具有激酶抑制活性的双环化合物的制作方法

专利名称：具有激酶抑制活性的双环化合物的制作方法
技术领域：

本发明涉及蛋白激酶抑制剂，尤其是Raf-激酶的抑制剂。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及所述组合物在多种疾病的治疗中的使用方法。

背景技术：

蛋白激酶构成结构上相关酶的一大家族，所述酶实现磷酸基团从核苷三磷酸到蛋白质受体上的Ser、Thr或Tyr残基的转移。大量的细胞功能，包括DNA复制、细胞周期进展、能量代谢和细胞生长和分化，通过由蛋白激酶介导的可逆蛋白质磷酸化过程来调节。此外，蛋白激酶活性涉及包括癌症在内的许多疾病状态。在目前已知的100多种显性致癌基因中，许多编码已知在人类癌症中将被突变和/或过表达的受体和胞质酪氨酸激酶(Blume-Jensen和Hunter，Nature，411355-365(2001))。因此，近年来，蛋白激酶靶标已经引起了大量的药物发现尝试，其中多个蛋白激酶抑制剂得到了行政审批(在Fischer，Curr.Med.Chem.，111563(2004)；Dancey SausviHe，Nature Rev.Drug Disc，2296(2003))中进行了综述)。

已知应答于生长因子/细胞因子刺激而激活的胞内信号传导通路调控功能，诸如增殖、分化和细胞死亡(Chiloeches和Marais，Targets for Cancer Therapy；Transcription Factors and Other Nuclear Proteins，179-206(LaThangue和Bandara，eds.，Totowa，Humana Press 2002))。一个例子是Ras-Raf-MEK-ERK通路，其由受体酪氨酸激酶激活调控。Ras蛋白质在细胞膜的激活导致辅助因子和Kaf的磷酸化和募集，然后Kaf通过磷酸化激活。Raf的激活导致MEK和ERK的下游激活。ERK具有多个胞质底物和核底物，包括ELK和Ets家族转录因子，其调控细胞生长、存活和迁移中涉及的基因(Marais等，J.Biol.Chem.，2724378-4383(1997)；Peyssonnaux和Eychene，Biol.Cell，93-53-62(2001))。结果，该通路是肿瘤细胞增殖和血管发生的重要介质。例如，组成型活性的B-Raf的过表达可诱导未转化细胞的致癌结果(Wellbrock等，Cancer Res.，642338-2342(2004))。该通路的异常激活，例如通过激活Ras和/或Raf突变，已知与多种肿瘤类型中的恶性表型相关(Bos，Hematol.Pathol.，255-63(1988)；Downward，Nature Rev.Cancer，311-22(2003)；Karasarides等，Oncogene，236292-6298(2004)；Tuveson，Cancer Cell，495-98(2003)；Bos，CancerRes，494682-4689(1989))。在60-70％的黑素瘤中发现了B-Raf的激活突变。携带突变的B-Raf-V599E的黑素瘤细胞被转化，且细胞生长、ERK信号传导和细胞存活力取决于突变体B-Raf功能(Karasarides等，Oncogene，236292-6298.(2004))。

存在三种Raf亚型，A-Raf、B-Raf和C-Raf(Raf-1)，它们都可以作为Ras的下游效应物起作用。尽管它们显示出显著的序列相似性，但除了显著的生物化学和功能差异之外，它们也在发育中展示出显著不同的作用。B-Raf的高基础激酶活性尤其可解释为何仅该亚型的突变形式在人类癌症中发现。然而，该亚型在促进MEK-ERK信号级联放大的致癌性Ras-诱导激活中表现出丰余功能(Wellbrock，Cancer Res，642338-2342(2004))。除了经由MEK-ERK通路的Raf信号传导，还存在C-Raf(并且可能是B-Raf和A-Raf)可经由旁路途径进行信号传导的一些证据，所述旁路途径通过与抗细胞凋亡蛋白的BH3家族相互作用直接参与细胞存活(Wellbrock等，Nature Rev.Mol.Cell Biol.5875(2004))。

可预期Raf激酶的抑制剂阻断Ras-Raf信号级联放大，并从而提供增生疾病诸如癌症的治疗新方法。因此，对于Raf激酶活性的新抑制剂存在需求。


发明内容

本发明提供为Raf-激酶的有效抑制剂的化合物。这些化合物对于体内和体外抑制激酶活性是有用的，尤其对于各种细胞增生疾病的治疗是有用的。

对本发明的方法有用的化合物由式(I-A)表示:
或其药学上可接受的盐； 其中: G1是-C(Re)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-； G2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-3脂肪族)-、-NH-C(O)-或-N(C1-3脂肪族)-C(O)-，条件是如果G2与环A中的环氮原子相连，则其为-C(O)-NH-或-C(O)-N(C1-3脂肪族)-； 环A是双环体系，选自


和
其中环A用0-2个Ra取代； 环B是任选取代的单环含氮杂芳基；或环B具有下式 X是CH或N；
Q是-C(R10)(R11)-、-N(R9b)-、-O-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R10)(R11)-N(R9b)-、-N(R9b)-C(R10)(R11)-或-O-C(R10)(R11)-，其中基团-O-C(R10)(R11)-的氧原子与羰基碳原子连接； 每个R8b独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2； R9b是氢、C1-4脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其中的芳基部分可以被任选取代； R10是氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族； R11是氢、氟或C1-4脂族基或C1-4氟脂族基，所述C1-4脂族基或C1-4氟脂族基用一个或两个独立地选自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2的取代基任选取代； 环C是5元或6元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有0-3个环氮原子和任选地具有一个选自氧和硫的额外的环杂原子； 环C在其可取代的环碳原子上用0-2个Rc和0-2个R8c取代； 每个Rc独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂族族、芳基、杂芳基或杂环基；或两个相邻的Rc连同居间的环原子一起，形成任选的取代的稠合5元或6元芳族环或非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子； 每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和卤素； 环C中的每个可取代的环氮原子是未取代的，或者用下述基团取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、任选取代的C6-10芳基或C1-4脂肪族，该C1-4脂肪族任选用-F、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4脂肪族)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂肪族)或任选取代的C6-10芳环取代； 环C中的一个环氮原子任选被氧化； Ra是卤、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族； Re′是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-OH或-O(C1-4脂肪族)； Re是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Re′和Re与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元脂族环或杂环； Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任选取代C1-6脂肪族； 每个R4独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4与该氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，该杂环除该氮原子外，具有0-2个独立地选自N、O和S的环杂原子； 每个R5独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基； 每个R6独立地是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；以及 m是0或1。

本发明的化合物包括如上概括描述的那些化合物，并且进一步通过公开于此的类、亚类和种进行描述。除非另外指出，用于此处的术语将与下面定义的含义一致。

术语“Raf”和“Raf激酶”可互换使用，并且除非另有说明，其是指激酶的Raf家族的任何成员，无限制包括亚型A-Raf、B-Raf和C-Raf。这些酶和其相应的基因在文献中还可以通过这些术语的变型被提及，例如，RAF、raf、BRAF、B-raf。亚型C-Raf也通过术语Raf-1和C-Raf-1提及。

如本文所用，术语“脂肪族的”或“脂族基”是指取代的或未取代的直链、支链或环状C1-12烃，其为完全饱和的或者其含有一个或多个不饱和单元，但其不是芳香族的。例如，合适的脂族基包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基基团和它们的混合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。在不同的实施方式中，脂族基含有1至12、1至8、1至6、1至4或1至3个碳。

术语“烷基、”“烯基”和“炔基，”单独使用或作为较大部分的一部分使用，是指含有1至12个碳原子的直链或支链脂族基。基于本发明的目的，当连接脂族基与分子剩余部分的碳原子是饱和的碳原子时，术语“烷基”将被使用。然而，烷基基团可以包括在其它碳原子上的不饱和性。因此，烷基基团无限制地包括甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基和己基。

为本发明的目的，当连接脂族基与分子剩余部分的碳原子形成碳-碳双键的一部分时，术语“烯基”将被使用。烯基基团无限制地包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和1-己烯基。

为本发明的目的，当连接脂族基与分子剩余部分的碳原子形成碳-碳三键的一部分时，术语“炔基”将被使用。炔基基团无限制地包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基和1-己炔基。

术语“脂环族的，”单独使用或作为较大部分的一部分使用，是指饱和的或部分不饱和的、具有3至约14元的环状脂族环体系，其中脂族环体系任选地被取代。在一些实施方式中，脂环族是含有3-8或3-6个环碳原子的单环烃。非限定性的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。在一些实施方式中，环脂族是含有6-12、6-10或6-8个环碳原子的桥连或稠合的双环烃，其中该双环体系中的任何独立环具有3-8个碳原子。

在一些实施方式中，脂族环上的两个邻近的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元至6元芳族环或3元至8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因此，术语“脂环族”包括这样的脂族环，其稠合至1个或多个芳环、杂芳环或杂环。非限定性的例子包括茚满基、5，6，7，8-四氢喹喔啉基、十氢萘基或四氢萘基。其中所述连接基或连接点位于脂族环上。

术语“芳基”和“芳，”单独使用或作为较大部分的一部分使用，例如，“芳烷基、”“芳烷氧基”或“芳氧烷基，”是指C6至C14芳烃，其包括一至三个环，其中的每个环被任选取代。优选地，芳基是C6-10芳基。芳基不受限制地包括苯基、萘基和蒽基。在一些实施方式中，在芳环上的两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元至6元芳族环或者4元至8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因而，术语“芳基，”如本文所用，包括其中芳环被稠合到一个或多个杂芳基、脂族环或杂环的基团，其中所述连接基或连接点位于芳香环上。此类稠合环体系的非限定性的例子包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、芴基、茚满基、菲啶基、四氢化萘基、吲哚基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基和苯并间二氧杂环戊烯基。芳基可以是单环的、双环的、三环的或多环的，优选为单环的、双环的或三环的，更优选为单环的或双环的。术语“芳基”可以与术语“芳基基团、”“芳基部分”和“芳环”交替使用。

“芳烷基”或“芳基烷基”基团包含共价连接至烷基的芳基，其中的任一个独立地被任选取代。优选地，芳烷基基团是C6-10芳基(C1-6)烷基、C6-10芳基(C1-4)烷基或C6-10芳基(C1-3)烷基，其包括但不限于苄基、苯乙基和萘基甲基。

术语“杂芳基”和“杂芳(heteroar-)，”单独使用或作为较大部分例如杂芳烷基或“杂芳烷氧基”的一部分，是指这样的基团其具有5至14个环原子的基团，优选5、6、9或10个环原子；具有6、10或14个在环排列中共享的π电子；以及除碳原子之外具有1到4个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。因此，当用于指杂芳基的环原子时，术语“氮”包括氧化氮(如以吡啶N-氧化物)。一些5元杂芳基基团的氮原子也是可取代的，如在下面进一步定义。杂芳基包括而不限于得自下述物质的基团:噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、中氮茚、1，5-二氮杂萘、蝶啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并嘧啶、嘌呤和三唑并嘧啶。如本文所用，短语“得自...的基团”指通过从母体杂芳环体系中去除氢基二产生的一价基。该基团(即，杂芳基与分子剩余部分的连接点)可以在母体杂芳环体系的任何环上的任何可取代位置处产生。

在一些实施方式中，在杂芳基上的两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元-6元芳环或者4元-8元非芳环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因而，术语“杂芳基”和“杂芳-，”如本文所用，也包括其中杂芳环稠合至一个或多个芳环、脂族环或杂环的基团，其中所述基或连接点位于杂芳环上。非限定的例子包括:吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹噁啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。所述杂芳基可以是单环、双环、三环或多环的，优选为单环、双环或多环，更优选为单环或双环。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳基团”交替使用，任何所述术语包括任选替代基的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地被任选取代。

如本文所用，术语“芳族环”和“芳族环体系”是指任选取代的单环、双环或三环基团，所述基团具有0-6个，优选0-4个环杂原子，且具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子。因而，术语“芳族环”和“芳族环体系”包含芳基和杂芳基。

如本文所用，术语“杂环(heterocycle)、”“杂环基(heterocyclyl)、”“杂环基(heterocyclic radical)”和“杂环(heterocyclic ring)”被交替使用，并且指稳定的3元至7元单环，或者指稠合的7元至10元或桥连6元至10元双环杂环部分，其是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子之外具有一个或多个、优选1至4个如上所定义的杂原子。当用于指杂环的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。作为实例，在具有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子的杂环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N-取代的吡咯烷基)。杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子处与其侧基连接，以及任何环原子可以是任选取代的。此类饱和或部分不饱和杂环基包括而不限于:四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂草基(diazepinyl)、oxazepinyl、thiazepinyl、吗啉基和quinuclidinyl。

在一些实施方式中，在杂环上的两个相邻的取代基连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元到6元芳族环或者3元到8元非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。因此，术语“杂环(heterocycle)、”“杂环基(heterocyclyl)、”“杂环(heterocyclic ring)”和“杂环基团(heterocyclic group)、”“杂环部分(heterocyclic moiety)”和“杂环基(heterocyclic radical)”在此被互换使用，并且包括这样的基团:其中杂环被稠合至一个或多个芳环、杂芳环或脂族环，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基或连接点位于该杂环上。杂环基团可以是单环、双环、三环或多环，优选单环、双环或三环，更优选单环或双环。术语“杂环烷基”是指由杂环取代的烷基基团，其中烷基和杂环基部分独立地被任选取代。

如本文所用，术语“部分不饱和(partially unsaturated)”是指在环原子中包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意欲包括具有多个不饱和部位的环，但不意图包括芳基或杂芳基部分，如本文定义。

术语“卤代脂肪族、”“卤代烷基、”“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指脂族基、烷基、烯基或烷氧基基团，情况可以是，其用一个或多个卤素原子取代。如本文所用，术语“卤素(halogen)”或“卤(halo)”意指F、Cl、Br或I。术语＂氟脂肪族＂是指其中卤素是氟的卤素脂肪族，包括全氟化脂族基。氟脂族基的例子不限定地包括，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基和五氟乙基。

术语“连接基(linker group)”或“连接体(linker)”指连接化合物两部分的有机部分。连接体典型地包括原子如氧和硫，单元如-NH-、-CH2-、-C(O)-、-C(O)NH-，或原子链如亚烷基链。连接体的分子量典型地在约14至200的范围，优选地在14至96的范围，其长度可达约6个原子。在一些实施方式中，连接体是C1-6亚烷基链。

术语“亚烷基(alkylene)”是指二价烷基基团。“亚烷基链(alkylene chain)”是聚亚甲基基团，即，-(CH2)n-，其中n为正整数，优选从1至6、从1至4、从1至3、从1至2或从2至3。取代亚烷基链是其中的一个或多个亚甲基氢原子用取代基替代的聚亚甲基基团。合适的取代基包括如下针对取代脂族基所描述的那些取代基。亚烷基链也可以在一个或多个位置上用脂族基或取代脂族基取代。

亚烷基链也可以由官能团任选中断。当内部的亚甲基单元被官能团替代时，亚烷基链被该官能团“中断。”合适的“中断官能团(interrupting functional groups)”的例子包括-C(R*)＝C(R*)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R+)-、-N(R*)-、-N(R+)CO-、-N(R+)C(O)N(R+)-、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-、-N(R+)-C(＝NR+)-、-N(R+)CO2-、-N(R+)SO2-、-N(R+)SO2N(R+)-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(R+)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R+)-、-C(O)-C(O)-、-C(＝NR+)-N(R+)-、-C(NR+)＝N-、-C(＝NR+)-O-、-C(OR*)＝N-、-C(R°)＝N-O-或-N(R+)-N(R+)-。每个R+，独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基，或在同一的氮原子上的两个R+，连同该氮原子一起，形成5至8元芳族环或非芳族环，所述环除了氮原子外还具有0-2个选自N、O和S的杂原子。每个R*独立地为氢或任选取代脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。

用-O-中断的C3-6亚烷基链的例子包括-CH2OCH2-、-CH2O(CH2)2-、-CH2O(CH2)3、-CH2O(CH2)4、-(CH2)2OCH2-、-(CH2)2O(CH2)2-、-(CH2)2O(CH2)3、-(CH2)3O(CH2)-、-(CH2)3O(CH2)2-和-(CH2)4O(CH2)-。其他的用官能团“中断的”亚烷基链的例子包括-CH2ZCH2-、-CH2Z(CH2)2、-CH2Z(CH2)3、-CH2Z(CH2)4、-(CH2)2ZCH2-、-(CH2)2Z(CH2)2、-(CH2)2Z(CH2)3-、-(CH2)3Z(CH2)-、-(CH2)3Z(CH2)2-和-(CH2)4Z(CH2)-，其中Z为上面所列举的“中断”官能团中之一。

为清晰起见，在此所述的所有的二价基团——例如包括上述亚烷基链连接体——以及变量G1、T1、T2、T3、V1和V3，意欲从左向右读取，其中所述变量出现的式子或结构的的读取也相应地从左到右。

本领域的技术人员将意识到，当具有中断的亚烷基链与官能团相连时，某些结合对于药物使用是不足够稳定的。同样地，V1、T1和R2b的某些结合，以及V3、T3和R2d的某些结合对于药物应用将不是足够稳定的。只有稳定的或化学上可行的化合物在本发明的范围内。所述稳定的或化学上可行的化合物是指这样的化合物，当该化合物在湿度或其他化学反应条件不存在的情况下，保持在从约-80℃至约+40℃、优选-20℃至约+40℃的温度下至少一周时，其化学结构基本上没有改变，或这样的化合物，其保持其完整性足够久以用于向患者的治疗性或预防性施用。

术语“取代的”，如本文所用，意指用指定部分的氢基用规定取代基的基团替代，条件是取代导致稳定的或化学上可行的化合物。术语“可取代的，”当用于指定的原子时，意指连接到该原子是氢基，所述氢基可以被合适的取代基的基团替代。

词语“一个或更多取代基(one or more substituents)”如本文所用，是指取代基的数量，基于可用的结合部位的数量，其等于从1至可能的取代基的最大数量，条件是满足上述稳定性和化学上的可行性的条件。除非另外说明，任选取代的基团可以在该基团的每个可取代的位置处具有取代基，并且所述取代基可以是相同的或不同的。

如本文所用，术语“独立地选自(independently selected)”意指对于单个化合物中特定变量的多个情况而言，可以选择的相同的或不同的值。以实例的形式，在式(I)的化合物中，如果环B被两个取代基-Rb取代，每一个取代选自Rb的定义值，并且所选择的两个值可以是相同的或不同的。

芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧烷基和类似物的芳基部分)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基和类似物中的杂芳基部分)基团可以包含一个或多个取代基。在芳基或杂芳基基团的不饱和碳原子上的合适取代基的例子包括:-卤、-NO2、-CN、-R*、-C(R*)＝C(R*)2、-C≡C-R*、-OR*、-SR°、-S(O)R0、-SO2R0、-SO3R*、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R*、-NR+C(O)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-R°、-NR+CO2R0、-NR+SO2R0、NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R*、-O-CO2R*、-OC(O)N(R+)、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR*、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R*、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR*，-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR*、-C(R°)＝N-OR*、-P(O)(R*)2、-P(O)(OR*)2、-O-P(O)-OR*和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R°是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基基团，且R+和R*如上定义，或为两个相邻的取代基，它们同它们居间的原子一起，形成5-6元不饱和的或部分不饱和的环，所述环具有0-3个选自N、O和S的环原子。

脂族基或非芳族杂环可以用一个或多个取代基取代。所述脂族基或非芳族杂环的饱和碳上的合适取代基的例子包括而不限于上面所列举关于芳基或杂芳基基团的不饱和碳的那些取代基和下列:＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2R°、＝N-NHSO2R°或＝N-R*，其中每个R*和R°如上定义。

杂芳环或非芳族杂环的可取代氮原子上的合适的取代基包括-R*、-N(R*)2、-C(O)R*、-CO2R*、-C(O)-C(O)R*、-C(O)CH2C(O)R*、-SO2R*、-SO2N(R*)2、-C(＝S)N(R*)2、-C(＝NH)-N(R*)2和-NR*SO2R*；其中每个R*如上定义。杂芳环或非芳族杂环的环氮原子也可以被氧化以形成相应的N-羟基或N-氧化物化合物。这样的具有氧化的环氮原子的杂芳基的非限定性例子是N-氧吡啶。

术语“大约(about)”用于本文是指近似地、在某某的范围内、粗略地或大概。当术语“大约”与数字范围结合使用时，其通过将边界扩大到所提出的数值之上以及之下来修改该范围。一般地，术语“大约”在本文用于修改数值在所述值的上下10％的变化。

如本文所用，术语“包括”意指“包括，但不限于。”
对于本领域的技术人员而言显然的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，所述化合物的所有这些互变异构形式均在本发明的范围内。除非另外说明，描述于此的结构还意味着包括所有几何的(或构象的)异构体，例如(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体，也包括该结构的所有立体化学形式；即对每个不对称中心的R和S构型。因此，单个的立体化学异构体以及本发明的对应异构体和非对应异构体的混合物在本发明的范围内。当混合物的一个立体异构体相对于另一个异构体富集时，该混合物可以包含，例如，超过至少50％、75％、90％、99％或99.5％的对应异构体。

除非另外说明，描述于此的结构还意味着包括这样的化合物，其仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同。例如，除了氢原子由氘或氚替代或者碳原子由13C-或14C-富集的碳替代之外，具有本结构的化合物在本发明的范围内。

本发明的一个实施方式涉及以式(I)为特征的式(I-A)的化合物的亚属:
或其药学上可接受的盐； 其中: G1是-C(Rd)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-； 环A是双环体系，选自


和
其中环A用0-2个Ra取代； 环B是任选取代的单环含氮杂芳基； 环C是5元或6元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有0-3个环氮原子和任选地具有一个选自氧和硫的额外的环杂原子，其中，环C被0-2个Rc和0-2个R8c取代； 每个Rc独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R2c和-T2-R2c；或两个相邻的Rc，与居间环原子一起，形成任选的取代的稠合5元或6元芳族或非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子； T2是C1-4亚烷基链，用一个或两个独立地选自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基团任选取代；和每个R2c独立地为-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、 -NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2； 每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4烷基)和卤素； Ra是卤素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族； Rd是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH或-O(C1-4烷基)； Re是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Rd和Re与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元脂族环或杂环； Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任选地取代C1-6脂肪族； 每个R4独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4与该氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，除该氮原子外，该杂环具有0-2个独立地选自N、O和S的环杂原子； 每个R5独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基； 每个R6独立地是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基。

在式(I-A)和(I)的化合物中，环A用0、1或2个取代基Ra额外的取代，其中Ra如上定义。双环A环体系的任一或两个环可以用Ra取代。在一些实施方式中，Ra选自卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NO2、-CN、-CO2H、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)和-C(O)N(C1-4烷基)2。在一些实施方式中，Ra选自-F、-Cl、-NO2、-CH3、-CF3、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3、-CN、-CO2H、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2。在某些实施方式中，Ra是-F。在某些特定的实施方式中，环A是未取代的或用一个氟取代基取代。

在一些实施方式中，本发明涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亚属，其中环A选自
和

本发明的另一实施方式涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亚属，其中环A选自

和

本发明的另一实施方式涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亚属，其中环A选自

和

本发明的另一实施方式涉及式(I-A)或式(I)的化合物的亚属，其中环A选自

和

在某些此类实施方式中，环A选自

和

在某些此类实施方式中，环A选自

和

上述双环A环体系中的每一个用0-2个取代基Ra额外地取代，其中Ra具有数值且具有上述优选的数值。

连接体G1是一原子连接体，选自-C(Re′)(Re)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-，其中Re′、Re和Rf中的每一个如上定义。当G1是碳连接体时，Re′和Re各自独立地优选地为氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。可选地，Re′和Re与它们所连接的碳原子一起，形成3元至6元脂族环或杂环，优选为环丙基环。在一些实施方式中，Re′和Re的每一个是氢。当G1是氮连接体时，Rf优选为氢、-C(O)R5或任选取代的C1-4脂肪族。更优选的，Rf是氢。在某些实施例中，G1是-O-或-NH-。

连接体G2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-3脂肪族)-、-NH-C(O)-或-N(C1-3脂肪族)-C(O)-，条件是如果G2与环A中的环氮原子相连，则其为-C(O)-NH-或-C(O)-N(C1-3脂肪族)-。在一些实施方式中，G2是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。在某些特定的实施方式中，G2是-C(O)-NH-。

在一个实施方式中，本发明涉及以式(II-A)或(II-B)为特征的式(I-A)的化合物的亚属
其中变量X、Q、R8b、R9b和m具有下面描述的值。环A及环C和变量G1具有在此关于(I)和(I-A)所述的值和优选的值。

Q是-C(R10)(R11)-、-N(R9b)-、-O-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R10)(R11)-N(R9b)-、-N(R9b)-C(R10)(R11)-或-O-C(R10)(R11)-，其中基团-O-C(R10)(R11)-中的氧原子与羰基碳原子相连。在一些实施方式中，Q是-C(R10)(R11)-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-或-C(R11)＝C(R11)-。

每个R10独立地为氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。

每个R11独立地为氢、氟或者C1-4脂族基或C1-4氟脂族基，所述C1-4脂族基或C1-4氟脂族基任选用一个或两个独立地选自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2的取代基取代。在一些实施方式中，每个R11是氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。

每个R8b独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。

R9b是氢、C1-4脂肪族或C1-6芳(C1-4)烷基，其中的芳基部分可以被任选取代。在一些实施方式中，R9b是氢。

变量m是0或1。

在一些其它实施方式中，式(I-A)或式(I)中的环B是任选取代的单环含氮杂芳基。在这样的实施方式中，每个可取代的环碳原子不被取代或被取代；环B中的每个可取代的环氮原子不被取代或被取代，优选用-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族、任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基取代——其芳基部分可以被任选取代；以及环B中的一个环氮原子被任选氧化。在一些实施方式中，环B中可取代的环氮原子全部是未取代的，且一个环氮原子被任选氧化。

在一些实施方式中，环B选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。任何这样的环体系在任何可取代的环碳上和任何可取代的环氮原子上被任选被取代，且一个环氮原子任选被氧化。在一些实施方式中，环B为任选取代的嘧啶基、吡啶基或N-氧吡啶基。在一些优选的实施方式中，环B为任选取代的吡啶基或N-氧吡啶基。在某些优选的实施方式中，环B为任选取代的4-吡啶基或N-氧-4-吡啶基。

环B中可取代的环碳原子优选用0-2个Rb和0-2个R8b取代。每个R8b独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。每个Rb独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。

在一些实施方式中，每个Rb独立地选自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b。变量T1、V1、R1b和R2b具有下面描述的值。

T1是用R3a或R3b任选取代的C1-6亚烷基链，其中该亚烷基链任选被下列基团中断:-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任选地形成3至7元环的一部分。在一些实施方式中，T1是用一个或两个独立选自以下的基团的取代基任选取代的C1-4亚烷基链C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亚烷基链任选用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中断。在一些特定的实施方式中，T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任选取代的C1-6或C1-4亚烷基链，其中亚烷基链任选被-N(R4)-、-C(O)-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(O)-或-N(R4)-C(＝NR4)-间断。在某些特定的实施方式中，T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任选取代的C1-4亚烷基链。

