酰氯(0.144mL)、四氢呋喃(10mL)、叔丁胺(0.73g)、三乙胺(0.25g)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，制得标题化合物(0.32g)，呈黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，5.99(1H，br s)，6.89(1H，d，J＝3.3Hz)，7.50-7.65(4H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.93(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz). (iv)3-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺的制备 按照实施例G-8(ii)同样的方法，使用N-(叔丁基)-3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺(0.32g)、5％铂-活性炭(0.05g)和乙酸乙酯(20mL)，制得标题化合物(253mg)，呈淡桃色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H，s)，3.58(2H，br s)，5.94(1H，br s)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.68(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，6.96(1H，d，J＝2.1Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.65(3H，m)，7.84(1H，s). (v)N-(叔丁基)-3-(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺的制备 按照实施例G-10(v)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(164mg)、3-(5-氨基-1H-吲哚-1-基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(200mg)、异丙醇(8.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.5mL)和四氢呋喃(5.0mL)，制得标题化合物(154mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H，s)，4.10-4.15(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，6.03(1H，br s)，6.17(1H，d，J＝3.3Hz)，6.67(1H，d，J＝3.3Hz)，6.91(1H，d，J＝3.3Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.50-7.70(4H，m)，7.80-7.85(1H，m)，7.89(1H，s)，8.23(1H，s)，9.24(1H，br s). 实施例G-16
3-羟基-3-甲基-N-[2-(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]丁酰胺的制备 (i)5-硝基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚的制备 按照实施例G-8(i)同样的方法，使用5-硝基吲哚(1.62g)、4-(氯甲基)-1，3-噻唑盐酸盐(1.87g)、碳酸钾(4.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，制得标题化合物(1.98g)，呈黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:5.54(2H，s)，6.74(1H，d，J＝3.3Hz)，6.95-7.00(1H，m)，7.30-7.45(2H，m)，8.10(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.60(1H，d，J＝2.1Hz)，8.81(1H，d，J＝2.1Hz). (ii)1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-胺的制备 在氮气氛下，向5-硝基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚(519mg)的乙酸乙酯(20mL)/甲醇(4mL)溶液中加入5％铂-活性炭(87mg)。在氢气氛下室温下搅拌反应混合物3天。在氮气氛下，加入10％钯/炭(87mg)，并在氢气氛下室温下搅拌该混合物9小时。滤去催化剂，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0)，得到标题化合物(424mg)，呈红色油状。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.50(2H，br s)，5.44(2H，s)，6.37(1H，d，J＝3.3Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.1Hz，8.4Hz)，6.75-6.80(1H，m)，6.94(1H，d，J＝2.1Hz)，7.10-7.15(2H，m)，8.77(1H，d，J＝1.8Hz). (iii)[2-(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例G-8(iii)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(446mg)、1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-胺(414mg)和异丙醇(10mL)，制得标题化合物(697mg)，呈淡红色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H，s)，3.45-3.55(2H，m)，4.35-4.45(2H，m)，4.92(1H，br s)，5.51(2H，s)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)，6.81(1H，s)，7.13(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20(1H，d，J＝3.0Hz)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，d，J＝7.2Hz)，7.88(1H，s)，8.18(1H，br s)，8.44(1H，s)，8.79(1H，d，J＝2.1Hz). (iv)5-(2-氨基乙基)-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的制备 按照实施例G-8(iv)同样的方法，使用[2-(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(675mg)、10％(W/W)盐酸/甲醇(10mL)和甲醇(8.0mL)，制得标题化合物(610mg)，呈淡绿色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.25-3.35(2H，m)，4.90-5.10(2H，m)，5.57(2H，s)，6.50(1H，d，J＝3.3Hz)，6.69(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.50-7.65(4H，m)，8.01(1H，d，J＝3.0Hz)，8.25-8.45(3H，m)，8.55(1H，s)，9.05(1H，d，J＝1.8Hz)，9.97(1H，s). (v)3-羟基-3-甲基-N-[2-(4-{[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]丁酰胺的制备 按照实施例G-8(v)同样的方法，使用5-(2-氨基乙基)-N-[1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-吲哚-5-基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(200mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(71mg)、1-羟基苯并三唑(88mg)、三乙胺(0.56mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(123mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，制得标题化合物(118mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.27(6H，s)，2.38(2H，s)，3.55-3.70(2H，m)，4.35-4.50(2H，m)，5.50(2H，s)，6.50-6.60(2H，m)，6.65-6.75(1H，m)，6.82(1H，s)，7.13(1H，d，J＝3.3Hz)，7.15-7.45(4H，m)，7.83(1H，s)，8.25(1H，s)，8.42(1H，s)，8.78(1H，d，J＝1.5Hz). 实施例G-17