V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-。在一些实施方式中，V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-。在某些优选的实施方式中，V1是-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-。在某些特定的实施方式中，V1是-N(R4x)-、-N(R4x)-C(O)-、-C(O)N(R4x)-、-C(＝NR4x)N(R4x)-或-N(R4x)-C(＝NR4x)-，其中R4x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代。在一些实施方式中，V1是-C(O)NH-、-NH-C(O)-或-C(＝NH)NH-。

每个R1b独立地是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环。在一些实施方式中，R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的苯基、氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基。在某些优选的实施方式中，R1b是任选取代的C3-脂环族任选取代的吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环。

每一个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。在一些实施方式中，每个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。

在一些实施方式中，每个R2b独立地为-CN、-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。在一些实施方式中，每个R2b独立地为-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。在一些实施方式中，每个R2b独立地为-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R5或-OR5。在一些实施方式中，每个R2b独立地为-CN、-NR4C(O)R5、-C(O)N(R4)2或-N(R4)-CO2R5。

每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。

每个R3b独立地为用R3a或R7任选取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的两个取代基R3b连同与它们相连的碳原子一起，形成3元至6元脂族环。

每个R4独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基团；或在同一氮原子上的两个R4连同与该氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，所述杂环除具有氮原子之外，还具有0-2环选自N、O和S的环杂原子。

每个R5独立地为氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。

每个R6独立地为任选取代的脂族基、芳基或杂芳基。

每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环。

在一些实施方式中，环B中可取代的环碳原子用0-1个Rb和0-2个R8b取代。更优选地，环B中可取代的环碳原子用0-1个Rb和0-1个R8b。在这样的实施方式中，Rb优选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b，其中变量T1、V1、R1b和R2b具有上面关于式(I)和(I-A)所述的值和优选的值。

在一个更特定的实施方式中，本发明涉及以式(III)为特征的式(I)的化合物的亚属
或其药学上可接受的盐； 其中 G1是-O-或-NH-； X是CH或N； 环B用0-1个Rb和0-1个R8b取代，且环B的一个氮原子被任选氧化；和 环A、环C和变量G1、Rb和R8b具有上面对式(I)所述的值和优选的值。

在一个更特定的实施方式中，本发明涉及式(III-A)或(III-B)的化合物:
或其药学上可接受的盐，其中 X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都是N； m是0或1， n是0或1；和 环A和环C及变量G1、Rb和R8b具有上面对式(I)-(III)所述的值和优选的值。

在一些这样的实施方式中，环A选自

和
其中环A被0、1或2个取代基Ra取代。

在其它这样的实施方式中，环A选自

和
其中环A被0、1或2个取代基Ra取代。

在某些这样的实施方式中，环A选自

和
其中环A被0、1或2个取代基Ra取代。

在一些实施方式中，本发明涉及(III-A)或(III-B)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb选自卤素、-CN、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)-N(R4)2、-C(O)-N(R4)-OR5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-C(＝NR4)N(R4)2和-C(＝NR4)N(R4)-OR5。在一些实施方式中，Rb是-N(R4)C(O)R5、-C(＝NR4)N(R4)2或-C(＝NR4)N(R4)-OR5。在一些实施方式中，Rb是-CN、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)OR5或-C(O)N(R4)2。

在一些实施方式中，Rb选自卤素、-CN、-N(R4x)(R4z)、-CO2R5x、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-C(O)-N(R4x)-OR5x、-N(R4x)C(O)R5x、-N(R4x)C(O)-OR5x、-N(R4x)C(O)-N(R4x)(R4z)、-N(R4x)SO2R6x、-C(＝NR4x)N(R4x)(R4z)和-C(＝NR4x)N(R4x)-OR5x。在一些这样的实施方式中，Rb选自卤素、-CN、-NH(R4z)、-N(R4x)(R4z)、-CO2R5x、-C(O)-NH(R4x)、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-C(O)-NH-OR5x、-NHC(O)R5x、-NHC(O)-OR5x、-NHC(O)-N(R4x)(R4z)、-NHSO2R6x、-C(＝NH)N(R4x)(R4z)和-C(＝NH)NH-OR5x。在某些特定的实施方式中，Rb是-CN、-NHC(O)R5x、-NHC(O)OR5x、-C(＝NH)N(R4x)(R4z)或-C(O)N(R4x)(R4z)。

在这些实施方式中，每个R4x独立地是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，并且每个R4z独立地是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或R4x和R4z连同与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环，所述杂环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自的N、O和S的环杂原子。在一些实施方式中，R4x和R4z，连同与它们相连的氮原子一起，形成任选取代的吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环。

每个R5x独立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环。

每个R6x独立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环。

在一些特定的实施方式中，Rb是-N(R4x)(R4z)、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-N(R4x)C(O)R5x或-C(＝NH)N(R4x)(R4z)。在某些这样的实施方式中，R4x和R4z连同与它们相连的氮原子一起，形成吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环。在某些其它的实施方式中，Rb是-N(R4x)(R4z)，而R4z是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的吡唑或咪唑环。在某些其它的实施方式中，Rb是-C(O)-NH(C1-4脂肪族)或-NHC(O)(C1-4脂肪族)。在某些特定的实施方式中，Rb是-C(O)NHCH3、-C(O)NH(环丙基)、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(环丙基)。

在其它的实施方式中，本发明涉及式(III-A)或式(III-B)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb是-V1-T1-R1b或-V1-T1-R2b，其中变量V1、T1、R1b和R1b具有下面描述的值。

V1是-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-、-N(R4)SO2R6、-N(R4)C(O)-OR5、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-。在一些实施方式中，V1是-N(R4x)-、-N(R4x)-C(O)-、-C(O)N(R4x)-、-C(＝NR4x)N(R4x)-和-N(R4x)-C(＝NR4x)-。在一些实施方式中，V1是-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-C(＝NH)NH-。

T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任选取代的C1-4亚烷基链。

R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环。在一些实施方式中，R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环。

R2b是-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-CO2R5或-OR5。在一些实施方式中，R2b是-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-C(O)N(R4x)(R4z)、-CO2R5x或-OR5x。

在一些特定的实施方式中，本发明涉及式(III-A)或式(III-B)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb选自


和
其中s是2或3，t是1、2或3，和v是0、1、2或3。

在一些其它的实施方式中，本发明涉及式(III-A)或式(III-B)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中Rb是-T1-R1b或-T1-R2b。T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任选取代的C1-6亚烷基链，其中亚烷基链由任选地被-N(R4)-、-C(O)-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(O)-或-N(R4)-C(＝NR4)-中断。R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环。R2b是-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2。

在一些此类实施方式中，Rb选自-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-R2y-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x和-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y，其中q在每次出现时独立地为1、2或3，和s是0或3。R1x是任选取代的苯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡咯烷环。R2x是-C(O)N(R4x)(R4z)。R2y是-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x。R4x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；R4z是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或R4x和Rz，连同与它们相连的氮原子一起，形成任选取代的吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环。R5x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代。

本发明的另一实施方式涉及其中Rb是-R1b的(III-A)或式(III-B)的化合物。在这样的实施方式中，所述化合物具有式(IV-A)或(IV-B)
或其药学上可接受的盐； 其中 X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都为N； 环D是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环； 环A、环C及变量R8b和G1具有上面对式(I)和(III)所述的值和优选的值；和 m是0或1。

在一些实施方式中，X1和X2每个为CH。

环D中每个可取代的环氮原子优选为不被取代或者被-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任选取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任选取代的C1-4脂肪族取代；且环D中的一个环氮原子被任选氧化。每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环。

在一些实施方式中，环D是选自下述的任选取代的杂芳基或杂环基氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和四氢嘧啶基。在某些实施方式中，环D是任选取代的咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、咪唑啉基、噁唑啉基或四氢嘧啶基。

环D中每个可取代的饱和环碳原子优选为不被取代或被＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-OR5、＝N-R5或-Rd取代。

环D中每个可取代的不饱和环碳原子优选为不被取代或被-Rd取代。

每个Rd独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)Q＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基。

在一些实施方式中，环D用0-1个Rd和0-1个R8d取代。R8d为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2。Rd选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1d、-R2d、-T3-R1d、-T3-R2d、-V3-T3-R1d和-V3-T3-R2d。变量T3、V3、R1d和R2d具有下面描述的值。

T3是用一个或两个取代基任选取代的C1-4亚烷基链，所述取代基独立地选自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。在一些实施方式中，T3是-(CH2)-或-(CH2)2-。

V3是-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)C(＝NR4)-。

每个R1d独立地为任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环。在一些实施方式中，R1d为任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。

每个R2d独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NIL4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。在一些实施方式中，每个R2d独立地选自-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5和-C(＝NR4)-N(R4)2。在一些实施方式中，每个R2d选自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。

在一些实施方式中，环D选自


和
其中变量R9d、Rv、Rw、Rx、Ry和Rz具有下面描述的值和优选的值。

Rv是氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任选取代的5元或6元芳基或杂芳基。在某些实施方式中，Rv是氢、任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)qR1x、-(CH2)q-N(R4x)(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x或-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y。在某些实施方式中，Rv是氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)或任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。

Rw是氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任选取代的5元或6元芳基或杂芳基。在一些实施方式中，Rw独立地为氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)或任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。

每个Rx独立地为氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-N(R4)2、-T3-OR5、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2。在某些实施方式中，每个Rx独立地为氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)r-N(R4x)(R4z)或-(CH2)r-OR5x。

Ry为氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2。在某些实施方式中，Ry为氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)。

每个Rz独立地为氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族。

T3是用一个或两个取代基任选取代的C1-4亚烷基链，所述取代基独立地选自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。

R9d是氢、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任选取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任选取代的C1-4脂肪族。每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2，-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)。每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环。

每个R1x独立地为任选取代的苯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡咯烷环。

每个R2x独立地为-C(O)N(R4x)(R4z)。

每个R2y独立地为-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x。

每个R4x独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，和每个R4z独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或者，R4x和R4z连同与它们连接的氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，所述杂环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自N、O和S的环杂原子。

每个R5x独立地为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环。

变量p为0、1或2；q在每次出现时独立地为1、2或3；r为1或2；和s为2或3。

在一些特定的实施方式中，环D选自

和

在一些特定的实施方式中，环D选自

和

在一些特定的实施方式中，环B选自

和

式(I)-(IV)的化合物中，环C为任选取代的5元或6元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有0-3个环氮原子和任选的一个另外的选自氧和硫的环杂原子。在一些实施方式中，环C上两个相邻的取代基连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个选自O、N和S的环杂原子。

在一些实施方式中，环C为任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中环C中的一个环氮原子被任选氧化。

环C中每个可取代的环氮原子是未取代的，或者用下列基团取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6或C1-4脂肪族，该C1-4脂肪族用-F、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4脂肪族)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂肪族)或任选取代的C6-10芳环任选取代、。环C中的一个环氮原子被任选氧化。在一些实施方式中，环C中每个可取代环氮原子是未取代的，且一个环氮原子被任选氧化。

环C中可取代的环碳原子优选地用0-2个Rc和0-2个R8c取代。每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和卤素。在一些实施方式中，R8c选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族和卤素。在某些实施方式中，R8c选自卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基、甲氧基和三氟甲氧基。

每个Rc独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。

在一些实施方式中，每个Rc独立地选自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、卤素、-R1c、-R2c、-T2-R2c和-T2-R1c；或两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。变量T2、R1c和R2c具有下面描述的值。

T2是用R3a或R3b任选取代的C1-6亚烷基链，其中亚烷基链任选由-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、S(O)-、-S(O)2-、SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-OC(O)-或-OC(O)N(R4)-中断，且其中T2或其一部分任选形成3元-7元环的一部分。在一些实施方式中，T2是用R3a或R3b任选取代的C1-4或C2-4亚烷基链。在一些实施方式中，T2是用一个或两个独立地选自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链。

每个R1c独立地为任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环。

每个R2c独立地为NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5。在一些实施方式中，每个R2c独立地为-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2。

变量R3a、R3b、R4、R5、R6和R7具有上面对环B所述的值。

在一些实施方式中，环C中可取代的环碳原子用0-2个Rc和0-1个R8c取代，其中: 每个Rc优选地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1c、-R2c和-T2-R2c；或两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子； T2是用一个或两个独立地选自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链； 每个R1c独立地为任选取代的5元或6元杂芳环或4元至6元杂环，所述环具有1-4个环氮原子和0-1个选自O和S的另外的环杂原子； 每个R2c独立地为-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5和-C(O)N(R4)2；和 每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和卤素。

在一些实施方式中，环C中可取代的环碳原子用0-2个Rc和0-1个R8c取代，其中 每个Rc独立地为卤素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc为用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc为任选取代的5元或6元杂芳环或4元至6元杂环，所述环具有1-4个环氮原子和0-1个选自O和S的另外的环杂原子；或两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。
R4x为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代； R4y为氢；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族，其用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任选取代；或 R4x和R4y连同与它们相连的氮原子一起，形成任选取代的稠合4元至8元杂环或5元杂芳环，所述环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自O、N和S的环杂原子； 每个R5x独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环； 每个R5y独立地为氢、任选取代的单环含氮杂环、任选取代的C1-6芳基、C6-10芳(C1-4)烷基——其芳基部分可被任选取代或用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和 每个R6x独立地C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代。

当两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成稠合5元-6元芳族环或者非芳族环时，该稠环优选不被取代或者用0-1个Rc和0-1个R8c取代。

在一些实施方式中，环C为用0-2个Rc和0-1个R8c取代的5元或6元杂芳基。在其它的实施方式中，环C是用0-2个Rc和0-1个R8c取代的苯基。仍在其它的实施方式中，环C用0-1个Rc和0-1个R8c取代的苯基。

在某些实施方式中，环C选自


和
每个Rc独立地为卤素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc为用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc为任选取代的吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；或两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。
Rc′为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-CN、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-S(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2； R8c为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)或卤素；和 变量R4x、R4y、R5x、R5y和R6x具有上面对环B所述的值。

在一些实施方式中，R8c选自甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、环丙基、叔丁基和甲氧基。

在某些特定实施方式中，环C选自


和

在某些其它实施方式中，环C选自


和
其中R4x、R4y和R5x如上所述。

在某些其它的实施方式中，环C选自


和

本发明还涉及式(V-A)或(V-B)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中G1是-O-或-NH-；每个X1和X2独立地为CH或N，条件是X1和X2不都为N； 环B中的一个环氮原子被任选氧化； m是0或1； n是0或1； j是0或1； k是0、1或2；和 环A和变量Rb、R8b、Rc和R8c具有上面对式(I)-(IV)所述的值和优选的值。

在一些这样的实施方式中，式(V-A)或(V-B)的化合物以式(VI-A)或(VI-B)为特征
或其药学上可接受的盐，其中 环A和D及变量Rb、R8b、Rc和R8c具有上面对式(I)-(V)所述的值和优选的值。

本发明还涉及式(VII-A)或(VII-B)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中 j是0或1； k是0、1或2；和 环A及变量Ra、Rb、Rc和R8c具有上面对式(I)-(VI)所述的值和优选的值。

本发明还涉及式(VIII-A)或(VIII-B)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中 j是0或1； k是0、1或2；和 环A和变量Q、R9b、Rc和R8c具有上面对式(I)-(VII)所述的值和优选的值。

式(I)化合物的具体例子示于表1。
表1.Raf激酶抑制剂























上述表1中的化合物也可通过以下化学名称识别
式(I)化合物的另外的例子在下面列出 概述合成方法
本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和/或通过参考下面所示的方案以及随后的合成实施例进行制备。实例性合成路线列举在下面的方案1和2以及实施例中。
方案1
Ar＝芳基
其中G1是-O-的式(I)的化合物通常可以通过多种已知的双环酸i进行制备(方案1)。这些酸在标准的酰胺键形成条件下与苯胺结合，提供酰胺ii。在乙酸中甲醚利用三溴化硼或HBr进行的去保护提供酚iii，其然后在碱存在下与4-氯吡啶或4-硝基吡啶一起加温，提供联芳基醚iv。

可选地，这些化合物可以从已知的酚v进行制备(方案2)。在4-氯吡啶或4-硝基吡啶存在下升温酚提供联芳基醚vi。然后在标准的酰胺键形成条件下酸可以被转化为酰胺vii。
方案2
Ar＝芳基 方案3

其中环A是四氢异喹啉的化合物可以如方案3所示进行制备。异喹啉viii在氧化铂和酸的存在下被还原以提供四氢异喹啉ix(Ueno等，Bioorg.Med.Chem.Lett.15185-189(2005))。然后在碱存在下酚可以与适当的芳族卤化物偶合以提供x。然后用碳酰氯(光气)和苯胺处理提供脲xi。

本领域中的技术人员将认识到，通过改变原材料或试剂，式(1)的另外的化合物可以通过类似于方案1-3描述的那些方法进行制备。
用途、制剂和施用
如上所述，本发明提供了为Raf激酶抑制剂的化合物。可以体外或体内测定所述化合物与Raf激酶结合和/或抑制Raf激酶的能力。体外试验包括测定对激酶磷酸化底物蛋白质或肽的能力的抑制的试验。可选的体内试验定量化合物与激酶结合的能力。抑制剂结合可以通过结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/激酶复合物以及测定所结合的放射性标记的量来测量。可选地，抑制剂结合可以通过运行竞争实验来测定，在该实验中，新抑制剂与结合至已知放射性配体的激酶一起温育。也可以测定化合物影响通过蛋白激酶活性介导的细胞机能或生理机能的能力。关于这些活性中每一个的试验在实施例予以描述和/或在本领域中是已知的。

因此，在另一方面，本发明提供了抑制细胞中Raf激酶活性的方法，包括用式(I)的化合物接触细胞，在该细胞中Raf激酶的抑制是需要的。在一些实施方式中，式(I)的化合物与细胞中一种以上的Raf激酶相互作用并降低该一种以上的Raf激酶的活性。以实施例的方式，当针对B-Raf和C-Raf进行测定时，式(I)的一些化合物展示出对这两种酶的抑制。

在一些实施方式中，式(I)的化合物以一浓度抑制一种或多种Raf激酶，该浓度低于抑制其他不相关的激酶所需的化合物浓度。在一些这样的实施方式中，抑制Raf激酶所需的化合物浓度低于抑制其他不相关的激酶所需的化合物浓度，优选低于其至少2倍、5倍、10倍或50倍。在一些其他的实施方式中，除了抑制Raf激酶，式(I)的化合物还抑制一种或多种其他的激酶，优选抑制参与肿瘤细胞增殖的其他激酶。

本发明还提供抑制细胞增殖的方法，包括使需要此类抑制的细胞与式(I)的化合物接触。词语“抑制细胞增殖”被用来表示，与不与抑制剂接触的细胞相比，式(I)的化合物在接触的细胞中抑制细胞数量或细胞生长的能力。对细胞增殖的评价可以通过使用细胞计数器计量细胞或通过细胞生存力试验例如MTT或WST试验来进行。当细胞处于固体生长(例如，固体肿瘤或器官)时，这样的细胞增殖评价可以通过例如用测径器测量生长并比较接触细胞与非接触细胞的生长尺寸来进行。

优选地，与非接触的细胞的生长相比，与抑制剂接触的细胞的生长，被迟缓了至少大约50％。在不同的实施方式中，与非接触细胞相比，接触细胞的细胞增殖被抑制了至少大约75％、至少大约90％或至少大约95％。在一些实施方式中，词语“抑制细胞增殖”包括与非接触细胞相比，接触细胞的数量的减少。因此，在接触细胞中抑制细胞增殖的激酶抑制剂可以诱导接触细胞经历生长阻滞、经历生长停滞、经历程序性细胞死亡(例如，凋亡)或经历坏死性细胞死亡。

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含如上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

如果本发明化合物的药学上可接受的盐被用于这些组合物，则所述盐优选来源于无机或有机酸和碱。对于合适盐的综述，参见，例如，Berge et al，/.Pharm.Sci.661-19(1977)and RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，20th Ed.，ed.A.Gennaro，Lippincott WiIliams & Wilkins，2000。

合适的酸加成盐的非限定性例子包括下列:醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(lucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。

合适的碱加成盐不限制地包括，铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、与有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺以及与氨基酸的盐例如精氨酸、赖氨酸等。

同样，碱性含氮基团可以用诸如下述物质季铵化低碳卤代烷，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物及其它。因此得到水溶性或油溶性或可分散的产物。

术语“药学上可接受的载体”用于本文是指与受体对象——优选为哺乳动物，更优选为人——相容的物质，并且适合向靶标位点递送活性剂而不终止该剂的活性。与载体相关的毒性或不利效应，如果存在的话，优选为与预期的活性剂使用的合理的风险/受益比例相当。

本发明的药物组合物可以通过本领域熟知的方法生产，如常规的粒化、混合、溶解、胶囊化、冻干或乳化方法以及其它。组合物可以以各种形式产生，包括颗粒、沉淀物或微粒、粉末——包括冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳化液、酏剂、悬浮液或溶液。制剂可任选地含有稳定剂、pH值调节剂、表面活性剂、生物利用度改性剂和这些物质的组合。

药物制剂可以可以利用液体以液体悬浮液或溶液制备，所述液体例如但不限于，油、水、醇和它们的组合。药学上合适的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂可以被添加用于口服或肠胃外施用。悬浮液可以包括油，例如但不限于花生油、芝麻油、棉花子油、玉米油和橄榄油。悬浮制剂也可以含有脂肪酸的酯如油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。悬浮制剂可以包括醇，例如但不限于乙醇、异丙醇、十六醇、丙三醇和丙二醇；醚，例如但不限于聚(乙二醇)、石油烃如矿物油和矿脂；以及水也可以用于悬浮制剂中。

可以用于这些组合物中的药学上可接受的载体，包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸、水、盐或电解质的偏甘油酯混合物如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

根据优选的实施方式，本发明的组合物被配制用于向哺乳动物优选为人药物施用。本发明的这些药物组合物可以进行口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、口腔、阴道施用或通过植入的储存器施用。如本文所用的术语“肠胃外的”包括皮下的、静脉内的、肌内的、关节内的、滑液内的、胸骨内的、腹内的、肝内的、损伤内的(intralesional)及颅骨内的注射和输注技术。优选地，所述组合物被口服、静脉内或皮下施用。本发明的制剂可以被设计为短期作用、快速释放或长期作用。仍进一步地，化合物可以以局部而非全身的方式施用，如在肿瘤部位施用(例如通过注射)。

本发明组合物的无菌注射形式可以是水或油质悬浮液。这些悬浮液可以利用合适分散剂或湿润剂和悬浮剂根据本领域已知的技术进行配制。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇中的溶液。水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液属于可以使用的可接受的载体和溶剂中。另外，无菌不挥发性油常规被用作溶剂或悬浮介质。基于该目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，诸如油酸及其甘油酯衍生物用于可注射制剂中，它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是处于其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或悬浮液是也可以含有长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或类似的分散剂，其通常用于包括乳化液和悬浮液在内的药学上可接受的剂型的配制中。其它常用的表面活性剂(如吐温类(Tweens)、司盘类(Spans)和其它乳化剂或生物利用度增强剂——它们常用于药学上可接受的固体、液体或其它剂型的生产中)也可以用于配制的目的。化合物可以被配制用于通过注射的肠胃外施用，如通过丸剂注射或连续输注。注射用单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。

本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型进行口服施用，其包括但不限于胶囊、片剂、水悬浮液或溶液。当水悬浮液是口服应用所需时，有效成分与乳化和悬浮剂结合。如果需要，也可以加入一些甜味剂、调味剂或着色剂。

片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型可以用包衣和壳制备，如肠包衣、控制释放包衣以及药物配制领域熟知的其它包衣。在这些固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。正如常规实践，这些剂型也可以包括除惰性稀释剂之外的其它物质，例如，制片润滑剂和其它制片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，以及也可以属于这样的组合物，其仅仅或优选地在肠道的某一部分中，任选地以延迟的方式释放有效成分(一种或多种)。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

可选地，本发明的药物组合物可以以栓剂的形式施用，用于直肠给药。这些可以通过混合药剂与合适的无刺激性的赋形剂来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，因此在直肠中融化以释放药物。此类物质包括可可油、蜂蜡和聚乙二醇。

本发明的药物组合物也可以局部施用，特别是当治疗靶标包括局部应用易于到达的区域或器官时，其包括眼、皮肤或低位肠道的疾病。合适的局部制剂对于这些区域或器官的每一个而言是容易制备的。

低位肠道的局部应用可以以直肠栓剂制剂(见上)或以合适的灌肠剂制剂来实现。也可以使用局部经皮贴剂。对于局部应用，所述药物组合物可以以合适的药膏进行配制，所述药膏含有悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性组分。用于本发明化合物的局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，所述药物组合物可以以合适的洗液或霜剂配制，所述洗液或霜剂含有悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。合适的载体包括但不限于:矿物油、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60(polysorbate60)、十六烷基酯蜡(cetyl esters wax)、棕榈醇(cetearyl alcohol)、2-辛基癸醇、苄醇和水。

对于眼应用，所述药物组合物可以以等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液进行配制，或者优选地，以等渗pH调节的无菌盐水中的溶液进行配制，具有或没有防腐剂如氯化苯甲烃铵。可选地，对于眼应用，所述药物组合物可以以药膏如矿脂进行配制。

本发明的药物组合物也可以通过鼻气雾剂或吸入来施用。此类组合物根据药物配制领域熟知的技术来制备，并且可以作为盐水中的溶液来制备，其利用苄醇或其它合适的防腐剂、可提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂。

本发明的药物组合物优选配制用于向患有或处于发展或经历Raf激酶-介导的病症的复发风险下的患者施用。如本文所用的术语“患者”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人。本发明优选的药物组合物是那些配制用于口服给药、静脉内给药或皮下给药的药物组合物。然而，含有治疗上有效量的本发明化合物的任何上述剂型充分在常规试验的范围内，并因此充分在本方发明的范围内。在一些实施方式中，本发明的药物组合物可以进一步包括另一种治疗剂。在一些实施方式中，此类其它治疗剂是通常给予患有被治疗疾病或状况的患者的治疗剂。

“治疗上有效的量”是指足以引起蛋白激酶活性或Raf激酶-介导的病症的严重度具有可检测到的降低的量。所需的Raf激酶抑制剂的量将取决于抑制剂对特定细胞类型的效力以及治疗该病症所需的时间长短。也应当理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，其包括所采用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、全面健康状况、性别及饮食、给药的时间、排泄率、药物联合制剂、治疗医师的判断和被治疗的特定疾病的严重度。存在于本发明组合物中的额外的治疗剂的量通常不超过这样的量，该量通常在包括该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中施用。优选地，额外的治疗剂的量的范围将在正常存在于包括该治疗剂作为唯一治疗上的活性剂的组合物量的约50％至约100％。

在另一方面，本发明提供了治疗患有或处于发展或经历Raf激酶-介导的病症的复发风险下的患者的方法。如本文所用，术语“Raf激酶-介导的病症”包括任何病症、疾病或状况，其由Raf激酶表达或活性的增加引起或以Raf激酶表达或活性的增加为特征，或者其需要Raf激酶活性。术语“Raf激酶-介导的病症”也包括其中对Raf激酶活性的抑制是有益的任何病症、疾病和状况。

本发明的Raf激酶抑制剂例如在患有增生疾病的对象中能被用于达到有益的治疗或预防效果。增生疾病的非限定性例子包括慢性炎症增生疾病，如牛皮癣和风湿性关节炎；增生的眼部疾病，如糖尿病视网膜病；良性增生疾病，如血管瘤；和癌症。如本文所用，术语“癌症”是指以不可控制的或失调的细胞增生、减少的细胞分化、侵袭周围组织的不适当能力和/或在异位位点建立新生长的能力为特征的细胞疾病。术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血道瘤。术语“癌症”包括皮肤病、组织病、器官病、骨病、软骨病、血液病和脉管病。术语“癌症”进一步包括原发性和转移性癌症。

可以用所公开的蛋白激酶抑制剂治疗的实体瘤的非限定性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳癌，包括转移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝癌；肺癌，包括，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；子宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈的鳞状细胞癌；皮肤癌，包括，例如恶性黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤；脑瘤，包括，例如，神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成年胶质母细胞瘤和成年退行性星状细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。

可以用所公开的蛋白激酶抑制剂治疗的恶性血液病的非限定性例子包括急性髓细胞样白血病(AML)；慢性粒细胞白血病(CML)，包括加速期CML和急变期CML(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金病(HD)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(MM)；华氏巨球蛋白血症；骨髓增生异常综合症(MDS)，包括难治性贫血(RA)、环形铁粒幼红细胞性难治性贫血(RARS)、原始细胞过多性难治性贫血(RAEB)和转化型原始细胞过多性难治性贫血(RAEB-T)；和骨髓增生综合症。

式(I)的化合物在以Ras-Raf-MEK-ERK通路异常活化为特征的癌症或细胞类型的治疗中特特别有用，其包括但不限于以活化Ras和/或Raf突变为特征的那些。在一些实施方式中，本发明的化合物或组合物被用来治疗患有癌症或处于发展或经受癌症复发危险的患者，所述癌症选自黑素瘤、结肠癌、肺癌、乳癌、卵巢癌、肉瘤和甲状腺癌。在某些实施方式中，所述癌症为黑素瘤。

在一些实施方式中，本发明的Raf激酶抑制剂与另一种治疗剂联合施用。在一些实施方式中，其他的治疗剂是这样的治疗剂，其通常被施用于患有正在治疗的疾病或状况的患者。本发明的Raf激酶抑制剂可以与其它的治疗剂以单剂型式或分开的剂型施用。当作为分开的剂型施用时，其他的治疗剂可以在本发明的蛋白激酶抑制剂施用之前、同时或之后施用。

在一些实施方式中，式(I)的Raf激酶抑制剂与抗癌剂联合施用。如本文所用，术语“抗癌剂”是指被施用于患有癌症的对象以便治疗该癌症的任何药剂。抗癌剂的非限定性例子包括:放射疗法；免疫疗法；DNA损坏性化学治疗剂和中断细胞复制的化学治疗剂。

DNA损坏性化学治疗剂的非限定性例子包括拓朴异构酶I抑制剂(例如，依立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱(camptothecin)及其类似物或其代谢物和阿霉素(doxorubicin))；拓扑异构酶II抑制剂(例如，依托泊甙(etoposide)、替尼泊甙(teniposide)和柔(daunorubicin))；烷化剂(例如，美法仑(melphalan)、瘤可宁(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替哌(thiotepa)、异环磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、isemustine、链脲霉素(streptozocin)、氮烯咪胺(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素C(mitomycin C)和环磷酰胺(cyclophosphamide))；DNA插入剂(例如，顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin))；DNA插入剂和自由基生成剂如博来霉素(bleomycin)；和核苷模拟物(nucleoside mimetics)(例如，5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、capecitibine、吉西他滨(gemcitabine)、氟达拉滨(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、喷司他丁(pentostatin)和羟基脲(hydroxyurea))。

中断细胞复制的化学治疗剂包括紫杉醇(paclitaxel)、紫杉萜(docetaxel)和相关类似物；长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastin)和相关类似物；沙利度胺(thalidomide)和相关类似物(例如，CC-5013和CC-4047)；酪氨酸蛋白激酶抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(bortezomib))；NF-κB抑制剂，包括IκB激酶抑制剂；与在癌症中过表达的蛋白质结合并因此下调细胞复制的抗体(例如，妥珠单抗(trastuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、西妥昔单抗(cetuximab)和贝伐单抗(bevacizumab))；和其它已知在癌症中被上调、过表达或活化的蛋白质或酶的抑制剂，对它们的抑制下调细胞复制。

为了本发明被更加充分地理解，提出了下面的制备和试验实施例。这些实施例阐述了如何制备或测试具体化合物，并且不应当被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例 定义 AcOH 乙酸 AcCN 乙睛 ATP 三磷酸腺苷 BCA 双辛可宁酸 BSA 牛血清白蛋白 BOC 叔丁氧基羰基 DABCO 1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷 DCM 二氯甲烷 DIPEA 二异丙基乙胺 DMA 二甲基乙酰胺 DMAP 4-二甲氨基吡啶 DMEM 达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基 DMF 二甲基甲酰胺 DTT 二硫苏糖醇 EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 EDTA 乙二胺四乙酸 EtOAc 乙酸乙酯 Et2O 乙醚 FA甲酸 FBS 胎牛血清 h 小时 HATU 邻-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯 MeOH 甲醇 min 分钟 MTT 甲基噻唑四唑(methylthiazoletetrazolium) MWI 微波辐射 NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮 PBS 磷酸缓冲盐水 pTSA 对甲苯磺酸 PKA c AMP-依赖性蛋白激酶 sec 秒 rt室温 TBTU 邻-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟磷酸酯 TEA 三乙胺 THF 四氢呋喃 TMB 3，3·，5，5·-四甲基联苯胺 WST (4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四氮唑]-1，3-苯二磺酸钠盐) m/z 质荷比 MS质谱 LCMS 液相色谱质谱联用 HRMS 高分辨质谱 LC-MS方法分析
谱图在Hewlett-Packard HP1100中的Phenominex Luna5μm C18 50×4.6mm柱上，以2.5ml/min的流速运行3分钟得到，运行使用下面的梯度 极性甲酸(PFA)乙腈含有0％至50％的0.1％甲酸水溶液。
甲酸(FA)乙腈含有0％至100％的0.1％甲酸水溶液。
非极性甲酸(NFA)乙腈含有70％至100％的0.1％甲酸水溶液。
极性乙酸铵(PAA)乙腈含有0％至50％的10mM乙酸铵水溶液。
乙酸铵(AA)乙腈含有0％至100％的10mM乙酸铵水溶液。
非极性乙酸铵(NAA)乙腈含有70％至100％的10mM乙酸铵水溶液。
实施例1中间体和试剂的制备 4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
步骤1甲基4-氯吡啶-2-羧酸酯
在40℃氮气下将无水DMF(3mL)缓慢添加至亚硫酰二氯(90mL)。使该溶液在40℃下搅拌10分钟，并在10分钟内逐份加入吡啶2-羧酸(30.0g，243.7mmol)。在72℃加热溶液16小时(黄色沉淀物形成)。将混合物冷却至室温，用甲苯(100mL)稀释，然后浓缩至小体积。在混合物被浓缩至干燥之前将该过程重复另外两次。然后将干燥的黄色混合物冷却至0℃，并通过添加漏斗将MeOH(200mL)逐滴添加。混合物被允许搅拌45分钟且白色沉淀物形成。将Et2O添加至混合物且过滤白色固体。甲基4-氯吡啶-2-羧酸酯分为两批收集(37.8g，91％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ10.00(br s，1H)，8.68(d，1H)，8.08(d，1H)，7.82(dd，1H)和3.88(s，3H)。
步骤24-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
将四氢呋喃(437mL，874mmol)中的2M甲胺滴加至4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(29.9g，174.9mmol)的MeOH(15mL)溶液中。反应被允许在0℃搅拌3小时。然后浓缩混合物并用EtOAc(2x)萃取。将该有机溶液合并、用盐水洗涤、通过Na2SO4干燥并浓缩，得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(25g，84％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.85(br s，1H)、8.61(d，1H)、8.00(d，1H)、7.74(dd，1H)、2.81(d，3H)。
4-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶

将甲醇钠(0.655g，12.1mmol)添加至4-氯吡啶-2-腈(20.0g，121mmol，如Sakamoto等，Chem.Pharm.Bull.1985，33，565-71所述制备)的MeOH(240mL)溶液中。允许反应混合物氩气氛下室温下搅拌2小时。添加乙二胺(40.0mL，597mmol)且允许混合物在50℃搅拌20小时。允许反应混合物冷却至室温，然后浓缩。剩余物溶解在水和DCM的混合物中。分离有机层，通过MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到4-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶，为浅棕色固体(21.9g，>99％)。LCMS(FA)ES+182.1。
N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物
将2-氯-4-硝基吡啶-1-氧化物(75.00g，0.43mol)和1-(4-甲氧苯基)甲胺(125.0g，0.91mol)在乙醇(1L)中的混合物回流加热5小时。允许反应物冷却至室温，并在冷冻器中冷冻整夜。过滤得到的冷混合物。将该固体在MeOH(100mL)中制浆并过滤，得到N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物(51.62g，40％收率)，为橙色固体。LCMS(FA)ES+276.2。
步骤2N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺
将N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物(38.72g，0.14mol)和氯仿(580mL)添加至2L的3颈圆底烧瓶中。反应混合物冷却至0℃且将三氯化磷(36.8g，0.42mol)逐滴添加。使该反应混合物升至室温并搅拌过夜。过滤反应混合物，得到的固体用己烷制浆并过滤(重复几次)，得到N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺(39.34g，102％)，为黄色固体。LCMS(FA)ES+260.3。
步骤34-硝基吡啶-2-胺
将N-(4-甲氧苯甲基)-4-硝基吡啶-2-胺(27.8g，0.11mol)和苯甲醚(13mL，0.12mol)溶解于三氟乙酸(112mL)中并在80℃加热2小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩。得到的剩余物与EtOAc和己烷的研磨生成浅黄色固体，将该固体经过过滤分离。使滤液静置过夜，并获得第二批晶体。将合并批次的固体溶解在1N NaOH(250mL)中并用EtOAc(2×250mL)萃取。将合并的有机溶液通过MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到2-氨基-4-硝基吡啶，为橙色固体(10.2g，67％)。LCMS(FA)ES+140.1。
步骤4N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺
将乙酸酐(5.2mL 0.055mol)添加至2-氨基-4-硝基吡啶(3.0g，0.018mol)在吡啶(40mL)的溶液中。使反应混合物在室温下搅拌30小时。将水添加至溶液中，且收集得到的固体和用水洗涤，在真空下干燥，得到N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺，为褐色固体(3.3g，99％)。1HNMR(300MFEz，CDCl3)δ8.90(s，1H)、8.50(d，1H)、8.30(br s，1H)、7.8(dd，1H)、2.3(s，3H)；LCMS(FA)ES+132.2。

以类似于关于N-(4-硝基吡啶-2-基)乙酰胺和相应的中间体所述的方法，从适当的原材料制备下表中的化合物 N-(4-硝基吡啶-2-基)环丙1HNMR(300MHz，CDCl烷-甲酰胺3)δ8.90(s，1H)，8.50(s，1H)，8.50(br s，1H)，7.7(dd，1H)，1.6(m，1H)，1.2(m，2H)和1.0(m，2H)；LCMS(FA)ES+208.3。
4-硝基-2-(1H-吡唑-1-基)吡LCMS(FA)ES+207.3.啶1-氧化物 2-(1H-咪唑-1-基)-4-硝基吡LCMS(FA)ES+207.2.啶1-氧化物 4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶
步骤14-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶1-氧化物
将碳酸钾(4.75g，34.4mmol)添加至2-氯-4-硝基吡啶1-氧化物(2.00g，11.4mmol)和1-(三甲基甲硅烷基)-1H-1，2，4-三唑(1.64mL，11.4mmol)在DMF(40mL)中的溶液中。使反应物室温下搅拌2小时。蒸发DMF并添加水。过滤沉淀物，用水洗涤，然后用己烷洗涤，在真空中干燥。该固体通过柱纯化，得到4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶1-氧化物(0.643g，27.1％)，为浅黄色固体。LCMS(FA)ES+208.1，ES-206.1。
步骤24-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶
在0℃将氯代亚磷酸二乙酯(1.35mL，9.31mmol)添加至4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶1-氧化物(0.643g，3.10mmol)的CHCl3(30mL)溶液中。使该反应混合物室温下搅拌72小时。添加另外的氯代亚磷酸二乙酯(1.35mL，9.31mmol)并且在80℃加热该反应混合物18小时。冷却反应混合物至0℃，通过添加1N NaOH溶液碱化该反应混合物并用DCM萃取。将有机溶液合并，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将该剩余物通过柱层析纯化。该产物用己烷研碎，得到4-硝基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑(0.192g，32.3％)。LCMS(FA)ES+192.3。
4-硝基-2，3′-二吡啶

将2-氯-4-硝基吡啶(0.40g，2.56mmol)、吡啶-3-基硼酸(0.408，3.32mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.18g，0.15mmol)和碳酸钠(0.489g，4.6mmol)在乙腈(9mL)和水(9mL)中的混合物在80℃加热过夜。添加水并用EtOAc萃取该混合物。将该有机溶液合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱层析在碱性氧化铝上纯化，得到4-硝基-2，3′-二吡啶(350mg，70％)，为浅黄色固体。LCMS:(FA)ES+202.1。

以类似于关于4-硝基-2，3′-二吡啶所述的方法，从适当的原材料制备下表中的化合物 7-羟基-2-萘甲酸

将甲基7-甲氧基-2-萘甲酸酯(37.21g，172mmol)在48％HBr水溶液(195mL，1.72mol)和AcOH(190mL)中的悬浮液在100℃加热四小时。该混合物逐渐变为溶液，然后沉淀。将该反应混合物冷却至室温，并添加水。过滤固体并用水洗涤。将该固体溶解于1N NaOH中并用Et2O洗涤。用浓HCl使该水溶液酸化至pH1。将沉淀物过滤并用水洗涤，然后在真空下干燥，得到7-甲氧基-2-萘甲酸酯，为灰白色固体(32.3g，99％)。LCMS(FA)ES- 187.1。
7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸

步骤1甲基7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酯
将碳酸二甲酯(21.0mL，249mmol)添加至氢化钠(矿物油中60％，9.99g，250mmol)的THF(100mL)悬浮液中。将该混合物加热至65℃，并添加7-甲氧基-1-四氢萘酮(20.00g，114mmol)的THF(100mL)溶液。使该反应混合物在65℃剧烈搅拌2小时。之后反应物变得很活泼，并释出气体。去除热水浴10分钟，然后持续加热另外一个小时。缓慢添加AcOH(18.00mL，317mmol)，随后添加水(100mL)。将该混合物用Et2O(2x)萃取，并将该有机溶液合并，用水及饱和NaHCO3溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。剩余物通过经过硅石垫过滤进行纯化，产生甲基7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酯，为油(25.2g，95％)。LCMS(FA)ES+ 235.0，ES- 233.0。
步骤2甲基7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酯
使甲基7-甲氧基-1-氧-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酯(6.0g，26mmol)和10％钯/碳(100mg)在AcOH(120mL)中的浆液，和浓硫酸(780μL)在30psi的氢下搅拌2.5小时。将反应混合物用氯仿稀释，通过C盐过滤。用水(5x)洗涤滤液，通过Na2SO4干燥并蒸发。剩余物通过经过硅石垫过滤进行纯化，得到甲基7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酯，为油(4.03g，71％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 6.94(d，1H)，6.67-6.62(m，2H)，3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，2.94-2.91(m，2H)，2.78-2.70(m，3H)和2.18-2.09(m，1H)和1.86-1.73(m，1H)。
步骤37-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
以近似于关于7-羟基-2-萘甲酸所描述的方法，从甲基7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸酯制备7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸。
6-羟基喹啉-3-羧酸
步骤1二乙基{[(4-甲氧苯基)氨基]亚甲基}丙二酸酯
使4-甲氧基苯胺(28.3g，0.230mol)在乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(46.0mL，0.230mol)中的混合物室温搅拌16小时。溶剂去除，得到二乙基{[(4-甲氧苯基)氨基]亚甲基}丙二酸酯。LCMS(FA)ES+294.2。
步骤2:乙基4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯
将二乙基{[(4-甲氧苯基)氨基]亚甲基}丙二酸酯(63.5g，0.22mol)溶解于POCl3(300mL，3.0mol)中，并将反应混合物回流加热16小时。去除溶剂后，添加甲苯，将混合物浓缩以去除剩余的POCl3。将剩余物用DCM稀释，用Na2CO3水溶液和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，得到乙基4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(55.4g，96％收滤)，为黄色固体，其不经进一步纯化而被使用。LCMS(FA)ES+266.1。
步骤3乙基6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯
将乙基4-氯-6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(640mg，2.4mmol)溶解于MeOH(30mL)中。添加TEA(0.67mL，4.8mmol)和10％Pd/C(0.1g)。使该混合物在氢(50psi)气氛下搅拌20小时，然后通过C盐过滤。去除溶剂，得到乙基6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯，其不经进一步纯化而被使用。LCMS(FA)ES+ 232.0。
步骤46-羟基喹啉-3-羧酸
将48％HBr水溶液(5mL)中的乙基6-甲氧基喹啉-3-羧酸酯(500mg，2.0mmol)在140℃进行微波辐射(MWI)5分钟。6-羟基喹啉-3-羧酸从反应混合物中沉淀并通过过滤收集。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 9.50(d，1H)，9.36(d，1H)，8.18(d，1H)，7.83(dd，1H)和7.64(d，1H)。LCMS(FA)ES+ 190.1。
6-羟基苯并二氢吡喃-3-羧酸
步骤16-羟基-2H-苯并吡喃-3-羧酸
将6-甲氧基-2H-苯并吡喃-3-腈(50.0g，267mmol)在2.5M NaOH(750mL)中的溶液回流加热过夜。使反应混合物冷却至室温，然后用1N HCl酸化直到形成白色沉淀物。将该固体过滤，用1N HCl洗涤，并在真空下干燥。6-羟基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(53.7g，98％)不经进一步纯化而被使用。
步骤26-羟基苯并二氢吡喃-3-羧酸
将6-羟基-2H-苯并吡喃-3-羧酸(2.00g，10.4mmol)的MeOH(100mL)溶液脱气。将Pd/C(5wt％，1.32g)添加至该溶液。使反应混合物在氢气氛下室温搅拌3小时，然后通过C盐过滤。浓缩滤液，得到6-羟基苯并二氢吡喃-3-羧酸(1.52g，75％)。LCMSES- 193.1。
2-(叔丁氧羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸

将NaHCO3(870mg，10.4mmol)和BOC酐(1.24g，5.7mmol)添加至6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(如Ornstein等在Org.Chem.1991，56，4388-4392所述进行制备，1.0g，5.2mmol)THF(25mL)和水(25mL)溶液中。使反应搅拌18小时。添加水和DCM，并通过添加1N HCl溶液将该混合物酸化至pH4。用DCM(2x)萃取混合物，并将合并的有机溶液通过Na2SO4干燥和浓缩，得到2-(叔丁氧羰基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，为白色固体(1.35g，89％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 12.58(s，1H)，9.25(s，1H)，6.99-6.93(m，1H)，6.95-6.54(m，2H)，5.57-4.17(m，3H)，3.06-2.92(m，2H)，1.44和1.37(s，9H)。
甲基6-羟基异喹啉-3-羧酸酯
步骤1甲基6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸酯
将亚硫酰氯(0.56ml，7.8mmol)缓慢添加至6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(1.0g，5.2mmol)的MeOH(50mL)溶液。将反应回流加热18小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂。将剩余物溶解于DCM中并添加饱和NaHCO3溶液。用DCM(2x)萃取混合物，并将合并的有机溶液通过Na2SO4干燥并浓缩，得到甲基6-羟基-异喹啉-3-羧酸酯，为白色固体(0.72g，67％)。LCMS(FA)ES+ 208.2。
步骤2甲基6-羟基异喹啉-3-羧酸酯
将10％钯/碳(0.58g)添加至甲基6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸酯(0.72g，3.5mmol)的二甲苯(70mL)溶液中。将混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。添加MeOH(5mL)并将混合物通过C盐过滤。蒸发溶剂，且将剩余物通过柱层析纯化，得到甲基6-羟基异喹啉-3-羧酸酯，为黄色固体(0.26g，36％)。LCMS(FA)ES+ 204.0，ES- 202.0。
7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
步骤17-({2-[(4-甲氧苄基)氨基]-1-氧吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
将N-(4-甲氧苄基)-4-硝基吡啶-2-胺1-氧化物(25.6g，0.0929mol)、7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(17g，0.088mol)和碳酸铯(92g，0.28mol)在DMF(200mL，3mol)中的混合物于80℃搅拌加热过夜。使反应混合物冷却，然后浓缩至小体积，并添加200ml水。用浓HCl将该溶液酸化至pH＝4。去除水溶液，并用水(3x)洗涤剩余有机溶液。用1N NaOH(150ml)处理剩余物，并用DCM(3x)萃取。用浓HCl酸化水溶液。沉淀物形成并过滤，用水(3x)洗涤，以及干燥，得到7-({2-[(4-甲氧苄基)氨基]-1-氧吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(33g，89％)，为褐色固体。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ12.40(S，1H)；8.03(d，1H)；7.80(t，1H)；7.20(d，2H)；7.12(d，1H)；6.82(d，2H)；6.76(rn，2H)；6.20(s，1H)；6.10(d，1H)；4.30(d，1H)；3.70(s，3H)；2.80(m，4H)；2.65(m，1H)；2.08(m，1H)；1.74(m，1H)LCMS ES+ 421.1。
步骤27-({2-[(4-甲氧苄基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
将7-({2-[(4-甲氧苄基)氨基]-1-氧吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(21.1g，0.0502mol)、环己烯(100mL，0.9mol)和Pd(10％碳载，4.5g)在异丙醇(400mL，5mol)中的混合物在85℃加热过夜。添加另外的催化剂(2.5g)和环己烯(30mL)。将混合物在90℃加热过夜然后过滤。浓缩该滤液，得到7-({2-[(4-甲氧苄基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸，其不经纯化用于下一步骤。LCMS ES+405.7。
步骤37-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
将7-({2-[(4-甲氧苄基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(21.5g，0.0532mol)、苯甲醚(52mL，0.48mol)和TFAA(100mL，2mol)的DCM(400mL)溶液在37℃搅拌过夜。溶剂通过在30℃蒸发去除。将1N NaOH(300mL)添加至得到的混合物，并将该溶液用醚萃取。用浓HCl将该水溶液酸化至pH＝3。弃去水层，将剩余物用水洗涤(3X)。将所得固体在真空中干燥过夜，得到7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(14.3g)。步骤2和步骤3的结合收率为94％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)7.83(d，1H)；730(s，2H)；7.20(d，1H)；6.98(d，1H)；6.95(dd，1H)；6.46(dd，1H)；5.95(d，1H)；3.70(s，2H)；2.60-3.00(m，5H)；2.09(m，1H)；1.72(m，1H).LCMS ES+ 285.3。

以类似于关于7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸和相应中间体所述的方法，从适当的原材料制备下表中的化合物 3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤11-{2-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基}吡咯烷
使1-(2-氯乙基)吡咯烷(0.355g，2.66mmol)、3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(0.500g，2.41mmol)、Cs2CO3(2.36g，7.24mmol)和DMF(18.69mL)的混合物在室温下搅拌，直到断定反应完成为止。将该混合物用EtOAc稀释，并用水(3×25mL)洗涤。将有机溶液通过Na2SO4干燥，过滤，和浓缩，得到3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，为褐色油(0.49g，63％)。LCMS(FA)ES+ 304.3。
步骤23-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
使1-{2-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]乙基}吡咯烷(490mg，1.61mmol)、Pd/C(10wt％，49mg)和EtOAc(15mL)的混合物在氢气氛下搅拌直到断定反应完成。将该混合物通过C盐过滤并浓缩，得到3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺，为褐色固体(329mg，73％收率)。LCMS:(FA)ES+ 275.2。

通过类似的步骤进行3-[2-(二甲氨基)乙氧基]-5-(三氟甲基)苯胺的制备。LCMS(FA)ES+ 249。
叔丁基4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
步骤1叔丁基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
使3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(0.583g，2.82mmol)、叔丁基4-羟基哌啶-1-羧酸酯(0.850g，4.22mmol)、PPh3(1.11g，4.22mmol)、DIAD(0.67ml，4.22mmol)和苯(8.7mL)的溶液在室温下搅拌直到断定反应完成。浓缩反应混合物。将得到的灰白色固体通过柱层析纯化，得到叔丁基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.750g，66％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.05-7.97(m，2H)，7.64(s，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.75-3.69(rα，2H)，3.42-3.35(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.77-1.69(m，2H)，and1.46(s，9H)。
步骤2叔丁基4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯
使用如上描述的制备3-(2-哌啶-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯胺的步骤，从叔丁基4-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯制备叔丁基4-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羧酸酯。LCMS(FA)ES+ 261.2。
2-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
步骤12-{(E)-2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(5.00g，0.0208mol)溶解于AcCN(200mL)中且用N2.Pd(OAc)2(230mg，1.02mmol)将该溶液脱气，添加三(2-甲基苯基)膦(630mg，2.07mmol)和Et3N(5.75mL，0.041mol)，并使鲜橙色溶液在室温下搅拌1小时。将2-乙烯基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3.61g，0.021mol)添加至该溶液并，将该反应混合物脱气并回流加热16小时。将反应通过C盐过滤。用水和盐水洗涤滤液，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱层析纯化，得到2-{(E)-2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.99g，24％收率)。LCMS:(FA)ES+ 334。
步骤22-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
使2-{(E)-2-[3-氨基)-5-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(1.99g，5.98mmol)和Pd/C(0.20g，10％按重量计)在EtOH(123mL)和THF(88mL)中的浆液在50psi的氢下室温搅拌，直到断定反应完全。将该混合物通过C盐过滤并浓缩。将剩余物通过柱层析纯化，得到2-{2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(365mg，16％收率)。LCMS:(FA)ES+ 335。
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
在0℃将BH3(在THF中1M，444mL)缓慢添加至[3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(52.2g，0.222mol)的THF(370mL)溶液中。使该反应混合物搅拌并升至室温。30分钟后，通过在0℃添加饱和的NaHCO3水溶液结束反应并用Et2O萃取。将有机溶液合并，用盐水洗涤，通过MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗物质(45.8g，93％)不经纯化用于下面的步骤。
步骤21-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯
在0℃将PPh3(18.7g，71.4mmol)和CBr4(21.7g，65.4mmol)添加至[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(13.15g，59.5mmol)的DCM(200mL)溶液中。使反应混合物搅拌并升至室温过夜。将该反应混合物直接倒入硅石垫上，并浓缩洗脱液，得到1-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯，为黄色油(40g，689％)。
步骤31-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]哌嗪
使1-(溴甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(0.510g.1.80mmol)、TEA(0.30mL，2.15mmol)和1-甲基哌嗪(0.22mL，1.98mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后通过饱和NaHCO3水溶液的添加终止反应。用DCM萃取该溶液，将该有机溶液合并，通过MgSO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱层析纯化，得到1-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]哌嗪，为黄色油(0.37g，68％)。LCMSES+ 304.0。
步骤43-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
将Pd(10％在C上，0.035g)添加至1-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]哌嗪(0.35g，1.15mmol)的EtOAc(15mL)溶液中。使反应混合物在氢气氛下室温搅拌过夜。将该反应混合物通过C盐过滤，用EtOAc洗涤，和浓缩，得到3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺(0.285g，90％)，为白色固体，其不经进一步纯化使用。