N-(叔丁基)-3-[(7-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 (i)7-氯-5-硝基二氢吲哚的制备 将5-硝基二氢吲哚(3.28g)、N-氯琥珀酰亚胺(2.94g)和乙腈(100mL)的混合溶液回流19小时。将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝30:70→50:50)，得到标题化合物(2.09g)，呈黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.23(2H，t，J＝8.7Hz)，3.84(2H，t，J＝8.7Hz)，4.68(1H，br s)，7.85-7.90(1H，m)，8.05-8.10(1H，m). (ii)7-氯-5-硝基-1H-吲哚的制备 向7-氯-5-硝基二氢吲哚(2.09g)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入氧化锰(9.13g)，在60℃下搅拌混合物15小时。过滤除去氧化锰，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯)，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.92g)，呈淡棕色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.79-6.82(1H，m)，7.40-7.45(1H，m)，8.15(1H，d，J＝1.8Hz)，8.53(1H，d，J＝1.8Hz)，8.65-8.85(1H，m). (iii)3-[(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯的制备 按照实施例G-8(i)同样的方法，使用7-氯-5-硝基-1H-吲哚(950mg)、3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.22g)、碳酸钾(0.80g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，制得标题化合物(1.43g)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.89(3H，s)，5.84(2H，s)，6.80(1H，d，J＝3.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝0.9Hz，7.8Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.79(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝2.1Hz)，8.50(1H，d，J＝2.1Hz). (iv)3-[(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸的制备 按照实施例G-10(ii)同样的方法，使用3-[(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯(1.30g)、1N氢氧化钠水溶液(20mL)、甲醇(20mL)和四氢呋喃(30mL)，制得标题化合物(1.20g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.92(2H，s)，6.99(1H，d，J＝3.0Hz)，7.26(1H，d，J＝7.5Hz)，7.44(1H，t，J＝7.5Hz)，7.56(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(1H，d，J＝3.0Hz)，7.98(1H，d，J＝1.8Hz)，8.62(1H，d，J＝1.8Hz)，12.90-13.10(1H，br). (v)N-(叔丁基)-3-[(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 按照实施例G-14(iii)同样的方法，使用3-[(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酸(595mg)、亚硫酰氯(0.13mL)、四氢呋喃(10mL)、叔丁胺(0.66g)、三乙胺(0.23g)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，制得标题化合物(460mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，5.83(2H，s)，5.86(1H，br s)，6.79(1H，t，J＝3.3Hz)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.33(1H，t，J＝7.8Hz)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz). (vi)3-[(5-氨基-7-氯-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺的制备 将N-(叔丁基)-3-[(7-氯-5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺(212mg)悬浮于乙醇(10mL)/水(1mL)中，加入氯化钙(30.5mg)，将混合物在90℃溶解。将还原铁(184mg)加入混合物中，并在90℃搅拌4小时。让反应混合物恢复至室温，过滤除去不溶物。减压浓缩滤液，乙酸乙酯加入其中，用盐水洗涤混合物。混合物经无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(203mg)，呈黄色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(9H，s)，3.45-3.60(2H，br)，5.69(2H，s)，5.84(1H，br s)，6.37(1H，d，J＝3.3Hz)，6.61(1H，d，J＝2.0Hz)，6.82(1H，d，J＝2.0Hz)，6.95-7.05(1H，m)，7.02(1H，d，J＝3.3Hz)，7.29(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.53(1H，d，J＝7.8Hz). (vii)N-(叔丁基)-3-[(7-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 按照实施例G-10(v)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(151mg)、3-[(5-氨基-7-氯-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺(196mg)、异丙醇(8.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)，制得标题化合物(157mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.45(9H，s)，4.05-4.15(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，5.75(2H，s)，5.89(1H，s)，6.17(1H，d，J＝3.0Hz)，6.53(1H，d，J＝3.0Hz)，6.92(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05(1H，d，J＝7.2Hz)，7.09(1H，d，J＝3.0Hz)，7.25-7.35(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，8.22(1H，s)，9.22(1H，s). 实施例G-18
N-(叔丁基)-6-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺的制备 (i)6-(羟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯的制备 向吡啶-2，6-二甲酸二乙酯(4.46g)的乙醇(50mL)溶液中加入硼氢化钠(454mg)，并在室温下搅拌该混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，将盐水加入其中，并用乙酸乙酯萃取。将水层盐析(salt out)，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用无水硫酸镁干燥、减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0)，得到标题化合物(2.42g)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，3.53(1H，t，J＝5.4Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，4.86(2H，d，J＝5.4Hz)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.84(1H，t，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz). (ii)6-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酸乙酯的制备 在冰冷却下，向6-(羟甲基)吡啶-2-甲酸乙酯(1.00g)和三乙胺(0.84mL)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.43mL)，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液和盐水，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得化合物中加入5-硝基吲哚(757mg)、碳酸钾(0.97g)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)并在室温下搅拌该混合物24小时，在60℃搅拌20小时，然后在80℃搅拌1小时。在冰冷却下，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。