以类似于关于3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺所述的方法，从适当的原材料制备下表的化合物 叔丁基4-{2-[2-氨基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯
步骤1叔丁基4-{2-[2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯
将4-氟-3-硝基三氟甲苯(1.62mL，0.012mol)、叔丁基4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.00g，0.017mol)、碳酸铯(11.3g，0.035mol)和DMF(100mL)添加至一颈圆底烧瓶内。使反应搅拌并在60℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和水稀释。分离该有机溶液，用水和盐水洗涤，并浓缩为黄色的油。剩余物通过柱层析纯化，得到叔丁基4-{2-[2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯(2.44g，48％)，为褐色油。LCMS(AA)ES+420.1。
步骤2叔丁基4-{2-[2-氨基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯
将叔丁基4-{2-[2-硝基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯(2.44g，0.0058mol)、5％钯/碳(0.20g)和EtOAc(74mL)添加至一颈圆底烧瓶内。使该混合物在氢气氛下搅拌过夜，然后通过C盐过滤。将滤液浓缩，得到叔丁基4-{2-[2-氨基-4-三氟甲基)苯氧基]乙基}哌嗪-1-羧酸酯(1.63g，68％)，为白色固体。LCMS(FA)ES+ 390.1。
叔丁基{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基)氨基甲酸酯
步骤11-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯
将己-2，5-二酮(7.05mL，60.1mmol)和pTSA(0.22g，1.20mmol)添加至3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(14.0g，58.3mmol)的甲苯(250mL)溶液中。将烧瓶配置Dean-Stark阱(trap)，且回流加热反应混合物1小时。使该混合物冷却至室温并浓缩。剩余物通过硅石垫过滤纯化，得到1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯，为橙色固体(18.gg，97.8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.58(s，1H)7 7.44(s，1H)，5.92(s，2H)和2.05(s，6H)。
步骤22-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇
在-78℃将2.50M正丁基锂的己烷溶液逐滴地添加至1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(4.98g，15.6mmol)的THF(75mL)溶液。使该反应混合物搅拌30分钟，然后滴加丙酮(1.49mL，20.4mmol)。使该反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后升至室温。添加饱和NH4Cl水溶液，并用EtOAc(3x)萃取该混合物。合并有机溶剂，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱层析纯化，得到2-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.29g，49.2％)。LCMS(FA)ES+ 298.2。
步骤32-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇
将盐酸羟胺(16.1g，23.1mmol)和氢氧化钾(8.64g，154mmol)添加至2-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.29g，7.70mmol)在EtOH(70mL)和水(41mL)中的溶液中。将应混合物在110℃加热18小时，然后允许其冷却至室温。蒸发溶剂并将剩余物溶解在水中，并用EtOAc(2x)萃取。合并该有机溶液，用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物用Et2O磨碎，并蒸发滤液，得到2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(1.70g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，6.79(s，1H)，h1.56(s，6H)。
步骤4N-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}乙酰胺
将浓硫酸(1.99mL，37.4mol)添加至2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇(2.05g，9.35mmol)的乙腈(110mL)溶液中。使反应在室温搅拌72小时。添加水，并通过饱和Na2CO3水溶液的添加将pH调节到8。用EtOAc(2x)萃取混合物，用水然后用盐水洗涤合并的有机溶液，通过Na2SO4干燥，过滤和蒸发。用DCM研磨剩余物，收集固体。将滤液蒸发并通过柱层析进一步纯化。合并上述固体和柱馏分，得到N-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}乙酰胺(1.07g，44.0％)。LCMS(FA)ES+ 261.1。
步骤53-(1-氨基-1-甲乙基)-5-(三氟甲基)苯胺
将N-{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}乙酰胺(1.07g，4.11mmol)的6N HCl(20mL)溶液在110℃加热18小时，然后允许其冷却至室温，并用水稀释。用EtOAc洗涤混合物，通过1N NaOH的添加中和该水溶液，并再次用EtOAc洗涤。通过1N NaOH的添加进一步将水溶液碱化到pH10-11，并用EtOAc(2x)萃取。通过Na2SO4干燥萃取物，过滤和浓缩，得到3-(1-氨基-1-甲乙基)-5-(三氟甲基)苯胺，为褐色油(285mg，31.8％)。
步骤6:叔丁基{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}氨基甲酸酯
在0℃将二碳酸二叔丁酯(314mg，1.44mmol)添加至3-(1-氨基-1-甲乙基)-5-(三氟甲基)苯胺(285mg，1.31mmol)的DCM(13mL)溶液中。将反应缓慢升至室温，并搅拌18小时。添加二碳酸二叔丁酯(140mg，0.65mmol)并将该反应搅拌另外18小时。蒸发溶剂，剩余物通过柱层析纯化，得到叔丁基{1-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1-甲乙基}氨基甲酸酯(218mg，52.4％)。LCMS(FA)ES+ 319.3，ES- 317.8。
3-(1，1-二氟乙基)苯胺
步骤11-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯
在氩气氛下将三氟化二乙氨基硫(DAST，6.61mL，50.0mmol)添加至1-(3-硝基苯基)乙酮(4.13g，25.0mmol)的溶液中。将反应混合物在80℃加热5小时。使反应混合物冷却至室温，用DCM(20mL)稀释，用水、盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物由柱层析纯化，得到1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯，为浅黄色固体。1HNMR(300MHz，DMSO)δ 8.34(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.03(ddd，1H)，7.79(dd，1H)，3.58(t，3H)；LCMSES-186.0-。
步骤23-(1，1-二氟乙基)苯胺
将锌(10.0g，153mmol)添加至1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯(2.75g，14.7mmol)的AcOH(30mL)溶液中。使该反应混合物室温搅拌过夜。用EtOAc(40mL)稀释该混合物并通过C盐过滤。将滤液浓缩。剩余物用DCM(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(20mL)和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将剩余物通过柱层析纯化得到，3-(1，1-二氟乙基)苯胺，为浅褐色油。1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.21(dd，1H)，6.89(s，1H)，6.80(d，1H)，6.79(d，1H)，1.86(t，3H)；LCMSES+158.1。
3-氨基-5-(三氟甲基)苄腈

用氮将3-溴5-(三氟甲基)苯胺(1.00mL，7.07mmol)的溶液脱气。将氰化锌(0.503g，4.28mmol)和Pd(PPh3)4(0.403g，0.35mmol)添加至所述溶液。将该混合物第二次脱气，然后使其在80℃加热过夜。使反应混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释，用氢氧化铵水溶液和LiCl洗涤，通过MgSO4干燥，过滤和浓缩。剩余物通过柱层析纯化，得到3-氨基-5-(三氟甲基)苄腈(1.16g，88％)。LCMSES+187。
3-氨基-5-叔丁基苄腈
步骤1二甲基5-叔丁基间苯二酸酯
使5-叔丁基间苯二甲酸(100g，0.4mol)在MeOH(800mL)和硫酸(80ml)中的溶液回流加热过夜。使该反应混合物冷却至室温，白色固体沉淀。将该固体过滤，用MeOH洗涤，在真空下干燥，得到二甲基5-叔丁基间苯二酸酯(93.4g)。将滤液蒸发，溶解于EtOAc中并用水洗涤。将有机溶液通过MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到第二批二甲基5-叔丁基间苯二酸酯(18.8g，总收率100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.30(s，2H)，3.95(s，6H)和1.32(s，9H)。LCMS ES+ 251.4。
步骤23-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸
在25℃将氢氧化钠(14.9g，0.373mol)的水溶液(41mL)添加至二甲基5-叔丁基间苯二酸酯(93.3g，0.373mol)的MeOH(610mL)溶液中。使该混合物在此温度下搅拌4小时，然后浓缩。剩余物悬浮于1M H2SO4中并过滤。用水洗涤固体并在真空下干燥，得到3-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(92g)，为白色固体，其不经纯化而被使用。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.35(s，1H)，8.20(m，2H)，3.85(s，3H)和1.30(s，9H).LCMSES- 235.4。
步骤3甲基3-(氨羰基)-5-叔丁基苯甲酸酯
将吡啶(6.8mL，0.084mol)添加至3叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸(16.6g，60％纯度，0.0422mol)的甲苯(300mL)溶液中。使反应混合物在氩气氛下室温搅拌并添加亚硫酰氯(7.7mL，0.10mol)。在搅拌2小时后，反应混合物被浓缩。剩余物溶解于THF(100mL)和甲苯(100mL)中。将氨气通入溶液鼓泡5分钟，并使反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶剂去除并用EtOAc(100ml)稀释剩余物。将固体过滤并用EtOAc(100ml)洗涤，得到甲基3-(氨羰基)-5-叔丁基苯甲酸酯(11.8g，80％纯度，95％).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.29(t，1H)，8.24(s，1H)，8.17(t，1H)，8.06(t，1H)，7.49(s，1H)，3.86(s，1H)和1.32(s，1H).LCMSES+ 236.2。
步骤4甲基3-叔丁基-5-苯甲腈
将吡啶(5.5mL，0.068mol)和TFAA(9.6mL，0.068mol)添加至甲基3-(氨羰基)-5-叔丁基苯甲酸酯(11.8mL，0.0451mol)的THF(88)溶液中。使反应混合物室温下搅拌3小时，然后通过饱和NaHCO3水溶液和盐水的添加终止该反应。将混合物用EtOAc萃取。将该有机溶液合并，并用碳酸氢钠、盐水、1M HCl、水和盐水洗涤。将溶液通过MgSO4干燥，过滤和浓缩，得到甲基3-叔丁基-5-氰基苯甲酸酯(9.5g，70％纯，68％).1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.77(s，1H)，8.48(s，1H)，8.19(m，1H)，8.17(m，1H)，8.15(1，m)，3.88(s，3H)和1.31(s，9H)。LCMSES+ 218.2。
步骤53-叔丁基-5-氰基苯甲酸
将NaOH(2.0g，0.050mol)的水(15mL)溶液添加至甲基3-叔丁基-5-氰基苯甲酸酯(8.8g，0.0360mol)的MeOH(76mL)溶液中。使混合物在室温下搅拌2.5小时，然后用1N HCL酸化。将混合物浓缩以脱除甲醇，并将剩余物用EtOAc萃取。将该有机溶液合并，用1N HCl和盐水洗涤，通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩到小体积。添加己烷，产物沉淀。固体过滤，用己烷洗涤，并干燥，得到3-叔丁基-5-氰基苯甲酸(9.1g，73％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.19(m，1H)，8.13(m，1H)，8.10(m，1H)和1.32(s，9H).LCMSES-202.2。
步骤6叔丁基(3-叔丁基-5-氰基苯基)氨基甲酸酯
在0℃将TEA(11.1mL，0.0797mol)和二苯基膦酸基叠氮化物(diphenylphosphonic azide)(6.20mL，0.0288mol)添加至3-叔丁基-5-氰基苯甲酸(4.5g，0.022mol)的THF(235mL)的悬浮液中。使反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后使其升至室温。2小时后，将溶剂蒸发并将剩余物再次溶解于EtOAc。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤溶液，通过Na2SO4干燥，过滤和浓缩。向剩余物中添加叔丁基醇(108mL，1.13mol)。使反应混合物在85℃的氮气氛下搅拌3小时，然后浓缩。剩余物通过柱层析纯化，得到叔丁基(3-叔丁基-5-氰基苯基)氨基甲酸酯(5.21g，86％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.62(s，1H)，7.75(m，1H)，7.41(m，1H)，7.32(m，1H)，1.46(s，9H)，和1.23(s，9H).LCMS ES- 273.4。
步骤73-氨基-5-叔丁基苄腈
使(3-叔丁基-5-氰苯基)氨基甲酸叔丁酯(4.29g，0.0133mol)在处于二噁烷(18mL)中的4M HCl中的溶液在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到3-氨基-5-叔丁基苄腈(4.33g，93％)，其不经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.99(m，1H)，7.72(m，IH)，7.56(m，1H)和1.37(s，9H)。LCMS ES+ 175.1，ES- 173.1。
3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸
步骤13-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
向3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸(12.43g，0.04620mol)在MeOH的溶液(200mL)中加入H2SO4(8mL)。反应混合物在回流下加热过夜，然后浓缩至小体积。残余物用EtOAc萃取，并用水、盐水、饱和NaHCO3水溶液以及盐水洗涤。浓缩该有机溶液，得到3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(12.7g，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.23(s，1H)，7.95(s，1H)和3.97(s，3H)。
步骤23-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
使3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5.10g，0.0180mol)、氰化锌(1.26g，0.0107mol)和四(三苯膦)钯(0)(0.910g，0.000787mol)在DMF(50mL)中的混合物在230℃下经历MWI 20分钟。溶剂被蒸发，而残余物悬于EtOAc中。有机溶液用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.67g，64％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50-8.52(m，2H)，8.09(m，1H)和4.03(s，3H)。
步骤33-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸
使3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(2.67g，0.0105mol)和碘化锂(13g，.0.070mol)在吡啶(70mL)中的混合物在100℃下经历MWI 30分钟。浓缩混合物，并用EtOAc萃取残余物。混合有机溶液，用1N HC1、水和盐水洗涤，经Na2SO4过滤，并浓缩。残余物重溶于EtOAc，用0.2N HCl和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸(2.09g.92％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.58(s，1H)，8.55(s，1H)和8.39(s，1H)。LCMSES- 214.2。
[4-氨基-2-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
步骤14-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯胺
向在7.0M氨水中的4-氨基-2-(三氟甲基)苄腈(5.0g，26.7mmol)的MeOH溶液(2.0.0mL)中加入阮内镍2800(在水中50％淤桨，320mg)。使该混合物在氢气氛下搅拌18h，然后在50psi下搅拌18h。用DCM稀释该混合物，并通过C盐过滤。蒸发滤液，并通过在硅石上的柱层析纯化残余物，得到4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯胺，为橙色固体(3.43g，67％)。LCMS(FA)ES+ 187.1 ES- 185.2。
步骤2[4-氨基-2-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
向4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯胺(3.42g，18.0mmol)的THF溶液(90mL)加入BOC酐(4.33g，19.8mmo1)。使反应搅拌18h。溶剂被蒸发，并通过在硅石上的柱层析纯化残余物，得到[4-氨基-2-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(4.43g，85％)。LCMS(FA)ES+ 291.4.
在类似于对于[4-氨基-2-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯描述的方法中，通过合适的原材料制备下表中的化合物 3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
步骤13-叔丁基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯
在20分钟内于室温向3-叔丁基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(8.66g，0.0293mol)的THF(60mL)溶液缓慢加入硼烷-二甲硫复合物(7.8mL，0.088mol)。反应混合物在50℃下加热2h。向反应混合物加入额外量的硼烷-二甲硫复合物(7.8mL，0.088mol)，并加热增加至80℃。使反应混合物搅拌另外2h。通过加入MeOH，使未反应的硼烷淬火。加入水，且混合物用EtOAc萃取。混合有机溶液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化残余物，并研制，得到3-叔丁基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，46％)，为白色固体。LCMS ES+ 223。
步骤23-叔丁基-5-(羟甲基)苯甲酸
向3-叔丁基-5-(羟甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，0.013mol)的MeOH溶液(20mL)加入氢氧化钠(0.54g，0.013mol)水溶液(10mL)。使反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。向残留物加入1M HCl(pH5)，并通过过滤收集得到的沉淀，产生3-叔丁基-5-(羟甲基)苯甲酸(92％)。LCMS ES- 207。
步骤33-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸
在2分钟内，于-18℃下，向三苯膦(1.2g，0.0048mol)和3-叔丁基-5-(羟甲基)苯甲酸(1.0g，0.0048mol)在丙酮(20mL)中的溶液加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.85g，0.0048mol)部分。5分钟后，加入吡咯烷(0.96mL，0.012mol)。在80℃下加热反应混合物过夜。向反应混合物加入EtOAc和水。分离相，且用1M NaOH、1M HCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化残余物，得到3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸(6％)。LCMS ES+262，ES- 260。
步骤4[3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸(382mg，0.00146mol)在THF(40mL，0.4mol)中搅拌15分钟。向该冷溶液中加入二苯基磷酸叠氮化物(0.41mL，0.0019mol)和TEA(0.73mL，0.0053mol)。使反应混合物加温至室温，并搅拌2小时。溶剂被蒸发(低热)，且残余物重溶于EtOAc。有机溶液用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发(低热)。向该残余物加入叔丁醇(35.8mL，0.374mol)，反应混合物在氮气氛下于85℃加热过夜。浓缩混合物，残余物吸收于EtOAc中。有机溶液用NaOH和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。使用碱性氧化铝，通过柱层析纯化残余物，得到[3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS ES+ 333。
步骤53-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺
在室温下，使[3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.00016mol)在于Et2O(10mL)的1M盐酸中搅拌5h。浓缩反应混合物，得到3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯胺(100％)，其被使用，无需纯化。LCMS ES+ 233。
3-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1(4R)-2，2-二甲基-4-{[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-13-二氧戊环二氧戊环
3-硝基-5-(三氟甲基)苯酚(0.658g，3.17mmo1)、碳酸铯(3.10，9.52mmol)和[(4S)-2，2-二甲基二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基三氟甲烷磺酸酯(1.00g，3.49mmol)在DMF(10mL)中的浆液在60℃下加热56h。使反应混合物冷却至室温，并过滤。用EtOAc稀释滤液，并用水和盐水洗剂，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到(4R)-2，2-二甲基-4-{[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-13-二氧戊环二氧戊环，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3，HCl盐)δ8.10(s，1H)，7.94-7.97(m，1H)，7.51(s，1H)，4.49-4.56(m，1H)，4.09-4.23(m，3H)，3.92(q，1H)，1.45(s，3H)和1.41(s，3H)。
步骤23-{[(4R)-2，2-二甲基-13-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯胺
(4R)-2，2-二甲基-4-{[3-硝基-5-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1，3-二氧戊环(0.7770g，2.4mmol)被溶解在EtOAc(30mL)中，并加入Pd(77mg，10％，在碳上)。使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌6h。经C盐垫过滤反应混合物，并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，得到3-{[(4R)-2，2-二甲基-13-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯胺(700mg，100％)，为白色固体。LCMS(FA)ES+ 291.9。
3-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1叔丁基(二甲基){[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氧}硅烷
向[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(2.80g，12.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入DIPEA(6.62mL，38.00mmol)。使反应混合物冷却至0℃。逐滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.82g，25.3mmol)，且使反应混合物在室温下搅拌过周末。用DCM稀释反应混合物，并用水和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到叔丁基(二甲基){[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氧}硅烷(3.71g，87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3，HCl盐)δ8.35-8.41(m，2H)，7.92(s，1H)，4.88(s，2H)，0.97(s，9H)和0.15(s，6H). 步骤23-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
向叔丁基(二甲基){[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]氧}-硅烷(3.70g，11.00mmol)在EtOAc(100mL)的溶液中加入Pd(300mg，10％，在碳上)。使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。通过C盐垫过滤反应混合物，并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，得到3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺(3.32g，95％)。LCMS(FA)ES+ 306.2. 2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
步骤12-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1.50mL，10.6mmo1)、水(15.0mL)、1，2-二甲氧基乙烷(75mL)、[1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基]硼酸(3.36g，15.9mmol)和碳酸钠(4.50g，42.4mmol)的混合物用氮脱气5分钟。向该混合物加入四(三苯膦)钯(0)(0.74mg，0.64mmol)，且浆液在80℃下加热3h。加入水，且混合物用EtOAc萃取。混合该有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过在碱性氧化铝上的柱层析加以纯化，得到2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(2.58g，74％)。LCMS(FA)ES+327.3. 步骤22-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.99g，6.10mmol)在EtOH(25mL)的溶液中加入Pd(200mg，10％，在碳上)。使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌过夜。通过C盐垫过滤反应混合物，并用EtOAc洗涤。蒸发溶剂，得到2-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.81g，90％)，为白色固体。LCMS(FA)ES+331.3. 3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺
步骤1(3S)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-3-醇 向(S)-3-羟基吡咯烷(1.84g，21mmol)在DCM(10mL)中的溶液于0℃逐滴加入1-(硼代甲基)-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(2.00g，7mmol)在DCM(10mL)中的溶液。添加后，使反应混合物在室温下搅拌2h，然后，用DCM稀释，并用盐水洗涤。除去溶剂，得到(3S)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-3-醇(2.25g，100％的收率)，为黄色油。LCMS(FA)ES+ 291.3。
步骤23-[((3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}吡咯烷-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺
以类似于上文对于3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)苯胺所描述的方式，将(3S)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]吡咯烷-3-醇转化为3-[((3S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}吡咯烷-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯胺。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.07(d，1H)，6.90(s，1H)，6.81(s，1H)，4.46(br，1H)，3.92(m，1H)，3.78(m，1H)，3.12(br，1H)，2.95(br，1H)，2.80(m，1H)，2.54(m，1H)，2.15(m，1H)，1.81(m，1H)，0.91(s，9H)和0.05(s，6H)。LCMS:(FA)ES+ 375.3。
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺

步骤11-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯
向3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(14.00g，58mmol)、己烷-2，5-二酮(7.05mL，60mmol)和对甲苯磺酸一水合物(220mg，1.2mmol)在甲苯(250mL)中的溶液在Dean-Stark调节下加热。1h后，浓缩反应混合物。残余物通过柱层析纯化，得到1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(18.15g，98％)，为橙色油。LCMS(FA)ES+ 318.1. 步骤21-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基哌嗪
使1-[3-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2，5-二甲基-1H-吡咯(510mg，1.6mmol)、1-甲基哌嗪(210μL，1.9mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.08mmol)、2’-BINAP(100mg，0.2mmol)和碳酸铯(730mg，2.2mmol)在甲苯(5.1mL)中的混合物在150℃下经历MWI 10分钟。用DCM稀释反应混合物，并用盐水洗涤。残余物通过柱层析纯化，得到1-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基哌嗪(172mg，32％)，为黄色固体。LCMS(FA)ES+ 338.3。
步骤33-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺
向1-[3-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-4-甲基哌嗪(440mg，1.3mmol)和氢氧化钾(1.46g，26.mmol)在EtOH(10mL)和水(3mL)中的混合物加入盐酸羟胺(2.72g，39mmol)。在回流下加热反应混合物过夜。然后，浓缩反应混合物，且残余物溶解于水和EtOAc中。用EtOAc萃取反应混合物。合并有机溶液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(247mg，73％)，为黄色油。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.55(d，1H)，6.40(d，1H)，6.33(d，1H)，3.24(t，4H)，2.61(t，4H)和2.38(s，3H)。LCMS(FA)ES+ 260.2. BOC去保护
注意在一些下面描述的例子中，利用氨基甲酸叔丁酯保护的胺进行类似方法。在一些情况下，通过将保护的化合物溶解在合适的溶剂(MeOH或DCM)中并加入在合适的溶剂(Et2O或二噁烷)中的HCl(1-4N)，进行胺的去保护，得到最终化合物。在浓缩该溶液后，得到最终产物。
实施例2N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-36)的制备
步骤17-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
向7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸甲酯(4.03g，18.3mmol)在MeOH(180mL)中的溶液加入1N NaOH溶液(73.2mL，73.3mmol)。使反应搅拌3h，然后，蒸发溶剂，直到剩余大约50mL的水。用Et2O洗涤溶液，然后通过加入1N HCl溶液将水相酸化至pH。沉淀形成，并过滤，用水和己烷洗涤，真空下干燥，得到7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸，为白色固体(3.43g，91％)。
步骤2N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
向7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(250mg，1.21mmol)和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(260mg，1.33mmol)在DMF(12.0mL)中的溶液加入DIPEA(1.06mL，6.07mmol)，然后加入HATU(508mg，1.34mmol)。使溶液在室温下搅拌18h。加入1N HCl，并用EtOAc萃取该混合物。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机溶液，并经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过柱层析纯化，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺，为白色固体(233mg，50％)。LCMS(FA)ES+ 384.1，ES- 382.1。
步骤3N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
在0℃下，向N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(3.65gmg，9.53mmol)在DCM(100ml)中的溶液逐滴加入BBr3在DCM(14.3mL)中的1.0M溶液。使反应混合物加温至室温，过夜。将反应混合物倒在冰上，并用EtOAc萃取。有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物用DCM研制，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺，为浅褐色固体(3.25g，92.4％)。LCMS(FA)ES+ 370.2，ES- 368.1。
步骤4N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-36)
向N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(64mg，0.17mmol)和4-氯-2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶(35mg，0.19mmol)在DMF(1.70mL)中的溶液加入Cs2CO3(170mg，0.52mmol)。在200℃下，以微波照射该混合物200秒。加入水，用Et0Ac萃取该混合物。用水(3x)和盐水洗涤有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物通过柱层析纯化。产物溶解于MeOH中，并加入在Et2O中的2.0M HCl。蒸发溶剂，得到I-36，为白色固体(59mg，58％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ 8.62(d，1H)，8.17(d，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.63(d，1H)，7.53(d，1H)，7.25(d，1H)，7.21-7.18(m，1H)，6.96-6.91(m，2H)，4.11(s，4H)，3.14-2.82(m，5H)，2.24-2.16(m，1H)和2.01-2.90(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 516.2，ES- 513.2。

以类似于实施例2的方法，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例3I-36(I-17和I-34)的对映异构体的分离

用饱和NaHCO3溶液处理N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺盐酸盐(I-36)(30mg)，并萃取入EtOAc(3x)。合并的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过手性HPLC(4.5mm x 250mm，10μm Chiralcel OD)，分离对映异构体。每一对映异构体溶解在MeOH中，并加入2.0M HCl-Et2O。蒸发溶剂，产生各个对映异构体I-17和I-34。

以类似于实施例3的方法，从合适的原材料获得下列单一对映异构体
I-40和I-38，I-313和I-244，I-180和I-201，I-386和I-270，I-220和I-323，I-311和I-185。
实施例47-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-2-萘甲酰胺(I-88)的制备
步骤1 4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯
向7-{[2-(叔丁氧基羰基)吡啶-4-基]氧}-2-萘甲酸(5.25g，14.3mmol)在MeOH(50mL)和甲苯(50mL)中的溶液逐滴加入2.0M三甲基甲硅烷基叠氮甲烷在己烷(14.3mL，28.7mmol)中的溶液。使反应搅拌5h，之后加入2.0M三甲基甲硅烷基叠氮甲烷在己烷(7.17mL，14.3mmol)中的溶液。搅拌持续另外的1h。溶剂被蒸发，且残余物溶解于EtOAc中，并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机溶液经(Na2SO4)干燥，过滤并蒸发。残余物通过柱层析纯化，得到4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯，为灰白色固体(3.18g，58.4％)。LCMS(FA)ES+ 380.2。
步骤2 4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸
向4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯(2.98g，7.9mmol)加入在二噁烷中的4.0M HCl溶液(20mL)。使混合物在氮下搅拌过夜。溶剂被蒸发，产生标题化合物，为HCl盐(2.69g，95.2％)。LCMS(FA)ES+ 324.1。
步骤3 7-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸甲酯
向4-{[7-(甲氧基羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-羧酸盐酸盐(2.49g，6.9mmol)在THF(60.0mL)中的悬液加入TEA(3.47mL，24.9mmol)。混合物冷却至0℃，并逐滴加入二苯基磷酸叠氮化物(1.94mL，9.0mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加温至室温，并搅拌2小时。溶剂被蒸发，且残余物吸收于EtOAc中，并用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。有机溶液被干燥(Na2SO4)，过滤，和蒸发。残余物溶解于2-甲基丙-2-醇(30mL)中，并在氮下于85℃加热1h。反应混合物冷却至室温，过滤沉淀物，并用MeOH洗涤，得到7-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸甲酯，为白色固体(1.95g，71.4％)。LCMS(FA)ES+ 395.2。
步骤4 7-({2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸
向7-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸甲酯(1.95g，4.9mmol)在MeOH(100mL)和THF(50mL)中的溶液加入1N NaOH(19.8mL，19.8mmol)。在70℃下加热反应混合物4h。使反应混合物冷却至室温，并浓缩，除去挥发性溶剂。含水浆液用水(大约400mL)稀释，并用1N HCl溶液酸化至pH3。沉淀形成，并过滤，用水和己烷洗涤，真空干燥，得到7-({2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸，为白色固体(1.42g，91.4％)。LCMS(FA)ES+ 381.1，ES- 379.1。
步骤5 (4-{[7-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-163)
向7-({2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酸(350mg，0.92mmol)在DCM(9.0mL)中的溶液加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(198.0mg，1.0mmol)；EDCI(194mg，1.0mmol)和DMAP(124mg，1.0mmol)。使混合物搅拌18h，然后用EtOAc稀释，并用水接着用盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，并蒸发，残余物用DCM/EtOAc/MeOH研制，产生标题化合物，为白色固体(420mg，81.8％)。LCMS(FA)ES+ 558.1，ES- 556.1。
步骤6 7-[(2-(乙酰氨基)吡啶-4-基)氧]-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-162)
在(4-{[7-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(I-163)(420mg，0.75mmol)在处于二噁烷(10.0mL)中的4.0M HCl中的溶液在氮下搅拌18h。溶剂被蒸发，产生(I-162)，为盐酸盐(389mg，定量)。LCMS(FA)ES+ 458.03，ES- 455.94。
步骤77-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-88)
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-2-萘甲酰胺盐酸盐(I-162)(200mg，0.40mmol)在吡啶(4mL)中的溶液加入乙酸酐(76.4μL，0.81mmol)。使混合物搅拌16h。加入催化性DMAP和乙酸酐(76.4μL，0.81mmol)，搅拌持续3h。加入乙酸酐(76.4μL，0.81mmol)，并持续搅拌另外的72h。加入水，形成沉淀，其被过滤，并用水和己烷洗涤。通过柱层析纯化固体。产物溶解在DCM和MeOH中，并且加入在Et2O中的2M HCl。溶解被蒸发，产生I-88，为盐酸盐(113mg，52.1％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 11.1(s，1H)，10.92(s，2H)，8.62(s，1H)，8.42(d，1H)，8.27(d，1H)，8.20-8.16(m，3H)，8.05(dd，1H)，7.92(d，1H)，7.74(d，1H)，7.54(dd，1H)，7.43(s，1H)，6.95(dd，1H)和2.07(s，3H)。LCMS(FA)ES+ 500.2，ES- 498.1。

在类似于实施例4的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例57-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-151)的制备

使7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)-苯基]-2-萘甲酰胺(I-157)(163mg，0.33mmo1)和阮内镍(2800浆液，在水中，50％v/v，大约8mg)在THF(5mL)中的浆液和在MeOH(5mL)中的7.0M氨水在氢气氛下搅拌18h。之后，加入另外的阮内镍，持续氢化另外的18h。反应混合物通过C盐过滤，并用THF和MeOH洗涤。浓缩滤液，并通过柱层析纯化。产物溶解于MeOH中，并加入在Et2O中的2M HCl。溶剂被蒸发，得到7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[4-(氨甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-萘甲酰胺(I-151)，为灰白色固体(45mg，23％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 11.27(s，1H)，10.97(s，1H)，8.67(s，1H)，8.63(br.s，2H)，8.36(d，1H)，8.28(d，1H)，8.24-8.16(m，3H)，8.09-8.06(m，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(d，1H)，6.96(dd，1H)，4.15-4.11(m，2H)和2.08(s，3H)。LCMS(FA)ES+ 495.4。

在类似于实施例5的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例6N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉四氢异喹啉-3-甲酰胺(I-11)的制备

向N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺(I-54)(70.0mg，0.11mmol)在乙腈(1.0mL)中的溶液加入甲醛(37％的溶液，在水中，42μL，0.56mmol)和氰基硼氢化钠(28.8mg，0.46mmol)。加入几滴MeOH，并使反应搅拌1h。加入饱和NaHCO3溶液，并用EtOAc(2x)萃取混合物。合并的有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱层析纯化，然后，用含30％至100％的10mM乙酸铵水溶液的乙腈(20min梯度)洗脱，通过HPLC(250mm C18柱)进一步纯化，得到N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-6-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉四氢异喹啉-3-甲酰胺(I-11)，为双乙酸盐(12mg，17％)。1H NMR(300MEz，CD3OD)δ 8.58(d，1H)，8.17(d，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.62(d，1H)，7.55(d，1H)，7.26(d，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，4.07(d，1H)，4.04(s，4H)，3.71(d，1H)，3.46-3.41(m，1H)，3.24-3.06(m，2H)，2.53(s，3H)和1.91(s，6H)。LCMS(FA)ES+ 530.3，ES- 528.2。
实施例74-{[7-({[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-55)的制备

向N-甲基-4-{[7-({[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-2-萘基]氧}吡啶-2-甲酰胺(0.195g，0.382mmol)在MeOH(10mL)中的溶液加入钯(10％，在碳上，0.045g)。使反应混合物在氢气氛下于室温搅拌17h。反应混合物经由C盐垫过滤，并用MeOH洗涤。蒸发滤液，残余物通过柱层析纯化，然后通过用85％(95％水/5％FA)15％(99％AcCN1％FA)至20％(95％水/5％FA)15％(99％AcCN1％FA)(20min梯度)洗脱的HPLC进一步纯化，得到4-{[7-({[3-氨基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-2-萘基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-55)，为甲酸盐(34mg，19％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 10.11(s，1H)，8.83-8.79(m，1H)，8.56(d，1H)，8.53(s，1H)，8.18(d，1H)，8.14(d，1H)，8.00(d，1H)，7.91(d，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.45(d，1H)，7.38(s，1H)，7.28-7.26(m，2H)，6.50(s，1H)，5.66(s，2H)和2.77(d，3H)。LCMS(FA)ES+481.0。通过将残余物溶解在EtOH中并加入在Et2O中的2M HCl以及浓缩，制备期望产物的HCl盐，得到白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.86(br s，1H)，10.41(br s，1H)，8.87-8.82(m，1H)，8.62(br s，1H)，8.57(d，1H)，8.23-8.14(m，2H)，8.07-8.03(m，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.87(br s，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.31-7.28(m，1H)，7.09(br s，1H)，4.47-4.41(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，2.87-2.83(m，6H)和2.79-2.77(m，3H)。LCMS:(FA)ES+ 553.2，ES- 551.4。

在类似于实施例7的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例84-{[7-({[3-(2-氨乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-47)的制备

使4-{[7-({[3-[2-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.158g，0.25mmol)和乙烷-1，2-二胺(2mL)的溶液在室温下搅拌过夜。用EtOAc和水稀释反应混合物。溶液用EtOAc萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，并浓缩，得到白色固体。残余物通过柱层析纯化，得到4-{[7-({[3-(2-氨乙基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，为甲酸盐。1H NMR(200MHz，CD3OD)δ 8.44(d，1H)，8.42(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78(s，1H)，7.51(s，1H)，7.34(s，1H)，7.24-7.21(m，1H)，7.07-7.04(m，1H)，6.92-6.89(m，1H)，3.24-3.19(m，2H)，3.10-2.78(m，9H)，2.56-2.13(m，1H)和2.03-1.84(m，2H)。
实施例9N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-156)的制备
步骤17-({2-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-422
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(1.5g，3.5mmol)在MeOH(20mL)中的溶液加入甲醇钠(28mg，0.52mmol)。使该溶液在室温下搅拌3天，然后加入氯化铵(0.28g，5.3mmol)。使反应混合物搅拌过夜，然后浓缩，得到7-({2-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-422，为白色固体，其被直接用于下一步骤。LCMS(FA)ES+ 443.3。
步骤2N-(3-叔丁基基苯基)-7-({2-[4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-3)
在120℃下，使7-({2-[氨基(亚氨基)甲基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(208mg，0.470mmol)、1，3-二羟丙酮二聚体(250mg，1.4mmol)和在氢氧化铵(4mL)中的氯化铵(151mg，2.82mmol)在MeOH(4mL)的7M氨水中的溶液经历MWI5分钟。将反应混合物倒入冰水中，并用DCM(10mLx3)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过反相HPLC[在25分钟内，20％水与乙腈(含0.1％FA)到100％乙腈(含有0.1％FA)]进一步纯化粗产物。残余物溶解于MeOH中，并加入在Et2O中的1N HCl。浓缩得到N-(3-叔丁基基苯基)-7-({2-[4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.64(d，1H)，7.67(m，2H)，7.55(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.26(d，1H)，7.22(d，1H)，7.15(m，2H)，6.95(m，2H)，4.70(s，2H)，3.11-2.87(m，5H)，2.22(m，1H)，1.96(m，1H)和1.31(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 497.3。
步骤3N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
在室温下，向N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[4-(羟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-3)(1.24g，2.50mmol)在DCM(10mL)中的悬液加入Dess-Martin(戴斯-马丁)过碘烷(1.27g，3.00mmol)。使得到的悬液在室温下搅拌30分钟，然后加入NaHCO3/Na2SO3水溶液(1:1)，并用DCM(30mL x 3)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺，为黄色泡沫，其不经进一步纯化而使用。LCMS(FA)ES+ 495.5。
步骤4N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-156)
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(156mg，0.315mmol)在MeOH(3mL)中的溶液于室温加入1-甲基哌嗪(150μL，1.3mmol)。使反应混合物搅拌2h，然后加入氰基硼氢化钠(70mg，1.0mmol)。使反应混合物搅拌过夜。加入DCM(10mL)，用盐水洗涤混合物。浓缩该有机溶液，残余物通过反相HPLC[在25分钟内，50％水与乙腈(含有0.1％FA)至100％乙腈(含有0.1％FA)]纯化。所得到的固体溶解于MeOH。加入在Et2O中的1M HCl，并浓缩该溶液，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-156)的HCl盐，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.67(d，1H)，7.85(d，1H)，7.83(s，1H)，7.67(m，1H)，7.44(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.23(t，1H)，7.15(d，1H)，7.08(s，1H)，7.05(d，1H)，4.64(s，2H)，3.96(m，2H)，3.85(m，4H)，3.69(m，2H)，3.02-2.85(m，5H)，2.98(s，3H)，2.20(m，1H)，1.96(m，1H)和1.31(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 579.3。

在类似于实施例9的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例10N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-154)的制备
步骤12-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-羧酸(I-155)
N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4-甲酰-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(570mg，1.2mmol)在2-甲基-2-丁烯(3mL)、乙腈(6mL)和叔丁醇(6mL)中的悬液被冷却至0℃。向该冷反应混合物加入亚氯酸钠(646mg，5.71mmol)和磷酸二氢钠(680mg，5.6mmol)在水(3mL)中的溶液。使该黄色溶液在0℃下搅拌过夜。通过加入盐水(3mL)停止反应，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-羧酸(I-155)，其不经进一步纯化而使用。LCMS:(FA)ES+511.2。
步骤2:N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-154)
2-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1H-咪唑-4-羧酸(I-155)(178mg，0.349mmol)和1-甲基哌嗪(46μL，0.42mmol)在DCM(0.9mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入EDCI(87mg，0.45mmol)。使反应混合物在室温下搅拌16h，然后用DCM稀释，并用盐水洗涤。在除去溶剂后，通过反相HPLC[在25分钟内，20％水与乙腈(含0.1％FA)到100％乙腈(含有0.1％FA)]纯化粗产物。残余物溶解于MeOH，并加入在Et2O中的1M HCl，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-2-基}吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-154)，为HCl盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.68(d，1H)，8.07(s，1H)，7.86(d，1H)，7.66(t，1H)，7.43(m，2H)，7.34(d，1H)，7.24(t，1H)，7.16(d，1H)，7.10(s，1H)，7.06(d，1H)，6.00-5.43(br，2H)，3.64(m，3H)，3.51(m，1H)，3.24-2.91(m，7H)，3.99(s，3H)，2.24(m，1H)，1.99(m，1H)和1.32(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 593.3。

在类似于实施例10的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例11N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-氨基}吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺(I-264)的制备
步骤17-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺
使{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-2-萘基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.05mmol)在处于1，4-二噁烷(40mL)中的4M HCl中的溶液在氮气氛下搅拌3h。蒸发溶剂，得到7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺(977mg，98％)。
步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(氯乙酰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺
7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺·2[HCl](100mg，0.206mmol)和THF(5mL)的溶液被冷却至0℃。加入TEA(0.115mL，0.826mmol)，并使反应混合物搅拌15min。在0℃下，缓慢氯乙酰氯(0.018mL，0.227mmol)，并使反应混合物搅拌1hr。用EtOAc稀释该溶液，并用水洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(氯乙酰基)氨基]-吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(65mg，64％)，为白色固体。
步骤3N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺(I-264)
向N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(氯乙酰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(65.0mg，0.133mmol)和碳酸钾(36.8mg，0.266mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入1-甲基哌嗪(0.177mL，0.160mmol)。使反应混合物在60℃下搅拌2h，然后浓缩。加入EtOAc和水，并分离有机溶液和水溶液。该有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺(I-264)(33mg，37％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO；3*HCl盐)δ11.61(s，1H)，11.18(s，1H)，10.44(s，1H)，8.59(s，1H)，8.32(d，1H)，8.14(d，2H)，8.05(d，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(d，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，1H)，7.23(dd，1H)，7.13(d，1H)，6.96(d，1H)，3.87-4.04(m，2H)，3.24-3.53(m，8H)，2.74(s，3H)和1.28(s，9H)。
LCMS(FA)ES+ 552.2，ES- 550.3。

在类似于实施例11的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物: 实施例12N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-417)的制备
步骤17-({2-[(环丙基羰基)氨基酸]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
N-(4-硝基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(2.75g，13.3mmol)、7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(2.55g，13.3mmo1)和Cs2CO3(13.0g，39.8mmol)在DMF(40mL)中的混合物在80℃下加热18h。反应混合物被冷却至室温，并浓缩。通过加入1N HCl，残余物被酸化至大约pH3。过滤沉淀，并用水洗涤，然后用己烷洗涤，真空干燥，提供7-({2-[(环丙基羰基)氨基酸]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(4.08g，87.2％)，为浅褐色固体。LCMS(FA)ES+ 353.2，ES- 351.3。
步骤2[3-({[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
向7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(3.03g，8.61mmol)在DMF(75mL)中的溶液加入DIPEA(4.50mL，25.8mmol)和HATU(4.91g，12.9mmol)。使反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.50g，8.61mmol)。使反应混合物搅拌18h。加入水，并过滤沉淀，用水和己烷洗涤，真空干燥。残余物通过柱层析纯化，得到[3-({[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(3.80g，70.6％)，为黄色固体。LCMS(FA)ES+ 625.6，ES-623.4。
步骤3N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-417
4M HCl在二噁烷(30mL)中的溶液被加入到[3-({[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(3.80g，6.08mmol)。使该悬液搅拌2h。溶剂被蒸发，残余物通过柱层析纯化，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-417(2.60g，82％)，为白色固体。通过溶解该固体，并加入在Et2O中的2M HCl，制备HCl盐。溶剂被蒸发。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ11.62-11.77(m，1H)，10.77(s，1H)，8.43(br s，2H)，8.22(d，1H)，8.06(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33(s，1H)，7.24(d，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.88-6.82(m，1H)，4.05-4.11(m，2H)，2.99-2.75(m，5H)，2.17-1.72(m，3H)和0.91-0.80(m，4H)。LCMS(FA)ES+ 525.6，ES- 523.3。

在类似于实施例12的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例13N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(甲磺酰)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-254)的制备

使7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.200g，0.481mmol)、THF(5.00mL)和TEA(0.134mL，0.963mmol)的溶液在氮气氛下于0℃搅拌。在THF(0.2mL)中的甲磺酰氯(0.558mL，0.721mmol)被逐滴加入。使反应缓慢温热至室温。在室温下3小时后，加入水，且产物被萃取入EtOAc，该有机溶液用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(甲磺酰)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-254(54mg，21％)1H NMR(400MHz，d6-DMSO；HCl盐)δ9.96(s，1H)，8.01(d，1H)，7.63(dd，2H)，7.49(dd，2H)，7.18-7.23(m，2H)，7.06(d，1H)，6.98(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.53(dd，1H)，6.46(d，1H)，3.12(s，3H)，2.92(d，2H)，2.70-2.88(m，3H)，2.09(d，1H)，1.71-1.84(m，1H)和1.26(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 494.3，ES- 492.2。
实施例14(4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯(I-336)的制备
步骤1[3-[({7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸的盐酸盐(1.99g)、[3-氨基-5-(三氟甲基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯(1.98g，6.82mmol)和DMAP(0.834g，6.82mmol)在DMF(60mL)中的溶液加入EDCI(1.31g，6.82mmol)。使反应混合物在氮气氛下于室温搅拌过夜。反应混合物用水洗涤，并用EtOAc萃取。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到[3-[({7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.45g，71％)。LCMS(FA)ES+ 557.9，ES- 554.6。
步骤2(4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯I-336
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.456g，0.082mmol)在吡啶(3mL)中的溶液于0℃逐滴加入氯甲酸乙酯(0.102mL，1.06mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液。在45分钟之后，逐滴加入另外的氯甲酸乙酯(0.039mL，0.42mmol)在DCM(0.2mL)中的溶液。在搅拌后1小时，加入水，且溶液用EtOAc萃取。合并该有机溶液，用水和盐水洗涤，经Na2SO4过滤，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到(264mg，52％)。该材料用HCl处理，以除去保护基并得到(4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯I-336。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.70(s，1H)，10.67(br s，1H)，8.39(br s，3H)，8.18(d，1H)，8.04(d，2H)，7.59(s，1H)，7.24-7.21(m，2H)，7.00(s，1H)，6.97-6.95(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，4.13(q，2H)，4.11-4.06(m，2H)，2.96-2.82(m，5H)，2.15-2.09(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)和1.21(t，3H)。LCMS(FA)ES+ 529.7，ES- 526.9。

在类似于实施例14的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例15N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(乙氨基)羰基]羰基}-吡啶-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-370)的制备

向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.183g，0.044mmol)在THF(4.5mL)中的溶液在氮气氛下于0℃逐滴加入异氰酸根络乙烷(0.035mL，0.44mmol)在THP(0.2mL)中的溶液。使反应混合物在室温下温热。3h后，加入另外的异氰酸根络乙烷(0.104mL，1.32mmol)，并在4h后，再次加入异氰酸根络乙烷(0.104mL，1.32mmol)。在50℃下加热反应混合物4h，然后用水稀释。用EtOAc萃取该混合物。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥。溶液被过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，然后产物溶解于DCM/MeOH中。加入在Et2O中的2M HCl，并浓缩混合物，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-{[(乙氨基)羰基]羰基}-吡啶-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-370，为其HCl盐(143mg，62％)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO；HCl盐)δ10.02(s，1H)，8.16(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.49(d，2H)，7.17-7.28(m，2H)，6.95-7.09(m，2H)，6.87(d，1H)，6.70(s，1H)，3.10-3.20(，2H)，2.72-2.97(m，5H)，2.09(d，1H)，1.71-1.81(m，1H)，1.26(s，9H)和1.06(dd，3H)。LCMS(FA)ES+ 487.4，ES- 485.3。
实施例16N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，4，5，6-四氢吡啶-2-基)-吡啶-4-基]氧}-2-萘甲酰胺(I-245)的制备

向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺I-340(0.120g，0.285mmol)在EtOH(6mL)中的溶液加入TEA(0.119mL，0.854mmol)。H2S在该溶液中起泡，然后加入DCM，以溶解该混合物。使反应混合物在室温下搅拌。当反应完成时，混合物用EtOAc稀释，并倒入盐水中。该水溶液用EtOAc萃取。合并有机溶液，并直接装载至硅胶柱上。纯化的产物溶解在MeOH中，并通过加入在Et2O中的1N HCl转化成HCl盐。浓缩该混合物，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，4，5，6-四氢吡啶-2-基)-吡啶-4-基]氧}-2-萘甲酰胺I-245(0.104g)，为HCl盐。1H NMR(400MHz，CD3OD；HCl盐)δ8.65(d，1H)，8.50(s，1H)，8.02-8.15(m，3H)，7.83(d，1H)，7.94(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.57(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.26-7.33(m，2H)，7.23(d，1H)，3.59(dd，4H)，2.05-2.12(m，2H)和1.35(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 479.2，ES- 477.2。

在类似于实施例16的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例17N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[亚氨基(吗啉-4-基)甲基]-吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(I-99)的制备
步骤17-{[2-(氨基碳亚硫酰)吡啶-4-基]氧}-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-2-萘甲酰胺I-340(1.37g，3.25mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入TEA(1.36mL，9.75mmol)。H2S在该反应混合物中起泡。盖上小瓶，使反应混合物在室温下搅拌4h。用DCM稀释溶液，并倒入盐水中。然后，用EtOAc萃取溶液。合并有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体，其用DCM进行声处理，过滤，并用己烷洗涤，得到7-{[2-(氨基碳亚硫酰)吡啶-4-基]氧}-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺(1.13g，76％)，为浅黄色固体，其不经进一步纯化而使用。
步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[亚氨基(吗啉-4-基)甲基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺(I-99)
混合吗啉(2.00mL，22.9mmol)和7-{[2-(氨基碳亚硫酰)吡啶-4-基]-氧}-N-(3-叔丁基苯基)-2-萘甲酰胺(0.155g，0.34mmol)。使反应混合物在密封的小瓶中于室温搅拌过夜，然后，在60℃下加热6h。用EtOAc稀释反应混合物，并倒入盐水中。分离水溶液和有机溶液，用EtOAc进一步萃取水溶液。合并有机溶液，经Na2SO4干燥，并装载在硅胶柱上。从柱子收集产物，浓缩，并重溶于MeOH中。向该溶液加入在Et2O中的1M HCl。浓缩该溶液，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[亚氨基(吗啉-4-基)甲基]吡啶-4-基}氧)-2-萘甲酰胺I-99(21mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD；2*HCl盐)δ8.48(d，1H)，8.47(s，1H)，7.99-8.12(m，3H)，7.81(dd，2H)，7.58(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(ddd，1H)，7.14(d，1H)，7.08(d，1H)，3.69(dd，4H)，3.31-3.33(m，4H)和1.35(s，9H)。LCMS:(FA)ES+ 509.3，ES- 507.3。

在类似于实施例17的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例184-{[7-({[3-({[(乙氨基)羰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(I-420)的制备

向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.411g，0.824mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴加入异氰酸根络乙烷(0.10mL，1.26mmol)在THF(5mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释反应混合物，并用DCM萃取。合并有机溶液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，然后转化为4-{[7-({[3-({[(乙氨基)羰基]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-420的HCl盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO；HCl盐)δ10.42(s，1H)，8.84(dd，1H)，0.51(dd，1H)，8.03(s，1H)，7.68(s，1H)，7.41(dd，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.17(dd，1H)，7.01(dd，1H)，7.96(dd，1H)，4.23(s，2H)，3.01(dd，2H)，2.94(dd，2H)，2.80-2.90(m，3H)，2.77(dd，3H)，2.08-2.14(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)和0.98(dd，3H)。LCMS:(FA)ES+ 570.7，ES- 568.4。

在类似于实施例18的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例19N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡啶-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-362)的制备
步骤14-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯
7-{[2-(叔丁氧基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(0.653g，1.77mmol)、3-氨基-5-(三氟甲基)-苄腈(0.362g，1.94mmol)和DMAP(0.238g，1.94mmol)在DCM(10mL)中的溶液被冷却至0℃。向该溶液加入EDCI(0.339g，1.77mmol)。使反应混合物搅拌，并温热至室温过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到4-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯(0.750g，79％)。LCMS(FA)ES+ 538.6。
步骤24-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸
使得到的4-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸叔丁酯(0.750g，1.40mmol)在处于二噁烷中的2M HCl中的溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发，得到4-{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸(0.788g)，其不经进一步纯化而使用。
步骤3N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
向{[7-({[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸(0.385g，0.80mmol)、吡咯烷(0.73mL，0.88mmol)和DMAP(0.107g，0.88mmol)在DCM(5mL)中的混合物于0℃加入EDCI(0.153g，0.80mmol)。使反应混合物搅拌并温热至室温过夜。将反应混合物直接装载在硅胶柱上，并通过层析纯化，得到N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.310g，65％)。LCMS(FA)ES+ 535.2。
步骤4N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
使N-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.310g，0.58mmol)和阮内Ni(50％v/v，于水中，2.0mL)在处于MeOH(30mL)中的7M氨水中的溶液在氢气氛下搅拌过夜。反应混合物经C盐过滤，C盐用MeOH漂洗，溶液被浓缩，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-362(0.205g，55％)。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl盐)δ8.69(d，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.70(d，1H)，7.54(s，1H)，7.45-7.42(dd，1H)，7.31(d，2H)，7.09-7.03(m，2H)，4.20(s，2H)，3.65-3.59(m，4H)，3.15-2.91(m，5H)，2.25-2.21(m，1H)和2.02-1.93(m，5H)。LCMS(FA)ES+ 539.8，ES- 537.5。

在类似于实施例19的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例206-{[2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺(I-409)的制备

在0℃下，向6-{[2-(5-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺I-218(0.500g，0.83mmol)在DCM(20mL)中的溶液加入Dess-Martin过碘烷(0.701g，1.65mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌过夜。加入另外的Dess-Martin过碘烷(0.140g，0.32mmol)，并使反应混合物温热至室温，直到反应完全。加入Na2S2O3水溶液，并在加入饱和NaHCO3水溶液之前使反应混合物在室温下搅拌10分钟。用DCM萃取反应混合物，浓缩，并通过柱层析纯化，得到6-{[2-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基]喹啉-3-甲酰胺I-409。1H NMR(300MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ11.21(s，1H)，10.67-10.85(br s，1H)，9.45(s，1H)，9.11(s，1H)，8.71(d，1H)，8.29(d，1H)，8.13(m，1H)，8.04(m，1H)，7.94-7.91(br s，2H)，7.88-7.82(m，1H)，4.49-4.40(m，2H)，3.67-3.55(m，5H)，3.18-3.05(m，3H)，2.32(s，3H)和2.08-1.84(m，5H)。LCMS:(FA)ES+ 603.2，ES- 600.8。