将水层盐析，并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用无水硫酸镁干燥、减压浓缩，残留物经乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(1.31g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(3H，t，J＝7.2Hz)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，5.62(2H，s)，6.76(1H，d，J＝7.8Hz)，6.79(1H，d，J＝3.0Hz)，7.30(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，d，J＝3.0Hz)，7.70(1H，t，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.63(1H，d，J＝2.1Hz). (iii)6-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酸的制备 按照实施例G-10(ii)同样的方法，使用6-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酸乙酯(1.20g)、1N氢氧化钠水溶液(20mL)、乙醇(20mL)和四氢呋喃(40mL)，制得标题化合物(1.01g)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:5.68(2H，s)，6.80-6.85(1H，m)，6.89(1H，d，J＝7.2Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.70-7.90(3H，m)，7.99(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60(1H，s). (iv)N-(叔丁基)-6-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺的制备 按照实施例G-14(iii)同样的方法，使用6-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-羧酸(0.95g)、亚硫酰氯(0.23mL)、四氢呋喃(20mL)、叔丁胺(1.17g)、三乙胺(0.40g)和N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)，制得标题化合物(636mg)，呈淡黄色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(9H，s)，5.51(2H，s)，6.78(1H，d，J＝3.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.8Hz)，7.30-7.40(2H，m)，7.66(1H，br s)，7.76(1H，t，J＝7.8Hz)，8.05-8.15(2H，m)，8.63(1H，d，J＝2.1Hz). (v)6-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺的制备 在氮气氛下，向N-(叔丁基)-6-[(5-硝基-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(211mg)的乙酸乙酯(8.0mL)溶液中加入5％铂-活性炭(35mg)。在氢气氛下室温下搅拌反应混合物5小时。在氮气氛下，将10％钯/炭(69mg)加入反应混合物中，再在氢气氛下室温下搅拌混合物2.5小时。滤去催化剂，减压浓缩滤液。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝50:50→80:20)，得到标题化合物(160mg)，呈淡桃色无定形。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H，s)，3.52(2H，br s)，5.39(2H，s)，6.41(1H，d，J＝3.0Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.00-7.10(1H，m)，7.11(1H，d，J＝3.0Hz)，7.68(1H，t，J＝7.5Hz)，7.89(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝7.5Hz). (vi)N-(叔丁基)-6-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺的制备 按照实施例G-10(v)同样的方法，使用苯甲酸2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙酯(136mg)、6-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)吡啶-2-甲酰胺(160mg)、异丙醇(8.0mL)、1N氢氧化钠水溶液(2.0mL)和四氢呋喃(4.0mL)，制得标题化合物(137mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H，s)，4.05-4.15(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，5.46(2H，s)，6.16(1H，d，J＝3.0Hz)，6.57(1H，d，J＝3.0Hz)，6.85-6.90(2H，m)，7.19(1H，d，J＝3.0Hz)，7.20-7.30(1H，m)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，t，J＝7.5Hz)，7.81(1H，s)，7.92(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.5Hz)，8.20(1H，s)，9.15(1H，br s). 实施例G-19
N-(叔丁基)-3-({5-[(5-{2-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酰胺的制备 (i)(2-{4-[(1-{3-[(叔丁基氨基)羰基]苄基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备 按照实施例G-8(iii)同样的方法，使用[2-(4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(297mg)、3-[(5-氨基-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺(354mg)和异丙醇(8.0mL)，制得标题化合物(478mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(9H，s)，1.46(9H，s)，3.45-3.55(2H，m)，4.35-4.50(2H，m)，4.93(1H，br s)，5.33(2H，s)，5.88(1H，s)，6.49(1H，d，J＝3.0Hz)，6.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10-7.30(4H，m)，7.30(1H，t，J＝7.8Hz)，7.40-7.50(1H，m)，7.54(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，s)，7.86(1H，s)，8.16(1H，br s)，8.43(1H，s). (ii)3-[(5-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺二盐酸盐的制备 按照实施例G-8(iv)同样的方法，使用(2-{4-[(1-{3-[(叔丁基氨基)羰基]苄基}-1H-吲哚-5-基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(449mg)和10％(W/W)盐酸/甲醇(5.0mL)，制得标题化合物(400mg)，呈淡橙色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，3.25-3.35(2H，m)，4.90-5.05(2H，m)，5.51(2H，s)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)，6.69(1H，d，J＝3.3Hz)，7.20(1H，d，J＝9.0Hz)，7.29(1H，d，J＝7.2Hz)，7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝3.0Hz)，7.65-7.70(2H，m)，7.68(1H，s)，7.99(1H，d，J＝3.0Hz)，8.15-8.30(3H，m)，8.58(1H，s)，9.89(1H，s). (iii)N-(叔丁基)-3-({5-[(5-{2-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氨基]乙基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]-1H-吲哚-1-基}甲基)苯甲酰胺的制备 按照实施例G-8(v)同样的方法，使用3-[(5-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺二盐酸盐(150mg)、3-羟基-3-甲基丁酸(48mg)、1-羟基苯并三唑(59mg)、三乙胺(0.38mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(83mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，制得标题化合物(80mg)，呈淡黄色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.25(6H，s)，1.46(9H，s)，2.44(2H，s)，3.55-3.65(2H，m)，4.45-4.55(2H，m)，5.30(2H，s)，5.99(1H，s)，6.51(1H，d，J＝3.0Hz)，6.57(1H，d，J＝3.3Hz)，7.10-7.35(6H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64(1H，s)，7.75-7.80(1H，m)，8.05-8.10(1H，m)，8.28(1H，s)，9.55-9.65(1H，br). 实施例G-20