在类似于实施例20的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例21N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-210的制备
步骤14-{[7-({[3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸甲酯
向[3-[({7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，3.53mmol)在MeOH(32mL)中的溶液加入甲醇钠在MeOH(0.402mL，1.76mmol)中的25％溶液。在65℃下加热反应混合物90min，然后使其冷却至室温。在加入1N HCl溶液(20.0mL)之后，使反应混合物在室温下搅拌3h。通过加入饱和N aHCO3，碱化该混合物，并蒸发MeOH。用EtOAc萃取混合物，并合并有机溶液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-{[7-({[3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]-氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}吡啶-2-羧酸甲酯(2.08g，98.3％)。LCMS:(FA)ES+ 600.3，ES- 598.4。
步骤2[3-{[(7-{[2-(羟甲基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-{[7-({[3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基)氧)吡啶-1-羧酸甲酯(1.03g，1.72mmol)在MeOH(17mL)中的溶液加入多个小部分的硼氢化钠(0.39g，13.3mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温，然后使其搅拌18h。加入水，过滤所形成的沉淀物，用水和己烷洗涤，真空干燥，得到[3-{[(7-{[2-(羟甲基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(913mg，93.0％)，为白色固体。LCMS(FA)ES+ 572.3，ES- 570.4。
步骤3:[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
在-78℃下，向草酰氯(0.086mL，1.02mmol)在DCM(4mL)中的溶液逐滴加入DMSO(0.109mL，1.53mmol)在DCM(1mL)中的溶液。使反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后逐滴加入[3-{[(7-{[2-(羟甲基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(292mg，0.51mmol)在DCM(1mL)中的溶液。45min之后，反应结束。在单独的烧瓶中，草酰氯(0.086mL，1.02mmol)和DCM(4mL)被冷却至-78℃，并逐滴加入DMSO(0.109mL，1.53mmol)在DCM(1.00mL)中的溶液。在-78℃下，搅拌所述溶液15min，然后经套管转移到所述反应混合物，并使其搅拌1h。加入TEA(0.712mL，5.11mmol)，并使混合物温热至室温。加入水，分离层。有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(285mg，97.9％)。LCMS(FA)ES+ 570.4。
步骤4:[3-{[(7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
向[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)在MeOH(2mL)中的溶液加入碳酸钾(116mg，0.84mmol)和1-[(异氰基甲基)磺酰]-4-甲基苯(45.2mg，0.23mmol)。在70℃下，加热反应混合物30分钟，然后使其冷却至室温，并蒸发溶剂。残余物溶解于DCM中，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到[3-{[(7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，74.1％)。LCMS(FA)ES+ 609.3，ES-607.4。
步骤5N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]-氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-210
用4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液处理[3-{[(7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯，并使溶液搅拌1h。溶剂蒸发，且残余物通过柱层析纯化，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1，3-噁唑-5-基)吡啶-4-基]-氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-210。通过将产物溶解在DCM中并加入2M HCl-Et2O溶液，随后蒸发溶剂，制备HCl盐(35.0mg，38.6％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.64(s，1H)，8.52(s，1H)，8.50(d，1H)，8.34(br s，3H)，8.03(s，2H)，7.82(s，1H)，7.58(s，1H)，7.23-7.25(m，2H)，6.98-7.03(m，2H)，6.88-6.91(m，1H)，4.09(q，2H)，2.95-2.97(m，2H)，2.83-2.89(m，3H)，2.09-2.16(m，1H)和1.76-1.85(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 509.3，ES- 507.4。
实施例223-(氨甲基)-N-[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺I-437的制备
步骤1(7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向具有80％纯度的7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-醇盐酸盐(3.78g，0.0104mol)在DMF(12mL，0.15mol)中的混合物加入TEA(7.26mL，0.0521mol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(2.96g，0.0135mol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。LCMS示出了反应的完成。加入水，混合物用EtOAc萃取。有机层得到分离，并用水、盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥。蒸发后，粗产物通过快速层析加以纯化，得到(7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.11g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92(d，1H)；6.64(dd，1H)；6.54(d，1H)；4.65(br，1H)；3.92(br，1H)；3.00(dd，1H)；2.76(t，2H)；2.53(dd，1H)；2.00(m，1H)；1.70(m，1H)；1.46(s，9H)。LCMS ES+ 264.3，ES- 262.4。
步骤2:[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
(7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.07g，0.00707mol)、N-(4-硝基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(1.46g，0.00707mol)和碳酸铯(6.92g，0.0212mol)在DMF中的混合物于65℃下搅拌加热过夜。反应混合物用EtOAc萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.18(s，1H)；8.02(d，1H)；7.82(d，1H)；7.32(dd，1H)；7.11(d，1H)；6.90(d，1H)；6.78(s，1H)；6.58(dd，1H)；4.60(s，1H)；4.1(m，1H)；3.96(s，1H)；3.110(d，1H)；2.86(m，2H)；2.61(dd，1H)；2.08(m，1H)；2.04(m，1H)；1.75(m，1H)；1.60(m，1H)；1.45(s，9H)；1.25(m，1H)；1.07(m，2H)；0.87(m，2H)。LCMS ES+ 424.4；ES- 422.5。
步骤3N-{4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-环丙烷甲酰胺
向[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.0g，0.0071mol)加入在二噁烷(4M，15ml)中的HCl。室温下2h后，除去溶剂。获得N-{4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-环丙烷甲酰胺，为灰白色固体，并不经进一步纯化而使用(2.8g)。1H NMR(d6-DMSO，400MHz，HCl盐)δ11.50(s，1H)；8.25(s，2H)；7.40(s，1H)；7.24(d，1H)；7.04(d，1H)；6.80(dd，1H)；6.82(dd，1H)；4.35(s，1H)；3.45(s，1H)；2.90(dd，1H)；2.85.(m，3H)；2.14(m，1H)；1.95(m，1H)；1.77(m，1H)；和0.83(m，4H)。LCMS ES+ 324.4，ES- 322.5。

步骤45-(氨甲基)-N-[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺I-437向N-{4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}环丙烷甲酰胺(160mg，0.00040mol)、3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(130mg，0.00040mol)和DIPEA(180mg，0.0014mol)在DMF(2mL)中的混合物加入N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸酯(210mg，0.00055mol)。混合物在室温下搅拌过夜。混合物用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤。合并有机溶液，且残余物通过柱层析纯化。所得到的固体溶于DCM中。向该溶于加入在二噁烷(2ml)中的HCl。除去溶剂，得到5-(氨甲基)-N-[7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺I-437(152mg，93％)。1H NMR(CD3OD，400MHz，HCl盐)δ8.37(s，1H)；8.27(d，1H)；8.23(s，1H)；8.04(s，1H)；7.32(d，2H)；7.16(d，1H)；7.10(m，2H)；6.81(s，1H)；4.36(m，1H)；4.33(s，2H)；3.20(m，1H)；3.00(m，3H)；2.20(d，1H)；1.98(m，1H)；1.89(m，1H)和1.08(m，4H).LCMS ES+ 525.5，ES- 523.5。

在类似实施例22的方法中，从合适的原材料制备下表中的混合物 实施例234-氯-N-(6-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]-氧}-3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺I-445的制备
步骤1{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]色烷-3-羧酸(0.701g，2.37mmol)在THF(25mL)中的溶液加入TEA(1.19mL，8.52mmol)，然后加入二苯基磷酸叠氮化物(DPPA，0.663mL，3.08mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。在低温下浓缩反应混合物，残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在低温下浓缩，然后真空干燥1小时。残余物重溶于叔丁醇(12mL)，并在90℃下在氮气氛下加热过夜。浓缩反应混合物，得到{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯，其不经进一步纯化而使用。LCMSES+ 368.4 步骤24-[(3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)氧]吡啶-2-腈
使{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}氨基甲酸叔丁酯在处于二噁烷(8mL)中的2M HCl中的溶液在室温下搅拌。使反应混合物蒸发，且残余物通过柱层析纯化，得到4-[(3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)氧]吡啶-2-腈(0.17g，12％)。
步骤34-氯-N-{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
使4-[(3-氨基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)氧]吡啶-2-腈(0.17g，0.64mmol)、4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(0.157g，0.70mmol)、DMAP(0.086g，0.70mmol)和EDCI(0.128g，0.67mmol)在DCM(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物被直接装载在硅胶柱上并通过层析纯化，得到4-氯-N-{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.219g，73％)。LCMSES+473.9，ES-471.8。

步骤44-氯-N-(6-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺I-445向4-氯-N-{6-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.219g，0.46mmol)在EtOH(8mL)中的溶液加入TEA(0.193mL，1.39mmol)。H2S在该溶液中起泡。给反应混合物加盖，并使其在室温下搅拌1h，然后用EtOAc稀释，并倒入盐水中。该溶液用EtOAc萃取，并合并有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物重溶于1，2-二氨基乙烷，并使其在室温下搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，并倒入盐水中。该溶液用EtOAc萃取，并合并有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到4-氯-N-(6-{[2-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-3，4-二氢-2H-色烯-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺I-445，其通过溶解于MeOH中、加入在Et2O中的2N HCl以及浓缩，被转化为相应的盐酸盐。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，2*HCl盐)δ10.97(s，2H)，9.51(br s，1H)，9.06(d，1H)，8.65(d，1H)，8.35(d，1H)，8.26-8.23(dd，1H)，7.98(d，1H)，7.86(d，1H)，7.24-7.22(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.70-6.92(m，2H)，4.42-4.34(m，1H)，4.26-4.23(br dd，1H)，4.06-4.01(m，1H)和3.13-3.00(m，2H)。LCMS(FA)ES+ 519.1，ES- 514.9。
实施例24N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-321和N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-334的制备

步骤1N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-338N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(1.00g，2.35mmol)、叠氮化钠(0.46g，0.70mmol)和AlCl3(1M，在硝基苯中，7mL)在DMF(20mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，并用Et2O研制。过滤所得到的固体，用Et2O洗涤，并通过柱层析纯化。所得到的固体用HCl处理，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺的盐酸盐(0.88g，80％)I-338。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl盐)δ8.53(d，1H)，7.66(d，1H)，7.63-7.62(t，1H)，7.42(d，1H)，7.20-7.16(m，2H)，7.11-7.08(m，1H)，7.06-7.04(dd，1H)，6.90(s，1H)，6.88(d，1H)，3.08-2.87(m，5H)，2.17-2.13(m，1H)，1.93-1.85(m，1H)和1.27(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 469.0，ES- 467.0。
步骤2；N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-321和N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-334
N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.075g，0.16mmol)、碳酸钾(0.11g，0.80mmol)和碘代甲烷(0.019mL，0.30mmol)在丙酮(8mL)中的悬液在0℃下搅拌10min。使反应混合物温热至室温，用水稀释，并用EtOAc萃取。合并有机溶液，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(9.3mg)I-321[1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH盐)δ9.94(s，1H)，8.67(d，1H)，7.63(t，1H)，7.57(d，1H)，7.49(d，1H)，7.27(d，1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.04-7.07(m，2H)，6.99-7.02(m，1H)，3.31(s，3H)，2.73-2.96(m，5H)，2.08-2.12(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)和1.25(s，9H)，LCMS(FA)ES+ 484.0，ES- 482.0]和N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(10.6mg)I-334。[1HNMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH盐)δ9.95(s，1H)，8.60(d，1H)，7.63(t，1H)，7.47-7.50(m，2H)，7.18-7.20(m，2H)，7.10(dd，1H)，7.05-7.07(m，2H)，6.98(d，1H)，3.31(s，3H)，2.74-2.95(m，5H)，2.07-2.12(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)和1.25(s，9H)，LCMS(FA)ES+ 484.0，ES- 482.0]。

在类似于实施例24的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物； 实施例255-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯I-310的制备

N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-四唑-5-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.65g，1.4mL)和乙基草酰氯(0.15mL，1.4mmol)在甲苯(20mL)中在回流下加热4小时。混合物被浓缩，且残余物通过柱层析纯化，得到5-{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}-1，3，4-噁二唑-2-羧酸乙酯I-310。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH盐)δ8.71(d，1H)，7.89(d，1H)，7.63(t，1H)，7.41(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.22(t，1H)，7.13(d，1H)，6.98-7.04(m，2H)，4.53(q，2H)，2.80-3.15(m，5H)，2.17-2.19(m，1H)，1.94-1.96(m，1H)，1.44(t，3H)和1.31(s，9H)。LCMS:(FA)ES+ 541.0。
实施例26N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-187的制备
步骤17-[(7-氧代-7，8-二氢-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-羧酸
使5-氯-1，8-萘啶-2(1H)-酮(0.050g，0.00028mol)、7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(0.080g，0.00042mol)和碳酸铯(0.270g，0.000829mol)在DMF(1mL)中的悬液经历微波加热(1800C)15min。反应混合物溶于水，然后用1N HCl酸化至pH为2。混合物用EtOAc萃取(4x)。合并的有机溶液经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物用DCM和己烷研制，产生7-[(7-氧代-7，8-二氢-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-羧酸，为白色固体(0.066g，71％)。LCMS:(FA)ES+ 337.3。
步骤2[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
向7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(0.18g，0.00053mol)在DMF(5.3mL)中的溶液加入二异丙基乙基胺(0.11mL，0.00063mol)和HATU(0.24g，0.00063mol)。反应混合物在室温下搅拌1h。加入[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]-氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.00053mol)，并使反应混合物搅拌另外的15小时。水被加入到反应混合物，且固体发生沉淀。该固体通过过滤收集并通过柱层析纯化，得到[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(0.24g，75％)。LCMS(FA)ES+ 609.4。
步骤3N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-187
HCl在二噁烷(4.0M，1.0mL)中的溶液被加入到含有[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯的烧瓶中，且使混合物搅拌1h。浓缩反应混合物，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-187的HCl盐(0.047g，98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.20(s，1H)，10.70(s，1H)，8.34-8.49(m，3H)，8.31(d，1H)，8.14(d，1H)，8.04(d，1H)，8.03(s，1H)，7.59(s，1H)，7.24(d，1H)，7.00-7.05(m，2H)，6.56(d，1H)，6.38(d，1H)，4.06-4.11(m，2H)，2.78-2.97(m，5H)，2.09-2.15(m，1H)和1.76-1.86(m，1H)。LCMS(FA)ES+509.4。
实施例27N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-191的制备
步骤1[3-[({7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
二氧化铂(1.9mg，0.0082mmol)被加入[3-[({7-[(7-氧代-7，8-二氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)在AcOH(0.5mL)中的溶液。使该溶液在氢气氛下于室温搅拌。28小时后，加入额外量的二氧化铂(1.9mg，0.0082mmol)，且反应持续在氢气氛下搅拌共46小时。然后，反应混合物通过C盐过滤，且残余物通过柱层析纯化，得到[3-[({7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。LCMS(FA)ES+ 611.4。
步骤2N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-191
HCl在二噁烷(4.0M，1.0mL)中的溶液被加入含有[3-[({7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯的烧瓶中，且使反应混合物搅拌1小时。浓缩混合物，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-[(7-氧代-5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-191的HCl盐(.014g，79％)，为白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.00-8.10(m，3H)，7.53(s，1H)，7.29(d，1H)，7.03(s，1H)，6.98(d，1H)，6.70(d，1H)，4.20(s，2H)，3.20(t，2H)，2.88-3.12(m，5H)，2.80(t，2H)，2.19-2.26(m，1H)和1.90-2.00(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 511.4。
实施例287-({2-[乙酰(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-395的制备
步骤17-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(5.62g，29.2mmol)；2-氯-4-硝基吡啶(5.10g，32.2mmol)和碳酸铯(28.6g，87.7mmol)在DMF(150mL)中的混合物在50℃下加热5h。使反应混合物冷却至室温，并通过加入1N HCl酸化至pH3。混合物用EtOAc萃取，合并有机溶液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。残余物在硅石上吸收，并通过硅石垫过滤来纯化。然后，产物用EtOAc研制，得到7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(4.62g，52.0％)。LCMS(FA)ES+ 304.1，ES- 302.1。
步骤27-({2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸
7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(1.50g，4.94mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(2.24g，14.8mmol)在NMP(9mL)的溶液在密封管中于150℃加热40小时。使反应混合物冷却至室温，并用水和1N HCl溶液稀释。通过加入1N NaOH溶液，调节pH至4。混合物用EtOAc萃取(3x)，合并有机溶液，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到7-({2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸，为灰白色固体(581mg，28.1％)。LCMS(FA)ES+419.2，ES- 417.2。
步骤3；N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-179)
向7-({2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(581mg，1.39mmol)和3-叔丁基苯胺(228mg，1.53mmol)在DCM(13mL)中的溶液加入DMAP(186mg，1.53mmol)和EDCI(293mg，1.53mmol)。反应混合物搅拌18h，然后用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，并浓缩。残余物过柱纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-179)，为白色固体(491mg，64.3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO；HCl盐)δ9.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.49(d，1H)，7.21(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.12(d，2H)，7.07(ddd，1H)，6.96(d，1H)，6.87-6.92(m，3H)，6.37-6.49(m，2H)，4.69(s，2H)，3.72(s，3H)，3.17(s，3H)，2.72-2.99(m，5H)，2.03-2.99(m，1H)，1.73-1.84(m，1H)和1.26(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 550.3，ES- 448.4。
步骤4N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(4-甲氧基苄基)(甲基)氨基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(454mg，0.83mmol)在DCM(4mL)和TFA(4mL)中的溶液在50℃下加热18h。反应混合物冷却至室温，溶剂被蒸发。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(337mg，94.9％)。LCMS(FA)ES+ 430.2。
步骤57-({2-[乙酰(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-395
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(甲基氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(337mg，0.78mmol)在THF(8mL)中的溶液加入TEA(0.219mL，1.57mmol)。使反应混合物冷却至0℃，逐滴加入乙酰氯(0.062mL，0.86mmol)。使反应混合物在0℃下搅拌5小时，在该期间，加入另外的TEA TEA(0.219mL，1.57mmol)和乙酰氯(0.62mL，0.86mmol)部分。加入水，混合物用EtOAc萃取。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过柱层析纯化。通过用40％A/60％B至100％/0％B(25min梯度)(A＝99/1H2O，在AcCN中，0.1％FA，B＝95/5AcCN/H20，0.1％FA)洗脱的HPLC(250mm C18 column)进一步纯化产物。产物溶于DCM和MeOH中，并加入2M HCl-Et2O溶液。溶剂被蒸发，以提供7-({2-[乙酰(甲基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-395，为HCl盐(22mg，5.4％)。1HNMR(300MHz，d6-DMSO，HCOOH盐)δ9.94(s，1H)，8.31(d，1H)，7.63(t，1H)，7.50(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，6.76(dd，3H)，3.24(s，3H)，2.95-2.71(m，5H)，2.13-1.99(m，4H)，1.85-1.72(m，1H)和1.26(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 470.2，ES- 472.9。
实施例29N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-氧代四氢密度嘧啶-1(2H)-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-408的制备
步骤1N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.965g，2.32mmol)在DCM(30mL)中的溶液加入3-氯丙基异氰酸酯(0.357mL，3.48mmol)。反应混合物在室温下搅拌64小时。加入另外的2-氯丙基异氰酸酯(0.300mL，2.92mmol)，反应混合物在室温下搅拌24h。溶剂被蒸发，且残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.710g；1.33mmol，57％)，为白色固体。LCMS(FA)ES+ 536.6，ES- 533.5。
步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-氧代四氢密度嘧啶-1(2H)-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-408
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-({[(3-氯丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.71g，1.3mmol)在叔丁醇(15mL)中的溶液加入叔丁醇钾(1M，在THF中，4mL)。在30℃下加热反应混合物12h，然后用1N HCl酸化，干燥，并浓缩。残余物重溶于水和DCM中，且水溶液用DCM进一步萃取。合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化。向所得到的产物在MeOH中的溶液加入1N HCl在Et2O(2mL)中的溶液。溶剂被蒸发，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(2-氧代四氢密度嘧啶-1(2H)-基)-吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-408，为HCl盐(0.304g，46％)。1HNMR(400MHz d6-DMSO，HCl盐)δ10.04(s，1H)，8.28(d，1H)，7.65(t，1H)，7.53-7.62(br s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.17-7.26(m，2H)，7.04-7.08(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.77-6.82(m，1H)，3.81(t，2H)，3.21(t，2H)，2.74-2.97(m，5H)，2.05-2.13(m，1H)，1.95(t，2H)，1.70-1.83(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 499.7，ES- 497.0。
实施例30N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-231的制备
步骤1；7-[(2-乙酰基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(1.164g，2.74mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液于-12℃下加入溴化甲基镁(3M，于Et2O中，3.25mL)。使反应混合物温热至室温，然后使其搅拌1小时。通过加入水使反应停止，并用用EtOAc萃取溶液。合并有机溶液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到7-[(2-乙酰基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.516g，43％)。LCMS(FA)ES+ 443.6，ES- 441.3。
步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-231
使7-[(2-乙酰基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.516g，1.16mmol)在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(20mL)的溶液在115℃下搅拌12h。浓缩反应混合物。残余物溶于乙醇(20mL)中，并加入水合肼(0.600mL，12.3mmol)。使反应混合物在90℃下搅拌1h，然后用水稀释。该溶液用EtOAc萃取，且合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1H-吡唑-3-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-231(0.184g，0.394mmol，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ；10.02(s，1H)，8.63-8.51(m，1H)，8.05-7.96(m，1H)，7.85-7.77(m，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.37-7.03(m，7H)，3.06-2.73(m，5H)，2.18-2.05(m，1H)，1.88-1.74(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 467.8，ES- 465.5。
实施例31N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-325的制备
步骤1；N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4，5-二氢-13-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-305
向N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氰基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(1.184g，2.78mmol)在EtOH(30mL)中的溶液加入乙醇胺(1.00mL，16.6mmol)和DIPEA(1.00mL，5.74mmol)。使反应混合物在100℃加热12h。浓缩混合物，残余物用水和EtOAc稀释。该溶液用EtOAc萃取，合并有机溶液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4，5-二氢-13-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-305(1.069g，82％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ9.97(s，1H)，9.02(t，1H)，8.52(d，1H)，7.66-7.62(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.26-7.17(m，3H)，7.08-6.94(m，3H)，3.72(t，2H)，3.59(q，2H)，2.97-2.71(m，5H)，2.15-2.06(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS:(FA)ES+470.4，ES-468.2。
步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-325
向N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(4，5-二氢-13-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.631g，1.34mmol)在苯(20mL)中的溶液加入水合过氧化镍(1.461g，13.4mmol)。使反应混合物在115℃下搅拌4天。加入额外量的过氧化镍(1.080g)，在115℃下持续搅拌24小时。混合物经C盐垫过滤，并浓缩滤液。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-{[2-(1，3-噁唑-2-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-325(0.017g，0.036mmol，2.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCOOH盐)δ9.94(br s，1H)，8.56(d，1H)，8.28(s，1H)，7.63(t，1H)，7.51-7.47(m，1H)，7.44(d，1H)，7.41(s，1H)，7.26-7.18(m，2H)，7.11-7.03(m，3H)，7.02-6.97(m，1H)，2.97-2.63(m，5H)，2.15-2.03(m，1H)，1.88-1.73(m，1H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 468.1，ES- 466.1。
实施例32[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯I-352的制备

向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.367g，0.736mmol)在THF(10mL)中的溶液加入二碳酸二甲酯(0.175mL，1.64mmol)和TEA(0.257mL，1.84mmo1)。反应混合物在室温下搅拌12h。加入额外量的二碳酸二甲酯(0.200mL)，并持续搅拌24h。反应混合物用水和DCM稀释，并用DCM萃取。合并有机溶液，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸甲酯I-352(0.139g，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.40(s，1H)，8.82-8.76(m，1H)，8.50(d，1H)，8.05(s，1H)，7.79(t，1H)，7.68(s，1H)，7.37-7.36(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.22(d，2H)，3.56(s，3H)，2.98-2.79(m，5H)，2.77(d，3H)，2.17-2.08(m，1H)和1.87-1.74(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 557.3，ES- 555.3。
实施例334-([7-({[3-({[(二甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-284的制备

向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.450g，0.903mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入N，N-二甲基甘氨酸(0.115g，1.12mmol)、DMAP(0.132g，1.08mmol)和EDCI(0.260g，1.35mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。混合物用EtOAc萃取，且合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到4-([7-({[3-({[(二甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-284(0.250g，47％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.61(s，1H)，9.22(t，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.55-8.47(m，1H)，7.97(s，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.03-6.95(m，2H)，4.40(d，2H)，4.01(d，2H)，2.98-2.84(m，5H)，2.84-2.79(m，6H)，2.77(d，3H)，2.15-2.07(m，1H)和1.87-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 584.2，ES- 582.2。
实施例34N-甲基-4-{[7-({[3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-274的制备
步骤1；甲基(2-{[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氢萘-基]氧)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.456g，0.915mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙酸(0.194g，1.02mmol)、DMAP(0.134g，1.10mmol)和EDCI(0.263g，1.37mmol)。使反应混合物在室温下搅拌，然后用水和EtOAc稀释。混合物用EtOAc萃取，且合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到定量收率的甲基(2-{[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.048g)。LCMS(FA)ES+ 670.2，ES- 668.2。
步骤2N-甲基-4-{[7-({[3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-274
向甲基(2-{[3-({[7-({2-[(甲氨基)羰基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-5-(三氟甲基)苄基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.048g，1.57mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入浓HCl(2.00mL，65.3mmol)。使该溶液在室温下搅拌过夜。残余物通过柱层析纯化，得到N-甲基-4-{[7-({[3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺，I-274(0.017g，2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.52(s，1H)，9.05(t，1H)，8.88-8.76(m，2H)，8.50(d，1H)，7.98(s，1H)，7.86(s，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.03-6.94(m，2H)，4.39(d，2H)，3.77(t，2H)，2.99-2.79(m，5H)，2.77(d，3H)，2.56(t，3H)，2.16-2.07(m，1H)和1.87-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 570.2，ES- 568.3。
实施例35N-甲基-4-{[7-({3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-345的制备
步骤14-{[7-({[3-({[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰]氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.463g，0.929mmol)在DMF(11mL)中的溶液加入(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酸(0.228g，1.11mmol)、DMAP(0.136g，1.11mmol)和EDCI(0.267g，1.39mmol)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水和EtOAc稀释。溶液用EtOAc萃取，且合并的有机溶液用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以定量收率得到4-{[7-({[3-({[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰]氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.819克)。LCMS(FA)ES+ 686.1，ES- 684.1。
步骤2N-甲基-4-{[7-({3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-345
向4-{[7-({[3-({[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰]氨基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.819g，1.19mmol)在EtOH(20mL)中的溶液加入甲基胺在水(5.00mL，44.8mmol)中的40％水溶液。反应混合物在室温下搅拌5h，然后浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-甲基-4-{[7-({3-({[(甲氨基)乙酰]氨基}甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)5，6，7，8-四氢萘-2-基]-氧}吡啶-2-甲酰胺I-345(0.124g，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.65(s，1H)，9.19-9.09(br s，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.50(d，1H)，8.17-8.02(m，2H)，7.66(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.22(t，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.67(t，2H)，3.03-2.81(m，5H)，2.77(d，3H)，2.17-2.08(m，1H)和1.89-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 543.2，ES- 541.2。
实施例364-{[7-({[3-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-276的制备