N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-{[2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰基]氨基}乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺的制备 按照实施例G-8(v)同样的方法，使用3-[(5-{[5-(2-氨基乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]-N-(叔丁基)苯甲酰胺二盐酸盐(150mg)、2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酸(68mg)、1-羟基苯并三唑(59mg)、三乙胺(0.38mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(83mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，制得标题化合物(91mg)，呈无色晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.46(6H，s)，1.60(9H，s)，2.84(3H，s)，3.60-3.75(2H，m)，4.30-4.45(2H，m)，5.34(2H，s)，5.90(1H，s)，6.51(1H，d，J＝2.7Hz)，6.55-6.60(1H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.10-7.40(6H，m)，7.53(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65(1H，s)，7.81(1H，s)，7.89(1H，s)，8.44(1H，s). 实施例H-1
N-(3-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺的制备 (i)4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备 在0℃下，向二异丙基胺(540mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入正丁基锂(2.7mL)，搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)加入其中。将反应混合物搅拌1小时，将对甲苯磺酰氯(690mg)加入其中，用1小时让混合物升温至-40℃。将水加入该反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝80:20→30:70)。减压浓缩后，过滤收集所得晶体，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(191mg)，呈晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:4.13(3H，s)，6.72(1H，s)，8.68(1H，s). (ii)N-(3-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺的制备 在80℃下，搅拌4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(98mg)、N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(167mg)和异丙醇(7.0mL)的混合物3小时。减压浓缩该反应混合物，将水和饱和碳酸氢钠水溶液加入其中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，所得残留物通过硅胶柱层析(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝80:20→0:100)。将目标级分减压浓缩。残留物经乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(146mg)，呈白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.78-0.84(2H，m)，0.99-1.05(2H，m)，1.47-1.54(1H，m)，4.07(3H，s)，6.60(1H，s)，6.75-6.77(2H，m)，7.01-7.04(2H，m)，7.20-7.26(3H，m)，7.62(1H，s)，8.10(1H，br s)，8.47(1H，s). 实施例H-2
6-氯-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备 按照实施例H-1(ii)同样的方法，使用4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(70mg)、3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(109mg)和异丙醇(7.0mL)，制得标题化合物(61mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.07(3H，s)，6.73(1H，s)，7.21-7.33(3H，m)，7.46-7.67(3H，m)，7.93(1H，br s)，8.40(1H，br s)，8.97(1H，br s). 实施例H-3
6-氯-5-甲基-N-{3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备 按照实施例H-1(ii)同样的方法，使用4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)、3-甲基-4-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]苯胺(160mg)和异丙醇(8.0mL)，制得标题化合物(116mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.17(3H，s)，2.43(3H，s)，4.04(3H，s)，6.65(1H，s)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.44-7.51(2H，m)，7.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，s)，8.57(1H，s). 实施例H-4
6-氯-N-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备 按照实施例H-1(ii)同样的方法，使用4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺(210mg)和异丙醇(10mL)，制得标题化合物(170mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.03(3H，s)，5.27(2H，s)，6.64(1H，s)，7.20-7.91(6H，m)，8.25(1H，s)，8.54(1H，br s)，8.58-8.62(1H，m). 实施例H-5
N-[3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 (i)5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备 将4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(2.00g)、(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(4.00g)和碳酸铯(6.40g)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并在室温下搅拌该混合物4小时。在冰冷却下，将盐水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:己烷＝20:80→40:60)，得到标题化合物(3.02g)，呈棕色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:-0.24(6H，s)，0.69(9H，s)，3.90-3.93(2H，m)，4.61-4.64(2H，m)，6.76(1H，s)，8.00(1H，s)，8.61(1H，s). (ii)N-[3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺的制备 按照实施例H-1(i)和(ii)同样的方法，使用二异丙基胺(2.20g)、1.6M正丁基锂(14mL)、四氢呋喃(50mL)、5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(500mg)、对甲苯磺酰氯(6.10g)、N-[3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺(190mg)和异丙醇(10mL)，制得化合物。将所得化合物溶于甲醇(10mL)中，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)加入其中，在80℃下搅拌混合物18小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到标题化合物(73mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.75-0.77(4H，m)，1.69-1.75(1H，m)，3.88-3.91(2H，m)，4.53-4.55(2H，m)，6.62-6.68(1H，m)，6.72(1H，s)，7.20-7.96(6H，m)，8.37(1H，s)，9.87-9.97(1H，m)，10.24(1H，s). 实施例H-6
6-氯-N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺的制备 按照实施例H-1(ii)同样的方法，使用4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(150mg)、3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯胺(167mg)和异丙醇(10mL)，制得标题化合物(61mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.03(3H，s)，5.24(2H，s)，6.64(1H，s)，7.14-7.50(6H，m)，7.71-7.72(1H，m)，8.26(1H，s)，8.52(1H，s). 实施例H-7
3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酸的制备 按照实施例H-1(i)、(ii)和实施例H-5(ii)同样的方法，使用二异丙基胺(2.00g)、1.6M正丁基锂(13mL)、四氢呋喃(50mL)、5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(450mg)、对甲苯磺酰氯(6.01g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)苯甲酸甲酯(190mg)、异丙醇(10mL)、甲醇(10mL)和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.0mL)，制得化合物。向所得化合物中加入1N氢氧化钠水溶液(0.8mL)和四氢呋喃(4.0mL)，并在室温下搅拌该混合物2天。反应混合物用1N盐酸中和，向其中加入碳酸氢钠水溶液和盐水。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到标题化合物(127mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.83-3.91(2H，m)，4.54-4.57(2H，m)，6.49(1H，brs)，6.73(1H，s)，7.24-7.68(6H，m)，7.98(1H，s)，9.97(1H，s)，13.14(1H，br s). 实施例H-8
N-(叔丁基)-3-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯甲酰胺的制备 按照实施例H-1(ii)同样的方法，使用4，6-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(110mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(197mg)和异丙醇(10mL)，制备标题化合物(86mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，4.06(3H，s)，6.69(1H，s)，7.06-7.64(6H，m)，7.81(1H，s)，7.89(1H，br s)，8.34(1H，s)，8.81(1H，s). 实施例H-9
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺的制备 按照实施例H-1(i)和(ii)同样的方法，使用二异丙基胺(2.80g)、1.6M正丁基锂(16mL)、四氢呋喃(50mL)、5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(800mg)、对甲苯磺酰氯(7.10g)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(811mg)和异丙醇(16mL)，制得化合物。将所得化合物溶于甲醇(10mL)中，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL)加入其中，在80℃下搅拌化合物18小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到标题化合物(576mg)，呈晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.36(9H，s)，3.88-3.91(2H，m)，4.53-4.57(2H，m)，6.72(1H，s)，7.06-7.61(6H，m)，7.81(1H，s)，7.96-7.97(1H，m)，8.37(1H，s)，9.52-10.53(1H，m). 实施例H-10
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺的制备 (i)5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶的制备 在0℃，向二异丙基胺(300mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1.6M正丁基锂(2.0mL)。搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，将5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(520mg)加入其中。将反应混合物搅拌1小时，将S-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲磺酸盐(2.00g)加入其中，用1小时让混合物升温至-40℃。将水加入该反应化合物中并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压浓缩后，将残留物分离并用碱性硅胶柱层析纯化(洗脱液:己烷:乙酸乙酯＝80:20→30:70)。减压浓缩后，过滤收集所得晶体，用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(29mg)，呈晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.02(6H，s)，0.74(9H，s)，3.92-3.96(2H，m)，4.74-4.78(2H，m)，7.17(1H，s)，8.79(1H，s). (ii)N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺的制备 按照实施例H-2(ii)同样的方法，使用5-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-4-氯-6-(三氟甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(25mg)、3-(4-氨基-2-氯苯氧基)-N-(叔丁基)苯甲酰胺(26mg)和异丙醇(1.5mL)，制得化合物。将所得化合物溶于甲醇(2.0mL)中，将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.0mL)加入其中，在80℃搅拌混合物18小时。在冰冷却下，将碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸镁干燥。将残留物用硅胶柱层析分离并纯化(洗脱液:乙酸乙酯:甲醇＝100:0→95:5)，得到标题化合物(9.2mg)，呈晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.36(9H，s)，3.92-3.96(2H，m)，4.61-4.64(2H，m)，7.06-7.45(5H，m)，7.55-7.61(2H，m)，7.82(1H，s)，7.97(1H，s)，8.44(1H，s)，9.50-10.55(1H，m). 制剂实施例1(每片的量) (1)实施例A-1中得到的化合物10.0mg (2)乳糖 60.0mg (3)玉米淀粉 35.0mg (4)明胶 3.0mg (5)硬脂酸镁 2.0mg 将10.0mg实施例A-1中得到的化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物利用0.03ml的10重量％明胶水溶液(3.0mg明胶)，通过1mm-网筛造粒，随后将颗粒在40℃下干燥并再次过筛。将由此得到的颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合并压制。将所得片芯用含有蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的悬浮液的糖衣进行包衣，并用蜂蜡抛光，得到糖衣的片剂。
制剂实施例2(每片的量) (1)实施例A-1中得到的化合物 10.0mg (2)乳糖 70.0mg (3)玉米淀粉 50.0mg (4)可溶性淀粉 7.0mg (5)硬脂酸镁 3.0mg 将10.0mg实施例A-1中得到的化合物和3.0mg硬脂酸镁用0.07ml可溶性淀粉的水溶液(7.0mg可溶性淀粉)造粒，随后将这些颗粒干燥，并与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。压制该混合物，得到片剂。