向4-{[7-({[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(0.459g，0.921mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入2-溴乙醇(0.100mL，1.41mmol)和TEA(0.300mL，2.15mmo1)。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释。混合物用EtOAc萃取，合并的有机溶液用10％的LiCl水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到4-{[7-({[3-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺I-276(0.352g，71％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.65(s，1H)，9.19-9.09(br s，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.50(d，1H)，8.17-8.02(m，2H)，7.66(s，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.04-6.94(m，2H)，4.22(t，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.67(t，2H)，3.03-2.81(m，5H)，2.77(d，3H)，2.17-2.08(m，1H)和1.89-1.75(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 543.2，ES- 541.2。

在类似于实施例36的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例37N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-278的制备

步骤1N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺使7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-羧酸(1.07g，3.52mmol)、3-叔丁基苯胺(0.58mL，3.9mmol)、DMAP(0.64g，5.3mmol)和EDCI(1.0g，5.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。合并有机溶液，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺，为白色固体。LCMSES+ 435。

步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-278
使N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.265g，0.61mmol)和哌嗪(0.140g，1.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液在回流下搅拌并加热过夜。没有产物形成，因此使混合物在160℃下经历MWI10min，然后在180℃下20min，然后再次在180℃下20min。浓缩混合物，残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(96mg，33％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.08(s，1H)，9.53(s，1H)，8.04(d，1H)，7.65(s，1H)，7.52(d，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.07(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，6.78(s，1H)，6.44(d，1H)，3.85(s，4H)，3.20(s，4H)，2.93-2.75(m，5H)，2.11-2.07(m，1H)，1.78-1.76(m，1H)，1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 485.0。

在类似于实施例37的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例38N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-332的制备
步骤1[3-(三氟甲基)-5-({[7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
乙酸钠(93.6mg，1.14mmol)和3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(80.3mg，0.69mmol)在水(0.50mL)中的溶液在100℃下加热30分钟。使该溶液冷却至室温，然后加入到[3-[({7-[(2-甲酰吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.23mmol)在MeOH(2.00mL)氢氧化铵(0.50mL)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后加入另外的MeOH，帮助溶解。搅拌持续7h。溶剂被蒸发，残余物用DCM研制。除去固体。滤液被蒸发，残余物通过柱层析纯化，得到[3-(三氟甲基)-5-({[7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(46.0mg，29.8％)。LCMS(FA)ES+676.3。
步骤2:N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-332
用4.0M HCl在二噁烷(12.0mL)中的溶液处理[3-(三氟甲基)-5-({[7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]羰基}氨基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，0.07mmol)，并搅拌1h。溶剂被蒸发，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-332，为HCl盐(41.0mg，94.9％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.58(s，1H)，8.54(d，1H)，8.31(brs，2H)，8.02(d，2H)，7.87(s，1H)，7.57(s，1H)，7.38(d，1H)，7.26(d，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.05(d，1H)，6.99-7.02(m，1H)，4.09(q，2H)，2.85-2.98(m，5H)，2.09-2.16(m，1H)和1.79-1.89(m，1H)。LCMS(FA)ES+576.3，ES- 574.4。

在类似于实施例38的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例39N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-吡咯烷-1-基丙酰)-氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-275
步骤1N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-氯丙酰)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
向7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(1.50g，3.64mmol)在THF(36mL)中的溶液于0℃下逐滴加入TEA(1.02mL，7.29mmol)，然后是2-氯丙酰氯(0.39mL，4.01mmol)。使反应温热至室温，并搅拌18h。加入水，混合物用EtOAc萃取(2x)。合并有机溶液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-氯丙酰)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-275，为浅黄色固体(1.37g，74.9％)。
步骤2N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-吡咯烷-1-基丙酰)氨基]吡啶-4-基}-氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-275
向N-(3-叔丁基苯基)-7-({2-[(2-氯丙酰)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(400mg，0.79mmol)在DMF(8mL)中的溶液加入碘化钠(131mg，0.88mmol)，然后加入吡咯烷(0.67mL，7.97mmol)。使反应混合物在室温下搅拌24h。加入水，过滤所得到的沉淀物，用水洗涤，然后用己烷洗涤，并真空干燥。通过将残余物溶解于MeOH/DCM中，加入2.0M HCl-Et2O溶液，随后蒸发，制备HCl盐。(424mg，87.3％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.31(s，1H)，10.43(br s，1H)，10.05(s，1H)，8.24(d，1H)，7.65(s，2H)，7.50(d，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.05(d，1H)，6.98(s，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，4.17(t，1H)，3.47(br s，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.94-2.75(m，5H)，2.13-2.05(m，1H)，1.99-1.95(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.79-1.72(m，1H)，1.52(d，3H)和1.25(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 541.9，ES- 539.1。

在类似于实施例39的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例40N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺I-446
步骤17-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
硫酸(9.90mL，0.186mol)被冷却至0℃。通过注射器向该冷却的溶液逐滴加入1，2，3，4-四氢异喹啉(2.5mL，020.0mmol)。然后，在4分钟内，以多个小部分加入硝酸钾(2.16g，0.0214mol)。除去冷去浴，混合物在室温下搅拌12h。向浆液加入冰，并用NH4OH碱化该混合物(沉淀形成)。溶液用氯仿萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色油。该油溶解于乙醇(14.8mL，0.254mol)中，并向该溶液加入HCl(2.47mL，0.0808mol)。另外的EtOH被加入，以转移沉淀的固体，用于过滤。白色固体被真空干燥，产生期望的产物，无需进一步的纯化(2.19g，51％)。
步骤21，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺
7-硝基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(38g，0.21mol)和10％Pd/C(5g)在MeOH(400mL)中的混合物在氢气氛下于室温搅拌16h，然后经C盐过滤。除去溶剂，以定量收率得到1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺，为粉色固体。MS149. 步骤3:1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇
1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺(4.5g，30mmol)在硫酸(6.5mL，120mmol)和水(20mL)中的溶液被冷却至0℃。在15分钟内，向该冷溶液加入硝酸钠(2.51g，36mmol)在水(20mL)中的溶液。添加结束后，反应混合物在120℃下加热2h，然后使其冷却至室温。缓慢向反应混合物加入固体Na2CO3，直到没有其它产生。加入少量的水，以溶解剩余的Na2CO3，形成黏稠的棕色胶。残余物溶于MeOH，并经C盐过滤。滤液被浓缩，得到1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇，为棕色油(3.7g，82％粗收率)，其未经进一步纯化而直接用于下一步。MS150。
步骤47-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
向1，2，3，4-四氢异喹啉-7-醇(2.9g，19mmol)在DMF(2.0mL)和TEA(14mL，97mmol)中的溶液于-15℃逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(5.1g，23mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在添加完成后，使反应混合物搅拌并温热至室温2小时，然后浓缩。残余物用EtOAc吸收，并用0.5NHCl水溶液和盐水依次洗涤。柱层析(30％EtOAc/己烷)得到产物，为黄色固体(2.0g，41％收率)。MS250。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.96(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.50(t，2H)，3.61(m，2H)，2.73(m，2H)和1.49(s，9H)。
步骤57-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯
7-羟基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.61g，0.011mol)、N-(4-硝基吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺(2.17g，0.011mol)和碳酸铯(10.2g，0.031mol)在DMF(100mL)中的溶液在90℃下搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用水稀释，直到所有碳酸铯全部溶解。溶液用EtOAc萃取，合并有机溶液，用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.18g，收率49％)，为黄色油。LCMS(FA)ES+ 410.4。
步骤6N-[4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧)吡啶-2-基]-环丙烷甲酰胺
7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.22g，0.0051mol)在处于二噁烷(20mL)中的4M HCl中的溶液在室温下搅拌30min。反应混合物被浓缩，得到N-[4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧)吡啶-2-基]-环丙烷甲酰胺。LCMS(FA)ES+ 310.3。
步骤7N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺I-446
[3-氨基-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(206mg，7.11mmol)在DCM(6mL)中的溶液于0℃被加入三光气(95.9mg，3.23mmol)在DCM(4mL)中的溶液。加入TEA(0.360mL，0.0026mol)。30分钟后，在DMF(6mL)中的N-[4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧)吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺(200mg，6.46mmol)于0℃被加入。使溶液搅拌并温热至室温过夜。反应混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，并浓缩有机溶液。残余物通过柱层析纯化，得到BOC保护的物质，为白色固体(140mg，33％)。LCMS(FA)ES+ 626.4。该固体溶解于DCM中，并用在Et2O中的1N HCl处理。溶剂被蒸发，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)-氨基]吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺I-446(83mg，63％)。()1H NMR(300MHz，CD3OD，HCl盐)δ8.20-8.30(m，1H)，7.89(s，1H)，7.81(s，1H)，7.30-7.48(m，2H)，7.11-7.18(m，3H)，6.73-6.08(m，1H)，4.74-4.84(m，2H)，4.18(s，2H)，3.79-3.99(m，2H)，3.00-3.06(m，2H)，2.76-2.84(m，1H)，1.78-1.84(m，1H)和1.00-1.13(m，4H)。LCMS(FA)ES+526.4，ES- 524.5。

在类似于实施例40的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例41[3-{[(7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯I-252的制备
步骤1[3-{[7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯
[3-[({7-[(2-氯吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}羰基)氨基]-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(0.500g，0.86mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(0.253g，1.3mmol)和碳酸钠(0.368g，3.47mmol)在水(1mL)和1，2二甲氧基乙烷(5mL)的混合物用氮气脱气5分钟。四(三苯膦)钯(0)(0.006g，0.05mmol)被加入，混合物在120℃下经历MWI1h。加入水，混合物EtOAc萃取。合并有机溶液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到[3-{[7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS(FA)ES+608.3。
步骤2N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-252
[3-{[(7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)羰基]氨基}-5-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(0.238g，0.39mmol)和在二噁烷(4mL)中的4M HCl的混合物在室温下搅拌1h。溶剂被蒸发，得到N-[3-(氨甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-7-{[2-(1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基]氧}-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-252。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.83(s，1H)，8.71(br s，2H)，8.36-8.56(m，4H)，8.09(s，1H)，8.03(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，7.29(d，1H)，7.04-7.13(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，2.79-3.01(m，5H)，2.09-2.17(m，1H)和1.76-1.88(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 508.3，ES-506.4。
实施例427-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧}-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-412的制备

7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(100mg，.16mmol)和pTSA(28mg，.16mmol)在MeOH(7mL)和水(1mL)的混合物在室温下搅拌过夜，然后在70℃下加入水，混合物用EtOAc萃取。合并有机溶液，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到7-{[2-(乙酰氨基)吡啶-4-基]氧}-N-[3-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧}-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(I-412)(80mg，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ10.52(s，1H)，8.24(d，1H)，7.66(br s，1H)，7.56(br s，1H)，7.29-7.17(m，2H)，7.06-6.86(m，4H)，4.07-3.75(m，3H)，3.46-3.40(m，2H)，3.00-2.74(m，5H)，2.19-2.05(m，4H)和1.89-1.71(m，1H)。LCMS(FA)ES+ 560.1，ES- 558.0。
实施例43{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基)羰基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基)氨基甲酸(2S)-2，3-二羟基丙酯(I-272)的制备
步骤1N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-异氰酸吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺
三光气(304mg，1.02mmol)在THF(15ml)中的溶液冷却至0℃。向该溶液加入TEA(0.74ml，5.32mmol)。7-[(2-氨基吡啶-4-基)氧]-N-(3-叔丁基苯基)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(850mg，2.04mmol)在THF(6mL)中的溶液在20分钟内被逐滴加入该反应混合物。使反应混合物在0℃下搅拌，然后温热至室温并搅拌1小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。残余物通过柱层析纯化，得到N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-异氰酸吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(510mg，56％)，为黄色固体。LCMS(FA)ES+ 442.5。
步骤2{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯
N-(3-叔丁基苯基)-7-[(2-异氰酸吡啶-4-基)氧]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(250mg，0.56mmol)、[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇(150mg，1.13mmol)和吡啶(0.091mL，1.13mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温下搅拌。2h后，加入另外的吡啶(0.14mL)和[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇(0.220mg)。反应混合物在70℃下加热过夜，然后加入另一部分吡啶(0.10mL)和[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇(0.150mg)。持续加热另外的2h，然后使反应混合物在135℃下经历MWI 5min。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯(290mg，89％)，为白色固体。LCMS(FA)ES+ 574.4。
步骤3{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸(2S)-2，3-二羟基丙酯(I-272)
{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)-氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲酯(290mg，0.50mmol)和pTSA(87mg，0.50mmol)在MeOH(10mL)和水(1mL)中的混合物在70℃下加热56h。反应混合物被浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机溶液，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到{4-[(7-{[(3-叔丁基苯基)氨基]羰基}-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]吡啶-2-基}氨基甲酸(2S)-2，3-二羟基丙酯(I-272)(150mg，55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl盐)δ9.86(s，1H)，8.21(d，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.31-7.20(m，2H)，7.17-7.14(m，1H)，7.11-7.06(m，1H)，7.04-6.97(m，2H)，6.70-6.67(m，1H)，4.40-4.25(qq，2H)，3.91-3.85(m，1H)，3.60-3.56(m，2H)，3.15-2.79(m，5H)，2.24-2.16(m，1H)，1.99-1.88(m，1H)和1.31(s，9H)。LCMS(FA)ES+ 534.3，ES- 532.6。

在类似于实施例43的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例447-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-[3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-206的制备

向N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}甲基)-5-(三氟甲基)-苯基]-7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺(0.250g，0.39mol)在THF(5mL)中的溶液于0℃下加入在THF(0.43mL)中的1.0M氟化四正丁基铵。使反应混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。加入水，反应混合物用EtOAc萃取。合并有机溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，得到7-({2-[(环丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧)-N-[3-(羟甲基)-5-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺I-206(199mg，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO，HCl盐)δ11.48(br s，1H)，10.46(s，1H)，8.21(d，1H)，8.02(s，1H)，7.79(s，1H)，7.35(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H)，6.93-7.02(m，2H)，6.81-6.86(m，1H)，4.54(s，2H)，2.76-2.97(m，5H)，2.07-2.15(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，1.73-1.85(m，1H)和0.81-0.89(m，4H)。LCMS(FA)ES+ 526.4，ES- 524.5。

在类似于实施例44的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物 实施例454-({7-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备

向4-[(7-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)氧]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(25mg)在DMA(1mL)中的搅拌溶液加入3-氟-4-甲氧基苯甲酸(16mg，0.094mmol)、DIPEA(26μL)和TBTU(41mg，0.128rnmol)在DMA:NMP(1:1v/v，1mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌24h。加入水，混合物用DCM萃取。浓缩有机溶液，并通过反相HPLC纯化，得到4-({7-[(3-氟-4-甲氧基苯甲酰)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(26.5mg，70％)。LCMS(AA)ES+ 450.5。

在类似于实施例45的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物


实施例46N-(3-氟-4-甲基苯基)-7-({2-[(甲氨基)羰基]-吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺

向N-甲基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氧)吡啶-2-甲酰胺(34mg，0.12mmol)在DMF(1mL)中的溶液加入2-氟-4-异氰酸-1-甲基苯(21.8mg，0.144mmol)。使反应混合物搅拌24h。加入水，分离所得到的固体，通过反相HPLC纯化纯化，得到N-(3-氟-4-甲基苯基)-7-({2-[(甲氨基)羰基]-吡啶-4-基}氧)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酰胺(32mg，61％)。LCMS(AA)ES+，435.5。

在类似于实施例46的方法中，从合适的原材料制备下表中的化合物

实施例47Raf激酶的表达和纯化 野生型B-Raf
酶促活性的野生型B-Raf购自Upstate(目录号#14-530)。
V599E B-Raf
酶促活性的突变体B-Raf(V599E)购自Upstate(目录号#14-557)。
野生型 C-Raf
酶促活性的C-Raf购自Upstate(目录号#14-352)。
实施例48Raf激酶测定 B-Raf Flash

测定
酶混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH7.5、0.025％ Brij 35、10mM DTT、4nM B-Raf(V599E或野生型)，被加入到测定板的孔中，并温育20分钟。然后，加入底物混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH 7.5、0.025％ Brij 35、10mM MnCl2、2μM Peptide 118(生物素-DRGFPRARYRARTTNYNSSRSRF-YSGFNSRPRGRVYRGRARATSWYSPY-NH2，New England Peptide)、1μMATP、0.2mg/mL BSA、33P ATP 0.5 μCi/反应。在反应混合物中的最终试剂浓度为50mM HEPES pH 7.5、0.025％Brij35、5mM DTT、5mM MnCl2、1μM Peptide 118、0.5μM ATP、0.1mg/mL BSA、2nM B-Raf野生型和33PATP0.5μCi/反应。在具有或不具有Raf激酶抑制剂的情况下，反应混合物被温育60分钟，然后通过加入50μL的100mM EDTA而停止。该停止的反应混合物(65μL)被转移到Flash

(Perkin Elmer)，并温育2小时。孔用0.02％ Tween-20洗涤三次。板在TopCount分析仪上读数。

化合物I-1至I-15、I-17至I-55、I-63、I-64、I-77、I-83、I-86、I-87、I-88、I-89、I-91、I-93、I-99、I-107、I-111、I-128、I-129、I-131、I-139、I-140、I-141、I-142、I-143、I-146、I-147、I-149、I-151、I-152、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157、I-158、I-160、I-161、I-162、I-164、I-172、I-178、I-179、I-180、I-181、I-182、I-183、I-184、I-185、I-186、I-187、I-189、I-190、I-191、I-192、I-193、I-194、I-195、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-202、I-203、I-204、I-205、I-206、I-207、I-208、I-209、I-210、I-211、I-212、I-213、I-214、I-215、I-216、I-217、I-218、I-219、I-220、I-222、I-223、I-224、I-226、I-227、I-229、I-230、I-231、I-232、I-233、I-234、I-235、I-236、I-237、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-247、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-259、I-260、I-261、I-264、I-265、I-266、I-267、I-269、I-270、I-271、I-272、I-273、I-274、I-275、I-276、I-277、I-278、I-279、I-280、I-281、I-282、I-283、I-284、I-285、I-286、I-287、I-288、I-289、I-290、I-293、I-296、I-298、I-299、I-300、I-301、I-303、I-304、I-305、I-306、I-307、I-308、I-309、I-310、I-311、I-312、I-313、I-314、I-315、I-316、I-317、I-319、I-321、I-322、I-323、I-325、I-326、I-328、I-329、I-330、I-331、I-332、I-333、I-334、I-335、I-336、I-337、I-338、I-339、I-340、I-341、I-342、I-343、I-344、I-345、I-346、I-347、I-348、I-349、I-350、I-351、I-352、I-353、I-354、I-355、I-357、I-359、I-360、I-361、I-362、I-363、I-364、I-365、I-366、I-367、I-369、I-370、I-371、I-372、I-373、I-374、I-375、I-376、I-377、I-378、I-379、I-380、I-381、I-382、I-383、I-384、I-385、I-386、I-387、I-388、I-389、I-390、I-392、I-393、I-394、I-395、I-396、I-397、I-398、I-399、I-400、I-401、I-402、I-403、I-404、I-405、I-406、I-407、I-408、I-409、I-410、I-411、I-412、I-413、I-414、I-415、I-416、I-417、I-418、I-419、I-420、I-421、I-422、I-424、I-425、I-426、I-427、I-428、I-429、I-430、I-431、I-432、I-433、I-434、I-435、I-436、I-437、I-440、I-441、I-442、I-443、I-444、I-445、I-446、I-447、I-448、I-451、I-452、I-455、I-456、I-459和I-460，被抑制的所述酶，其中在本测定中IC50值小于或等于1μM。

化合物I-1、I-2、I-6、I-8、I-20、I-22、I-26、I-27、I-29、I-35、I-42、I-45、I-50、I-51、I-86、I-184、I-205、I-229、I-231、I-232、I-261、I-300、I-304、I-325、I-330、I-362、I-366和I-400在本测定中表现出在200nM以下但在50nM以上的IC50值。

化合物I-3至I-5、I-7、I-9、I-10、I-12 to I-15、I-17至I-19、I-23至I-25、I-28、I-30至I-34、I-36至141、I-43、I-44、I-46至I-49、I-52、I-53、I-55、I-63、I-64、I-77、I-87、I-88、I-91、I-93、I-99、I-111、I-131、I-139、I-140、I-142、I-143、I-146、I-147、I-149、I-151、I-152、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157、I-158、I-160、I-161、I-162、I-164、I-172、I-178、I-180、I-181、I-182、I-183、I-185、I-186、I-187、I-189、I-190、I-191、I-192、I-193、I-194、I-195、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-202、I-203、I-204、I-206、I-207、I-208、I-209、I-210、I-211、I-212、I-213、I-214、I-215、I-216、I-217、I-218、I-219、I-220、I-222、I-223、I-224、I-226、I-227、I-230、I-233、I-234、I-235、I-236、I-237、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-247、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-257、I-259、I-260、I-264、I-265、I-266、I-267、I-269、I-270、I-271、I-272、I-273、I-274、I-275、I-276、I-277、I-279、I-280、I-281、I-282、I-283、I-284、I-285、I-286、I-287、I-288、I-289、I-290、I-293、I-296、I-298、I-299、I-301、I-303、I-305、I-306、I-307、I-308、I-309、I-310、I-311、I-312、I-313、I-314、I-315、I-316、I-317、I-319、I-321、I-322、I-323、I-326、I-329、I-331、I-332、I-333、I-334、I-335、I-336、I-337、I-338、I-339、I-340、I-341、I-342、I-343、I-344、I-345、I-346、I-347、I-348、I-350、I-351、I-352、I-353、I-354、I-355、I-357、I-359、I-360、I-361、I-363、I-364、I-365、I-369、I-370、I-371、I-372、I-374、I-375、I-376、I-377、I-378、I-379、I-380、I-381、I-382、I-383、I-384、I-385、I-386、I-387、I-388、I-389、I-390、I-392、I-393、I-394、I-395、I-396、I-397、I-398、I-399、I-401、I-402、I-403、I-404、I-405、I-406、I-407、I-408、I-409、I-410、I-411、I-412、I-413、I-414、I-416、I-417、I-418、I-419、I-420、I-421、I-422、I-424、I-425、I-426、I-427、I-428、I-429、I-430、I-431、I-432、I-433、I-434、I-435、I-436、I-437、I-440、I-441、I-442、I-443、I-444、I-445、I-446、I-447、I-448、I-451、I-452、I-455、I-456、I-459和I-460在本测定中展示出在50nM以下的IC50值。
C-Raf Flash

测定
酶混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH7.5、0.025％ Brij 35、10mM DTT、20nM C-Raf(野生型)，被加入到测定板的孔中，并温育20分钟。然后，加入底物混合物(15μL)，其含有50mM HEPES pH 7.5、0.025％ Brij 35、10mM MnCl2、4μM Peptide 118、1μMATP、0.2mg/mL BSA、33P ATP 0.5μCi/反应。在反应混合物中的最终试剂浓度为50mM HEPES pH 7.5、0.025％Brij 35、5mM DTT、5mM MnCl2、2μM Peptide 118、1.0μM ATP、0.1mg/mL BSA、10nM C-Raf野生型和33P ATP 0.5μCi/反应。反应混合物被温育40分钟，然后通过加入50μL的100mM EDTA而停止。该停止的反应混合物(65μL)被转移到Flash

(Perkin Elmer)，并温育2小时。孔用0.02％Tween-20洗涤三次。板在TopCount分析仪上读数。
实施例49Raf激酶细胞测定 磷酸-ERK ELISA测定
通过确定Raf激酶底物磷酸化的降低，可评价在全细胞体系中Raf激酶活性的抑制。任何已知的Raf激酶底物可用于测量全细胞体系中Raf激酶活性的抑制。

在具体的例子中，A375细胞被植入96-孔细胞培养板中(12 x 103个细胞/100μL/孔)，并在37℃下培养过夜。除去培养基，细胞在37℃下与Raf激酶抑制剂温育3小时。除去培养基，细胞在室温下用4％的低聚甲醛固定15分钟。

加入甲醇15分钟。除去细胞，并用10％的绵羊血清和1％BSA的PBS溶液在4℃下封闭过夜。在室温下，细胞与抗p44/42MAPK抗体(1:100，Cell Signaling Technologies，#9101L)(20μL/孔)温育1小时。在用PBS洗涤三次后，细胞用来自驴的抗兔辣根过氧化物酶连抗体(1:100，Amersham Bioscience #NA934V)染色1小时。细胞用0.5％Tween-20的PBS溶液洗涤三次，并用PBS洗涤两次。加入3，3′，5，5′-四甲基联苯胺(TMB)液体底物系统(Sigma，#T8665)(50μL/孔)，且细胞在室温下温育30-45分钟。在650nm下读取光密度。然后，细胞用PBS洗涤3-5次，以除去彩色溶液。使用BCA蛋白分析试剂盒(Pierce)，将结果对于每孔中的蛋白质含量进行标准化。

化合物I-1至I-15、I-17至I-55、I-63、I-64、I-77、I-86、I-87、I-88、I-91、I-93、I-99、I-111、I-129、I-131、I-134、I-138、I-139、I-140、I-142、I-147、I-149、I-153、I-154、I-155、I-156、I-157、I-158、I-I-161、I-162、I-164、I-172、I-178、I-180、I-181、I-182、I-183、I-185、I-186、I-187、I-189、I-190、I-191、I-192、I-193、I-194、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-202、I-203、I-205、I-206、I-207、I-209、I-210、I-212、I-215、I-216、I-218、I-219、I-220、I-222、I-223、I-224、I-226、I-227、I-229、I-230、I-231、I-233、I-234、I-235、I-236、I-238、I-239、I-240、I-241、I-242、I-243、I-244、I-245、I-246、I-249、I-250、I-251、I-252、I-253、I-254、I-255、I-256、I-259、I-260、I-261、I-264、I-265、I-266、I-267、I-269、I-270、I-271、I-272、I-273、I-274、I-276、I-277、I-278、I-278、I-279、I-281、I-282、I-284、I-285、I-287、I-288、I-290、I-296、I-298、I-299、I-300、I-301、I-303、I-306、I-307、I-308、I-311、I-312、I-313、I-315、I-316、I-317、I-322、I-323、I-326、I-329、I-331、I-332、I-333、I-335、I-336、I-337、I-339、I-340、I-341、I-343、I-344、I-345、I-346、I-347、I-348、I-349、I-350、I-351、I-352、I-353、I-354、I-357、I-359、I-360、I-362、I-363、I-364、I-365、I-369、I-370、I-371、I-372、I-373、I-375、I-376、I-377、I-378、I-379、I-381、I-382、I-383、I-385、I-386、I-387、I-388、I-389、I-390、I-392、I-393、I-394、I-396、I-397、I-399、I-402、I-403、I-404、I-405、I-406、I-407、I-409、I-410、I-411、I-412、I-413、I-414、I-415、I-416、I-417、I-418、I-419、I-420、I-422、I-139、I-424、I-425、I-426、I-427、I-430、I-433、I-434、I-437、I-440、I-441、I-442、I-444、I-445、I-448、I-452、I-455、I-140和I-460抑制磷酸-ERK的形成，其中在本测定中IC50值小于或等于25。