实验例1A 人HER2基因的克隆和重组杆状病毒的制备 使用由MCF7细胞制备的总RNA作为模板，通过RT-PCR克隆人HER2基因。用于RT-PCR的引物是这样制备的:由HER2基因的核苷酸序列(Genbank登录号M11730)信息，通过将编码DYKDDDD肽的核苷酸序列和限制酶识别序列加至编码HER2细胞内结构域区的核苷酸序列(GenbankAccession登录号M11730的2176-3918)，使得所述蛋白含有N-末端DYKDDDD肽标志。所述引物核苷酸序列如下所示。
HER2-U:5’-AATTAAGTCGACATGGACTACAAAGACGATGACGACAAGCGACGGCAGCAGAAGATCCGGAAGTAC-3’(序列识别号:1) 和 HER2-L: 5’-AATTAAGCATGCTCACACTGGCACGTCCAGACCCAGGTACTC-3’(序列识别号:2) 使用SuperScript First-Strand Synthesis System for RT-PCR(Invitrogen)进行该RT反应，并使用KOD-plus试剂盒(TOYOBO)进行该PCR反应。使得到的PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，将通过PCR扩增的DNA片段由凝胶上回收，然后用限制酶Sal I和Sph I消化。将用限制酶处理的DNA在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并将得到的DNA片段回收，并连接至用限制酶Sal I和Sph I消化的质粒pFASTBAC1(Invitrogen)，得到表达质粒pFB-HER2。确认插入片段的核苷酸序列，并发现其与HER2细胞内结构域的核苷酸序列(Genbank登录号M11730的2176-3918)一致。此外，使用BAC-TO-BAC杆状病毒表达系统(Baculovirus Expression System)(Invitrogen)，制备重组杆状病毒BAC-HER2。
实验例1B HER2细胞内结构域蛋白的制备 将SF-21细胞以1×106个细胞/mL接种于含10％胎牛血清(痕量)、50mg/L庆大霉素(Invitrogen)和0.1％ Pluronic F-68(Invitrogen)的Sf-900IISFM培养基(1L，Invitrogen)，并使用2L体积的锥形瓶在27℃以100rpm进行摇动培养。在培养24小时后，加入重组杆状病毒BAC-HER2(13.4mL)，并将混合物进一步培养3天。将该培养基以2000rpm离心5分钟，得到病毒感染的细胞。将该感染的细胞用磷酸缓冲盐溶液(Invitrogen)洗涤，在相同条件下离心，并将该细胞在-80℃保存。将冷藏保存的细胞在冰中解冻，悬浮于补充有完全蛋白酶抑制剂(Boehringer)的缓冲液A(含20％甘油、0.15MNaCl的50mM Tris缓冲液(30mL，pH7.4))中，并用Polytron匀浆器(Kinematica)以20000rpm、30秒条件下破裂3次。将破裂的介质通过以40000rpm离心30分钟来使其澄清，并用0.45μm的滤器过滤。将滤液以约0.5mL/分钟的流速通过用Anti-FLAG M2 Affinity Gel(4mL，Sigma)填充的柱。将该柱用缓冲液A洗涤，并用含100μg/mL FLAG肽的缓冲液A洗脱。将洗出液用具有30K的分子量截留的Vivaspin 20(Vivascience)浓缩。将浓缩液通过使用以缓冲液A平衡的Hi Load Superdex 200pg 16/60(AmershamBioscience)的凝胶过滤进行纯化。收集含HER2细胞内结构域的级分，加入甘油至50％的终浓度，并在-80℃冷藏保存。
实验例 1C HER2激酶抑制活性的确定 将溶于二甲亚砜(DMSO)中的试验化合物用用于激酶反应的缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.5)，5mM MgCl2，5mM MnCl2，2mM二硫苏糖醇，0.01％ Tween-20)稀释。向此化合物溶液(10μL)中加入用于激酶反应的缓冲液(20μL)，该缓冲液中含有5μg/mL实验例1B中得到的HER2细胞内结构域以及12.5μg/mL的多肽底物poly-Glu:Tyr(4:1)(Sigma)。向该得到的混合物中加入20μL的ATP溶液(1.25μM ATP，0.05μCi[γ-32P]ATP)，使混合物在25℃反应10分钟，并将该反应用50μL的20％ TCA溶液终止。将该反应溶液于4℃静置20分钟，并使用细胞收获器(PerkinElmer)将酸不溶部分转移到GF/C过滤器(PerkinElmer)，并用250mM磷酸溶液洗涤。洗涤后，将该板在45℃干燥60分钟，并加入35μL的MicroScinti 0(PerkinElmer)。使用TopCount(PerkinElmer)测定放射性。按照下式计算试验化合物的HER2激酶抑制率(％): 抑制率(％)＝(1-(试验化合物的计数-空白)÷(对照-空白))×100 使用没有加入化合物反应的溶液的计数作为“对照”，并使用没有化合物和HER2细胞内结构域的溶液的计数作为“空白”。化合物的抑制率的结果示于表1中。
由上述表明本发明的化合物强烈地抑制HER2激酶的活性。 表1
实验例2 对乳腺癌细胞BT-474增殖的体外抑制作用 将人乳腺癌细胞BT-474(100μl(6000个细胞))的悬浮液接种以附着于96-孔微量培养板中，并在培养箱(37℃，5％二氧化碳)中培养。第二天，加入100μl预先系列稀释2倍的每个试验化合物的溶液以得到标明的剂量，并将细胞培养5天。在除去含试验化合物的培养基后，将细胞用50％三氯乙酸洗涤并固定，其后加入0.4％(w/v)SRB溶液(溶于1％乙酸中)以染色细胞蛋白(Skehan等，Journal of the National Cancer Institute，第82卷，第1107-1112页，1990)。在用1％乙酸溶液洗涤后，加入100μl Tris溶液(10mM)以萃取颜料，并在550nm的波长处测定吸光度以定量细胞的量作为蛋白质含量。将没有接受试验化合物溶液的对照组中的蛋白质含量作为100％，测定每个处理组的残留蛋白质含量的比例，并计算抑制残留细胞的含量达到相对于对照为50％抑制所需的化合物浓度(IC50值)。结果示于表2中。
表2
工业实用性 根据本发明，提供了吡咯并[3，2-d]嘧啶和吡唑并[4，3-d]嘧啶化合物，它们的制备方法以及它们的用途。这些稠合的嘧啶化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用、高度的安全性、并且作为药物产品是十分令人满意的。
本申请基于在日本提交的专利申请号2005-349858和2006-060648，其内容引入本文作为参考。
序列表
<110>武田药品工业株式会社(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)
<120>稠合的杂环化合物
<130>09983
<150>JP 2005-349858
<151>2005-12-02
<150>JP 2006-060648
<151>2006-03-07
<160>2
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>66
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于克隆人HER2基因的引物
<400>1
<210>2
<211>42
<212>DNA
<213>人工的
<220>
<223>用于克隆人HER2基因的引物
<400>权利要求
1.下式所表示的化合物或其盐
其中
R1a是氢原子，
R2a是被下式所示的基团取代的C1-6烷基-NR6a-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基，
其中n是1-4的整数，R6a是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代，
R3a是氢原子或C1-6烷基，
R4a是卤素原子或C1-6烷基，
R5a是卤素原子或C1-6烷基，和
Xa是氢原子或卤素原子，
条件是N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺除外。
2.权利要求1的化合物，其中Xa是氢原子。
3.权利要求2的化合物，其中
R1a是氢原子，
R2a是被-NR6aa-CO-CR7aR8a-SO2-C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基，
其中R6aa是氢原子或甲基，R7a和R8a是相同的或不同的并各自是氢原子或甲基，
R3a是氢原子，
R4a是氯原子或甲基，和
R5a是氟原子、氯原子或甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R7a和R8a是甲基。
5.选自下述的化合物、或其盐、或它们的水合物
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺，
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(乙磺酰基)乙酰胺，
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氯苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-N，2-二甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺，
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-甲基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氟苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和
N-[2-(4-{[4-(3-氯苯氧基)-3-甲基苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-甲基-2-(甲磺酰基)丙酰胺。
6.下式所表示的化合物或其盐
其中
Wb是C(R1b)或N，
环Ab是任选取代的吡啶环，
X1b是-NR3b-Y1b-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3b-
其中R3b是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或者R3b任选地与环Ab的吡啶环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，以及Y1b是键、或者C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，它们各自任选地被取代，
和R1b是氢原子、卤素原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2b是氢原子、或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者
R1b和R2b、或者R2b和R3b任选结合以形成任选取代的环结构。
7.权利要求6的化合物，其是下式所示的化合物
其中环Ab’是任选地进一步被取代的吡啶环，环Bb是任选取代的C6-14芳基，其它符号如权利要求6中的定义。
8.权利要求7的化合物，其中
R1b是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，
R2b是被选自下述的取代基取代的C1-6烷基
(i)-NR6ba-CO-(CH2)n1-SO2-C1-4烷基
其中R6ba是氢原子或甲基，n1是1-4的整数，和-(CH2)n1-任选地被C1-4烷基取代，
(ii)-NR6bb-CO-(CH2)n2-OH
其中R6bb是氢原子或甲基，n2是1-4的整数，和-(CH2)n2-任选地被C1-4烷基取代，
(iii)-O-(CH2)n3-OH
其中n3是1-4的整数，-(CH2)n3-任选地被C1-4烷基取代，和
(iv)羟基，
R3b是氢原子，
环Ab’是任选被选自卤素和甲基的取代基取代的吡啶环，和
环Bb是任选被选自下列的取代基取代的苯基任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素。
9.权利要求7的化合物，其中
环Ab’是任选被卤素取代的吡啶环，和
环Bb是在3-位上任选被选自下列的取代基取代的苯基任选卤代的C1-6烷基、任选卤代的C1-6烷氧基、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤素。
10.选自下述的化合物或其盐
2-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，
N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺，
N-{2-[4-({5-氯-6-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]吡啶-3-基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和
N-(叔丁基)-3-[(3-氯-5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)氧基]苯甲酰胺。
11.下式所表示的化合物或其盐
其中
R1c是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2c是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者
R1c和R2c、或者R2c和R3c任选结合以形成任选取代的环结构，
R3c是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3c任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，
环Ac是任选取代的苯环，
R5c是
(i)任选取代的氨基，
(ii)任选取代的氨基甲酰基，
(iii)任选取代的脲基，
(iv)任选取代的氨磺酰基，
(v)任选取代的杂环基，
(vi)任选取代的C2-6烷氧基，
(vii)任选取代的氨甲基，
(viii)任选取代的氨基甲酰基甲基，
(ix)任选取代的烷基磺酰基，或
(x)氰基，和
环Bc是C6-14芳基或C5-8环烷基，除了被R5c取代之外它们还各自任选地被进一步取代，
条件是排除以下化合物
N-(叔丁基)-4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺盐酸盐，
4-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2，2-二甲基丙基)苯甲酰胺，
3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苄腈，
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苄腈，
3-[2-氯-4-(6，7-二氢-9H-嘧啶并[4’，5’:4，5]吡咯并[2，1-c][1，4]噁嗪-4-基氨基)苯氧基]苄腈盐酸盐，和
(2E)-N-[(2E)-3-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-6-基)丙-2-烯-1-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺。
12.权利要求11的化合物，其中R1c是氢原子。
13.选自下述的化合物或其盐
2-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1，3-噻唑-5-基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙氧基}乙醇，
N-(叔丁基)-3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯甲酰胺，
3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺，
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺，
N-(3-{2-氯-4-[(6-氰基-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺，
N-(叔丁基)-5-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)-2-氟苯甲酰胺，
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-3-羟基-3-甲基丁酰胺，
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(二甲基氨基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
N-(叔丁基)-2-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]乙酰胺，
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(2，2-二甲基丙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
2-(甲磺酰基)-N-{2-[4-({3-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}乙酰胺，
2-[4-({3-氯-4-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇，和
N-[2-(4-{[3-氯-4-(3-氰基苯氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺。
14.下式所示的化合物或其盐
其中
R1d是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2d是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者，
R1d和R2d、或者R2d和R3d任选结合以形成任选取代的环结构，
R3d是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3d任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，
环Ad是任选取代的苯环，
Zd是任选取代的C1-3亚烷基，
环Bd是任选取代的杂环基，
条件是排除以下化合物
5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-糠酸乙酯，
5-[(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)甲基]-2-呋喃甲酸，
2-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙氧基]乙醇，和
N-[2-(4-{[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺。
15.权利要求14的化合物，其为下式所示的化合物
其中R4d是酰基或任选取代的脲基，环Bd’是除了被R4d取代之外还任选地被进一步取代的哌啶基，并且其它符号如权利要求14中的定义。
16.选自下述的化合物或其盐
4-{[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，和
4-[(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
17.下式的化合物或其盐
其中