化合物I-1、I-4、I-9、I-10、I-13、I-15、I-18、I-20、I-22、I-24、I-26、I-27、I-31、I-32、I-34、I-41、I-47、I-49、I-52、I-53、I-64、I-77、I-86、I-111、I-134、I-139、I-140、I-172、I-178、I-182、I-183、I-189、I-202、I-207、I-218、I-222、I-230、I-231、I-239、I-240、I-241、I-242、I-252、I-259、I-260、I-265、I-266、I-274、I-276、I-278、I-278、I-285、I-296、I-298、I-300、I-308、I-312、I-317、I-323、I-333、I-336、I-345、I-348、I-352、I-354、I-357、I-364、I-365、I-369、I-370、I-371、I-373、I-375、I-379、I-382、I-383、I-387、I-393、I-396、I-397、I-402、I-403、I-409、I-412、I-424、I-427、I-442、I-445和I-452在本测定中表现出小于5μM但大于1μM的IC50值。

化合物I-2、I-3、I-5至I-8、I-12、I-14、I-17、I-19、I-25、I-30、I-33、I-36至I-40、I-43、I-44、I-55、I-63、I-87、I-88，、I-91、I-131、I-139、I-147、I-149、I-151、I-153、I-154、I-156、I-157、I-164、I-180、I-181、I-185、I-186、I-187、I-190、I-191、I-193、I-196、I-197、I-198、I-199、I-201、I-206、I-209、I-212、I-215、I-216、I-219、I-220、I-223、I-224、I-226、I-227、I-233、I-234、I-236、I-238、I-243、I-245、I-249、I-250、I-251、I-253、I-255、I-256、I-264、I-267、I-269、I-270、I-272、I-273、I-277、I-279、I-282、I-284、I-287、I-288、I-290、I-301、I-306、I-307、I-311、I-313、I-315、I-316、I-322、I-326、I-329、I-332、I-335、I-337、I-339、I-341、I-343、I-346、I-347、I-350、I-353、I-359、I-360、I-363、I-372、I-376、I-377、I-378、I-385、I-386、I-388、I-389、I-390、I-392、I-394、I-399、I-404、I-405、I-406、I-407、I-410、I-411、I-413、I-414、I-416、I-417、I-418、I-419、I-422、I-425、I-426、I-430、I-433、I-434、I-437、I-440、I-441和I-455在本测定中表出出小于1μM的IC50值。
实施例50抗增殖测定 WST测定
在100μL的1％FBS-DMEM中的A375细胞(4000)被植入96-孔细胞培养板，并在37℃下培养过夜。测试化合物被加入孔中，且所述板在37℃下温育48小时。测试混合物溶液被加入(100μL/孔，在1％FBS DMEM中)，且所述板在37℃下温育48小时。WST-I试剂(Roche#1644807，10μL)被加入到每个孔中，并在37℃下温育四小时，如厂商所描述。在450nm和600nm处读取光密度。仅含有培养基的孔被用作对照。
实施例51体内测定 体内肿瘤功效模型
检测Raf激酶抑制剂在标准异种移植肿瘤模型中抑制肿瘤生长的能力。

例如，使用23-ga针头，在100μL磷酸缓冲盐水中的HCT-116细胞(1 x 106)被无菌注射入雌性CD-1裸鼠(5-8周龄，Charles River)的右背侧中的皮下空间。在接种后第7天开始，使用游标卡尺每周测量肿瘤两次。使用标准方法，计算肿瘤体积(0.5 x 长度 x 宽度)。当肿瘤达到大约200mm的体积时，以各种计量和方案将测试化合物(100μL)在尾静脉内静脉注射小鼠。所有对照组单独接受载体。每周两次测量肿瘤大小和体重，当对照肿瘤达到大约2000mm时研究结束。对于黑素瘤(A375或A2058细胞)肿瘤模型、结肠(HT-29或HCT-116细胞)肿瘤模型和肺(H460细胞)肿瘤模型，遵循类似的步骤。

尽管为了清楚和理解起见以一些细节对前述发明进行了描述，但是这些具体的实施方式被认为是阐述性的而非限制性的。通过阅读本公开内容，本领域普通技术人员将理解，可以进行形式和细节上的各种变化，而不背离本发明的真实范围，该真实范围由所附的权利要求限定而不是具体的实施方式限定。

本文中引用的专利和科学文献建立了本领域普通技术人员可得的知识。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文引用的授权专利、申请和参考文献通过引用由此并入，达到这样的程度，如同各自被具体地和单独地说明通过引用被并入。在矛盾的情况下，以包括定义在内的本公开内容为准。
权利要求
1.式(I-A)的化合物
(I-A)
或其\药学上可接受的盐；
其中
G1是-C(Re)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-；
G2是-C(O)-NH-、-C(O)-N(C1-3脂肪族)-、-NH-C(O)-或-N(C1-3脂肪族)-C(O)-，条件是如果G2与环A中的环氮原子相连，则G2为-C(O)-NH-或-C(O)-N(C1-3脂肪族)-；
环A是双环体系，选自
和
其中环A用0-2个Ra取代；
环B是任选取代的单环含氮杂芳基；或环B具有下式
X是CH或N；
Q是-C(R10)(R11)-、-N(R9b)-、-O-、-C(R10)(R11)-C(R10)(R11)-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R10)(R11)-N(R9b)-、-N(R9b)-C(R10)(R11)-或-O-C(R10)(R11)-，其中基团-O-C(R10)(R11)-的氧原子与羰基碳原子连接；
每个R8b独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
R9b是氢、C1-4脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其中的芳基部分任选地被取代；
R10是氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；
R11是氢、氟或C1-4脂族基或C1-4氟脂族基，所述C1-4脂族基或C1-4氟脂族基用一个或两个独立地选自-OR5、-N(R4)2、-CO2R5或-C(O)N(R4)2的取代基任选取代；
环C是5元或6元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有0-3个环氮原子和任选地具有一个选自氧和硫的额外的环杂原子；
环C在其可取代的环碳原子上用0-2个Rc和0-2个R8c取代；
每个Rc独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或两个相邻的Rc连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和卤素；
环C中的每个可取代的环氮原子是未取代的，或者用下述基团取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、任选取代的C6-10芳基或C1-4脂肪族，该C1-4脂肪族任选用-F、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4脂肪族)、-CO2H、-CO2(C1-4脂肪族)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4脂肪族)或任选取代的C6-10芳环所取代；
环C中的一个环氮原子任选地被氧化；
Ra是卤、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-N(R4)-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族；
Re′是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)、-N(C1-4脂肪族)2、-OH或-O(C1-4脂肪族)；
Re是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Re′和Re与其所连接的碳原子一起形成3元至6元脂族环或杂环；
Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任选取代的C1-6脂肪族；
每个R4独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4与该氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，该杂环除该氮原子外，具有0-2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R5独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R6独立地是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基；以及
m是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，其中环A选自
和
其中环A用0-2个Ra取代。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
每个Ra独立地为-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CF3、-O(CJ-4烷基)、-OCF3、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-C(O)NH2或C(O)NH(C1-4烷基)；
G1是-O-或-NH-；
环B的可取代的环碳原子用0-2个Rb和0-2个R8b取代；
每个Rb独立地选自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用R3a或R3b任选取代的C1-6亚烷基链，其中该亚烷基链任选被下列基团中断-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任选地形成3至7元环的一部分；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-；
每个R1b独立地是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
每一个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；
每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每个R3b独立地为用R3a或R7任选取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的两个取代基R3b连同与它们相连的碳原子一起，形成3元至6元脂族环；
每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环；
每个R8b独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
环B中的每个可取代的环氮原子未取代的，或者用下述基团取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族、任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基取代，其芳基部分被任选取代；和
环B中的一个环氮原子任选地被氧化。
4.如权利要求3所述的化合物，其中
环B选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
环B中可取代的环碳原子用0-1个Rb和0-1个R8b取代；
Rb选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、-V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用一个或两个独立选自下述基团的取代基任选取代的C1-4亚烷基链C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亚烷基链任选用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中断；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
每个R1b独立地是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
每个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
环C选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、
异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
环C在其可取代的环碳原子优选地用0-2个Rc和0-2个R8c取代；
每个Rc独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1c、-R2c、-T2-R1c和-T2-R2c；或两个相邻的Rc连同居间环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族环或者非族芳环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
T2是用一个或两个独立地选自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链；
每个R1c独立地为任选取代的5元或6元杂芳环或4元至6元杂环，所述环具有1-4个环氮原子和0-1个选自O和S的另外的环杂原子；
每个R2c独立地为-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；和
每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)和卤素。
5.如权利要求1所述的化合物，其以式(I)为特征
或其药学上可接受的盐；
其中
G1是-C(Re)(Re′)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-N(Rf)-；
环A是双环体系，选自
和
其中环A用0-2个Ra取代；
环B是任选取代的单环含氮杂芳基；
环C是5元或6元芳环或杂芳环，所述杂芳环具有0-3个环氮原子和任选地具有一个选自氧和硫的额外的环杂原子，其中，环C被0-2个Rc和0-1个R8c取代；
每个Rc独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R2c和-T2-R2c；或两个相邻的Rc，与居间环原子一起，形成任选的取代的稠合5元或6元芳族环或非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
T2是C1-4亚烷基链，用一个或两个独立地选自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基团任选取代；和
每个R2c独立地为-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；
每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4烷基)和卤素；
Ra是卤素、-NO2、-CN、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-OC(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2或任选取代的C1-4脂肪族；
Re′是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-OH或-O(C1-4烷基)；
Re是氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族；或Re′和Re与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元脂族环或杂环；
Rf是-H、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2或任选地取代C1-6脂肪族；
每个R4独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；或者在同一氮原子上的两个R4与该氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，除该氮原子外，该杂环具有0-2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R5独立地是氢或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；和
每个R6独立地是任选取代的脂族基、芳基或杂芳基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
每个Ra独立地为-F、-Cl、-CN、-NO2、C1-4烷基、-CF3、-O(C1-4烷基)、-OCF3、-S(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-C(O)NH2或C(O)NH(C1-4烷基)；
G1是-O-或-NH-；
环B在可取代的环碳原子用0-2个Rb和0-2个R8b取代；
每个Rb独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、-C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂肪基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R8b独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
环B中的每个可取代的环氮原子未取代的，或者用下述基团取代-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、C1-4脂肪族、任选取代的C6-10芳基或C6-10芳(C1-4)烷基取代，其芳基部分被任选取代；和
环B中的一个环氮原子被任选氧化。
7.如权利要求6所述的化合物，其中每个Rb独立地选自C1-6脂肪族、C1-6氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用R3a或R3b任选取代的C1-6亚烷基链，其中该亚烷基链任选被下列基团中断-C(R5)＝C(R5)-、C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-，且其中T1或其一部分任选地形成3至7元环的一部分；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-SO2N(R4)-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-NR4C(O)N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-、-N(R4)CO2-、-N(R4)SO2-、-N(R4)SO2N(R4)-、-OC(O)-、-OC(O)N(R4)-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)N(R4)-、-C(O)N(R4)-O-、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-C(＝NR4)-O-或-C(R6)＝N-O-；
每个R1b独立地是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
每一个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；
每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每个R3b独立地为用R3a或R7任选取代的C1-3脂肪族，或在同一碳原子上的两个取代基R3b连同与它们相连的碳原子一起，形成3元至6元脂族环；和
每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环。
8.如权利要求7所述的化合物，其中
环B选自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基；
环B在任何可取代的环碳原子上以及在任何可取代的环氮原子上被任选取代；和
环B中的一个环氮原子被任选氧化。
9.如权利要求8所述的化合物，其中环B中可取代的环碳原子用0-1个Rb和0-1个R8b取代；
Rb选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用一个或两个独立选自下述基团的取代基任选取代的C1-4亚烷基链C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亚烷基链任选用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中断；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
每个R1b独立地是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
每个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
10.如权利要求9所述的化合物，其中环B是任选取代的嘧啶基、吡啶基或N-氧吡啶基。
11.如权利要求1所述的化合物，具有式(IV-A)或(IV-B)
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求11所述的化合物，其中环A选自
和
其中环A用0-2个Ra取代。
13.如权利要求1所述的化合物，具有式(III)
或其药学上可接受的盐；
其中
G1是-O-或-NH-；
X是CH或N；
环B用0-1个Rb和0-1个R8b取代，且环B的一个氮原子被任选氧化；
Rb选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1b、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、-V1-T1-R1b和-V1-T1-R2b；
T1是用一个或两个独立选自下述基团的取代基任选取代的C1-4亚烷基链C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)，其中亚烷基链任选用-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(＝NR4)-、-N(R4)-C(O)-或-C(O)N(R4)-中断；
V1是-C(R5)＝C(R5)-、-C≡C-、-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
每个R1b独立地是任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
每个R2b独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
14.如权利要求13所述的化合物，其中环A选自
和
其中环A用0-2个Ra取代。
15.如权利要求14所述的化合物，具有式(III-A)或(III-B)
或其药学上可接受的盐，
其中
X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都是N；
Rb选自卤素、-CN、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)-N(R4)2、-C(O)-N(R4)-OR5、-N(R4)C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-N(R4)SO2R6、-C(＝NR4)N(R4)2和-C(＝NR4)N(R4)-OR5；
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
m是0或1；和
n是0或1。
16.如权利要求15所述的化合物，其中
Rb选自卤素、-CN、-N(R4x)(R4z)、-CO2R5x、-C(O)-N(R4x)(R4z)、-C(O)-N(R4x)-OR5x、-N(R4x)C(O)R5x、-N(R4x)C(O)-OR5x、-N(R4x)C(O)-N(R4x)(R4z)、-N(R4x)SO2R6x、-C(＝NR4x)N(R4x)(R4z)和-C(＝NR4x)N(R4x)-OR5x；
R4x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，
R4z是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或
R4x和R4z连同与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环，所述杂环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自的N、O和S的环杂原子；
每个R5x独立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；和
每个R6x独立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环。
17.如权利要求16所述的化合物，其中Rb是-CN、-NHC(O)R5x、-NHC(O)OR5x、-C(＝NH)N(R4x)(R4z)或-C(O)N(R4x)(R4z)。
18.如权利要求17所述的化合物，Rb是-N(R4x)(R4z)，以及R4z是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的吡唑或咪唑环。
19.如权利要求14所述的化合物，具有式(III-A)或(III-B)
或其药学上可接受的盐，
其中
X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都是N；
Rb是-V1-T1-R1b或-V1-T1-R2b；
V1是-N(R4)-、-N(R4)-C(O)-、-N(R4)SO2R6、-N(R4)C(O)-OR5、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
T1是用-F、C1-3烷基或C1 3氟烷基任选取代的C1-4亚烷基链；
R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基
异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基
咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环；
R2b是-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-N(R4)C(O)-OR5、-N(R4)C(O)-N(R4)2、-C(O)N(R4)2、-CO2R5或-OR5；
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；和
m是0或1；和
n是0或1。
20.如权利要求19所述的化合物，其中
V1是-N(R4x)-、-N(R4x)-C(O)-、-C(O)N(R4x)-、-C(＝NR4x)N(R4x)-或-N(R4x)-C(＝NR4x)-；
R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；和
R4x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，
R4z是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或
R4x和R4z连同与它们相连的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环，所述杂环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自的N、O和S的环杂原子；和
每个R5x独立地是C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环。
21.如权利要求20所述的化合物，其中X1和X2各自为CH以及V1是-C(O)NH-、-NH-C(O)-或-C(＝NH)NH-。
22.如权利要求14所述的化合物，式(III-A)或式(III-B)
或其药学上可接受的盐，其中
X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都为N；
Rb选自
和
s是2或3；
t是1、2或3，和
v是0、1、2或3。
23.如权利要求14所述的化合物，式(III-A)或式(III-B)
或其药学上可接受的盐，其中
X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都为N；
Rb是-T1-R1b或-T1-R2b；
T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任选取代的C1-6亚烷基链，其中亚烷基链由任选地被
-N(R4)-、-C(O)-N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-、-N(R4)-C(O)-或-N(R4)-C(＝NR4)-中断；
R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环；
R2b是-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
m是0或1；和
n是0或1。
24.如权利要求23所述的化合物，其中
Rb选自-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-R2y-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x、和-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y；
R1x是任选取代的苯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡咯烷环；
R2x是-C(O)N(R4x)(R4z)；
R2y是-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x；
R4x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
R4z是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或
R4x和R4z，连同与它们相连的氮原子一起，形成任选取代的氮杂环丁烷环、吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯烷环；
R5x是氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
q为1、2或3，
s是2或3；和
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2。
25.如权利要求14所述的化合物，具有式(IV-A)或(IV-B)
或其药学上可接受的盐；
其中
X1和X2每个独立地为CH或N，条件是X1和X2不都为N；
环D是芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
环D中每个可取代的饱和环碳原子不被取代或被＝O、＝S、＝C(R5)2、＝N-OR5、＝N-R5或-Rd取代；
环D中每个可取代的不饱和环碳原子优选为不被取代或被-Rd取代；
环D中每个可取代的环氮原子优选为不被取代或者被-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任选取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任选取代的C1-4脂肪族取代；
环D中的一个环氮原子被任选氧化；
每个Rd独立地为卤素、-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-S(O)R6、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)Q＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5、C(R6)＝N-OR5或任选取代的脂族基、芳基、杂芳基或杂环基；
每个R3a独立地选自-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CN、-N(R4)2、-C(O)(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；
每个R7独立地为任选取代的芳环或杂芳环；
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；以及
m是0或1。
26.如权利要求25所述的化合物，其中环D是选自下述的任选取代的杂芳基或杂环基氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、噁唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和四氢嘧啶基。
27.如权利要求26所述的化合物，其中
环D用0-1个Rd和0-1个R8d取代；
Rd选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1d、-R2d、-T3-R1d、-T3-R2d、-V3-T3-R1d和-V3-T3-R2d；
T3是用一个或两个取代基任选取代的C1-4亚烷基链，所述取代基独立地选自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2、和-C(O)NH(C1-4烷基)；
V3是-O-、-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)C(＝NR4)-；
每个R1d独立地为任选取代的芳环、杂芳环、杂环或脂族环；
每个R2d独立地为-NO2、-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SO2R6、-SO2N(R4)2、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-R6、-NR4CO2R6、-N(R4)SO2R6、-N(R4)SO2N(R4)2、-O-C(O)R5、-OC(O)N(R4)2、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)C(＝NR4)-N(R4)2、-N(R4)C(＝NR4)-N(R4)-C(O)R5、-C(＝NR4)-N(R4)2、-C(＝NR4)-OR5、-C(＝NR4)-N(R4)-OR5或-C(R6)＝N-OR5；和
R8d为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R2d独立地选自-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-O-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5和-C(＝NR4)-N(R4)2。
29.如权利要求25所述的化合物，其中环D选自
和
Rv是氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任选取代的5元或6元芳基或杂芳基；
每个Rw独立地是氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5、-T3-C(O)N(R4)2或任选取代的5元或6元芳基或杂芳基；
每个Rx独立地为氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-N(R4)2、-T3-OR5、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2；
Ry为氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-OR5、-N(R4)2、-CO2R5、-C(O)N(R4)2、-T3-OR5、-T3-N(R4)2、-T3-CO2R5或-T3-C(O)N(R4)2；
每个Rz独立地为氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和
T3是用一个或两个取代基任选取代的C1-4亚烷基链，所述取代基独立地选自C1-3脂肪族、C1-3氟脂肪族、-F、-OH、-O(C1-4烷基)、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-C(O)NH2和-C(O)NH(C1-4烷基)；和
R9d是氢、-C(O)R5、-C(O)N(R4)2、-CO2R6、-SO2R6、-SO2(NR4)2、任选取代的C6-10芳基或者用R3a或R7任选取代的C1-4脂肪族。
30.如权利要求29所述的化合物，其中环D选自
和
Rv是氢、任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)qR1x、-(CH2)q-N(R4x)(CH2)q-R2x、-(CH2)q-N(R4x)-(CH2)s-R2y-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R1x、-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2x或-(CH2)q-N(R4x)C(＝NR4x)-(CH2)q-R2y；
Rw独立地为氢、卤素、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)或任选取代的苯基、吡啶基或嘧啶基；
每个Rx独立地为氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)、-(CH2)r-N(R4x)(R4z)或-(CH2)r-OR5x；
Ry为氢、氟、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-(CH2)p-N(R4x)(R4z)、-(CH2)p-OR5x、-(CH2)p-CO2R5x、-(CH2)p-C(O)N(R4x)(R4z)；
每个Rz独立地为氢、氟、C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；
每个R1x独立地为任选取代的苯环、哌啶环、哌嗪环、吗啉环或吡咯烷环；
每个R2x独立地为-C(O)N(R4x)(R4z)；
每个R2y独立地为-N(R4x)(R4z)、-NR4xC(O)R5x、-N(R4x)-CO2R5x、-N(R4x)-C(＝NR4x)-R5x或-OR5x；
每个R4x独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
每个R4z独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或者
R4x和R4z连同与它们连接的氮原子一起，形成任选取代的4元至8元杂环，所述杂环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自N、O和S的环杂原子；
每个R5x独立地为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；
p为0、1或2；
q在每次出现时独立地为1、2或3；
r为1或2；和
s为2或3。
31.如权利要求30所述的化合物，其中
X1和X2每个为CH，和
环D选自
和
32.如权利要求2所述的化合物，环C为任选取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基，其中环C中的一个环氮原子被任选氧化。
33.如权利要求32所述的化合物，其中
环C是苯基或异噁唑基，其中的任一个用0-2个Rc和0-1个R8c取代；
每个Rc独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R1c、-R2c和-T2-R2c；或两个相邻的Rc连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，
所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
T2是用一个或两个独立地选自-F、C1-4脂肪族和C1-4氟脂肪族的基团任选取代的C1-4亚烷基链；
每个R1c独立地为任选取代的5元或6元杂芳环或4元至6元杂环，所述环具有1-4个环氮原子和0-1个选自O和S的另外的环杂原子；
每个R2c独立地为-CN、-C(R5)＝C(R5)2、-C≡C-R5、-OR5、-SR6、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-NR4CO2R6、-CO2R5或-C(O)N(R4)2；和
每个R8c独立地选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)和卤素。
34.如权利要求33所述的化合物，其中
每个Rc独立地为卤素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc为用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc为任选取代的5元或6元杂芳环或4元至6元杂环，所述环具有1-4个环氮原子和0-1个选自O和S的另外的环杂原子；或两个相邻的Rc连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子；
R4x为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
R4y为氢；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族，其用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任选取代；或
R4x和R4y连同与它们相连的氮原子一起，形成任选取代的稠合4元至8元杂环或5元杂芳环，所述环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自O、N和S的环杂原子；
每个R5x独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；
每个R5y独立地为氢、任选取代的单环含氮杂环、任选取代的C1-6芳基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代或用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和
每个R6x独立地C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代。
35.如权利要求34所述的化合物，其中环C选自
和
每个Rc独立地为卤素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x、-C(O)N(R4x)(R4y)；或Rc为用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc为任选取代的吡咯烷环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；或两个相邻的Rc连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。
Rc′为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-CN、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-S(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)或-N(C1-4脂肪族)2；和
R8c为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、-O(C1-4脂肪族)、-O(C1-4氟脂肪族)或卤素。
36.如权利要求35所述的化合物，其中环C选自
和
37.如权利要求35所述的化合物，其中环C选自
和
38.如权利要求2所述的化合物，具有式(V-A)或(V-B)；
或其药学上可接受的盐，其中
G是-O-或-NH-；
X1和X2每个为CH，
环A选自
和
环A用0-2个Ra取代，其中Ra是-F；
Rb选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-R2b、-T1-R1b、-T1-R2b、-V1-T1-R1b、-V1-T1-R2b、任选取代的杂芳基化和任选取代的杂环基；
T1是用-F、C1-3烷基或C1-3氟烷基任选取代的C1-6亚烷基链；
V1是-N(R4)-、-N(R4)C(O)-、-C(O)N(R4)-、-C(＝NR4)-N(R4)-、-C(NR4)＝N(R4)-或-N(R4)-C(＝NR4)-；
R1b是任选取代的C3-6脂环族或任选取代的苯基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或四氢嘧啶基环；
R2b是-OR5、-N(R4)2、-NR4C(O)R5、-NR4C(O)N(R4)2、-C(O)N(R4)-OR5、-C(O)N(R4)2、-N(R4)-CO2R5、-N(R4)-C(＝NR4)-R5或-C(＝NR4)-N(R4)2；
R8b选自C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族、卤素、-OH、-O(C1-4脂肪族)、-NH2、-NH(C1-4脂肪族)和-N(C1-4脂肪族)2；
环B中的一个环氮原子被任选氧化；
每个Rc独立地为卤素、-CN、-C(R5x)＝C(R5x)(R5y)、-C≡C-R5y、-OR5y、-SR6x、-N(R4x)(R4y)、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4x)；或Rc为用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)(R4y)、-SR6x、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)(R4y)的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；或Rc为任选取代的5元或6元杂芳环或4元至6元杂环，所述环具有1-4个环氮原子和0-1个选自O和S的另外的环杂原子；或两个相邻的Rc连同居间的环原子一起，形成任选取代的稠合5元或6元芳族或者非芳族环，所述环具有0-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。
R4x为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；
R4y为氢；C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代；任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；或C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族，其用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任选取代；或
R4x和R4y连同与它们相连的氮原子一起，形成任选取代的稠合4元至8元杂环，所述环除了氮原子外，还具有0-2个独立地选自O、N和S的环杂原子；
每个R5x独立地为氢、C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者为任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环；
每个R5y独立地为氢、任选取代的C1-6芳基、C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代或用一个或两个独立地选自-OR5x、-N(R4x)2、-CO2R5x或-C(O)N(R4x)2的取代基任选取代的C1-4脂肪族或C1-4氟脂肪族；和
每个R6x独立地为C1-4脂肪族、C1-4氟脂肪族或C6-10芳(C1-4)烷基，其芳基部分可被任选取代，或者是任选取代的5元或6元芳环、杂芳环或杂环。
39.如权利要求1所述的化合物，其选自表1中所列举的化合物。
40.药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
41.如权利要求1所述的化合物在由Raf激酶活性引发、介导或恶化的人类疾病的治疗或预防中的用途。
42.一种治疗患者癌症的方法，包括向需要该治疗的患者施用如权利要求1所述的化合物。
全文摘要
本发明提供了可用作蛋白激酶抑制剂的新型双环化合物。本发明还提供了包括本发明的化合物的药物组合物以及在治疗各种疾病中使用所述组合物的方法。
文档编号C07D413/12GK101365682SQ200680052277
公开日2009年2月11日 申请日期2006年12月7日 优先权日2005年12月8日
发明者E·F·考尔德伍德, A·E·高尔德, P·D·格林斯潘, B·库尔卡尼, M·J·拉马尔切, R·S·罗兰, M·特盖伊, T·J·沃斯 申请人:千禧药品公司