R1e是氢原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2e是通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者，
R1e和R2e、或者R2e和R3e任选结合以形成任选取代的环结构，
R3e是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或者R3e任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，
环Ae是任选取代的苯环，
R5e是
(i)直链烷基，其被任选取代的杂环基取代，
(ii)直链烷基，其被任选取代的亚氨基取代，
(iii)直链烷基，其被任选取代的芳基取代，并任选地进一步被卤代或羟基化，
(iv)任选取代的支链烷基，
(v)任选取代的链烯基，
(vi)羟基，其被任选取代的芳基取代，
(vii)被C1-6烷基取代的羟基，
(viii)羟基，其被卤代的C2-6烷基取代，
(ix)卤代的C2-6烷基，
(x)任选取代的环烷基，或
(xi)任选地被芳基取代的C1-6烷基-羰基，所述芳基任选被取代，和
环Be是除了被R5e取代之外还任选地被进一步取代的C6-14芳基，
条件是排除以下化合物
2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇二盐酸盐，
2-(2-{4-[(3-氯-4-{4-[4-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙氧基)乙醇，和
1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}乙酮。
18.选自下述的化合物或其盐
2-[4-({3-氯-4-[3-(1，1-二氟乙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙醇，
(1Z)-1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-酮O-乙基肟，
1-{3-[2-氯-4-({5-[2-(2-羟乙氧基)乙基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基}氨基)苯氧基]苯基}-2，2-二甲基丙-1-醇，
1-[3-(2-氯-4-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]-3，3-二甲基丁-1-酮，
N-(2-{4-[(3-甲基-4-{3-[(1E)-3-甲基丁-1-烯-1-基]苯氧基}苯基)氨基]-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基}乙基)-2-(甲磺酰基)乙酰胺，和
N-{2-[4-({3-氯-4-[3-(1-氰基环丙基)苯氧基]苯基}氨基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基]乙基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺。
19.下式所表示的化合物或其盐
其中
Wg是C(R1g)或N，
环Ag是任选取代的苯环，
环Bg是任选取代的含氮杂环，
X1g是-NR3g-Y1g-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-或-CHR3g-
其中R3g是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3g任选地与环Ag的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，和Y1g是键、或C1-4亚烷基或-O-(C1-4亚烷基)-，它们各自任选地被取代，和
R1g是氢原子、卤素原子、或通过碳原子、氮原子或氧原子结合的任选取代的基团，
R2g是氢原子、或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者
R1g和R2g、或者R2g和R3g任选结合以形成任选取代的环结构。
20.权利要求19的化合物，其为下式所示的化合物
其中R4g是任选取代的烃基，环Bg’是除了被R4g取代之外还任选地被进一步取代的5或6-元含氮杂环，并且其它符号如权利要求19中的定义。
21.权利要求20的化合物，其中
R1g是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，
R2g是氢原子或任选取代的C1-6烷基，
R3g是氢原子或C1-6烷基，
R4g是(i)任选取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，(iii)C1-8烷基，或(iv)任选取代的C6-14芳基。
22.权利要求20的化合物，其中
R1g是氢原子、卤素原子、氰基或任选卤代的C1-6烷基，
R2g是
(i)氢原子，
(ii)C1-6烷基，或
(iii)被选自下述的取代基取代的C1-6烷基
(a)-O-(CH2)n-OH，
(b)-NR5g-CO-(CH2)n-OH，
(c)-NR5g-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基，
(d)羟基，和
(e)氨基
其中n是1-4的整数，R5g是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代，
R3g是氢原子或C1-6烷基，
是下式
或
且
R4g是(i)任选地被选自卤素、C1-6烷基-氨基甲酰基和卤代C1-6烷氧基的取代基取代的C6-14芳基-C1-8烷基，(ii)任选取代的杂环基-C1-8烷基，或(iii)任选取代的C6-14芳基。
23.选自下述的化合物或其盐
N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-2-(甲磺酰基)乙酰胺，
N-[2-(4-{[1-(3-氟苄基)-1H-吲哚-5-基]氨基}-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-5-基)乙基]-3-羟基-3-甲基丁酰胺，
N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]苯甲酰胺，
N-(叔丁基)-3-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲唑-1-基)甲基]苯甲酰胺，和
N-(叔丁基)-6-[(5-{[5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}-1H-吲哚-1-基)甲基]吡啶-2-甲酰胺。
24.下式所表示的化合物或其盐
其中
R1h是卤素原子或卤代的C1-6烷基，
R2h是氢原子、或通过碳原子或硫原子结合的任选取代的基团，或者
R1h和R2h、或者R2h和R3h结合以形成任选取代的环结构，
R3h是氢原子或任选取代的脂肪族烃基，或R3h任选地与相邻的苯环上的碳原子结合以形成任选取代的环结构，
Zh是键或任选取代的C1-3亚烷基，
环Ah是任选取代的苯环，和
环Bh是(i)任选取代的C6-14芳基、(ii)任选取代的杂环基，或(iii)任选取代的C5-8环烷基。
25.权利要求24的化合物，其为下式所示的化合物
其中
R5h是
(i)任选取代的氨基，
(ii)任选取代的氨基甲酰基，
(iii)任选取代的脲基，
(iv)任选取代的氨磺酰基，
(v)任选取代的杂环基，
(vi)任选取代的烃基，
(vii)卤素原子，或
(viii)任选取代的羧基，和
环Bh’是(i)C6-14芳基，(ii)杂环基，或(iii)C5-8环烷基，它们各自除了被R5h取代之外还任选地被进一步取代，并且其它符号如权利要求24中的定义。
26.选自下述的化合物或其盐
N-(3-{2-氯-4-[(6-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基]苯氧基}苯基)环丙烷甲酰胺，
6-氯-N-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-胺，
N-[3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯基]环丙烷甲酰胺，和
N-(叔丁基)-3-(2-氯-4-{[6-氯-5-(2-羟乙基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基]氨基}苯氧基)苯甲酰胺。
27.权利要求1至26中任一项的化合物的前药。
28.包含权利要求1至26中任一项的化合物或其盐、或它们的前药的药物。
29.权利要求28的药物，其为酪氨酸激酶抑制剂。
30.权利要求28的药物，其为预防或治疗癌症的药物。
31.权利要求30的药物，其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌或肾癌。
32.预防或治疗哺乳动物癌症的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的权利要求1至26中任一项的化合物或其盐、或它们的前药。
33.权利要求1至26中任一项的化合物或其盐、或它们的前药用于制备预防或治疗癌症的药物的用途。
全文摘要
本发明提供了一种下式所示的化合物或其盐，其中R1a是氢原子，R2a是被-NR6a-CO-(CH2)n-SO2-任选卤代的C1-4烷基所示的基团取代的C1-6烷基，其中n是1-4的整数，R6a是氢原子或C1-4烷基，和-(CH2)n-任选地被C1-4烷基取代，R3a是氢原子或C1-6烷基，R4a是卤素原子或C1-6烷基，R5a是卤素原子或C1-6烷基，和Xa是氢原子或卤素原子。本发明的化合物具有优异的酪氨酸激酶抑制作用，高度安全，并且足以令人满意的作为医药产品。
文档编号C07D487/04GK101370812SQ200680052319
公开日2009年2月18日 申请日期2006年12月1日 优先权日2005年12月2日
发明者石川智康, 三轮宪弘, 瀬户雅树, 坂野浩, 川北洋一 申请人:武田药品工业株式会社